JP2009528388A - Ｐｉ３キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン - Google Patents

Abstract

置換チアゾロンを用いてＰＩ３キナーゼの活性／機能を阻害する方法が発明される。自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される１以上の病状を、置換チアゾロンの投与により治療する方法も発明される。

Description

本発明は、ホスホル−イノシチド−３’ＯＨキナーゼファミリー（本明細書において以下、ＰＩ３キナーゼ）、好適には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能を調節、特に阻害するための置換チアゾロンの使用に関する。好適には、本発明は：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される１以上の病状の治療における置換チアゾロンの使用に関する。

細胞原形質膜は様々なシグナル変換経路において得ることができる大量の第二のメッセンジャーのとして見なすことができる。リン脂質シグナル変換経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関して、これらの酵素は膜リン脂質プール（クラスＩ ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋガンマ））から第二のメッセンジャーを生成させ、二重特異性キナーゼ酵素であり、このことは、これらが：脂質キナーゼ（ホルホル−イノシチドのリン酸化反応）ならびに、分子内調節メカニズムとしての自己リン酸化反応を包含する、基質としての他のタンパク質のリン酸化反応が可能であることが示されるタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味する。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、様々な細胞外シグナル、例えば、成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質、例えば、下記のスキーム１において記載されるものに反応して、また他のシグナル伝達分子（クロストーク、もとのシグナルが第二段階において細胞内シグナル伝達現象によりＰＩ３Ｋにシグナルを伝達するいくつかの平行経路を活性化できる場合）、例えば、小ＧＴＰａｓｅｓ、キナーゼもしくはホスファターゼなどによる細胞内交差調整よっても活性化される。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、レセプター二量化、異種レセプター（例えば、レセプターチロシンキナーゼ）によるトランス活性化）の、原形質膜中に組み入れられたＧ−タンパク質結合膜貫通レセプターに対する結合から始まる。

ＰＩ３Ｋは膜リン脂質ＰＩＰ（４，５）２をＰＩＰ（３，４，５）３に変換し、これは次に５’−特異性ホルホル−イノシチドホスファターゼによりホスホイノシチドのさらに別の３’リン酸化形態に変換することができ、従って、ＰＩ３Ｋ酵素活性の結果、細胞内シグナル変換において第二のメッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプが直接的もしくは間接的のいずれかで生成する（Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７） Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）Ｌｅｓｌｉｅら著（２００１）；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ、６１５−７５（２００１）Ｋａｔｓｏら著およびＣｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）Ｔｏｋｅｒら著）。その触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるその調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異性機能により分類される複数のＰＩ３Ｋイソ型（ｐ１１０α、β、およびγ）はこの酵素反応を行う（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）ＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋおよびＫａｔｓｏら著、２００１、前出）。

進化保存イソ形態ｐ１１０αおよびβは偏在的に発現され、そのδおよびγは造血細胞系、平滑筋細胞、単球および内皮細胞においてさらにて特異的に発現される（Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著）。これらの発現は、細胞、組織型および刺激ならびに疾患状況に応じた誘発的方法で調節することができる。

現在まで、８の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されており、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化モード、およびインビトロでの基質選択に基づいて、３つの主な種類（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に分類されている。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、ｍおよびホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートを産生できる。クラスＩＩ ＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩ ＰＩ３ＫはＰＩのみをリン酸化できる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｋｅｃｋら、１９９７、前出；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、１９９９、前出およびＬｅｓｌｉｅら、２００１、前出）。小ＧＴＰａｓｅｓ、例えば、ＧβγおよびＲａｓによるＧ−タンパク質結合レセプターが介在化するホスホイノシチド３’ＯＨ−キナーゼ活性化、最終的にはＰＩ３Ｋシグナル伝達は、一緒になって、細胞を動かす駆動力を提供する細胞極性および細胞骨格を確立し、調整する際に中心的な役割を果たす。

前記スキーム１において示されるように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）はイノシトール環の第三の炭素上のホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のリン酸化反応に関与する。ＰｔｄＩｎｓの３，４，５−トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ_２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐへのリン酸化反応は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞の大きさ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須のものを包含する、様々なシグナル変換経路の第二のメッセンジャーとして機能する（Ｋａｔｓｏら、２００１、前出およびＭｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００）ｂｙ Ｓｔｅｉｎ）。走化性−細胞の化学誘因物質（ケモカインとも呼ばれる）の濃度勾配に対する方向を持った動き−は、炎症／自己免疫、神経変性、血管形成、浸潤／転移および創傷治癒などの多くの重大な疾患に関与する（Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１（６）ｐ．２６０−４（２０００）ｂｙ Ｗｙｍａｎら著；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７（５４５５）ｐ．１０４９−５３（２０００）Ｈｉｒｓｃｈら著；ＦＡＳＥＢ Ｊ．１５（１１）ｐ．２０１９−２１（２００１）ＨｉｒｓｃｈらおよびＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２）ｐ．１０８−１５（２００１）Ｇｅｒａｒｄら著）。

遺伝学研究法および薬理学的手段を用いた最近の進歩は、これらのリン酸化シグナル伝達生成物の生成の原因である化学誘因物質活性化Ｇ−タンパク質結合レセプターＰＩ３−キナーゼに反応して走化性を媒介するシグナル伝達および分子経路への知見を提供し、イノシトール環の３’−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化するウイルス癌タンパク質および成長因子レセプターチロシンキナーゼと関連する活性として本来は特定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２ ｐ．３５８−６０（１９９２））。しかしながら、最近の生化学研究により、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）が二重特異性キナーゼ酵素であることが明らかになり、このことは、これらが：脂質キナーゼ（ホスホ−イノシチドのリン酸化反応）ならびにタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味し、分子内調節メカニズムとして自己リン酸化反応をはじめとする、基体としての他のタンパク質のリン酸化反応が可能であることが示される。

ＰＩ３−キナーゼ活性化は、従って、細胞成長、分化、およびアポトーシスをはじめとする様々な細胞応答に関与すると考えられる（Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５ ｐ．５７７−９９（１９９５）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７ ｐ．２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３−キナーゼは白血球活性化の多くの態様に関与するようである。ｐ８５に関連するＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に反応したＴ細胞の活性化に重要な副刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連することが証明された（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９ ｐ．３２７−２９（１９９４）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４ ｐ．５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖応答の大きさおよび期間を増大させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）をはじめとする多くの遺伝子の転写における増加と関連する（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１ ｐ．３１３−１６（１９９１））。ＣＤ２８がさらに長くＰＩ３−キナーゼと相互作用できるようなＣＤ２８の突然変異の結果、ＩＬ２産生を開始できなくなり、このことは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの重要な役割を示唆する。ＰＩ３ＫγはＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして特定され、Ｇベータ−ガンマはヘテロトリマーＧタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８））。ＰＩ３Ｋが重要な役割を果たす細胞プロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞成長、インシュリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦαによる好中球プライミングおよびスーパーオキシド発生、ならびに内皮細胞への白血球の移動および接着を包含する。

最近、（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６（３）ｐ．４４１−５１（２００２））ＰＩ３Ｋγは、Ｇ（ｉ）結合レセプターおよびその中心による炎症シグナルを肥満細胞機能へ中継し（白血球に関しては刺激）、免疫学は、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスもしくはホルモンを包含することが記載されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ １６）ｐ．２９０３−１０（２００１）Ｌａｗｌｏｒら著；Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、２００２、前出およびＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２）Ｓｔｅｐｈｅｎｓら著）。

酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害物質は、各酵素の機能を解釈するための非常に有益な手段を提供する。２つの化合物ＬＹ２９４００２およびｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ（下記参照）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害物質として広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバーを区別しないので、非特異性ＰＩ３Ｋ阻害物質である。例えば、様々なクラスＩ ＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するｗｏｒｔｍａｎｎｉｎのＩＣ_５０値は、１−１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ_５０値は約１５−２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７、ｐ．４８１−５０７（１９９８））、ＣＫ２タンパク質キナーゼおよびホスホリパーゼに関するある阻害活性に関して５−１０マイクロモルである。Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによりＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激し、ＰｔｄＩｎｓ（３、４、５）Ｐ_３を合成することにより、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に反応する。この合成は、侵入する微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関する。好中球をｗｏｒｔｍａｎｎｉｎで処理することにより、ｆＭＬＰ誘発性呼吸バースト応答が予防される（Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、ｐ．４９６０−６４（１９９４））。実際、ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎに関するこれらの実験、ならびに他の実験の証拠は、造血系の細胞、特に好中球、単球、および他の種類の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性は、急性および慢性炎症に関連する多くの非メモリー免疫応答に関与する。

ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎを用いた研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能がＧ−タンパク質結合レセプターによる白血球シグナル伝達のいくつかの態様について必要とされることが証明されている（Ｔｈｅｌｅｎら、１９９４、前出）。さらに、ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎおよびＬＹ２９４００２は好中球移動およびスーパーオキシド放出をブロックすることが証明されている。ベンゾフラン誘導体を阻害するシクロオキシゲナーゼは、Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｊａｎｕｓｚらにより、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；第４１巻、第１８号において開示されている。

癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の脱制御は、例えば、細胞増殖の増加もしくは増加した細胞生存により、悪性腫瘍の形成に貢献すると理解される。ＰＩ３ｋファミリーが介在するシグナル伝達経路は、増殖および生存を包含する多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の脱制御は、広範囲のヒト癌および他の疾患の原因因子であることも理解される（Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、２００１、１７：６１５−６１７およびＦｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１６：３０３７−３０４０）

クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パターンおよび調節のメカニズムに基づいてクラスＩａおよびクラスＩｂにさらに分類される。クラスＩａ酵素は、３つの独立した触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）であって、５つの異なる調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、およびｐ５５γ）と二量化するものからなり、全ての触媒サブユニットは全ての調節サブユニットと相互作用して、様々なヘテロ二量体を形成できる。クラスＩａ ＰＩ３Ｋは一般に、調節サブユニットＳＨドメインの、活性化レセプターもしくはアダプタータンパク質、例えば、ＩＲＳ−１の特定のホスホル−チロシン残基との相互作用により、レセプターチロシンキナーゼの成長因子刺激に反応して活性化される。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも、全ての細胞型において構成的に発現され、一方、ｐ１１０δ発現は白血球集団および一部の上皮細胞にさらに限定される。対照的に、１つのクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらにクラスＩｂ酵素はＧ−タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）系に反応して活性化され、その発現は白血球に限定されるようである。

現在、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素が様々なヒト癌における腫瘍形成に直接もしくは間接的のいずれかで寄与することを示すかなりの証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２００２、２、４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットはいくつかの腫瘍、例えば、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９、２１：９９−１０２）および頚部（Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９：２７３９−２７４４）の腫瘍において増幅される。最近になって、ｐ１１０α内で突然変異を活性化することは、様々な他の腫瘍、例えば、結腸直症領域および乳房および肺の腫瘍に関連する（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０４、５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍に関連する突然変異も癌、例えば、卵巣および結腸における腫瘍において特定されている（Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、６１、７４２６−７４２９）。直接的効果に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、レセプターチロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系もしくはインテグリンのリガンド依存性もしくはリガンド非依存性活性化により、シグナル伝達経路において上流で起こる腫瘍発生事象に寄与すると考えられる（Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４、３０、１９３−２０４）。かかる上流シグナル伝達経路の例は、ＰＩ３Ｋが介在する経路に至る様々な腫瘍におけるレセプターチロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９、６１０２−６１１４）および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７、３８５、５４４−５４８）を包含する。加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋは、様々な下流シグナル伝達事象を引き起こす腫瘍形成に間接的に貢献し得る。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３をＰＩ（４，５）Ｐ２に戻す変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制物質ホスファターゼの効果の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋが介在する産生の脱制御による、非常に広範囲に及ぶ腫瘍と関連する（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、２００１、２６４、２９−４１）。さらに、ＰＩ３Ｋが介在する他のシグナル伝達事象の効果の拡大は、例えば、ＡＫＴの活性化による様々な癌に貢献すると考えられる（ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ シグナル伝達、２００２、１４、３８１−３９５）。

腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達を媒介する役割に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素が腫瘍関連間質細胞におけるその機能による腫瘍形成にも関連する良好な証拠も存在する。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、血管形成前因子、例えば、ＶＥＧＦに反応する内皮細胞における血管形成事象の媒介において重要な役割を果たすことが知られている（ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００４、２４、２９４−３００）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は運動性および移動にも含まれるので（Ｓａｗｙｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００４、１３、１−１９）、ＰＩ３Ｋ阻害物質は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害により治療的有用性を提供するはずである。

２００５年１１月８日に出願された米国出願番号６０／７３４６６３は、ｈＹＡＫ３阻害活性を有することが指摘され、造血細胞における欠乏症の治療、特に赤血球系細胞における欠乏症の治療において有用であると指摘されるチアゾリジノン化合物の一群を記載している。

米国出願番号６０／７３４６６３は、前記特許において記載される化合物のいずれかを阻害物質もしくはＰＩ３キナーゼの阻害物質として使用することを開示していない。
米国出願番号６０／７３４６６３ 米国特許出願番号６０／７３４６６３ Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７） Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著 Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）Ｌｅｓｌｉｅら著（２００１） Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ、６１５−７５（２００１）Ｋａｔｓｏら著 Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）Ｔｏｋｅｒら著 Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著 Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００）ｂｙ Ｓｔｅｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１（６）ｐ．２６０−４（２０００）ｂｙ Ｗｙｍａｎら著 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７（５４５５）ｐ．１０４９−５３（２０００）Ｈｉｒｓｃｈら著 ＦＡＳＥＢ Ｊ．１５（１１）ｐ．２０１９−２１（２００１）Ｈｉｒｓｃｈら Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２）ｐ．１０８−１５（２００１）Ｇｅｒａｒｄら著 Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２ ｐ．３５８−６０（１９９２） Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５ ｐ．５７７−９９（１９９５） Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７ ｐ．２００３−０５（１９９５） Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９ ｐ．３２７−２９（１９９４） Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４ ｐ．５２７−３４（１９９６） Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１ ｐ．３１３−１６（１９９１） Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８） Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６（３）ｐ．４４１−５１（２００２） Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ １６）ｐ．２９０３−１０（２００１）Ｌａｗｌｏｒら著 Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２）Ｓｔｅｐｈｅｎｓら著 Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７、ｐ．４８１−５０７（１９９８） Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、ｐ．４９６０−６４（１９９４） Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｊａｎｕｓｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；第４１巻、第１８号 Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、２００１、１７：６１５−６１７ Ｆｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１６：３０３７−３０４０ ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２００２、２、４８９−５０１ Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９、２１：９９−１０２ Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９：２７３９−２７４４ Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０４、５５４ Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、６１、７４２６−７４２９ Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４、３０、１９３−２０４ Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９、６１０２−６１１４ Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７、３８５、５４４−５４８ ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、２００１、２６４、２９−４１ ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ シグナル伝達、２００２、１４、３８１−３９５ ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００４、２４、２９４−３００ Ｓａｗｙｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００４、１３、１−１９

本発明は、これを必要とする哺乳動物において：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１以上のＰＩ３キナーゼを阻害する方法であって、かかる哺乳動物に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：

（式中
Ｒは：アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、−Ｎ−Ｒ^１５、−Ｏ−Ｒ^１５、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルから選択され
（ここで、Ｒ^１５は二環式ヘテロアリール、二環式アリール、置換二環式ヘテロアリール、置換二環式アリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルである）、
ただし、Ｒは非置換フェニルでないとする；
Ｑは

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１から２個の二重結合および１から４個の窒素を含有する環を形成する；
ここで、ＡおよびＢは独立して：ＣおよびＮから選択される；
Ｇ、Ｅ、およびＤは独立して：ＣＲ^３０およびＮから選択される；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ^３０である；
ここで、各Ｒ^３０は独立して：水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
ただし、ＡおよびＢの１つだけがＮであるとする））
および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。

本発明は、これを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、癌の治療法にも関する。

本発明はまた：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される１以上の病状を治療する方法であって、これを必要とする対象に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法にも関する。

本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物を、さらなる活性成分とともに同時投与する方法も本発明に含まれる。

式（Ｉ）の本発明の化合物はＰＩ３キナーゼを阻害する。好適には、式（Ｉ）の化合物は：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１以上のＰＩ３キナーゼを阻害する。

Ｒは：アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される（ただし、Ｒは非置換フェニルでないとする）；
Ｑは

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１から２個の二重結合および１から４個の窒素を有する環を形成する；
ここで、
ＡおよびＢは独立して：ＣおよびＮから選択される；
Ｇ、Ｅ、およびＤは独立して：ＣＲ^３０およびＮから選択される；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ^３０である；
ここで、各Ｒ^３０は独立して：水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
ただし、ＡおよびＢの一方はＮである）
および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグである。

Ｒが：アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され（ただし、Ｒは非置換フェニルでないとする）；
Ｑが

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１から２個の二重結合および１から２個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは独立して：ＣおよびＮから選択され；
Ｇ、Ｅ、およびＤは独立して：ＣＲ^３０よびＮから選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ^３０であり；
ここで、各Ｒ^３０は独立して：水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
ただし、ＡおよびＢの一方はＮである）
である化合物および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグも本発明の式（Ｉ）の化合物に含まれる。

式（Ｉ）の本発明の化合物には、ＤがＮであるもの；および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。

式（Ｉ）の本発明の化合物には：
Ｒが：アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され（ただし、Ｒは非置換フェニルでないとする）；
Ｑが

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１から２個の二重結合および１から４個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは独立して：ＣおよびＮから選択され；
Ｇ、およびＥは独立して：ＣＲ^３０およびＮから選択され；
ＤはＮであり；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ^３０である；
ここで、各Ｒ^３０は独立して：水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
ただし、ＡおよびＢの一方はＮである）
であるもの、および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。

本発明において有用な新規化合物には：
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−４−オン；および
（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−４−オン
および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。

本明細書において用いられる場合、「有効量」とは、例えば、研究者もしくは臨床医により追究される、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的反応を惹起する医薬もしくは薬剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」なる用語は、かかる量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防もしくは、改善をもたらすか、または疾患もしくは傷害の進行速度を減少させる任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理的機能を向上させるために有効な量をその範囲内に含む。

式（Ｉ）の化合物は本発明の医薬組成物中に含まれる。

本明細書において用いられる「アリール」なる用語は、特に他に定義されなければ、一価、芳香族、炭化水素、環系を意味する。環系は、単環式または縮合多環式（例えば、二環式、三環式など）であってよい。様々な実施形態において、単環式アリール環はＣ５−Ｃ１０、もしくはＣ５−Ｃ７、もしくはＣ５−Ｃ６であり、ここで炭素数は環系を形成する炭素原子数をさす。Ｃ６環系、即ち、フェニル環は好適なアリール基である。様々な実施形態において、多環式環は二環式アリール基であり、好適な二環式アリール基はＣ８−Ｃ１２、もしくはＣ９−Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環が好適な多環式アリール基である。

本明細書において用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、特に他に定義されなければ、環中に炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する一価芳香族環系を意味する。ヘテロアリール基は、様々な実施形態において、環中に１から４個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール環は単環であっても、または多環式であってもよく、ここで、多環式環は縮合、スピロまたは架橋環結合を含有する。一つの実施形態において、ヘテロアリールは単環および二環から選択される。単環式ヘテロアリール環は、５から８個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロアリール環は８から１２個の構成原子を含有し得る。ヘテロアリール基例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピペラジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、チアゾール、およびチオフェンが挙げられる。

本明細書において用いられる「アルコキシ」なる用語は、−Ｏアルキル（式中、アルキルは本明細書において記載されたとおりである）、例えば、−ＯＣＨ_３および−ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_３を意味する。

本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、特に他に定義されないならば、非芳香族、不飽和もしくは飽和、環状もしくは多環式Ｃ_３−Ｃ_１２を意味する。

本明細書において用いられるシクロアルキルおよび置換シクロアルキルの例としては：シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルが挙げられる。

本明細書において用いられる「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、少なくとも１つの炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香族、不飽和もしくは飽和、単環式もしくは多環式、複素環を意味する。単環式複素環の例としては：ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびモルホリンが挙げられる。多環式複素環の例としては、キヌクリジンが挙げられる。

本明細書において用いられる「アシルオキシ」なる用語は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（式中、アルキルは本明細書において前記の通りである）を意味する。本明細書において用いられるアシルオキシ置換基の例としては：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３が挙げられる。

本明細書において用いられる「Ｎ−アシルアミノ」なる用語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（式中、アルキルは本明細書において前記のとおりである）を意味する。本明細書において用いられるＮ−アシルアミノ置換基の例としては：−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３が挙げられる。

本明細書において用いられる「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（置換アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）もしくは−Ｏ（置換ヘテロアリール）を意味する。

本明細書において用いられる「アリールアミノ」なる用語は、ＨＮ（アリール）、ＨＮ（置換アリール）、ＨＮ（ヘテロアリール）もしくはＨＮ（置換ヘテロアリール）を意味する。

本明細書において用いられる「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素もしくは硫黄を意味する。

本明細書において用いられる「ハロゲン」なる用語は、臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物から選択される置換基を意味する。

本明細書において用いられる「アルキル」なる用語およびその派生語および本明細書において用いられる全ての炭素鎖におけるもの（「−（ＣＨ_２）_ｎ」、「−（ＣＨ_２）_ｍ」などの用語により定義されるアルキル鎖を包含する）は、直鎖もしくは分枝鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に他に定義されなければ、炭素鎖は１から１２個の炭素原子を含有する。

本明細書において用いられるアルキルおよび置換アルキルの例としては：−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_６Ｈ_５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３が挙げられる。

本明細書において用いられる「治療する」なる用語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。

本明細書において用いられる場合、「任意に」なる用語は、その後に記載される事象が起こっても、起こらなくてもよく、起こる事象、および起こらない事象の両方を包含することを意味する。

本明細書において用いられる場合、記号

により示される十字交差二重結合は、前記二重結合の周りのＺおよび／またはＥ立体化学を意味する。言い換えると、式ＩもしくはＩＩの化合物は、この二重結合の周りでＺもしくはＥ立体化学のいずれかであり得るか、または式ＩもしくはＩＩの化合物は前記二重結合の周りのＺおよびＥ立体化学の混合物であってもよい。しかしながら、式ＩおよびＩＩにおいて、好ましい化合物はラジカルＱが結合している二重結合の周りにＺ立体化学を有する。

式ＩおよびＩＩの化合物は必然的に１つの互変異性形態もしくは互変異性形態の混合物において存在し得る。例えば、簡便のために、式ＩおよびＩＩの化合物は１つの互変異性形態、通常、エキソ型、即ち、

で表される。

しかしながら、当業者は式ＩおよびＩＩの化合物はエンド型においても存在し得ることを容易に理解できる。

本発明は全ての可能な互変異性形体を想定する。

本明細書において記載されるある化合物は１以上のキラル原子を含有するか、または他の方法で２つのエナンチオマー、もしくは２以上のジアステレオマーとして存在できる。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体ならびに精製エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物またはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を包含する。前記式ＩもしくはＩＩにより表される化合物の個々の異性体ならびにその全体的もしくは部分的に平衡化された混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１以上のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての前記式により表される化合物の個々の異性体も網羅する。さらに、可能な互変異性体の一例は、ヒドロキシ置換基の代わりのオキソ置換基である。さらに、前述のように、全ての互変異性体および互変異性体の混合物も、式ＩもしくはＩＩの化合物の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は本発明の医薬組成物中に含まれる。−ＣＯＯＨもしくは−ＯＨ基が存在する場合、持続放出またはプロドラッグ処方として用いるために、医薬的に許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨに関してメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、および−ＯＨに関して酢酸塩マレイン酸塩など、および溶解度または加水分解特性を修飾するために当該分野において公知のエステルを用いることができる。

式ＩおよびＩＩの新規化合物を下記スキームＩおよびＩＩに示すようにして、「Ｑ」および「Ｒ」置換基がそれぞれ式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりである類似の方法（ただし、「Ｑ」および「Ｒ」置換基はスキームＩからＩＩのプロセスを無効にする置換基を含まないとする）により調製する。全ての出発物質は商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な出発物質から当業者により容易に調製される。

一般的スキーム

スキーム１において簡潔には、式ＩＩのアニリン誘導体（１当量）およびＮＨ４ＳＣＮ（約１．３当量）の酸（典型的には４Ｎ−ＨＣｌ）中混合物を約１１０℃で６時間加熱還流する。冷却後、混合物をＨ_２Ｏで処理し、このプロセスにより通常固体が形成され、続いて真空中で乾燥して、式ＩＩＩの化合物の化合物を得る。

式ＩＩＩの化合物、ＣｌＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ（１当量）、およびＡｃＯＮａ（１当量）のＡｃＯＨ中混合物を１１０℃付近で約４時間加熱還流する。混合物を水上に注ぎ、これにより固体が典型的には形成され、これを濾過により分離する。固体を溶媒、例えば、ＭｅＯＨで洗浄して、式ＩＶの化合物を得る。

式ＩＶの化合物、式Ｖのアルデヒド（１当量）、アミン、例えば、ピペリジン、および任意に酢酸のＡｃＯＨ中混合物をマイクロ波反応器中、約１５０℃で約０．５時間加熱する。冷却後、固体が形成されるまで、少量の水を添加する。この固体を濾過し、溶媒、例えば、ＭｅＯＨで洗浄し、続いて真空中で乾燥させて、式Ｉの目的生成物を得る。

スキーム２は、中間体ＩＶの別の合成法を示す。スキーム２において簡潔には、公知チアゾリノンＶＩおよびアニリン誘導体ＲＮＨ_２のエタノール中混合物を還流下で加熱して、適切な仕上げ処理後に中間体を得る。

スキーム１および２において、ＲおよびＱの意味は式Ｉにおいて定義したとおりである。

他の実施形態において、本発明の追加の化合物も合成することができ、これにより式Ｉの化合物がまずスキーム１または２のプロセス（またはその変法）により調製され、このようにして調製された式Ｉの化合物におけるＱおよびＲは通常の有機反応技術により、異なるＱおよびＲ基に変換される。

本発明の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害物質であることが判明している。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物により阻害される場合、ＰＩ３Ｋはその酵素、生物学的および／または薬理効果を発揮できない。本発明の化合物は従って、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において有用である。

式（Ｉ）の化合物は、特に、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療用医薬として有用である。本発明の一つの実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、１以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）、好適には、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋα）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋβ）、および／またはホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害物質である。

式（Ｉ）の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、好適にはホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋγ）の活性の調節、特に阻害に適している。従って、本発明の化合物はＰＩ３Ｋが介在する障害の治療にも有用である。前記治療は、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節−特に阻害もしくは下方調節−を含む。

好適には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症もしくは脳感染症／炎症、例えば、髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中もしくは虚血状態、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮から選択される障害の治療用医薬の調製に用いられる。

好適には、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症もしくは脳感染症／炎症、例えば、髄膜炎もしくは脳炎の治療に有用である。

好適には、式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中もしくは虚血状態をはじめとする神経変性病の治療に有用である。

好適には、式（Ｉ）の化合物は、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮の治療に有用である。

好適には、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中、虚血状態、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に、特に、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、組織不適合性、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症の治療に有用である。

医薬的に活性な本発明の化合物はＰＩ３キナーゼ阻害物質、特に、ＰＩ３Ｋαを選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋγの１以上との組み合わせにおいてのいずれかで阻害する化合物として活性であるので、これらは癌の治療において治療的有用性を示す。

好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、グリア芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳房、結腸、頭部および頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫および甲状腺から選択される癌の重傷度を治療もしくは軽減する方法に関する。

好適には、本発明は、卵巣、膵臓、乳房、前立腺および白血病から選択される癌の重傷度を治療もしくは軽減する方法に関する。

式（Ｉ）の化合物が癌の治療のために投与される場合、本明細書において用いられる「同時投与」なる用語およびその派生語は、本明細書において記載されるＰＩ３キナーゼ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線療法をはじめとする癌の治療において有用であることが知られているさらに別の成分の同時投与もしくは別に連続して投与する任意の方法のいずれかを意味する。さらに別の活性成分なる用語は、本明細書において用いられる場合、癌の治療を必要とする患者に投与される場合に、有益な特性を示すことが知られているか、もしくは有益な特性を示す任意の化合物もしくは治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ投与形態において投与されるかどうかは問題にならず、例えば、１つの化合物は局所投与することができ、別の化合物は経口投与することができる。

典型的には、治療される敏感な腫瘍に対する活性を有する抗腫瘍薬は本発明の癌の治療において同時投与することができる。かかる薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ）、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見出すことができる。当業者は、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを、関連する薬剤および癌の具体的な特性に基づいて識別できる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、これに限定されないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカノイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼン；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えば、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル変換経路阻害剤；非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫療法剤；プロアポトーシス剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。

本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物と組み合わせて使用されるか、もしくは同時投与される、さらに別の活性成分の例は、化学療法薬である。

抗微小管もしくは抗有糸分裂薬は、細胞周期のＭ期もしくは有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性である相特異性剤である。抗微小管剤の例としては、これに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカノイドが挙げられる。

天然源由来のものであるジテルペノイドは、細胞周期のＧ_２／Ｍ期で機能する相特異性抗ガン剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することにより、微小管のβチューブリンサブユニットを安定化させると考えられる。タンパク質の分解は次に阻害され、有糸分裂が停止し、その後、細胞が死ぬ。ジテルペノイドの例としては、これに限定されないが、パクリタキセルおよびその類似ドセタキセルが挙げられる。

パクリタキセル（５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン）は、タイヘイヨウイチイから単離される天然のジテルペン生成物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。これはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは１９７１年にＷａｎｉらにより最初に単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ．、９３：２３２５．１９７１）、Ｗａｎｉらは化学およびＸ線結晶学的方法によりその構造を特徴づけた。その活性の１つのメカニズムは、パクリタキセルがチューブリンと結合し、これにより癌細胞成長を阻害する能力に関連する。Ｓｃｈｉｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ、２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の総説については：Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．２６、標題“Ｎｅｗ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８６”、Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ、Ｐ．Ｗ．Ｌｅ Ｑｕｅｓｎｅ、Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８６）ｐｐ ２１９−２３５参照。

パクリタキセルは米国において不応性卵巣癌の治療における臨床的使用（Ｍａｒｋｍａｎら、Ｙａｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６４：５８３、１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ、Ｍｅｄ．、１１１：２７３，１９８９）および乳癌の治療（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、８３：１７９７，１９９１．）について承認されている。これは、皮膚の腫瘍（Ｅｉｎｚｉｇら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：４６）ならびに頭部および頚部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら、Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：５６、１９９０）の治療についての可能性のある候補である。化合物はまた、多発性嚢胞腎（Ｗｏｏら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療に関しても可能性を示す。患者をパクリタキセルで治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連した骨髄抑制（複数の細胞系統、Ｉｇｎｏｆｆ、Ｒ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｐｏｃｋｅｔ Ｇｕｉｄｅ、１９９８）をもたらす（Ｋｅａｒｎｓ、Ｃ．Ｍ．ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３（６）ｐ．１６−２３、１９９５）。

ドセタキセル（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルと５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート三水和物）は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射液として商業的に入手可能である。ドセタキセルは乳癌の治療に適応である。ドセタキセルは、西洋イチイの針葉から抽出される天然の前駆体１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセルｑ．ｖ．の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量を制限する毒性は、好中球減少症である。

ビンカアルカノイドは、ツルニチソウ由来の相特異性抗腫瘍薬である。ビンカアルカノイドは、チューブリンと特異的に結合することにより細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。従って、結合したチューブリン分子は微小管に重合できない。有糸分裂は中期において停止され、その後、細胞が死ぬと考えられる。ビンカアルカノイドの例としては、これに限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。

ビンブラスチン（ビンカロイコブラスチン）硫酸は注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。これは様々な充実性腫瘍の二次治療として可能な適応症を有するが、主に、睾丸癌およびホジキン病をはじめとする様々なリンパ腫；ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫において適応である。骨髄抑制はビンブラスチンの用量を制限する副作用である。

ビンクリスチン（ビンカロイコブラスチン）、２２−オキソ−、硫酸は、注射液としてＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは急性白血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画においても見出される。脱毛症および神経学的影響がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないにせよ、髄抑制および胃腸粘膜炎が起こる。

ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射液として商業的に入手可能である、ビノレルビン（３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］）は、半合成ビンカアルカノイドである。ビノレルビンは、単剤として、もしくは他の化学療法剤、例えば、シスプラチンと組み合わせて、様々な充実性腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行した乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において適応である。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。

白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非相特異性抗ガン剤である。白金錯体は腫瘍細胞に侵入し、アクア化され、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して悪い生物学的影響を引き起こす。白金配位錯体の例としては、これに限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。

シスプラチン（シス−ジアミンジクロロ白金）は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。シスプラチンは主に転移性睾丸および卵巣癌並びに進行した膀胱癌の治療において適応である。シスプラチンの主な用量を制限する副作用は、水和および利尿により制御される腎臓毒性、および中毒性難聴である。

カルボプラチン（白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボン酸塩（２−）−Ｏ，Ｏ’］）は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。カルボプラチンは主に、進行した卵巣癌の一次および二次治療において適応である。骨髄抑制はカルボプラチンの用量を制限する毒性である。

アルキル化剤は非相抗癌特効薬であり、強力な求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、ＤＮＡ分子の求核部分、例えば、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基を介したＤＮＡとのアルキル化により共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を妨害して、細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、これに限定されないが、ナイトロジェン・マスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン；ならびにトリアゼン、例えば、ダカルバジンが挙げられる。

シクロホスファミド（２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物）は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射液もしくは錠剤として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは単剤としてもしくは他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において適応である。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少症がシクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。

メルファラン（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン）は注射液もしくはＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）などの錠剤として商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除可能でない上皮癌腫の緩和治療に適応である。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。

クロラムブシル（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸）は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは慢性リンパ性白血病、および悪性リンパ腫、例えば、リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和治療に適応である。骨髄抑制はクロラムブシルの最も一般的な用量を制限する副作用である。

ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート）は、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）ＴＡＢＬＥＴＳとして商業的に入手可能である。ブスルファンは慢性骨髄性白血病の緩和治療に適応である。骨髄抑制はブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。

カルムスチン（１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素］は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥された物質の単一バイアルとして商業的に入手可能である。カルムスチンは単剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用の他の薬剤との組み合わせにおいて緩和治療に適応である。骨髄抑制の遅延がカルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。

ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として物質の単一バイアルとして商業的に入手可能である。ダカルバジンは悪性黒色腫の転移の治療において、またホジキン病の二次治療用の他の薬剤との組み合わせにおいて適応である。吐き気、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。

抗生抗腫瘍薬は、ＤＮＡと結合するか、もしくはＤＮＡに挿入される非相特異性剤である。典型的には、かかる作用の結果、安定なＤＮＡ錯体もしくは鎖分解がもたらされ、これは核酸の通常の機能を妨害し、細胞死に至る。抗生抗腫瘍薬の例としては、これに限定されないが、アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシン、アンスロサイクリン、例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。

ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射可能な形態において商業的に入手可能である。ダクチノマイシンはウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応である。吐き気、嘔吐、および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。

ダウノルビシン（（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）はＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注入可能な形態として、もしくはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射剤として商業的に入手可能である。ダウノルビシンは急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において寛解導入のために適応である。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。

ドキソルビシン（（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）もしくはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ（登録商標）として注射可能な形態として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療において適応であるが、ある充実性腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。

ブレオマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ株から単離される細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物）は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは単剤もしくは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および睾丸癌の緩和治療剤として適応である。肺および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、これに限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。

エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物由来の相特異性抗腫瘍薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成し、ＤＮＡ鎖分解を引き起こすことにより、細胞周期のＳおよびＧ_２期における細胞に影響を及ぼす。鎖分解が蓄積し、その後に細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、これに限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。

エトポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射液もしくはカプセルとして商業的に入手可能であり、ＶＰ−１６として一般的に知られている。エトポシドは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、睾丸および非小細胞肺癌の治療において適応である。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも深刻である傾向にある。

テニポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射液として商業的に入手可能であり、ＶＭ−２６として一般的に知られている。テニポシドは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。

代謝拮抗腫瘍薬は、ＤＮＡ合成の阻害またはプリンもしくはピリミジン塩基合成の阻害により細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用し、これによりＤＮＡ合成を制限する相特異性抗腫瘍薬である。従って、Ｓ期は進行せず、その後に細胞死が起こる。代謝拮抗腫瘍薬の例としては、これに限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、およびジェムシタラビンが挙げられる。

５−フルオロウラシル（５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン）は、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害につながり、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み入れられる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の治療において適応である。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロキシルビジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が挙げられる。

シタラビン（４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン）は、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖中にシタラビンを末端で組み入れることによってＤＮＡ鎖延長を阻害することにより、Ｓ期で細胞相特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ジェムシタラビン）が挙げられる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。

メルカプトプリン（１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物）は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、まだ詳細不明のメカニズムにより、ＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期で細胞相特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量でのメルカプトピリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。

チオグアニン（２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン）は、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、まだ詳細不明のメカニズムによりＤＮＡを阻害することによって、Ｓ期で細胞相特異性を示す。チオグアニンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制、例えば、白血球減少症、血小板減少症、および貧血は、チオグアニン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。しかしながら、胃腸副作用が起こり、用量を制限し得る。他のプリン類似体として、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが挙げられる。

ジェムシタラビン（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体））は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。ジェムシタラビンはＧ１／Ｓ境界にわたって細胞の進行をブロックすることにより、細胞相特異性を示す。ジェムシタラビンは局所的に進行した非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて、また局所的に進行した膵臓癌の治療において単独で適応である。骨髄抑制、例えば、白血球減少症、血小板減少症、および貧血は、ジェムシタラビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。

メトトレキサート（Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）はメトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要であるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞相効果を示す。メトトレキサートは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌の治療において適応である。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血）および粘膜炎はメトトレキサート投与の予想される副作用である。

カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を包含するカンプトテシン類はトポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか、または開発中である。カンプトテシン細胞毒性はそのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連すると考えられる。カンプトテシンの例としては、これに限定されないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられる。

イリノテカンＨＣｌ（（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩）は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。

イリノテカンは、その活性な代謝物ＳＮ−３８とともに、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンもしくはＳＮ−３８三重複合体の複製酵素との相互作用により起こる修復不可能な二本鎖分解の結果として生じると考えられる。イリノテカンは、結腸もしくは直腸の転移性癌の治療に適応である。イリノテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、例えば、好中球減少症、およびＧＩ効果、例えば、下痢である。

トポテカンＨＣｌ（（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩）は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに反応してトポイソメラーゼＩにより起こる一本鎖分解の再連結を防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣および小細胞肺癌の転移性癌腫の二次治療に適応である。トポテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。

化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）」により知られる、現在開発中の下記式Ａのカンプトテシン誘導体（ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを包含する）も興味深い：

かかる化合物ならびに関連する化合物（その製造法を包含する）は、米国特許第６，０６３，９２３号；第５，３４２，９４７号；第５，５５９，２３５号；第５，４９１，２３７号および係属中の米国特許出願番号０８／９７７，２１７（１９９７年１１月２４日出願）に記載されている。

ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンおよび癌の成長および／または成長の欠失の間に関連がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、これに限定されないが、副腎皮質ステロイド、例えば、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロン；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害物質、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、ならびにエストロゲンレセプターを含有する副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療において有用なエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用なプロゲストリン、例えば、メゲステロールアセテート；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートおよび５α−還元酵素、例えば、フィナステライドおよびデュタステライドであって、前立腺癌および良性前立腺肥大の治療において有用なもの；抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭＳ）、例えば、米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号において記載されているものであって、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療において有用なもの；ならびにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体であって、前立腺癌治療のために黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するもの、例えば、ＬＨＲＨ作動物質および拮抗物質、例えば、ゴセレリンアセテートおよびルプロリドが挙げられる。

シグナル変換経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスをブロックもしくは阻害する阻害物質である。本明細書において用いられる場合、この変化とは細胞増殖もしくは分化である。本発明において有用なシグナル変換阻害物質としては、レセプターチロシンキナーゼ、非レセプターチロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害物質が挙げられる。

いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化反応を触媒する。かかるタンパク質チロシンキナーゼは、大まかにレセプターもしくは非レセプターキナーゼとして分類できる。

レセプターチロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。レセプターチロシンキナーゼは細胞成長の調節に関与し、一般に、成長因子レセプターと称する。これらのキナーゼの不適切もしくは制御されていない活性化、即ち、過剰発現もしくは突然変異による異常なキナーゼ成長因子レセプター活性は、制御されていない細胞成長をもたらすことが証明されている。従って、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長と関連する。従って、かかるキナーゼの阻害物質は、癌治療法を提供し得る。成長因子レセプターとしては、例えば、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インシュリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）レセプター、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）レセプター、Ｔｒｋレセプター（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、ｅｐｈｒｉｎ（ｅｐｈ）レセプター、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。成長レセプターのいくつかの阻害物質は開発中であり、リガンド拮抗物質、抗体、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドである。成長因子レセプターおよび成長因子レセプター機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ、Ｊｏｈｎ Ｃ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ 第２巻、第２号、１９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ、Ｆ．Ｊ．ら、“Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ”、Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ、ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ、Ｄａｖｉｄ、ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ １９９４、Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。

成長因子レセプターキナーゼでないチロシンキナーゼは非レセプターチロシンキナーゼと称する。本発明において有用な非レセプターチロシンキナーゼであって、抗ガン剤の標的もしくは潜在的な標的であるものとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（Ｆｏｃａｌ 接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。かかる非レセプターキナーゼおよび非レセプターチロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ、Ｓ．ａｎｄ Ｃｏｒｅｙ、Ｓ．Ｊ．、（１９９９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＨｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙおよびＳｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ、Ｊ．Ｂ．、Ｂｒｕｇｇｅ、Ｊ．Ｓ．、（１９９７）Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。

ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、様々な酵素もしくはアダプタータンパク質、例えば、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰにおけるＳＨ２もしくはＳＨ３ドメイン結合を妨害する薬剤である。抗ガン剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ、Ｔ．Ｅ．（１９９５）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２において議論されている。

ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを包含するセリン／スレオニンキナーゼの阻害物質は、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンもしくは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫｓ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫｓ）のブロッカー；およびタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカー、例えば、ＰＫＣのブロッカー（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、ロタ、ゼータ）を包含する。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータレセプターキナーゼ。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害物質は、Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｔ．、Ｔａｙａ、Ｓ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ、Ｋ．、（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ、Ｐ、Ｓａｍａｎｉ、Ａ．、およびＮａｖａｂ、Ｒ．（２０００）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｊ．、Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ、Ｆ．（１９９６） Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ、Ｐ．Ａ．、およびＨａｒｒｉｓ、Ａ．Ｌ．（１９９５）、Ｃａｎｃｅｒ ＴｒｅａｔｍｅｎｔおよびＲｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７、Ｌａｃｋｅｙ、Ｋ．ら、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃおよびＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１０）、２０００、２２３−２２６；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，２６８，３９１；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ、Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．癌（２０００）、８８（１）、４４−５２において記載されている。

ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕのブロッカーを包含するホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害物質も本発明において有用である。かかるキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ、Ｒ．Ｔ．（１９９６）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ、Ｃ．Ｅ．、Ｌｉｍ、Ｄ．Ｓ．（１９９８）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｓ．Ｐ．（１９９７）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＣｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ、Ｈ．ら、Ｃａｎｄｅｒ ｒｅｓ、（２０００）６０（６）、１５４１−１５４５において議論されている。

ミオ−イノシトールシグナル伝達阻害物質、例えば、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体も本発明において有用である。かかるシグナル阻害物質は、Ｐｏｗｉｓ、Ｇ．、およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ Ａ．、（１９９４）Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｐａｕｌ ＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄ Ｋｅｒｒ編、ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ １９９４、Ｌｏｎｄｏｎにおいて記載されている。

シグナル変換経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害物質である。かかる阻害物質は、ファルネシル転移酵素、ゲラニル−ゲラニル転移酵素、およびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害物質を包含する。かかる阻害物質は、野生型突然変異体ｒａｓを含有する細胞における活性化をブロックし、これにより、抗増殖剤として作用することが証明されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ、Ｏ．Ｇ．、Ｒｏｚａｄｏｓ、Ｖ．Ｒ．、Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ、Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ、Ｐ．（２０００）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ、Ｍ．Ｎ．（１９９８）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０において議論されている。

前述のように、レセプターキナーゼリガンド結合に対する抗体拮抗物質も、シグナル変換阻害物として機能し得る。この群のシグナル変換経路阻害剤は、レセプターチロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を包含する。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異性抗体（Ｇｒｅｅｎ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．、（２０００）、２６（４）、２６９−２８６参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ Ｆａｍｉｌｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｎｉａｓｅｓ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０００、２（３）、１７６−１８３参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異性抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ、Ｒ．Ａ．ら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦＲ２ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｏｃｋｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｍｉｃｅ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０００）６０、５１１７−５１２４参照）。

非レセプターキナーゼ血管形成阻害物質も本発明において有用である。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害物質は、シグナル変換阻害物質に関連して前述されている（どちらのレセプターもレセプターチロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害物質は血管形成、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが証明されているので、血管形成は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連する。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害物質の血管形成の阻害物質との組み合わせは道理にかなっている。従って、非レセプターチロシンキナーゼ阻害物質は、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害物質との組み合わせにおいて用いることができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（レセプターチロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリンの小分子阻害物質（アルファ_ｖベータ_３）；エンドスタチンおよびアンギオテンシン（非ＲＴＫ）も開示されたｅｒｂファミリー阻害物質との組み合わせにおいて有用であることを示す（Ｂｒｕｎｓ ＣＪら（２０００）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６０： ２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ＡＢ、Ｗｉｎｋｌｅｒ ＭＥ、およびＤｅｒｙｎｃｋ Ｒ．（１９８６）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３２： １２５０−１２５３；Ｙｅｎ Ｌら（２０００）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：３４６０−３４６９参照）。

免疫治療計画において用いられる薬剤は、式（Ｉ）の化合物との組み合わせにおいても有用であり得る。ｅｒｂＢ２もしくはＥＧＦＲに対して免疫反応を生じる多くの免疫学的方法が存在する。これらの方法は、一般に、腫瘍ワクチンの分野である。免疫学的方法の効果は、一般に、小分子阻害物質を用いたｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の複合阻害により大きく向上させることができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチン胞の議論は、Ｒｅｉｌｌｙ ＲＴら（２０００）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ Ｙ、Ｈｕ Ｄ、Ｅｌｉｎｇ ＤＪ、Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｊ、およびＫｉｐｐｓ ＴＪ．（１９９８）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８： １９６５−１９７１において見出すことができる。

プロアポトーシスレジメンにおいて用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の組み合わせにおいて用いることができる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーはアポトーシスをブロックする。ｂｃｌ−２の上方調節は、従って、化学耐性と関連する。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）はｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（即ち、ｍｃｌ−１）を刺激することが証明されている。従って、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現を下方調節するために設計された方法は、臨床的に有益であることが証明され、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中の、即ち、Ｇｅｎｔａ’ｓ Ｇ３１３９ ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２のアンチセンスオリゴヌクレオチド法を用いたかかるプロアポトーシス法は、Ｗａｔｅｒ ＪＳら（２０００）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ Ｓら（１９９４）、アンチセンス Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９において記載されている。

細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリーおよびそのサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の配位活性化および不活性化は、細胞周期を通しての正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害物質が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６をはじめとするサイクリン依存性キナーゼ、ならびにその阻害物質の例は、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−２３０において記載されている。

一つの実施形態において、本発明において請求される癌治療法は、式Ｉの化合物および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび少なくとも１つの抗腫瘍薬、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものとの同時投与を含む。

本発明の医薬的に活性な化合物、特に、ＰＩ３Ｋγを、選択的もしくはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋαの１以上との組み合わせにおいてのいずれかで調節／阻害する化合物はＰＩ３キナーゼ阻害物質として活性であるので、これらは：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される病状の治療において治療的有用性を示す。

式（Ｉ）の化合物が：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性もしくは肺外傷から選択される病状の治療のために投与される場合、本明細書において用いられる「同時投与」なる用語およびその派生語は、本明細書において記載されるように、ＰＩ３キナーゼ阻害化合物ならびに自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および／または肺外傷の治療において有用であることが知られているｘｚさらに別の成分の同時投与もしくは別々に連続して投与する任意の方法のいずれかを意味する。

生物学的分析
本発明の化合物を下記に従って、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγでのその阻害活性を決定するために試験する。
全ＰＩ３Ｋイソ形に関して：
１．ヒトクラスＩａホスホイノシチド３−キナーゼイソ形のクローニング、発現、精製、および特性化：Ｍｅｉｅｒ、Ｔ．Ｉ．；Ｃｏｏｋ、Ｊ．Ａ．；Ｔｈｏｍａｓ、Ｊ．Ｅ．；Ｒａｄｄｉｎｇ、Ｊ．Ａ．；Ｈｏｒｎ、Ｃ．；Ｌｉｎｇａｒａｊ、Ｔ．；Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｃ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．、２００４、３５（２）、２１８。
２．ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光極性化：Ｄｒｅｅｓ、Ｂ．Ｅ．；Ｗｅｉｐｅｒｔ、Ａ．；Ｈｕｄｓｏｎ、Ｈ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、Ｃ．Ｇ．；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ、Ｌ．；Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ．Ｓｃｒｅｅｎ．、２００３、６（４）、３２１。
ＰＩ３Ｋγに関して：ＷＯ ２００５／０１１６８６ Ａ１

本発明の範囲内に含まれる医薬的に活性な化合物は、これを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＰＩ３キナーゼ阻害物質として有用である。

本発明は、従って、ＰＩ３キナーゼ調節／阻害、特に：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷およびＰＩ３キナーゼ調節／阻害を必要とする他の状態に関連する疾患を治療する方法であって、有効な式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、ＰＩ３阻害物質として作用するその能力のために、前記の病状を治療する方法に関して提供される。前記医薬は、これを必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口をはじめとする任意の通常の投与経路により投与することができる。

本発明の医薬的に活性な化合物は、都合のよい投与形態、例えば、カプセル、錠剤、もしくは注入可能な製剤に組み入れられる。固体もしくは液体医薬担体が用いられる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩水および水を包含する。同様に、担体もしくは希釈剤は、持続放出性物質、例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートを単独もしくはワックスとともに含み得る。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは、投与単位あたり約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、無菌注射液、たとえば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。

医薬製剤は、錠剤形態に関して、混合、造粒、および必要ならば圧縮、または必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む薬剤師の従来技術に従って調製され、所望の経口もしくは非経口製品を得る。

前述の医薬投与単位中の本発明の医薬的に活性な化合物の用量は、好ましくは、０．００１−１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物、好ましくは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効な非毒性量である。ＰＩ３Ｋ阻害物質を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日に１−６回、経口もしくは非経口的に投与される。非経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射および注入による連続的なものが挙げられる。ヒト投与についての経口投与単位は、好ましくは０．０５から３５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者にとって安全かつ好都合であるならば使用できる。前記用量は、遊離酸として表された化合物の好適な量に関する。

投与される最適用量は、当業者が容易に決定することができ、使用されている具体的なＰＩ３キナーゼ阻害物質、製剤の強度、投与様式、および疾患状態の進行によって様々である。患者の年齢、体重、食事および投与時期をはじめとする治療される特定の患者に応じたさらなる因子は、用量を調節する必要性をもたらす。

ヒトをはじめとする哺乳動物においてＰＩ３キナーゼ阻害活性を誘発する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、ＰＩ３キナーゼ調節／阻害量の医薬的に活性な量の本発明の化合物を投与することを含む。

本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質として用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。

本発明は、治療において用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。

本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。

本発明は、ＰＩ３阻害物質として用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。

本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。

本発明の化合物を本発明に従って投与する場合に、許容できない毒性効果は予想されない。

加えて、本発明の医薬的に活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質と組み合わせて用いられる場合に有用であることが知られている化合物を包含する、さらなる活性成分と同時投与することができる。

さらに努力することなく、当業者は、前述の記載事項を用いて、本発明を最大限に活用することができると考えられる。従って、次の実施例は単に例示的であって、本発明の範囲を限定しない。

説明を簡単にするために、実施例において化学式における二重結合の周りの位置化学を、表示を簡単にするために固定して表すが；当業者は、前記化合物はもちろん、これがエキソ型において存在するならば、Ｃ＝Ｎ（イミン）二重結合の周りに熱力学的により安定な構造をとることは容易に理解されるであろう。さらに別の化合物は、エンド型においても存在できる。前述のように、本発明は、エンド型およびエキソ型の両方、ならびにエキソイミン結合の周りの両位置異性体を想定する。さらに、Ｃ＝Ｃ二重結合の周りのＥおよびＺ異性体の両方が含まれることが意図される。

実験の詳細
実施例１から２の化合物はスキームＩに従って、もしくは類似の方法により容易に調製される。

（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−４−オン
マイクロ波バイアルに、エタノール（２ｍＬ）中ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｇｍｅｉｎｅｒ、Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、２１、４５９４においてと同様にして調製）（０．０４ｇ、０．２６７ミリモル）および（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０７ｇ、０．２６７ミリモル）を添加した。溶液をピペリジン（０．０２ｍＬ、０．２６７ミリモル）で処理し、内容物を密封し、１５０℃で１時間、マイクロ波反応器中で照射した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸溶液中に溶解させた。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、収率５０％で標記化合物を得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １３．０３（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）７．２４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−４−オン
イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（Ｙａｍａｎａｋａ、Ｍ．、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１、３９、６、１５５６の方法により調製）をピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに使用して、実施例１の手順をここでも行い、標記化合物を収率５０％で得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ_４）δｐｐｍ ８．７４（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｓ、１Ｈ）７．６３（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。

カプセル組成物
標準的な２つのハードゼラチンカプセルに下記表Ｉに示される比率で成分を充填することにより、本発明を実施するための経口投与形態を製造する。
表Ｉ

注射可能な非経口組成物
１．５重量％の（２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−４−オンを１０体積％水中プロピレングリコール中で攪拌することにより、本発明を実施するための注射可能な形態を製造する。

錠剤組成物
下記表ＩＩに示されるシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびｈＹＡＫ阻害物質を、表示された割合で１０％ゼラチン溶液とともに混合し、造粒した。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し；スクリーンし、圧縮して錠剤にした。
表ＩＩ

本発明の好適な実施形態を記載したが、本発明は本明細書において開示されている示唆に限定されると理解すべきではなく、以下の請求の範囲内に含まれる全ての変更についての権利が留保されると理解される。

Claims (14)

1. 哺乳動物において１以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって；治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：
   

   

   （式中
   Ｒは：アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、−Ｎ−Ｒ^１５、−Ｏ−Ｒ^１５、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルから選択され
   （ここで、Ｒ^１５は二環式ヘテロアリール、二環式アリール、置換二環式ヘテロアリール、置換二環式アリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルである）、
   ただし、Ｒは非置換フェニルでないとする；
   Ｑは
   

   

   （式中、
   Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１から２個の二重結合および１から４個の窒素を含有する環を形成する；
   ここで、ＡおよびＢは独立して：ＣおよびＮから選択される；
   Ｇ、Ｅ、およびＤは独立して：ＣＲ^３０およびＮから選択される；
   Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ^３０である；
   ここで、各Ｒ^３０は独立して：水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
   ただし、ＡおよびＢの１つだけがＮであるとする））
   および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む方法。
2. 哺乳動物において：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷からなる群から選択される１以上の病状を治療する方法であって、かかる哺乳動物に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
3. 癌の治療法であって、式Ｉの化合物および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグならびに少なくとも１つの抗腫瘍薬、たとえば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものを同時投与することを含む方法。
4. 病状が：多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳感染症／炎症、髄膜炎および脳炎からなる群から選択される請求項３記載の方法。
5. 病状が：アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中および虚血状態からなる群から選択される請求項３記載の方法。
6. 病状が：アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇および血管収縮からなる群から選択される請求項３記載の方法。
7. 病状が：慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、組織不適合性、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症からなる群から選択される請求項３記載の方法。
8. 前記疾患が癌である請求項３記載の方法。
9. 前記疾患が：卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される請求項３記載の方法。
10. 前記哺乳動物がヒトである請求項３記載の方法。
11. 前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３αである請求項１記載の方法。
12. 前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３γである請求項１記載の方法。
13. 前記化合物が：
    （２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−４−オン；および
    （２Ｚ，５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾリジン−４−オン
    から選択される請求項１記載の方法。
14. 式（Ｉ）の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが医薬組成物において投与される請求項１記載の方法。