JP2009528384A - Pi3キナーゼ阻害剤として用いるためのチアゾロン - Google Patents
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Abstract
置換チアゾロンを用いてPI3キナーゼの活性/機能を阻害する方法が発明される。自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される1以上の病状を、置換チアゾロンの投与により治療する方法も発明される。
Description
本発明は、ホスホル−イノシチド−3’OHキナーゼファミリー(本明細書において以下、PI3キナーゼ)、好適には、PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ、および/またはPI3Kγの活性または機能を調節、特に阻害するための置換チアゾロンの使用に関する。好適には、本発明は:自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される1以上の病状の治療における置換チアゾロンの使用に関する。
細胞原形質膜は様々なシグナル変換経路において得ることができる大量の第二のメッセンジャーのとして見なすことができる。リン脂質シグナル変換経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関して、これらの酵素は膜リン脂質プール(クラスI PI3キナーゼ(例えば、PI3Kガンマ))から第二のメッセンジャーを生成させ、二重特異性キナーゼ酵素であり、このことは、これらが:脂質キナーゼ(ホルホル−イノシチドのリン酸化反応)ならびに、分子内調節メカニズムとしての自己リン酸化反応を包含する、基質としての他のタンパク質のリン酸化反応が可能であることが示されるタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味する。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、様々な細胞外シグナル、例えば、成長因子、マイトジェン、インテグリン(細胞−細胞相互作用)ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質、例えば、下記のスキーム1において記載されるものに反応して、また他のシグナル伝達分子(クロストーク、もとのシグナルが第二段階において細胞内シグナル伝達現象によりPI3Kにシグナルを伝達するいくつかの平行経路を活性化できる場合)、例えば、小GTPases、キナーゼもしくはホスファターゼなどによる細胞内交差調整よっても活性化される。イノシトールリン脂質(ホスホイノシチド)細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子(細胞外リガンド、刺激、レセプター二量化、異種レセプター(例えば、レセプターチロシンキナーゼ)によるトランス活性化)の、原形質膜中に組み入れられたG−タンパク質結合膜貫通レセプターに対する結合から始まる。
PI3Kは膜リン脂質PIP(4,5)2をPIP(3,4,5)3に変換し、これは次に5’−特異性ホルホル−イノシチドホスファターゼによりホスホイノシチドのさらに別の3’リン酸化形態に変換することができ、従って、PI3K酵素活性の結果、細胞内シグナル変換において第二のメッセンジャーとして機能する2つの3’−ホスホイノシチドサブタイプが直接的もしくは間接的のいずれかで生成する(Trends Biochem.Sci.22(7)p.267−72(1997) Vanhaesebroeckら著:Chem.Rev.101(8)p.2365−80(2001)Leslieら著(2001);Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.17p、615−75(2001)Katsoら著およびCell.Mol.Life Sci.59(5)p.761−79(2002)Tokerら著)。その触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるその調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異性機能により分類される複数のPI3Kイソ型(p110α、β、およびγ)はこの酵素反応を行う(Exp.Cell.Res.25(1)p.239−54(1999)VanhaesebroeckおよびKatsoら著、2001、前出)。
進化保存イソ形態p110αおよびβは偏在的に発現され、そのδおよびγは造血細胞系、平滑筋細胞、単球および内皮細胞においてさらにて特異的に発現される(Trends Biochem.Sci.22(7)p.267−72(1997)Vanhaesebroeckら著)。これらの発現は、細胞、組織型および刺激ならびに疾患状況に応じた誘発的方法で調節することができる。
現在まで、8の哺乳動物PI3Kが同定されており、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化モード、およびインビトロでの基質選択に基づいて、3つの主な種類(I、II、およびIII)に分類されている。クラスI PI3Kは、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルイノシトール−4−ホスフェート、mおよびホスファチジルイノシトール−4,5−ビホスフェート(PIP2)をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−3−ホスフェート(PIP)、ホスファチジルイノシトール−3,4−ビホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−3,4,5−トリホスフェートを産生できる。クラスII PI3KはPIおよびホスファチジルイノシトール−4−ホスフェートをリン酸化する。クラスIII PI3KはPIのみをリン酸化できる(Vanhaesebrokeckら、1997、前出;Vanhaesebroeckら、1999、前出およびLeslieら、2001、前出)。小GTPases、例えば、GβγおよびRasによるG−タンパク質結合レセプターが介在化するホスホイノシチド3’OH−キナーゼ活性化、最終的にはPI3Kシグナル伝達は、一緒になって、細胞を動かす駆動力を提供する細胞極性および細胞骨格を確立し、調整する際に中心的な役割を果たす。
前記スキーム1において示されるように、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)はイノシトール環の第三の炭素上のホスファチジルイノシトール(PtdIns)のリン酸化反応に関与する。PtdInsの3,4,5−トリホスフェート(PtdIns(3,4,5)P3)、PtdIns(3,4)P2およびPtdIns(3)Pへのリン酸化反応は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞の大きさ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須のものを包含する、様々なシグナル変換経路の第二のメッセンジャーとして機能する(Katsoら、2001、前出およびMol.Med.Today 6(9)p.347−57(2000)by Stein)。走化性−細胞の化学誘因物質(ケモカインとも呼ばれる)の濃度勾配に対する方向を持った動き−は、炎症/自己免疫、神経変性、血管形成、浸潤/転移および創傷治癒などの多くの重大な疾患に関与する(Immunol.Today 21(6)p.260−4(2000)by Wymanら著;Science 287(5455)p.1049−53(2000)Hirschら著;FASEB J.15(11)p.2019−21(2001)HirschらおよびNat.Immunol.2(2)p.108−15(2001)Gerardら著)。
遺伝学研究法および薬理学的手段を用いた最近の進歩は、これらのリン酸化シグナル伝達生成物の生成の原因である化学誘因物質活性化G−タンパク質結合レセプターPI3−キナーゼに反応して走化性を媒介するシグナル伝達および分子経路への知見を提供し、イノシトール環の3’−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール(PI)およびそのリン酸化誘導体をリン酸化するウイルス癌タンパク質および成長因子レセプターチロシンキナーゼと関連する活性として本来は特定された(Panayotouら、Trends Cell Biol.2 p.358−60(1992))。しかしながら、最近の生化学研究により、クラスI PI3キナーゼ(例えば、クラスIBイソ型PI3Kγ)が二重特異性キナーゼ酵素であることが明らかになり、このことは、これらが:脂質キナーゼ(ホスホ−イノシチドのリン酸化反応)ならびにタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味し、分子内調節メカニズムとして自己リン酸化反応をはじめとする、基体としての他のタンパク質のリン酸化反応が可能であることが示される。
PI3−キナーゼ活性化は、従って、細胞成長、分化、およびアポトーシスをはじめとする様々な細胞応答に関与すると考えられる(Parkerら、Current Biology、5 p.577−99(1995);Yaoら、Science、267 p.2003−05(1995))。PI3−キナーゼは白血球活性化の多くの態様に関与するようである。p85に関連するPI3−キナーゼ活性は、抗原に反応したT細胞の活性化に重要な副刺激分子であるCD28の細胞質ドメインと物理的に関連することが証明された(Pagesら、Nature、369 p.327−29(1994);Rudd、Immunity 4 p.527−34(1996))。CD28によるT細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖応答の大きさおよび期間を増大させる。これらの効果は、重要なT細胞成長因子であるインターロイキン−2(IL2)をはじめとする多くの遺伝子の転写における増加と関連する(Fraserら、Science 251 p.313−16(1991))。CD28がさらに長くPI3−キナーゼと相互作用できるようなCD28の突然変異の結果、IL2産生を開始できなくなり、このことは、T細胞活性化におけるPI3−キナーゼの重要な役割を示唆する。PI3KγはJNK活性のGベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして特定され、Gベータ−ガンマはヘテロトリマーGタンパク質のサブユニットである(Lopez−Ilasacaら、J.Biol.Chem.273(5)p.2505−8(1998))。PI3Kが重要な役割を果たす細胞プロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞成長、インシュリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、TNFαによる好中球プライミングおよびスーパーオキシド発生、ならびに内皮細胞への白血球の移動および接着を包含する。
最近、(Laffargueら、Immunity 16(3)p.441−51(2002))PI3Kγは、G(i)結合レセプターおよびその中心による炎症シグナルを肥満細胞機能へ中継し(白血球に関しては刺激)、免疫学は、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスもしくはホルモンを包含することが記載されている(J.Cell.Sci.114(Pt 16)p.2903−10(2001)Lawlorら著;Laffargueら、2002、前出およびCurr.Opinion Cell Biol.14(2)p.203−13(2002)Stephensら著)。
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害物質は、各酵素の機能を解釈するための非常に有益な手段を提供する。2つの化合物LY294002およびwortmannin(下記参照)は、PI3−キナーゼ阻害物質として広く使用されている。これらの化合物は、クラスI PI3−キナーゼの4つのメンバーを区別しないので、非特異性PI3K阻害物質である。例えば、様々なクラスI PI3−キナーゼのそれぞれに対するwortmanninのIC50値は、1−10nMの範囲である。同様に、これらのPI3−キナーゼのそれぞれに対するLY294002のIC50値は約15−20μMであり(Frumanら、Ann.Rev.Biochem.、67、p.481−507(1998))、CK2タンパク質キナーゼおよびホスホリパーゼに関するある阻害活性に関して5−10マイクロモルである。Wortmanninは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによりPI3K活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。wortmanninによるPI3K活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、PI3Kを刺激し、PtdIns(3、4、5)P3を合成することにより、ケモカインfMet−Leu−Phe(fMLP)に反応する。この合成は、侵入する微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関する。好中球をwortmanninで処理することにより、fMLP誘発性呼吸バースト応答が予防される(Thelenら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、91、p.4960−64(1994))。実際、wortmanninに関するこれらの実験、ならびに他の実験の証拠は、造血系の細胞、特に好中球、単球、および他の種類の白血球におけるPI3K活性は、急性および慢性炎症に関連する多くの非メモリー免疫応答に関与する。
wortmanninを用いた研究に基づいて、PI3−キナーゼ機能がG−タンパク質結合レセプターによる白血球シグナル伝達のいくつかの態様について必要とされることが証明されている(Thelenら、1994、前出)。さらに、wortmanninおよびLY294002は好中球移動およびスーパーオキシド放出をブロックすることが証明されている。ベンゾフラン誘導体を阻害するシクロオキシゲナーゼは、John M.Januszらにより、J.Med.Chem.1998;第41巻、第18号において開示されている。
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の脱制御は、例えば、細胞増殖の増加もしくは増加した細胞生存により、悪性腫瘍の形成に貢献すると理解される。PI3kファミリーが介在するシグナル伝達経路は、増殖および生存を包含する多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の脱制御は、広範囲のヒト癌および他の疾患の原因因子であることも理解される(Katsoら、Annual Rev.Cell Dev.Biol.、2001、17:615−617およびFosterら、J.Cell Science、2003、116:3037−3040)
クラスI PI3Kは、p110触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パターンおよび調節のメカニズムに基づいてクラスIaおよびクラスIbにさらに分類される。クラスIa酵素は、3つの独立した触媒サブユニット(p110α、p110β、およびp110δ)であって、5つの異なる調節サブユニット(p85α、p55α、p50α、p85β、およびp55γ)と二量化するものからなり、全ての触媒サブユニットは全ての調節サブユニットと相互作用して、様々なヘテロ二量体を形成できる。クラスIa PI3Kは一般に、調節サブユニットSHドメインの、活性化レセプターもしくはアダプタータンパク質、例えば、IRS−1の特定のホスホル−チロシン残基との相互作用により、レセプターチロシンキナーゼの成長因子刺激に反応して活性化される。p110αおよびp110βはどちらも、全ての細胞型において構成的に発現され、一方、p110δ発現は白血球集団および一部の上皮細胞にさらに限定される。対照的に、1つのクラスIb酵素は、p101調節サブユニットと相互作用するp110γ触媒サブユニットからなる。さらにクラスIb酵素はG−タンパク質結合レセプター(GPCR)系に反応して活性化され、その発現は白血球に限定されるようである。
現在、クラスIa PI3K酵素が様々なヒト癌における腫瘍形成に直接もしくは間接的のいずれかで寄与することを示すかなりの証拠がある(VivancoおよびSawyers、Nature Reviews Cancer、2002、2、489−501)。例えば、p110αサブユニットはいくつかの腫瘍、例えば、卵巣(Shayestehら、Nature Genetics、1999、21:99−102)および頚部(Maら、Oncogene、2000、19:2739−2744)の腫瘍において増幅される。最近になって、p110α内で突然変異を活性化することは、様々な他の腫瘍、例えば、結腸直症領域および乳房および肺の腫瘍に関連する(Samuelsら、Science、2004、304、554)。p85αにおける腫瘍に関連する突然変異も癌、例えば、卵巣および結腸における腫瘍において特定されている(Philpら、Cancer Research、2001、61、7426−7429)。直接的効果に加えて、クラスIa PI3Kの活性化は、例えば、レセプターチロシンキナーゼ、GPCR系もしくはインテグリンのリガンド依存性もしくはリガンド非依存性活性化により、シグナル伝達経路において上流で起こる腫瘍発生事象に寄与すると考えられる(Varaら、Cancer Treatment Reviews、2004、30、193−204)。かかる上流シグナル伝達経路の例は、PI3Kが介在する経路に至る様々な腫瘍におけるレセプターチロシンキナーゼErb2の過剰発現(Harariら、Oncogene、2000、19、6102−6114)および癌遺伝子Rasの過剰発現(Kauffmann−Zehら、Nature、1997、385、544−548)を包含する。加えて、クラスIa PI3Kは、様々な下流シグナル伝達事象を引き起こす腫瘍形成に間接的に貢献し得る。例えば、PI(3,4,5)P3をPI(4,5)P2に戻す変換を触媒するPTEN腫瘍抑制物質ホスファターゼの効果の喪失は、PI(3,4,5)P3のPI3Kが介在する産生の脱制御による、非常に広範囲に及ぶ腫瘍と関連する(SimpsonおよびParsons、Exp.Cell Res.、2001、264、29−41)。さらに、PI3Kが介在する他のシグナル伝達事象の効果の拡大は、例えば、AKTの活性化による様々な癌に貢献すると考えられる(NicholsonおよびAndeson、Cellular シグナル伝達、2002、14、381−395)。
腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達を媒介する役割に加えて、クラスIa PI3K酵素が腫瘍関連間質細胞におけるその機能による腫瘍形成にも関連する良好な証拠も存在する。例えば、PI3Kシグナル伝達は、血管形成前因子、例えば、VEGFに反応する内皮細胞における血管形成事象の媒介において重要な役割を果たすことが知られている(abidら、Arterioscler、Thromb.Vasc.Biol.、2004、24、294−300)。クラスI PI3K酵素は運動性および移動にも含まれるので(Sawyer、Expert Opinion investing.Drugs、2004、13、1−19)、PI3K阻害物質は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害により治療的有用性を提供するはずである。
2005年2月24日に出願された国際出願番号PCT/US05/006022(出典明示により本明細書に組み入れる)は、hYAK3阻害活性を有することが指摘され、造血細胞における欠乏症の治療、特に赤血球系細胞における欠乏症の治療において有用であると指摘されるチアゾリジノン化合物の一群を記載している。
国際出願番号PCT/US05/006022は、前記特許において記載される化合物のいずれかを阻害物質もしくはPI3キナーゼの阻害物質として使用することを開示していない。
米国出願番号60/734663
米国特許出願番号60/734663
Trends Biochem.Sci.22(7)p.267−72(1997) Vanhaesebroeckら著
Chem.Rev.101(8)p.2365−80(2001)Leslieら著(2001)
Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.17p、615−75(2001)Katsoら著
Cell.Mol.Life Sci.59(5)p.761−79(2002)Tokerら著
Exp.Cell.Res.25(1)p.239−54(1999)Vanhaesebroeck
Trends Biochem.Sci.22(7)p.267−72(1997)Vanhaesebroeckら著
Mol.Med.Today 6(9)p.347−57(2000)by Stein
Immunol.Today 21(6)p.260−4(2000)by Wymanら著
Science 287(5455)p.1049−53(2000)Hirschら著
FASEB J.15(11)p.2019−21(2001)Hirschら
Nat.Immunol.2(2)p.108−15(2001)Gerardら著
Panayotouら、Trends Cell Biol.2 p.358−60(1992)
Parkerら、Current Biology、5 p.577−99(1995)
Yaoら、Science、267 p.2003−05(1995)
Pagesら、Nature、369 p.327−29(1994)
Rudd、Immunity 4 p.527−34(1996)
Fraserら、Science 251 p.313−16(1991)
Lopez−Ilasacaら、J.Biol.Chem.273(5)p.2505−8(1998)
Laffargueら、Immunity 16(3)p.441−51(2002)
J.Cell.Sci.114(Pt 16)p.2903−10(2001)Lawlorら著
Curr.Opinion Cell Biol.14(2)p.203−13(2002)Stephensら著
Frumanら、Ann.Rev.Biochem.、67、p.481−507(1998)
Thelenら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、91、p.4960−64(1994)
John M.Januszら、J.Med.Chem.1998;第41巻、第18号
Katsoら、Annual Rev.Cell Dev.Biol.、2001、17:615−617
Fosterら、J.Cell Science、2003、116:3037−3040
VivancoおよびSawyers、Nature Reviews Cancer、2002、2、489−501
Shayestehら、Nature Genetics、1999、21:99−102
Maら、Oncogene、2000、19:2739−2744
Samuelsら、Science、2004、304、554
Philpら、Cancer Research、2001、61、7426−7429
Varaら、Cancer Treatment Reviews、2004、30、193−204
Harariら、Oncogene、2000、19、6102−6114
Kauffmann−Zehら、Nature、1997、385、544−548
SimpsonおよびParsons、Exp.Cell Res.、2001、264、29−41
NicholsonおよびAndeson、Cellular シグナル伝達、2002、14、381−395
abidら、Arterioscler、Thromb.Vasc.Biol.、2004、24、294−300
Sawyer、Expert Opinion investing.Drugs、2004、13、1−19
本発明は、阻害を必要とする哺乳動物において、PI3Kα、PI3Kδ、PI3KβおよびPI3Kγから選択される1またはそれ以上のPI3キナーゼを阻害する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の式(I):
[式中:
Rは、水素、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、C1−6アルキルおよび置換C1−6アルキルから選択され;
R10は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)mOHおよび−(CH2)mCOOHから選択され、
ここに、mは0〜6であり;
Yは、=O、=Sおよび=NR11から選択され、
ここに、R11は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOHおよび−(CH2)pCOOHから選択され、
ここに、pは0〜6であり;
Qは、式:
(式中、ZはNまたはC−R2であり;
ここに、R2は、水素、−NH2、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、−CF3、アリールまたは式:
(式中、R5は、水素、−C1−6アルキルおよび置換−C1−6アルキルから選択される)
で示されるラジカルまたは置換ラジカルであり;
R3は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキルであり;
R1は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、二置換アミノおよびトリフルオロメチルである)
で示されるラジカルまたは置換ラジカルである]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
Rは、水素、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、C1−6アルキルおよび置換C1−6アルキルから選択され;
R10は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)mOHおよび−(CH2)mCOOHから選択され、
ここに、mは0〜6であり;
Yは、=O、=Sおよび=NR11から選択され、
ここに、R11は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOHおよび−(CH2)pCOOHから選択され、
ここに、pは0〜6であり;
Qは、式:
(式中、ZはNまたはC−R2であり;
ここに、R2は、水素、−NH2、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、−CF3、アリールまたは式:
で示されるラジカルまたは置換ラジカルであり;
R3は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキルであり;
R1は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、二置換アミノおよびトリフルオロメチルである)
で示されるラジカルまたは置換ラジカルである]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
本発明は、治療を必要とする対象に、有効量の式(I)で示される化合物を投与することを含む、癌の治療法にも関する。
本発明はまた、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される1またはそれ以上の病状を治療する方法であって、これを必要とする対象に有効量の式(I)で示される化合物を投与することを含む方法にも関する。
本発明のPI3キナーゼ阻害化合物を、さらなる活性成分とともに同時投与する方法も本発明に含まれる。
本発明は、PI3キナーゼを阻害剤として記載した式(I)で示される本発明の化合物に関する。好適には、式(I)で示される化合物は、PI3Kα、PI3Kδ、PI3KβおよびPI3Kγから選択される1以上のPI3キナーゼを阻害する。
式Iで示される本発明の化合物は、式III:
[式中:
Rは、水素、C1−C12アリール、置換C1−C12アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、C1−6アルキル、−(CH2)n−NRkRh、−C(=NH)NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−C(=O)CH3、−(CH2)2OCH3、−(CH2)2OH、−(CH2)2C(CH3)3および−(CH2)CH(CH3)2、−C(=O)Ph、−C(=O)CH2NHBOC、−(CH2)2CH(CH3)2から選択され、
ここに、nは0〜6であり、
RkおよびRhは、独立して、水素、C1−6アルキルおよび置換C1−6アルキルから選択され;
R10は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)mOHおよび−(CH2)mCOOHから選択され、
ここに、mは0〜6であり;
Yは、=O、=Sおよび=NR11から選択され、
ここに、R11は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOHおよび−(CH2)pCOOHから選択され、
ここに、pは0〜6であり;
Qは、式:
(ここに、Zは、NまたはC−R2であり;
ここに、R2は、水素、−NH2、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、−CF3、アリールまたは式:
(ここに、R5は、水素、−C1−6アルキルおよび置換−C1−6アルキルから選択される)
で示される基であり;
R3は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキルであり;
R1は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、二置換アミノおよびトリフルオロメチルである)
で示される基である]
を有する化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
Rは、水素、C1−C12アリール、置換C1−C12アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、C1−6アルキル、−(CH2)n−NRkRh、−C(=NH)NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−C(=O)CH3、−(CH2)2OCH3、−(CH2)2OH、−(CH2)2C(CH3)3および−(CH2)CH(CH3)2、−C(=O)Ph、−C(=O)CH2NHBOC、−(CH2)2CH(CH3)2から選択され、
ここに、nは0〜6であり、
RkおよびRhは、独立して、水素、C1−6アルキルおよび置換C1−6アルキルから選択され;
R10は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)mOHおよび−(CH2)mCOOHから選択され、
ここに、mは0〜6であり;
Yは、=O、=Sおよび=NR11から選択され、
ここに、R11は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOHおよび−(CH2)pCOOHから選択され、
ここに、pは0〜6であり;
Qは、式:
ここに、R2は、水素、−NH2、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、−CF3、アリールまたは式:
で示される基であり;
R3は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキルであり;
R1は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、二置換アミノおよびトリフルオロメチルである)
で示される基である]
を有する化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
式Iで示される本発明の化合物は、式IV:
[式中:
Rは:
(式中、フェニル基は、所望により独立して、3個までのハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CF3、−CN、−CO2H、−SO2NH2、−CONH2により置換されていてもよい)
であり;または
Rは、式:
で示される基であり;
Qは、式:
(式中、ZはNまたはC−R2であり;
ここに、R2は、水素、−NH2、−C1−6アルキル、−CF3、または式:
で示される基であり;
R3は、−C1−6アルキル、または式:
で示される基であり
nは0〜2であり;
wは1〜2であり;
R1は−C1−6アルキルである)
である]
を有する化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
Rは:
であり;または
Rは、式:
Qは、式:
ここに、R2は、水素、−NH2、−C1−6アルキル、−CF3、または式:
R3は、−C1−6アルキル、または式:
nは0〜2であり;
wは1〜2であり;
R1は−C1−6アルキルである)
である]
を有する化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
式Iで示される本発明の化合物は、Rが、所望により独立して、ハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CF3、−CN、−CO2H、−SO2NH2、−CONH2から選択される3個までの置換基により置換されていてもよいフェニルである化合物を含む。
式IVで示される本発明の化合物は、Rが、式:
[式中、XはハロゲンまたはCF3であり;Tは、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CF3、−CN、−CO2H、−SO2NH2、−CONH2から選択される]
で示される基である化合物を含む。
で示される基である化合物を含む。
式IVで示される本発明の化合物は、Rが、式:
[式中、Xはハロゲンまたは−CF3であり;Tは、水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CF3、−CN、−CO2H、−SO2NH2、−CONH2から選択され;Qは
(式中、R4はメチルまたは水素であり、WはOまたはN−R1であり、ここに、R1は−C1−6アルキルである)
である]
である化合物を含む。
である]
である化合物を含む。
本発明の化合物は:
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−{[2−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)−アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)−アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−2−(フェニルアミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−2−(フェニルアミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({2−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({2−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({2−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−メチル−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−メチル−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)−アミノ]−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,6−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−トリフルオロメチル−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,4−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,5−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,4−ジメチル−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
4−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−安息香酸;
2−(2,4−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,5−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−フェニルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−メトキシ−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
3−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−ヒドロキシ−ブチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−フェネチルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
4−{2−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド;
2−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(ピリジン−3−イルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
3−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−ベンズアミド;
2−(2−ヒドロキシ−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
N−{6−[2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−4−オキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド;
(5−{(Z)−[2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]−4−オキソ−1,3−チアゾール−5(4H)−イリデン]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバミン酸メチル;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[1−メチル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−5−{[2−(アミノメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−5−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(3−ピリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;および
(5Z)−5−(1,3−ベンゾキサゾール−6−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
および/またはその医薬上許容される塩,水和物,溶媒和物またはプロドラッグを含む。
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−{[2−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)−アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)−アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−2−(フェニルアミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−2−(フェニルアミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({2−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({2−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({2−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−メチル−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−メチル−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)−アミノ]−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,6−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−トリフルオロメチル−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,4−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,5−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,4−ジメチル−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
4−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−安息香酸;
2−(2,4−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,5−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−フェニルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−メトキシ−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
3−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−ヒドロキシ−ブチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−フェネチルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
4−{2−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド;
2−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(ピリジン−3−イルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
3−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−ベンズアミド;
2−(2−ヒドロキシ−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
N−{6−[2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−4−オキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド;
(5−{(Z)−[2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]−4−オキソ−1,3−チアゾール−5(4H)−イリデン]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバミン酸メチル;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[1−メチル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−5−{[2−(アミノメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−5−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(3−ピリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;および
(5Z)−5−(1,3−ベンゾキサゾール−6−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
および/またはその医薬上許容される塩,水和物,溶媒和物またはプロドラッグを含む。
また、本発明は、治療上有効量の式I、II、III、IVで示される化合物またはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体および1またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本明細書において用いられる場合、「有効量」とは、例えば、研究者もしくは臨床医により追究される、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的反応を惹起する医薬もしくは薬剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」なる用語は、かかる量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防もしくは、改善をもたらすか、または疾患もしくは傷害の進行速度を減少させる任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理的機能を向上させるために有効な量をその範囲内に含む。
式(I)の化合物は本発明の医薬組成物中に含まれる。
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、特記しない限り、1〜14個の炭素原子を含有し、1〜5個のヘテロ原子を含有していてもよい環式または多環式芳香環を意味し、ただし、炭素原子の数が2である場合、芳香環は少なくとも4個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が2である場合、芳香環は少なくとも3個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が2である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有する。
本明細書で用いられる場合、「C1−C12アリール」なる用語は、特記しない限り、フェニル、ナフタレン、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、チアゾール、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。
本明細書で用いられる場合、「置換」なる用語は、特記しない限り、対象の基が:
アリール、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、C1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシオキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルおよびアルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、トリフルオロメチル、−SO2NR21R22、N−アシルアミノ、−CO2R20、およびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されているアリール、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、−SO2NR21R22、アミノ、−CO2R20、N−アシルアミノおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されているシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−SO2NR21R22、アミノ、−CO2R20、トリフルオロメチル、N−アシルアミノおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、
アルキル、−CO2H、ヒドロキシル、C1−C12アリール、アルコキシ、アミノおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されているアルコキシ、
シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するC1−C4アルキルシクロアルキル、C1−C4アルキル、−C(O)NHS(O)2R20、−(CH2)gNR23S(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−(CH2)gNR21R22、−C(O)NR21R22、−S(O)2NR21R22、−(CH2)gN(R20)C(O)nR20、−(CH2)gN=C(H)R20、−C(O)R20、アシルオキシ、−SC1−C6アルキル、アルキル、−OCF3、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アセトアミド、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、アルコキシC1−C12アリール、C1−C12アリール、C1−C12アリールアルキル、ジアルキルアミノ、N−アシルアミノ、アミノアルキルN−アシルアミノ、−(CH2)gC(O)OR20、−(CH2)gS(O)nR23、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチル;
(ここに、gは0〜6であり、nは0〜2であり、R23は水素またはアルキルであり、R20は、各々独立して、水素、アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、アルキルアミノC1−C6アルキル、ジアルキルアミノC1−C6アルキル、−C(O)OH、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリール、アリール(オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、アリールC1−C4アルキル(オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、1〜4個のヘテロ原子を含有する−CH2C(O)シクロアルキル、シクロアルキルC1−C4アルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルにより置換されているC1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)およびトリフルオロメチルから選択され、R21およびR22は、独立して、水素、アルキル、C1−C6アルキル(ヒドロキシ、アミノ、=NH、および≡Nから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、−S(O)2アリール、−S(O)2アルキル、C1−C12アリール、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、アリールC1−C6アルキル(オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ、C1−C4アルキルオキシC1−C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される)
からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。
アリール、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、C1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシオキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルおよびアルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、トリフルオロメチル、−SO2NR21R22、N−アシルアミノ、−CO2R20、およびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されているアリール、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、−SO2NR21R22、アミノ、−CO2R20、N−アシルアミノおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されているシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−SO2NR21R22、アミノ、−CO2R20、トリフルオロメチル、N−アシルアミノおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、
アルキル、−CO2H、ヒドロキシル、C1−C12アリール、アルコキシ、アミノおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されているアルコキシ、
シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するC1−C4アルキルシクロアルキル、C1−C4アルキル、−C(O)NHS(O)2R20、−(CH2)gNR23S(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−(CH2)gNR21R22、−C(O)NR21R22、−S(O)2NR21R22、−(CH2)gN(R20)C(O)nR20、−(CH2)gN=C(H)R20、−C(O)R20、アシルオキシ、−SC1−C6アルキル、アルキル、−OCF3、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アセトアミド、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、アルコキシC1−C12アリール、C1−C12アリール、C1−C12アリールアルキル、ジアルキルアミノ、N−アシルアミノ、アミノアルキルN−アシルアミノ、−(CH2)gC(O)OR20、−(CH2)gS(O)nR23、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチル;
(ここに、gは0〜6であり、nは0〜2であり、R23は水素またはアルキルであり、R20は、各々独立して、水素、アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、アルキルアミノC1−C6アルキル、ジアルキルアミノC1−C6アルキル、−C(O)OH、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリール、アリール(オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、アリールC1−C4アルキル(オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、1〜4個のヘテロ原子を含有する−CH2C(O)シクロアルキル、シクロアルキルC1−C4アルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルにより置換されているC1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)およびトリフルオロメチルから選択され、R21およびR22は、独立して、水素、アルキル、C1−C6アルキル(ヒドロキシ、アミノ、=NH、および≡Nから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、−S(O)2アリール、−S(O)2アルキル、C1−C12アリール、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている)、アリールC1−C6アルキル(オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)、C1−C6アルコキシ、C1−C4アルキルオキシC1−C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される)
からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。
本明細書で用いられる場合、「ナフチリジン−6−イル」なる用語は、1,5−ナフチリジン−6−イル、1,7−ナフチリジン−6−イル、および1,8−ナフチリジン−6−イルを意味する。
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、−Oアルキル(ここに、アルキルは上記と同意義である)を意味し、−OCH3および−OC(CH3)2CH3を含む。
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる用語は、特記しない限り、非芳香族、不飽和または飽和の環式または多環式C3−C12を意味する。
本明細書で用いられる場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、2−エチルシクロヘキシル、プロピル4−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、4−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」および「1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」なる用語は、特記しない限り、1〜12個の炭素原子を含有し、1〜4個のヘテロ原子または1〜3個のヘテロ原子(それぞれ)を含有する非芳香族、不飽和または飽和の環式または多環式環を意味し、ただし、炭素原子の数が2である場合、芳香環は少なくとも4個のヘテロ原子を含有し(「1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」の場合にのみ適用される)、炭素原子の数が2である場合、芳香環は少なくとも3個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が2である場合、非芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、および炭素原子の数が2である場合、非芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有する。
本明細書で用いられる場合、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルの例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、3−メチルアミノピロリジン、ピペラジン、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピンおよびモルホリンが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アシルオキシ」なる用語は、−OC(O)アルキル(ここに、アルキルは上記と同意義である)を意味する。本明細書で用いられる場合、アシルオキシ置換基の例としては、−OC(O)CH3、−OC(O)CH(CH3)2および−OC(O)(CH2)3CH3が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「N−アシルアミノ」なる用語は、−N(H)C(O)アルキル(ここに、アルキルは上記と同意義である)を意味する。本明細書で用いられる場合、N−アシルアミノ置換基の例としては、−N(H)C(O)CH3、−N(H)C(O)CH(CH3)2および−N(H)C(O)(CH2)3CH3が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アリールオキシ」なる用語は、−Oアリールを意味し、ここに、アリールは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR25、−S(O)nR25、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルを意味し、ここに、gは0〜6であり、R25は水素またはアルキルであり、nは0〜2である。本明細書で用いられる場合、アリールオキシ置換基の例としては、フェノキシ、4−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、ブロマイド、ヨウダイド、クロライドおよびフルオライドから選択される置換基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、ブロマイド、ヨウダイド、クロライドおよびフルオライドから選択される置換基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語およびその派生語および本明細書において用いられる全ての炭素鎖におけるもの(「−(CH2)n」、「−(CH2)m」などの用語により定義されるアルキル鎖を包含する)は、直鎖もしくは分枝鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に他に定義されなければ、炭素鎖は1から12個の炭素原子を含有する。
本明細書で用いられる場合、アルキルおよび置換アルキル置換基の例としては:
−CH3、−CH2−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−CH2−CH2−C(CH3)3、−CH2−CF3、−C≡C−C(CH3)3、−C≡C−CH2−OH、シクロプロピルメチル、−CH2−C(CH3)2−CH2−NH2、−C≡C−C6H5、−C≡C−C(CH3)2−OH、−CH2−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH2−OH、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−C(CH3)3、−(CH2)3−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH=CH2、および−C≡C−CH3が挙げられる。
−CH3、−CH2−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−CH2−CH2−C(CH3)3、−CH2−CF3、−C≡C−C(CH3)3、−C≡C−CH2−OH、シクロプロピルメチル、−CH2−C(CH3)2−CH2−NH2、−C≡C−C6H5、−C≡C−C(CH3)2−OH、−CH2−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH2−OH、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−C(CH3)3、−(CH2)3−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH=CH2、および−C≡C−CH3が挙げられる。
本明細書において用いられる「治療する」なる用語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。
本明細書において用いられる場合、「任意に」なる用語は、その後に記載される事象が起こっても、起こらなくてもよく、起こる事象、および起こらない事象の両方を包含することを意味する。
本明細書において用いられる場合、記号
により示される十字交差二重結合は、前記二重結合の周りのZおよび/またはE立体化学を意味する。言い換えると、式IもしくはIIの化合物は、この二重結合の周りでZもしくはE立体化学のいずれかであり得るか、または式IもしくはIIの化合物は前記二重結合の周りのZおよびE立体化学の混合物であってもよい。しかしながら、式IおよびIIにおいて、好ましい化合物はラジカルQが結合している二重結合の周りにZ立体化学を有する。
式IおよびIIの化合物は必然的に1つの互変異性形態もしくは互変異性形態の混合物において存在し得る。例えば、簡便のために、式IおよびIIの化合物は1つの互変異性形態、通常、エキソ型、即ち、
で表される。
で表される。
本発明は全ての可能な互変異性形体を想定する。
本明細書において記載されるある化合物は1以上のキラル原子を含有するか、または他の方法で2つのエナンチオマー、もしくは2以上のジアステレオマーとして存在できる。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー/ジアステレオ異性体ならびに精製エナンチオマー/ジアステレオ異性体の混合物またはエナンチオマー的/ジアステレオマー的に濃縮された混合物を包含する。前記式IもしくはIIにより表される化合物の個々の異性体ならびにその全体的もしくは部分的に平衡化された混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、1以上のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての前記式により表される化合物の個々の異性体も網羅する。さらに、可能な互変異性体の一例は、ヒドロキシ置換基の代わりのオキソ置換基である。さらに、前述のように、全ての互変異性体および互変異性体の混合物も、式IもしくはIIの化合物の範囲内に含まれる。
式(I)の化合物は本発明の医薬組成物中に含まれる。−COOHもしくは−OH基が存在する場合、持続放出またはプロドラッグ処方として用いるために、医薬的に許容されるエステル、例えば、−COOHに関してメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、および−OHに関して酢酸塩マレイン酸塩など、および溶解度または加水分解特性を修飾するために当該分野において公知のエステルを用いることができる。
本発明の化合物は、ホスファトイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害物質であることが判明している。ホスファトイノシチド3−キナーゼ(PI3K)酵素が本発明の化合物により阻害される場合、PI3Kはその酵素、生物学的および/または薬理効果を発揮できない。本発明の化合物は従って、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において有用である。
式(I)の化合物は、特に、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療用医薬として有用である。本発明の一つの実施形態によると、式(I)の化合物は、1以上のホスファトイノシチド3−キナーゼ(PI3Ks)、好適には、ホスファトイノシチド3−キナーゼγ(PI3Kγ)、ホスファトイノシチド3−キナーゼγ(PI3Kα)、ホスファトイノシチド3−キナーゼγ(PI3Kβ)、および/またはホスファトイノシチド3−キナーゼγ(PI3Kδ)の阻害物質である。
式(I)の化合物は、ホスファトイノシチド3−キナーゼ(PI3K)、好適にはホスファトイノシチド3−キナーゼ(PI3Kγ)の活性の調節、特に阻害に適している。従って、本発明の化合物はPI3Kが介在する障害の治療にも有用である。前記治療は、ホスファトイノシチド3−キナーゼの調節−特に阻害もしくは下方調節−を含む。
好適には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症もしくは脳感染症/炎症、例えば、髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、卒中もしくは虚血状態、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮から選択される障害の治療用医薬の調製に用いられる。
好適には、式(I)の化合物は、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症もしくは脳感染症/炎症、例えば、髄膜炎もしくは脳炎の治療に有用である。
好適には、式(I)の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、卒中もしくは虚血状態をはじめとする神経変性病の治療に有用である。
好適には、式(I)の化合物は、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮の治療に有用である。
好適には、式(I)の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中、虚血状態、虚血再潅流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に、特に、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、組織不適合性、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症の治療に有用である。
医薬的に活性な本発明の化合物はPI3キナーゼ阻害物質、特に、PI3Kαを選択的に、またはPI3Kδ、PI3Kβ、および/またはPI3Kγの1以上との組み合わせにおいてのいずれかで阻害する化合物として活性であるので、これらは癌の治療において治療的有用性を示す。
好適には、本発明は、脳(神経膠腫)、グリア芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳房、結腸、頭部および頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫および甲状腺から選択される癌の重傷度を治療もしくは軽減する方法に関する。
好適には、本発明は、卵巣、膵臓、乳房、前立腺および白血病から選択される癌の重傷度を治療もしくは軽減する方法に関する。
式(I)の化合物が癌の治療のために投与される場合、本明細書において用いられる「同時投与」なる用語およびその派生語は、本明細書において記載されるPI3キナーゼ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線療法をはじめとする癌の治療において有用であることが知られているさらに別の成分の同時投与もしくは別に連続して投与する任意の方法のいずれかを意味する。さらに別の活性成分なる用語は、本明細書において用いられる場合、癌の治療を必要とする患者に投与される場合に、有益な特性を示すことが知られているか、もしくは有益な特性を示す任意の化合物もしくは治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ投与形態において投与されるかどうかは問題にならず、例えば、1つの化合物は局所投与することができ、別の化合物は経口投与することができる。
典型的には、治療される敏感な腫瘍に対する活性を有する抗腫瘍薬は本発明の癌の治療において同時投与することができる。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors)、第6版(2001年2月15日)、Lippincott Williams & Wilkins Publishersにおいて見出すことができる。当業者は、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを、関連する薬剤および癌の具体的な特性に基づいて識別できる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、これに限定されないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカノイド;白金配位錯体;アルキル化剤、例えば、ナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼン;抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン;トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン;代謝拮抗剤、例えば、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物;トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン;ホルモンおよびホルモン類似体;シグナル変換経路阻害剤;非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤;免疫療法剤;プロアポトーシス剤;および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
本発明のPI3キナーゼ阻害化合物と組み合わせて使用されるか、もしくは同時投与される、さらに別の活性成分の例は、化学療法薬である。
抗微小管もしくは抗有糸分裂薬は、細胞周期のM期もしくは有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性である相特異性剤である。抗微小管剤の例としては、これに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカノイドが挙げられる。
天然源由来のものであるジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期で機能する相特異性抗ガン剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することにより、微小管のβチューブリンサブユニットを安定化させると考えられる。タンパク質の分解は次に阻害され、有糸分裂が停止し、その後、細胞が死ぬ。ジテルペノイドの例としては、これに限定されないが、パクリタキセルおよびその類似ドセタキセルが挙げられる。
パクリタキセル(5β,20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4,10−ジアセテート2−ベンゾエート13−エステルと(2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリン)は、タイヘイヨウイチイから単離される天然のジテルペン生成物であり、注射液TAXOL(登録商標)として商業的に入手可能である。これはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは1971年にWaniらにより最初に単離され(J.Am.Chem、Soc.、93:2325.1971)、Waniらは化学およびX線結晶学的方法によりその構造を特徴づけた。その活性の1つのメカニズムは、パクリタキセルがチューブリンと結合し、これにより癌細胞成長を阻害する能力に関連する。Schiffら、Proc.Natl、Acad、Sci.USA、77:1561−1565(1980);Schiffら、Nature、277:665−667(1979);Kumar、J.Biol、Chem、256:10435−10441(1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の総説については:D.G.I.Kingstonら、Studies in Organic Chemistry vol.26、標題 “New trends in Natural Products Chemistry 1986”、Attaur−Rahman、P.W.Le Quesne、Eds.(Elsevier、Amsterdam、1986)pp 219−235参照。
パクリタキセルは米国において不応性卵巣癌の治療における臨床的使用(Markmanら、Yale Journal of Biology and Medicine、64:583、1991;McGuireら、Ann.lntem、Med.、111:273,1989)および乳癌の治療(Holmesら、J.Nat.Cancer Inst.、83:1797,1991.)について承認されている。これは、皮膚の腫瘍(Einzigら、Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.、20:46)ならびに頭部および頚部癌(Forastireら、Sem.Oncol.、20:56、1990)の治療についての可能性のある候補である。化合物はまた、多発性嚢胞腎(Wooら、Nature、368:750.1994)、肺癌およびマラリアの治療に関しても可能性を示す。患者をパクリタキセルで治療すると、閾値濃度(50nM)を超える投与期間に関連した骨髄抑制(複数の細胞系統、Ignoff、R.J.ら、Cancer Chemotherapy Pocket Guide、1998)をもたらす(Kearns、C.M.ら、Seminars in Oncology、3(6)p.16−23、1995)。
ドセタキセル((2R,3S)−N−カルボキシ−3−フェニルイソセリン,N−tert−ブチルエステル、13−エステルと5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4−アセテート2−ベンゾエート三水和物)は、TAXOTERE(登録商標)として注射液として商業的に入手可能である。ドセタキセルは乳癌の治療に適応である。ドセタキセルは、西洋イチイの針葉から抽出される天然の前駆体10−デアセチル−バッカチンIIIを用いて調製される、パクリタキセルq.v.の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量を制限する毒性は、好中球減少症である。
ビンカアルカノイドは、ツルニチソウ由来の相特異性抗腫瘍薬である。ビンカアルカノイドは、チューブリンと特異的に結合することにより細胞周期のM期(有糸分裂)で作用する。従って、結合したチューブリン分子は微小管に重合できない。有糸分裂は中期において停止され、その後、細胞が死ぬと考えられる。ビンカアルカノイドの例としては、これに限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
ビンブラスチン(ビンカロイコブラスチン)硫酸は注射液としてVELBAN(登録商標)として商業的に入手可能である。これは様々な充実性腫瘍の二次治療として可能な適応症を有するが、主に、睾丸癌およびホジキン病をはじめとする様々なリンパ腫;ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫において適応である。骨髄抑制はビンブラスチンの用量を制限する副作用である。
ビンクリスチン(ビンカロイコブラスチン)、22−オキソ−、硫酸は、注射液としてONCOVIN(登録商標)として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは急性白血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画においても見出される。脱毛症および神経学的影響がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないにせよ、髄抑制および胃腸粘膜炎が起こる。
ビノレルビン酒石酸塩(NAVELBINE(登録商標))の注射液として商業的に入手可能である、ビノレルビン(3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−C’−ノルビンカロイコブラスチン[R−(R*,R*)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)])は、半合成ビンカアルカノイドである。ビノレルビンは、単剤として、もしくは他の化学療法剤、例えば、シスプラチンと組み合わせて、様々な充実性腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行した乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において適応である。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
白金配位錯体は、DNAと相互作用する非相特異性抗ガン剤である。白金錯体は腫瘍細胞に侵入し、アクア化され、DNAと鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して悪い生物学的影響を引き起こす。白金配位錯体の例としては、これに限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン(シス−ジアミンジクロロ白金)は、注射液としてPLATINOL(登録商標)として商業的に入手可能である。シスプラチンは主に転移性睾丸および卵巣癌並びに進行した膀胱癌の治療において適応である。シスプラチンの主な用量を制限する副作用は、水和および利尿により制御される腎臓毒性、および中毒性難聴である。
カルボプラチン(白金、ジアミン[1,1−シクロブタン−ジカルボン酸塩(2−)−O,O’])は、注射液としてPARAPLATIN(登録商標)として商業的に入手可能である。カルボプラチンは主に、進行した卵巣癌の一次および二次治療において適応である。骨髄抑制はカルボプラチンの用量を制限する毒性である。
アルキル化剤は非相抗癌特効薬であり、強力な求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、DNA分子の求核部分、例えば、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基を介したDNAとのアルキル化により共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を妨害して、細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、これに限定されないが、ナイトロジェン・マスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル;アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン;ならびにトリアゼン、例えば、ダカルバジンが挙げられる。
シクロホスファミド(2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサザホスホリン2−オキシド一水和物)は、CYTOXAN(登録商標)として注射液もしくは錠剤として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは単剤としてもしくは他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において適応である。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少症がシクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。
メルファラン(4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−L−フェニルアラニン)は注射液もしくはALKERAN(登録商標)などの錠剤として商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除可能でない上皮癌腫の緩和治療に適応である。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。
クロラムブシル(4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸)は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは慢性リンパ性白血病、および悪性リンパ腫、例えば、リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和治療に適応である。骨髄抑制はクロラムブシルの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ブスルファン(1,4−ブタンジオールジメタンスルホネート)は、MYLERAN(登録商標)TABLETSとして商業的に入手可能である。ブスルファンは慢性骨髄性白血病の緩和治療に適応である。骨髄抑制はブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
カルムスチン(1,3−[ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソ尿素]は、BiCNU(登録商標)として凍結乾燥された物質の単一バイアルとして商業的に入手可能である。カルムスチンは単剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用の他の薬剤との組み合わせにおいて緩和治療に適応である。骨髄抑制の遅延がカルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ダカルバジン、5−(3,3−ジメチル−1−トリアゼノ)−イミダゾール−4−カルボキサミドは、DTIC−Dome(登録商標)として物質の単一バイアルとして商業的に入手可能である。ダカルバジンは悪性黒色腫の転移の治療において、またホジキン病の二次治療用の他の薬剤との組み合わせにおいて適応である。吐き気、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
抗生抗腫瘍薬は、DNAと結合するか、もしくはDNAに挿入される非相特異性剤である。典型的には、かかる作用の結果、安定なDNA錯体もしくは鎖分解がもたらされ、これは核酸の通常の機能を妨害し、細胞死に至る。抗生抗腫瘍薬の例としては、これに限定されないが、アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシン、アンスロサイクリン、例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン;ならびにブレオマイシンが挙げられる。
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られ、COSMEGEN(登録商標)として注射可能な形態において商業的に入手可能である。ダクチノマイシンはウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応である。吐き気、嘔吐、および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ダウノルビシン((8S−シス−)−8−アセチル−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソ−ヘキサピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオン塩酸塩)はDAUNOXOME(登録商標)としてリポソーム注入可能な形態として、もしくはCERUBIDINE(登録商標)として注射剤として商業的に入手可能である。ダウノルビシンは急性非リンパ球性白血病および進行したHIV関連カポジ肉腫の治療において寛解導入のために適応である。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ドキソルビシン((8S、10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソ−ヘキサピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル、7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオン塩酸塩)は、RUBEX(登録商標)もしくはADRIAMYCIN RDF(登録商標)として注射可能な形態として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療において適応であるが、ある充実性腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ブレオマイシン(Streptomyces verticillus株から単離される細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物)は、BLENOXANE(登録商標)として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは単剤もしくは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および睾丸癌の緩和治療剤として適応である。肺および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
トポイソメラーゼII阻害剤としては、これに限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物由来の相特異性抗腫瘍薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼIIおよびDNAと三重複合体を形成し、DNA鎖分解を引き起こすことにより、細胞周期のSおよびG2期における細胞に影響を及ぼす。鎖分解が蓄積し、その後に細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、これに限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
エトポシド(4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−エチリデン−β−D−グルコピラノシド])は、VePESID(登録商標)として注射液もしくはカプセルとして商業的に入手可能であり、VP−16として一般的に知られている。エトポシドは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、睾丸および非小細胞肺癌の治療において適応である。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも深刻である傾向にある。
テニポシド(4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−テニリデン−β−D−グルコピラノシド])は、VUMON(登録商標)として注射液として商業的に入手可能であり、VM−26として一般的に知られている。テニポシドは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
代謝拮抗腫瘍薬は、DNA合成の阻害またはプリンもしくはピリミジン塩基合成の阻害により細胞周期のS期(DNA合成)で作用し、これによりDNA合成を制限する相特異性抗腫瘍薬である。従って、S期は進行せず、その後に細胞死が起こる。代謝拮抗腫瘍薬の例としては、これに限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、およびジェムシタラビンが挙げられる。
5−フルオロウラシル(5−フルオロ−2,4−(1H,3H)ピリミジンジオン)は、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。5−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害につながり、RNAおよびDNAの両方に組み入れられる。その結果は、典型的には細胞死である。5−フルオロウラシルは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の治療において適応である。骨髄抑制および粘膜炎が5−フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、5−フルオロデオキシウリジン(フロキシルビジン)および5−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が挙げられる。
シタラビン(4−アミノ−1−β−D−アラビノフラノシル−2(1H)−ピリミジノン)は、CYTOSAR−U(登録商標)として商業的に入手可能であり、Ara−Cとして一般的に知られている。シタラビンは、成長するDNA鎖中にシタラビンを末端で組み入れることによってDNA鎖延長を阻害することにより、S期で細胞相特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。他のシチジン類似体としては、5−アザシチジンおよび2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン(ジェムシタラビン)が挙げられる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン(1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン一水和物)は、PURINETHOL(登録商標)として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、まだ詳細不明のメカニズムにより、DNA合成を阻害することによって、S期で細胞相特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量でのメルカプトピリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
チオグアニン(2−アミノ−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン)は、TABLOID(登録商標)として商業的に入手可能である。チオグアニンは、まだ詳細不明のメカニズムによりDNAを阻害することによって、S期で細胞相特異性を示す。チオグアニンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制、例えば、白血球減少症、血小板減少症、および貧血は、チオグアニン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。しかしながら、胃腸副作用が起こり、用量を制限し得る。他のプリン類似体として、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが挙げられる。
ジェムシタラビン(2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン一塩酸塩(β異性体))は、GEMZAR(登録商標)として商業的に入手可能である。ジェムシタラビンはG1/S境界にわたって細胞の進行をブロックすることにより、細胞相特異性を示す。ジェムシタラビンは局所的に進行した非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて、また局所的に進行した膵臓癌の治療において単独で適応である。骨髄抑制、例えば、白血球減少症、血小板減少症、および貧血は、ジェムシタラビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。
メトトレキサート(N−[4[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸)はメトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要であるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してDNA合成、修復および/または複製を阻害することにより、S期で特異的に細胞相効果を示す。メトトレキサートは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌の治療において適応である。骨髄抑制(白血球減少症、血小板減少症、および貧血)および粘膜炎はメトトレキサート投与の予想される副作用である。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を包含するカンプトテシン類はトポイソメラーゼI阻害剤として入手可能であるか、または開発中である。カンプトテシン細胞毒性はそのトポイソメラーゼI阻害活性と関連すると考えられる。カンプトテシンの例としては、これに限定されないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられる。
イリノテカンHCl((4S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−9−[(4−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン塩酸塩)は、注射液CAMPTOSAR(登録商標)として商業的に入手可能である。
イリノテカンは、その活性な代謝物SN−38とともに、トポイソメラーゼI−DNA複合体と結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカンもしくはSN−38三重複合体の複製酵素との相互作用により起こる修復不可能な二本鎖分解の結果として生じると考えられる。イリノテカンは、結腸もしくは直腸の転移性癌の治療に適応である。イリノテカンHClの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、例えば、好中球減少症、およびGI効果、例えば、下痢である。
トポテカンHCl((S)−10−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14−(4H,12H)−ジオン一塩酸塩)は、注射液HYCAMTIN(登録商標)として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼI−DNA複合体と結合し、DNA分子のねじれひずみに反応してトポイソメラーゼIにより起こる一本鎖分解の再連結を防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣および小細胞肺癌の転移性癌腫の二次治療に適応である。トポテカンHClの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
化学名「7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(R,S)−カンプトテシン(ラセミ混合物)」または「7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(R)−カンプトテシン(Rエナンチオマー)」または「7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(S)−カンプトテシン(Sエナンチオマー)」により知られる、現在開発中の下記式Aのカンプトテシン誘導体(ラセミ混合物(R,S)形態ならびにRおよびSエナンチオマーを包含する)も興味深い:
かかる化合物ならびに関連する化合物(その製造法を包含する)は、米国特許第6,063,923号;第5,342,947号;第5,559,235号;第5,491,237号および係属中の米国特許出願番号08/977,217(1997年11月24日出願)に記載されている。
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンおよび癌の成長および/または成長の欠失の間に関連がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、これに限定されないが、副腎皮質ステロイド、例えば、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロン;アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害物質、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、ならびにエストロゲンレセプターを含有する副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療において有用なエキセメスタン;ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用なプロゲストリン、例えば、メゲステロールアセテート;エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートおよび5α−還元酵素、例えば、フィナステライドおよびデュタステライドであって、前立腺癌および良性前立腺肥大の治療において有用なもの;抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(SERMS)、例えば、米国特許第5,681,835号、第5,877,219号、および第6,207,716号において記載されているものであって、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療において有用なもの;ならびにゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)およびその類似体であって、前立腺癌治療のために黄体形成ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激するもの、例えば、LHRH作動物質および拮抗物質、例えば、ゴセレリンアセテートおよびルプロリドが挙げられる。
シグナル変換経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスをブロックもしくは阻害する阻害物質である。本明細書において用いられる場合、この変化とは細胞増殖もしくは分化である。本発明において有用なシグナル変換阻害物質としては、レセプターチロシンキナーゼ、非レセプターチロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメインブロッカー、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達、およびRas癌遺伝子の阻害物質が挙げられる。
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化反応を触媒する。かかるタンパク質チロシンキナーゼは、大まかにレセプターもしくは非レセプターキナーゼとして分類できる。
レセプターチロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。レセプターチロシンキナーゼは細胞成長の調節に関与し、一般に、成長因子レセプターと称する。これらのキナーゼの不適切もしくは制御されていない活性化、即ち、過剰発現もしくは突然変異による異常なキナーゼ成長因子レセプター活性は、制御されていない細胞成長をもたらすことが証明されている。従って、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長と関連する。従って、かかるキナーゼの阻害物質は、癌治療法を提供し得る。成長因子レセプターとしては、例えば、上皮成長因子レセプター(EGFr)、血小板由来成長因子レセプター(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮成長因子レセプター(VEGFr)、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメイン(TIE−2)を有するチロシンキナーゼ、インシュリン成長因子−I(IGFI)レセプター、マクロファージコロニー刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞成長因子(FGF)レセプター、Trkレセプター(TrkA、TrkB、およびTrkC)、ephrin(eph)レセプター、およびRET癌原遺伝子が挙げられる。成長レセプターのいくつかの阻害物質は開発中であり、リガンド拮抗物質、抗体、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドである。成長因子レセプターおよび成長因子レセプター機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath、John C.、Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803−818;Shawverら、DDT 第2巻、第2号、1997年2月;およびLofts、F.J.ら、“Growth factor receptors as targets”、New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、ed.Workman、PaulおよびKerr、David、CRC press 1994、Londonに記載されている。
成長因子レセプターキナーゼでないチロシンキナーゼは非レセプターチロシンキナーゼと称する。本発明において有用な非レセプターチロシンキナーゼであって、抗ガン剤の標的もしくは潜在的な標的であるものとしては、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(Focal 接着キナーゼ)、Brutonsチロシンキナーゼ、およびBcr−Ablが挙げられる。かかる非レセプターキナーゼおよび非レセプターチロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh、S.and Corey、S.J.、(1999)Journal of HematotherapyおよびStem Cell Research 8(5):465−80;およびBolen、J.B.、Brugge、J.S.、(1997)Annual review of Immunology.15:371−404に記載されている。
SH2/SH3ドメインブロッカーは、様々な酵素もしくはアダプタータンパク質、例えば、PI3−K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)およびRas−GAPにおけるSH2もしくはSH3ドメイン結合を妨害する薬剤である。抗ガン剤の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall、T.E.(1995)、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125−32において議論されている。
MAPキナーゼカスケードブロッカーを包含するセリン/スレオニンキナーゼの阻害物質は、Rafキナーゼ(rafk)、マイトジェンもしくは細胞外調節キナーゼ(MEKs)、および細胞外調節キナーゼ(ERKs)のブロッカー;およびタンパク質キナーゼCファミリーメンバーブロッカー、例えば、PKCのブロッカー(アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、ロタ、ゼータ)を包含する。IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、AKTキナーゼファミリーメンバー、およびTGFベータレセプターキナーゼ。かかるセリン/スレオニンキナーゼおよびその阻害物質は、Yamamoto、T.、Taya、S.、Kaibuchi、K.、(1999)、Journal of Biochemistry.126(5)799−803;Brodt、P、Samani、A.、およびNavab、R.(2000)、Biochemical Pharmacology、60.1101−1107;Massague、J.、Weis−Garcia、F.(1996) Cancer Surveys.27:41−64;Philip、P.A.、およびHarris、A.L.(1995)、Cancer TreatmentおよびResearch.78:3−27、Lackey、K.ら、BioorganicおよびMedicinal Chemistry Letters、(10)、2000、223−226;U.S.Patent No.6,268,391;およびMartinez−Iacaci、L.ら、Int.J.癌(2000)、88(1)、44−52において記載されている。
PI3−キナーゼ、ATM、DNA−PK、およびKuのブロッカーを包含するホスファチジルイノシトール−3キナーゼファミリーメンバーの阻害物質も本発明において有用である。かかるキナーゼは、Abraham、R.T.(1996)、Current Opinion in Immunology.8(3)412−8;Canman、C.E.、Lim、D.S.(1998)、Oncogene 17(25)3301−3308;Jackson、S.P.(1997)、International Journal of BiochemistryおよびCell Biology.29(7):935−8;およびZhong、H.ら、Cander res、(2000)60(6)、1541−1545において議論されている。
ミオ−イノシトールシグナル伝達阻害物質、例えば、ホスホリパーゼCブロッカーおよびミオイノシトール類似体も本発明において有用である。かかるシグナル阻害物質は、Powis、G.、およびKozikowski A.、(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy Paul WorkmanおよびDavid Kerr編、CRC press 1994、Londonにおいて記載されている。
シグナル変換経路阻害剤の別の群は、Ras癌遺伝子の阻害物質である。かかる阻害物質は、ファルネシル転移酵素、ゲラニル−ゲラニル転移酵素、およびCAAXプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害物質を包含する。かかる阻害物質は、野生型突然変異体rasを含有する細胞における活性化をブロックし、これにより、抗増殖剤として作用することが証明されている。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky、O.G.、Rozados、V.R.、Gervasoni、S.I.Matar、P.(2000)、Journal of Biomedical Science.7(4)292−8;Ashby、M.N.(1998)、Current Opinion in Lipidology.9(2)99−102;およびBioChim.Biophys.Acta、(19899)1423(3):19−30において議論されている。
前述のように、レセプターキナーゼリガンド結合に対する抗体拮抗物質も、シグナル変換阻害物として機能し得る。この群のシグナル変換経路阻害剤は、レセプターチロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を包含する。例えば、Imclone C225 EGFR特異性抗体(Green、M.C.ら、Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumor、Cancer Treat.Rev.、(2000)、26(4)、269−286参照);Herceptin(登録商標)erbB2抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast Cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases、Breast Cancer Res.、2000、2(3)、176−183参照);および2CB VEGFR2特異性抗体(Brekken、R.A.ら、Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti−VEGF Antibody blocks tumor growth in mice、Cancer Res.(2000)60、5117−5124参照)。
非レセプターキナーゼ血管形成阻害物質も本発明において有用である。血管形成関連VEGFRおよびTIE2の阻害物質は、シグナル変換阻害物質に関連して前述されている(どちらのレセプターもレセプターチロシンキナーゼである)。erbB2およびEGFRの阻害物質は血管形成、主にVEGF発現を阻害することが証明されているので、血管形成は一般にerbB2/EGFRシグナル伝達と関連する。従って、erbB2/EGFR阻害物質の血管形成の阻害物質との組み合わせは道理にかなっている。従って、非レセプターチロシンキナーゼ阻害物質は、本発明のEGFR/erbB2阻害物質との組み合わせにおいて用いることができる。例えば、VEGFR(レセプターチロシンキナーゼ)を認識しないが、リガンドと結合する抗VEGF抗体;血管形成を阻害するインテグリンの小分子阻害物質(アルファvベータ3);エンドスタチンおよびアンギオテンシン(非RTK)も開示されたerbファミリー阻害物質との組み合わせにおいて有用であることを示す(Bruns CJら(2000)、Cancer Res.、60: 2926−2935;Schreiber AB、Winkler ME、およびDerynck R.(1986)、Science、232: 1250−1253;Yen Lら(2000)、Oncogene 19:3460−3469参照)。
免疫治療計画において用いられる薬剤は、式(I)の化合物との組み合わせにおいても有用であり得る。erbB2もしくはEGFRに対して免疫反応を生じる多くの免疫学的方法が存在する。これらの方法は、一般に、腫瘍ワクチンの分野である。免疫学的方法の効果は、一般に、小分子阻害物質を用いたerbB2/EGFRシグナル伝達経路の複合阻害により大きく向上させることができる。erbB2/EGFRに対する免疫学的/腫瘍ワクチン胞の議論は、Reilly RTら(2000)、Cancer Res.60:3569−3576;およびChen Y、Hu D、Eling DJ、Robbins J、およびKipps TJ.(1998)、Cancer Res.58: 1965−1971において見出すことができる。
プロアポトーシスレジメンにおいて用いられる薬剤(例えば、bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチド)も、本発明の組み合わせにおいて用いることができる。タンパク質のBcl−2ファミリーのメンバーはアポトーシスをブロックする。bcl−2の上方調節は、従って、化学耐性と関連する。研究により、上皮成長因子(EGF)はbcl−2ファミリーの抗アポトーシスメンバー(即ち、mcl−1)を刺激することが証明されている。従って、腫瘍におけるbcl−2の発現を下方調節するために設計された方法は、臨床的に有益であることが証明され、現在、第II/III相試験中の、即ち、Genta’s G3139 bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチドである。bcl−2のアンチセンスオリゴヌクレオチド法を用いたかかるプロアポトーシス法は、Water JSら(2000)、J.Clin.Oncol.18:1812−1823;およびKitada Sら(1994)、アンチセンス Res.Dev.4:71−79において記載されている。
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリーおよびそのサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の配位活性化および不活性化は、細胞周期を通しての正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害物質が開発中である。例えば、CDK2、CDK4、およびCDK6をはじめとするサイクリン依存性キナーゼ、ならびにその阻害物質の例は、例えば、Rosaniaら、Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215−230において記載されている。
一つの実施形態において、本発明において請求される癌治療法は、式Iの化合物および/またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび少なくとも1つの抗腫瘍薬、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものとの同時投与を含む。
本発明の医薬的に活性な化合物、特に、PI3Kγを、選択的もしくはPI3Kδ、PI3Kβ、および/またはPI3Kαの1以上との組み合わせにおいてのいずれかで調節/阻害する化合物はPI3キナーゼ阻害物質として活性であるので、これらは:自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される病状の治療において治療的有用性を示す。
式(I)の化合物が:自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性もしくは肺外傷から選択される病状の治療のために投与される場合、本明細書において用いられる「同時投与」なる用語およびその派生語は、本明細書において記載されるように、PI3キナーゼ阻害化合物ならびに自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および/または肺外傷の治療において有用であることが知られているxzさらに別の成分の同時投与もしくは別々に連続して投与する任意の方法のいずれかを意味する。
本発明の範囲内に含まれる化合物は、これを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてPI3キナーゼ阻害物質として有用である。
本発明は、従って、PI3キナーゼ阻害、特に:自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷およびPI3キナーゼ調節/阻害を必要とする他の状態に関連する疾患を治療する方法であって、有効な式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。式(I)の化合物はまた、PI3阻害物質として作用するその能力のために、前記の病状を治療する方法に関して提供される。前記医薬は、これを必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口をはじめとする任意の通常の投与経路により投与することができる。
本発明の医薬的に活性な化合物は、都合のよい投与形態、例えば、カプセル、錠剤、もしくは注入可能な製剤に組み入れられる。固体もしくは液体医薬担体が用いられる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩水および水を包含する。同様に、担体もしくは希釈剤は、持続放出性物質、例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートを単独もしくはワックスとともに含み得る。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは、投与単位あたり約25mgから約1gである。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、無菌注射液、たとえば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。
医薬製剤は、錠剤形態に関して、混合、造粒、および必要ならば圧縮、または必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む薬剤師の従来技術に従って調製され、所望の経口もしくは非経口製品を得る。
前述の医薬投与単位中の本発明の医薬的に活性な化合物の用量は、好ましくは、0.001−100mg/kgの活性化合物、好ましくは0.001−50mg/kgの範囲から選択される有効な非毒性量である。PI3K阻害物質を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは1日に1−6回、経口もしくは非経口的に投与される。非経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射および注入による連続的なものが挙げられる。ヒト投与についての経口投与単位は、好ましくは0.05から3500mgの活性化合物を含有する。より低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者にとって安全かつ好都合であるならば使用できる。前記用量は、遊離酸として表された化合物の好適な量に関する。
投与される最適用量は、当業者が容易に決定することができ、使用されている具体的なPI3キナーゼ阻害物質、製剤の強度、投与様式、および疾患状態の進行によって様々である。患者の年齢、体重、食事および投与時期をはじめとする治療される特定の患者に応じたさらなる因子は、用量を調節する必要性をもたらす。
ヒトをはじめとする哺乳動物においてPI3キナーゼ阻害活性を誘発する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、PI3キナーゼ調節/阻害量の医薬的に活性な量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明は、PI3キナーゼ阻害物質として用いられる医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
本発明は、治療において用いられる医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において用いられる医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
本発明は、PI3阻害物質として用いられる医薬組成物であって、式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において用いられる医薬組成物であって、式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合に、許容できない毒性効果は予想されない。
加えて、本発明の医薬的に活性な化合物は、PI3キナーゼ阻害物質と組み合わせて用いられる場合に有用であることが知られている化合物を包含する、さらなる活性成分と同時投与することができる。
さらに努力することなく、当業者は、前述の記載事項を用いて、本発明を最大限に活用することができると考えられる。従って、次の実施例は単に例示的であって、本発明の範囲を限定しない。
説明を簡単にするために、実施例において化学式における二重結合の周りの位置化学を、表示を簡単にするために固定して表すが;当業者は、前記化合物はもちろん、これがエキソ型において存在するならば、C=N(イミン)二重結合の周りに熱力学的により安定な構造をとることは容易に理解されるであろう。さらに別の化合物は、エンド型においても存在できる。前述のように、本発明は、エンド型およびエキソ型の両方、ならびにエキソイミン結合の周りの両位置異性体を想定する。さらに、C=C二重結合の周りのEおよびZ異性体の両方が含まれることが意図される。
一般式Iで示される化合物は、下記合成スキームに記載のように有機合成の分野でよく知られている方法で調製することができる。下記するスキームのすべてにおいて、感受性または反応性基に関する保護基が、一般的な化学の原理にしたがって適宜適用されることは理解されるだろう。保護基は、有機合成の標準的な方法(T.W.GreenおよびP.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons)に従って使用される。これらの基は、当業者に明らかな方法を用いて、化合物の合成の適当な段階で除去される。プロセスならびに反応条件の選択および実行順は、式Iで示される化合物の調製と一致する。当業者は、式Iで示される化合物には立体異性体が存在し得ることは認識できるだろう。したがって、本発明は、可能性ある立体異性体を含み、単にラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーも含む。化合物が、単一のエナンチオマーとして所望される場合、立体特異的合成または最終生成物または適当な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で公知の適当な方法により行うことができる。例えば、E.L.Eliel,S.H.WilenおよびL.N.ManderによるStereochemistry of Organic Compounds(Wiley−Interscience,1994)を参照。
さらに具体的には、式Iで示される化合物は、スキームAまたはBのいずれかの方法またはその応用により調製することができる。当業者は、容易にAまたはBのプロセス、例えば試薬の化学量論量、温度、溶媒等を適合させることができ、所望の生成物の収率を最適化することができる。
簡潔には、スキームAにおいて式IIのアニリン誘導体(1当量)およびNH4SCN(約1.3当量)の酸(典型的には4N−HCl)中混合物を約110℃で6時間加熱還流する。冷却後、混合物をH2Oで処理し、このプロセスにより通常固体が形成され、続いて真空中で乾燥して、式IIIの化合物の化合物を得る(しかしながら、式IIIで示される化合物は市販されている)。
式IIIの化合物、ClCH2CO2H(1当量)、およびAcONa(1当量)のAcOH中混合物を110℃付近で約4時間加熱還流する。混合物を水上に注ぎ、これにより固体が典型的には形成され、これを濾過により分離する。固体を溶媒、例えば、MeOHで洗浄して、式IVの化合物を得る。
式IVの化合物、式Vのアルデヒド(1当量)、AcONa(3当量)のAcOH中混合物を約110℃で約10〜48時間加熱還流する。冷却後、固体が形成されるまで、少量の水を添加した。この固体を濾過し、溶媒、例えば、MeOHで洗浄し、続いて真空中で乾燥させて、式Iの目的生成物を得る。
スキームAの変法として、式IVで示される化合物は、また、スキームA’またはスキームA”に従って合成することができる。
式Vで示される化合物は公知であり、標準的な有機化学技術で製造することができる。例えば、スキーム1〜11は、式Vで示される化合物のいくつかの製造法、さらに、式Vで示される化合物からの式Iで示される化合物のいくつかの製造法を示す。
簡潔には、スキーム9において、アルデヒド4の調製は、4−アミノ−3−ヒドロキシ−安息香酸メチル1の環化反応で開始する。ベンゾキサゾール2を、オルト酢酸トリエチルと反応させることにより形成する。他の試薬、例えば、限定するものではないが、アセトアミド、無水酢酸、アセチルクロライドを、反応に利用することができる。ついで、形成したベンゾキサゾールを反応混合物から濾過により単離する。エステルをアルコール3に、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元した。他の還元剤、例えば、限定するものではないが、DIBAL−H、ジボラン、ナトリウム−アンモニア、ボロヒドリドナトリウムをこの反応に用いることができる。アルコールをPCCの存在下で酸化して、アルデヒド4を得る。他の酸化剤、例えばMnO2またはSwern酸化を、この場合に利用することができる。アルデヒドとチアゾリジノンを、酸または塩基の触媒の存在下、Knoevenagel反応を用いてカップリングする。ベンゾオキサゾールを酸触媒反応に付した場合、開環生成物が一部形成し得る。ついで、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。塩基性条件下でのローダジンでのカップリングにより、チアゾリジノン5を得、ついで、MeIでメチル化して、チアゾリジノン6を得る。この反応に適した他のメチル化剤は、ジアゾメタン、メチルスルホキシドまたは他の適当なメチル化剤である。種々のアルキルおよびアリールアミンでの置換はエタノール中で行い、純粋な生成物を濾過により単離することができる。
スキームBは、スキーム9の方法の別法である。簡潔には、スキームBにおいて、式V(1当量)のアルデヒド、ローダジン(1当量)、酢酸ナトリウム(約3当量)、および酢酸の混合物を、約110℃で約48時間加熱する。反応混合物を室温に冷却して、式VIIの生成物を得る。
ついで、VII(1当量)の適当な溶媒、例えばエタノール中室温の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(約2当量)、ついで、ヨウドメタン(約5当量)を加える。得られた懸濁液を、室温にて3.5時間撹拌して、VIIIの化合物を得る。
VIII(1当量)およびMS4A末の混合物に、式IX(1〜2当量)のアミンおよびエタノール(脱水)を加える。混合物を加熱して、式Iで示される化合物を得る。
上記スキームにおいて、R、R1、R3、およびQは、式Iの定義と同意義である。
上記スキームにおいて、R、R1、R3、およびQは、式Iの定義と同意義である。
生物学的分析
本発明の化合物を下記に従って、PI3Kα、PI3Kδ、PI3KβおよびPI3Kγでのその阻害活性を決定するために試験する。
全PI3Kイソ形に関して:
1.ヒトクラスIaホスホイノシチド3−キナーゼイソ形のクローニング、発現、精製、および特性化:Meier、T.I.;Cook、J.A.;Thomas、J.E.;Radding、J.A.;Horn、C.;Lingaraj、T.;Smith、M.C.Protein Expr.Purif.、2004、35(2)、218。
2.ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光極性化:Drees、B.E.;Weipert、A.;Hudson、H.;Ferguson、C.G.;Chakravarty、L.;Prestwich、G.D.Comb.Chem.High Throughput.Screen.、2003、6(4)、321。
PI3Kγに関して:WO 2005/011686 A1
本発明の化合物を下記に従って、PI3Kα、PI3Kδ、PI3KβおよびPI3Kγでのその阻害活性を決定するために試験する。
全PI3Kイソ形に関して:
1.ヒトクラスIaホスホイノシチド3−キナーゼイソ形のクローニング、発現、精製、および特性化:Meier、T.I.;Cook、J.A.;Thomas、J.E.;Radding、J.A.;Horn、C.;Lingaraj、T.;Smith、M.C.Protein Expr.Purif.、2004、35(2)、218。
2.ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光極性化:Drees、B.E.;Weipert、A.;Hudson、H.;Ferguson、C.G.;Chakravarty、L.;Prestwich、G.D.Comb.Chem.High Throughput.Screen.、2003、6(4)、321。
PI3Kγに関して:WO 2005/011686 A1
実験詳細
本明細書で用いられる場合、本明細書のプロセス、スキームおよび実施例において用いられる記号および慣習は、現在の化学文献、例えば、Journal of the AmericanChemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで用いられるものと一致する。標準的な一文字または三文字表記は、一般的には、アミノ酸残基を指定するために用いられ、特記しない限りL型の立体配置であるとされる。特記しない限り、すべての出発物質は市販品であり、さらなる精製を行っていない。特に、以下の記号を、実施例および本明細書において使用する。
本明細書で用いられる場合、本明細書のプロセス、スキームおよび実施例において用いられる記号および慣習は、現在の化学文献、例えば、Journal of the AmericanChemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで用いられるものと一致する。標準的な一文字または三文字表記は、一般的には、アミノ酸残基を指定するために用いられ、特記しない限りL型の立体配置であるとされる。特記しない限り、すべての出発物質は市販品であり、さらなる精製を行っていない。特に、以下の記号を、実施例および本明細書において使用する。
g(グラム); mg(ミリグラム);
L(リットル); mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル); psi(ポンド・パー・平方インチ);
M(モラー); mM(ミリモラー);
i.v.(静脈内); Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ); mol(モル);
mmol(ミリモル); rt(室温);
min(分); h(時間);
mp(融点); TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間); RP(逆相);
MeOH(メタノール); i−PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン); TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(トリフルオロ無水酢酸); THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド); AcOEt(酢酸エチル);
DME(1,2−ジメトキシエタン); DCM(ジクロロメタン);
DCE(ジクロロエタン); DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N’−ジメチルプロピレンウレア);
(CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);
IBCF(クロロギ酸イソブチル); HOAc(酢酸);
HOSu(N−ヒドロキシスクシニミド);
HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA(メタ−クロロper安息香酸;
EDC(エチルカルボジイミド塩酸塩);
BOC(tert−ブチルオキシカルボニル);
FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
Ac(アセチル); atm(気圧);
TMSE(2−(トリメチルシリル)エチル); TMS(トリメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル); TBS(t−ブチルジメチルシリル);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン); BSA(ウシ血清アルブミン)
ATP(アデノシントリホスフェラーゼ);
HRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ);
DMEM(ダルベッコ修飾イーグル培地);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド);
TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド);
HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);
fHNO3(形成したHNO3);および
EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)。
L(リットル); mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル); psi(ポンド・パー・平方インチ);
M(モラー); mM(ミリモラー);
i.v.(静脈内); Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ); mol(モル);
mmol(ミリモル); rt(室温);
min(分); h(時間);
mp(融点); TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間); RP(逆相);
MeOH(メタノール); i−PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン); TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(トリフルオロ無水酢酸); THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド); AcOEt(酢酸エチル);
DME(1,2−ジメトキシエタン); DCM(ジクロロメタン);
DCE(ジクロロエタン); DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N’−ジメチルプロピレンウレア);
(CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);
IBCF(クロロギ酸イソブチル); HOAc(酢酸);
HOSu(N−ヒドロキシスクシニミド);
HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA(メタ−クロロper安息香酸;
EDC(エチルカルボジイミド塩酸塩);
BOC(tert−ブチルオキシカルボニル);
FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
Ac(アセチル); atm(気圧);
TMSE(2−(トリメチルシリル)エチル); TMS(トリメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル); TBS(t−ブチルジメチルシリル);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン); BSA(ウシ血清アルブミン)
ATP(アデノシントリホスフェラーゼ);
HRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ);
DMEM(ダルベッコ修飾イーグル培地);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド);
TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド);
HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);
fHNO3(形成したHNO3);および
EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)。
エーテルに関するすべての言及は、ジエチルエーテルを意味し;ブラインは、飽和NaClを意味する。特記しない限り、全ての温度は℃(摂氏)で示す。すべての反応は、特記しない限り、不活性雰囲気下、室温にて行われる。
1H NMRスペクトルは、Varian VXR−300、Varian Unity−300、Varian Unity−400装置、Brucker AVANCE−400、またはGeneral Electric QE−300で記録した。化学シフトは百万分率(ppm、δ単位)で示す。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。スプリットパターンは、多重度で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クインテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)で表す。
低分解能質量スペクトル(MS)は、JOEL JMS−AX505HA、JOEL SX−102、またはSCIEX−APIiiiスペクトロメーターで記録し;LC−MSは、micromass 2MDおよびWaters2690で記録し;高分解能MSは、JOELSX−102Aスペクトロメーターを用いた。すべての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法(ESI)、化学イオン化法(CI)、電子衝撃イオン化法(EI)または高速原子衝撃法(FAB)を用いて行った。赤外線(IR)スペクトルは、Nicolet 510 FT−IRスペクトロメーターで、1mmのNaCl細胞を用いて測定した。反応の多くは、薄層クロマトグラフィー(0.25mm E.Merckシリカゲルプレート(60F−254)、UVライトで可視化、5%エタノール性リンモリブデン酸またはp−アニスアルデヒド溶液)でモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(230−400メッシュ、Merck)で行った。
実施例1
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル。Mackmanら、
J.Med.Chem.2001,44,2753−2771の方法に従って、3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(11.52g、58.4mmol)をTHF(158mL)中に溶解し、0℃に冷却した。オキサリルクロライド(5.6mL、64.3mmol)を窒素雰囲気下に滴下し、ついで、数滴DMFを滴下した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、残渣をTHF(158mL)中に溶解し、0℃に冷却した。アンモニアガスを10分にわたって溶液に通気し、黄色沈殿の形成を促した。氷浴を除去し、混合物をシールし、一晩撹拌した。EtOAc(100mL)を添加した後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンズアミド(10.10g、88%)を黄色固体として得た。さらなる生成物を、減圧下で有機溶媒を除去することにより濾液から回収することができ、ついで、残渣をEtOAc中に溶解した。有機層を1NのHCl(2×100mL)、ブライン(2x100mL)で洗浄し、ついで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、さらに1.07g(9%)を得た。
1H NMR(d6−DMSO):δ8.25(bs,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),3.98(s,3H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル。Mackmanら、
J.Med.Chem.2001,44,2753−2771の方法に従って、3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(11.52g、58.4mmol)をTHF(158mL)中に溶解し、0℃に冷却した。オキサリルクロライド(5.6mL、64.3mmol)を窒素雰囲気下に滴下し、ついで、数滴DMFを滴下した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、残渣をTHF(158mL)中に溶解し、0℃に冷却した。アンモニアガスを10分にわたって溶液に通気し、黄色沈殿の形成を促した。氷浴を除去し、混合物をシールし、一晩撹拌した。EtOAc(100mL)を添加した後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンズアミド(10.10g、88%)を黄色固体として得た。さらなる生成物を、減圧下で有機溶媒を除去することにより濾液から回収することができ、ついで、残渣をEtOAc中に溶解した。有機層を1NのHCl(2×100mL)、ブライン(2x100mL)で洗浄し、ついで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、さらに1.07g(9%)を得た。
1H NMR(d6−DMSO):δ8.25(bs,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),3.98(s,3H)
3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンズアミド(11.17g、56.7mmol)のTHF(150mL)中懸濁液に、Et3N(10.3mL、73.7mmol)を加え、ついで、TFAA(8.67mL、62.4mmol)を滴下した。1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、混合物をEtOAc(400mL)中に溶解した。溶液を1NのHCl(1×200mL)、ブライン(2×250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(9.98g、すべてで96%)を黄色固体として得た。
1H NMR(d6−DMSO):δ8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=1.2Hz,1H),7.64(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.98(s,3H)
1H NMR(d6−DMSO):δ8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=1.2Hz,1H),7.64(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.98(s,3H)
(b)3−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾニトリル。Mackmanら、J.Med.Chem.2001,44,2753−2771の方法に従って、3−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g、5.62mmol)をDMSO(7mL)中に圧力チューブにおいて溶解し、水中40%のMeNH2(1mL)を加えた。チューブをシールし、75℃で4時間加熱し、冷却し、氷/水混合物に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、3−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾニトリル(0.95g、95%)を橙色固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.05(bs,1H),7.15(d,J=1.2Hz,1H),6.89(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),3.06(d,J=5.2Hz,3H)
1H NMR(CDCl3):δ8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.05(bs,1H),7.15(d,J=1.2Hz,1H),6.89(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),3.06(d,J=5.2Hz,3H)
(c)4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル。3−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾニトリル(0.655g、3.70mmol)のMeOH(9.5mL)およびEtOAc(9.5mL)中混合物に、10%Pd/C(65mg)を加えた。水素雰囲気下で4時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮して、4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.542g、100%)をベージュの固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.02(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.84(d,J=1.2Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),3.74(bs,2H),3.32(bs,1H),2.87(s,3H)
1H NMR(CDCl3):δ7.02(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.84(d,J=1.2Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),3.74(bs,2H),3.32(bs,1H),2.87(s,3H)
(d)1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.40g、2.72mmol)のHCO2H(9mL)中混合物を、100℃で2時間撹拌した。粗ベンズイミダゾールの混合物を冷却し、ラネーニッケル(0.4g)およびH2O(2mL)を加え、混合物を再び100℃で1時間加熱した。ついで、熱混合物をセライトにより濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮した。水(1mL)を残渣に加え、飽和NaHCO3水溶液で注意深く処理した。沈殿した固体を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥して、1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド(0.412g、95%)を黄褐色固体として得、これを次の反応に直接用いた。
1H NMR(CDCl3):δ10.12(s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.84(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),3.94(s,3H)
1H NMR(CDCl3):δ10.12(s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.84(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),3.94(s,3H)
(e)(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド(15mg、0.094mmol)、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(21.3mg、0.094mmol)、およびピペリジン(18.5μL、0.188mmol)のEtOH(0.5mL)中溶液を、マイクロ波反応器中、170℃で720秒加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、粗生成物をCH2Cl2/ヘキサンの混合物から沈殿させて精製した。別法として、生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することもできる。
実施例9
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(実施例1(c);0.500g、3.40mmol)および2,4−ペンタンジオン(0.700mL、6.80mmol)をEtOH(8.4mL)中に溶解し、0℃に冷却した。6NのHCl(2.8mL)を滴下すると、溶液は赤色に変わった。撹拌を20分間続け、この後、混合物を氷/飽和NaHCO3水溶液中に加え、水層が塩基性であることを確認した。沈殿した固体生成物を濾過し、H2Oおよび乾燥して、粗1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(0.355g、61%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=1.2Hz,1H),7.50(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.66(s,3H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(実施例1(c);0.500g、3.40mmol)および2,4−ペンタンジオン(0.700mL、6.80mmol)をEtOH(8.4mL)中に溶解し、0℃に冷却した。6NのHCl(2.8mL)を滴下すると、溶液は赤色に変わった。撹拌を20分間続け、この後、混合物を氷/飽和NaHCO3水溶液中に加え、水層が塩基性であることを確認した。沈殿した固体生成物を濾過し、H2Oおよび乾燥して、粗1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(0.355g、61%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=1.2Hz,1H),7.50(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.66(s,3H)
(b)1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(0.355g、2.08mmol)およびラネーニッケル(150mg)の混合物をHCO2H(7mL)およびH2O(3mL)中に懸濁し、100℃で2時間加熱した。ついで、混合物をセライトで熱濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮した。得られた残渣に、H2O(1mL)、ついで、飽和NaHCO3水溶液を塩基性になるまで加えた。水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物アルデヒド(0.284g、79%)をベージュの固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ10.07(s,1H),7.88(t,J=1.2H,1H),7.77(d,J=1.2Hz,2H),3.81(s,3H),2.61(s,3H)
1H NMR(CDCl3):δ10.07(s,1H),7.88(t,J=1.2H,1H),7.77(d,J=1.2Hz,2H),3.81(s,3H),2.61(s,3H)
(c)(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンとのKnoevenagelカップリングを、実施例1(e)の方法を用いて行った。
実施例15
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)4−アミノ−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}ベンゾニトリル。3−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリル(実施例1(a);0.178g、1.0mmol)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.65mL、5.0mmol)の混合物を、80℃に20時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、H2O(3×30mL)およびブライン(1×30mL)で希釈した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−4−ニトロベンゾニトリル(0.246g、89%)を赤色固体として得た。この物質をMeOH(3mL)中に溶解し、10%Pd/C(24mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。セライトで濾過し、溶媒を除去して、所望のジアミノベンゾニトリル(0.219g、100%)を赤色油として得た。
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)4−アミノ−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}ベンゾニトリル。3−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリル(実施例1(a);0.178g、1.0mmol)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.65mL、5.0mmol)の混合物を、80℃に20時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、H2O(3×30mL)およびブライン(1×30mL)で希釈した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−4−ニトロベンゾニトリル(0.246g、89%)を赤色固体として得た。この物質をMeOH(3mL)中に溶解し、10%Pd/C(24mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。セライトで濾過し、溶媒を除去して、所望のジアミノベンゾニトリル(0.219g、100%)を赤色油として得た。
(b)1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例1(d)の方法に従って、4−アミノ−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}ベンゾニトリルをベンズイミダゾールカルボキシアルデヒドに72%の収率で変換した。
1H NMR(CDCl3):δ10.11(s,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.82(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),4.34(t,J=6.0Hz,2H),3.69(t,J=4.4Hz,4H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),2.50(t,J=4.8Hz,4H)
1H NMR(CDCl3):δ10.11(s,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.82(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),4.34(t,J=6.0Hz,2H),3.69(t,J=4.4Hz,4H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),2.50(t,J=4.8Hz,4H)
(c)(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンとのKnoevenagelカップリングを、実施例1(e)の方法を用いて行った。
実施例16〜32
以下の化合物を、4−(2−アミノエチル)モルホリンの代わりに適当なアミンを、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例15の方法に従って調製した:
実施例33
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾニトリル。実施例15(a)に記載の方法に従って、3−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリルを、4−アミノ−3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾニトリルに、N,N−ジメチルエチレンジアミンを求核剤として用いて定量的に変換した。
1H NMR(CDCl3):δ7.01(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.80(d,J=1.6Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),3.98(m,2H),3.12(m,2H),2.62(t,J=6.0Hz,2H),2.26(s,3H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾニトリル。実施例15(a)に記載の方法に従って、3−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリルを、4−アミノ−3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾニトリルに、N,N−ジメチルエチレンジアミンを求核剤として用いて定量的に変換した。
1H NMR(CDCl3):δ7.01(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.80(d,J=1.6Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),3.98(m,2H),3.12(m,2H),2.62(t,J=6.0Hz,2H),2.26(s,3H)
(b)1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。標題化合物を、4−アミノ−3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ベンゾニトリルから開始して、実施例9(a)および9(b)の方法に従って合成した。
1H NMR(CDCl3):δ10.07(s,1H),7.88(d,J=1.2Hz,1H),7.77(s,2H0,4.25(m,2H),2.68(s,3H),2.67(m,2H),2.31(s,6H)
1H NMR(CDCl3):δ10.07(s,1H),7.88(d,J=1.2Hz,1H),7.77(s,2H0,4.25(m,2H),2.68(s,3H),2.67(m,2H),2.31(s,6H)
(c)(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンとのKnoevenagelカップリングを、実施例1(e)の方法を用いて行った。
実施例34〜40
以下の化合物を、N,N−ジメチルエチレンジアミンの代わりに必須のアミンを、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例33の方法に従って調製した:
実施例41
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.500g、3.40mmol)および1,1’−カルボニルジミダゾール(1.10g、6.80mmol)のTHF(8.5mL)中懸濁液を、室温にて2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収した固体を少量のH2OおよびEtOAcで洗浄し、乾燥して、環状尿素(0.489g、83%)を桃色固体として得た。さらなる物質を、有機層を分離して濾液から得、0.1NのHCl(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去して、40mg(7%)のさらなる生成物を得た。
1H NMR(d6−アセトン):δ10.23(bs,1H),7.46(s,1H),7.42(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),3.40(s,3H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.500g、3.40mmol)および1,1’−カルボニルジミダゾール(1.10g、6.80mmol)のTHF(8.5mL)中懸濁液を、室温にて2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収した固体を少量のH2OおよびEtOAcで洗浄し、乾燥して、環状尿素(0.489g、83%)を桃色固体として得た。さらなる物質を、有機層を分離して濾液から得、0.1NのHCl(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去して、40mg(7%)のさらなる生成物を得た。
1H NMR(d6−アセトン):δ10.23(bs,1H),7.46(s,1H),7.42(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),3.40(s,3H)
(b)2−クロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル(0.219g、1.26mmol)のPOCl3(2.5mL)中混合物を、105℃で一晩加熱した。冷却した後、過剰のPOCl3を減圧下で除去し、残渣をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、溶液を1NのNaOHで塩基性化した。層を分離し、さらに、水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合した有機層を(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、濃縮して、2−クロロベンズイミダゾール(0.191g、80%)を黄褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.76(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.65(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.55(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),3.85(s,3H)
1H NMR(CDCl3):δ7.76(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.65(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.55(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),3.85(s,3H)
(c)1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。2−クロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(50mg、0.262mmol)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(136mg、1.05mmol)のEtOH(1.3mL)中溶液を、シールしたバイアル中で、80℃に24時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−アミノベンズイミダゾール(66mg、88%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.39(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.32(d,J=0.8Hz,1H),5.25(m,1H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.64(m,2H),3.53(s,3H),2.70(t,J=5.6Hz,2H),2.53(t,J=4.4Hz,4H)
1H NMR(CDCl3):δ7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.39(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.32(d,J=0.8Hz,1H),5.25(m,1H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.64(m,2H),3.53(s,3H),2.70(t,J=5.6Hz,2H),2.53(t,J=4.4Hz,4H)
(d)1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例9(b)の方法に従って、実施例41(c)からのベンズイミダゾール−6−カルボニトリルを、アルデヒドに73%の収率で還元した。
1H NMR(CDCl3):δ9.56(s,1H),7.63(m,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),5.27(bs,1H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.66(見かけ上カルテット,J=4.8,11.2Hz,2H),3.56(s,3H),2.71(t,J=5.6Hz,2H),2.54(t,J=4.4Hz,4H)
1H NMR(CDCl3):δ9.56(s,1H),7.63(m,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),5.27(bs,1H),3.74(t,J=4.8Hz,4H),3.66(見かけ上カルテット,J=4.8,11.2Hz,2H),3.56(s,3H),2.71(t,J=5.6Hz,2H),2.54(t,J=4.4Hz,4H)
(e)(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンとのKnoevenagelカップリングを実施例1(e)の方法を用いて行った。
実施例42〜45
以下の化合物を、4−(2−アミノエチル)モルホリンの代わりに必要なアミンを、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例41の方法に従って調製した:
実施例46
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.20g、1.36mmol)のEtOH(6.8mL)中混合物に、エチル 2−クロロエタンイミドエート塩酸塩(0.43g、2.72mmol;Stillingsら、J.Med.Chem.1986,29,2280−2284に従って調製した)を加えた。混合物を一晩撹拌し、溶媒を除去した。残渣をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合した有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ベンズイミダゾール(0.266g、95%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.56(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),4.86(s,2H),3.93(s,3H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.20g、1.36mmol)のEtOH(6.8mL)中混合物に、エチル 2−クロロエタンイミドエート塩酸塩(0.43g、2.72mmol;Stillingsら、J.Med.Chem.1986,29,2280−2284に従って調製した)を加えた。混合物を一晩撹拌し、溶媒を除去した。残渣をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合した有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ベンズイミダゾール(0.266g、95%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.56(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),4.86(s,2H),3.93(s,3H)
(b)1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(60mg、0.293mmol)のEtOH(1mL)中混合物に、モルホリン(0.1mL、1.17mmol)を加えた。混合物を1時間加熱還流し、冷却し、濃縮して、乾燥した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で処理した。層を分離し、さらに水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合した有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、2−メチルモルホリノベンズイミダゾール(73mg、100%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(s,2H),3.70(t,J=4.8H,4H),2.54(t,J=4.8Hz,4H)
1H NMR(CDCl3):δ7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(s,2H),3.70(t,J=4.8H,4H),2.54(t,J=4.8Hz,4H)
(c)1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例9(b)の方法に従って、実施例46(b)からのベンズイミダゾール−6−カルボニトリルを、アルデヒドに100%の収率で還元した。
1H NMR(CDCl3):δ10.10(s,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.79(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.86(s,2H),3.71(t,J=4.8Hz,4H),2.55(t,J=4.8Hz,4H)
1H NMR(CDCl3):δ10.10(s,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.79(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.86(s,2H),3.71(t,J=4.8Hz,4H),2.55(t,J=4.8Hz,4H)
(d)(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンとのKnoevenagelカップリングを実施例1(e)の方法を用いて行った。
実施例50
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(80mg、0.544mmol)およびトリフルオロ酢酸(1.1mL)を、6時間加熱還流した。冷却して、過剰のTFAを減圧下で除去し、飽和NaHCO3水溶液を注意深く加えた。ベージュの固体が沈殿し、これを濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥して、2−トリフルオロメチルベンズイミダゾール(100mg、82%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.65(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),4.01(s,3H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(80mg、0.544mmol)およびトリフルオロ酢酸(1.1mL)を、6時間加熱還流した。冷却して、過剰のTFAを減圧下で除去し、飽和NaHCO3水溶液を注意深く加えた。ベージュの固体が沈殿し、これを濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥して、2−トリフルオロメチルベンズイミダゾール(100mg、82%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.65(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),4.01(s,3H)
(b)1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例9(b)の方法に従って、実施例50(a)からのベンズイミダゾール−6−カルボニトリルを、アルデヒドに70%の収率で還元した。
1H NMR(CDCl3):δ10.15(s,1H),8.06(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),4.04(s,3H)
1H NMR(CDCl3):δ10.15(s,1H),8.06(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),4.04(s,3H)
(c)(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンとのKnoevenagelカップリングを、実施例1(e)の方法を用いて行った。
実施例51〜52
以下の化合物を、必要なジアミノベンゾニトリル出発物質と、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例50の方法に従って調製した:
実施例53
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。Cu(OAc)2(800mg、4.76mmol)のAcOH(3.6mL)およびH2O(1.2mL)中混合物に、55℃で、4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(70mg、0.48mmol)およびピバルデヒド(57μL、0.52mmol)を加えた。加熱を2時間続け、ついで、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc(50mL)を加え、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出し、合した有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、2−t−ブチルベンズイミダゾール(86mg、85%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=1.2Hz,1H),7.50(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.95(s,3H),1.58(s,9H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。Cu(OAc)2(800mg、4.76mmol)のAcOH(3.6mL)およびH2O(1.2mL)中混合物に、55℃で、4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(70mg、0.48mmol)およびピバルデヒド(57μL、0.52mmol)を加えた。加熱を2時間続け、ついで、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc(50mL)を加え、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出し、合した有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、2−t−ブチルベンズイミダゾール(86mg、85%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=1.2Hz,1H),7.50(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.95(s,3H),1.58(s,9H)
(b)2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例9(b)の方法に従って、実施例53(a)からのベンズイミダゾール−6−カルボニトリルを、アルデヒドに93%の収率で得た。
1H NMR(CDCl3):δ10.08(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.77(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.99(s,3H),1.59(s,9H)
1H NMR(CDCl3):δ10.08(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.77(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),3.99(s,3H),1.59(s,9H)
(c)(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンとのKnoevenagelカップリングを、実施例1(e)の方法を用いて行った。
実施例54
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は、実施例53の方法に従って、標題化合物を調製した:
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は、実施例53の方法に従って、標題化合物を調製した:
実施例55
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(60mg、0.408mmol)の濃HCl(0.55mL)中0℃混合物に、NaNO2(31mg、0.449mmol)のH2O(0.2mL)中溶液を加えた。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。0℃で冷却した後、0℃に再び冷却し、混合物を6NのNaOHで、塩基性になるまで処理し、沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥して、ベンゾトリアゾールニトリル(50mg、77%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),4.38(s,3H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(a)1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボニトリル。4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(60mg、0.408mmol)の濃HCl(0.55mL)中0℃混合物に、NaNO2(31mg、0.449mmol)のH2O(0.2mL)中溶液を加えた。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。0℃で冷却した後、0℃に再び冷却し、混合物を6NのNaOHで、塩基性になるまで処理し、沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥して、ベンゾトリアゾールニトリル(50mg、77%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),4.38(s,3H)
(b)1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルバルデヒド。実施例9(b)の方法に従って、実施例55(a)からのベンズイミダゾール−6−カルボニトリルを、アルデヒドに92%の収率で還元した。
1H NMR(CDCl3):δ10.20(s,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.11(t,J=1.2Hz,1H),7.93(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),4.41(s,3H)
1H NMR(CDCl3):δ10.20(s,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.11(t,J=1.2Hz,1H),7.93(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),4.41(s,3H)
(c)(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン.2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンとのKnoevenagelカップリングを、実施例1(e)の方法を用いて行った。
実施例56〜58
以下の化合物を、必要なジアミノベンゾニトリル出発物質と、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに適当なチアゾロンを用いて、実施例55の方法に従って調製した:
実施例59
2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン
a)2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチルエステル
4−アミノ−3−ヒドロキシ−安息香酸メチル(30g、0.18mol)のトリエチル オルトアセテート(90mL)の懸濁液を、100℃で3時間加熱した。エタノール(150mL)、ついで、水(50mL)を加えた。反応混合物を濾過して、25g(72%収率)の純粋な2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.67(s,3H),3.94(s,3H),7.65(d,1H,J=8.1Hz),8.02(dd,1H,J=8.1Hz,J’=1.5Hz),8.15(d,1H,J=1.5Hz);LCMS(m/e)=192.2(MH+);Rt=1.70分
2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン
a)2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチルエステル
4−アミノ−3−ヒドロキシ−安息香酸メチル(30g、0.18mol)のトリエチル オルトアセテート(90mL)の懸濁液を、100℃で3時間加熱した。エタノール(150mL)、ついで、水(50mL)を加えた。反応混合物を濾過して、25g(72%収率)の純粋な2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.67(s,3H),3.94(s,3H),7.65(d,1H,J=8.1Hz),8.02(dd,1H,J=8.1Hz,J’=1.5Hz),8.15(d,1H,J=1.5Hz);LCMS(m/e)=192.2(MH+);Rt=1.70分
b)(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル)−メタノール
2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチルエステル(25g、0.13mol)のTHF(500mL)中溶液に、−20℃で、水素化アルミニウムリチウム(4.81g、130mLのTHF中1M、0.13mmol、1当量)の溶液を加え、反応混合物を、室温で一晩加温した。水(5mL)、ついで、1MのNaOH溶液(5mL)、ついで、水(15mL)を加え、反応混合物を15分間室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、液糖を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(1:3酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、12.5g(58%収率)の純粋な(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル)−メタノールを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.64(s,3H),4.82(s,2H),7.29(d,1H,J=8Hz),7.53(s,1H),7.62(d,1H,J=8Hz);LCMS(m/e)=164.2(MH+);Rt=1.03分
2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチルエステル(25g、0.13mol)のTHF(500mL)中溶液に、−20℃で、水素化アルミニウムリチウム(4.81g、130mLのTHF中1M、0.13mmol、1当量)の溶液を加え、反応混合物を、室温で一晩加温した。水(5mL)、ついで、1MのNaOH溶液(5mL)、ついで、水(15mL)を加え、反応混合物を15分間室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、液糖を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(1:3酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、12.5g(58%収率)の純粋な(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル)−メタノールを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.64(s,3H),4.82(s,2H),7.29(d,1H,J=8Hz),7.53(s,1H),7.62(d,1H,J=8Hz);LCMS(m/e)=164.2(MH+);Rt=1.03分
c)2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド
(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル)−メタノール(12.5g、76mmol)のジクロロメタン(200mL)中溶液に、ピリジニウムクロロクロメート(20g、93mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を1時間室温で撹拌した、セライト(10g)を、ついで、脱色炭(2g)加え、反応混合物を15分撹拌した後に濾過した。蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1:10酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、8.2g(66%収率)の純粋な2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒドを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.73(s,3H),7.79(d,1H,J=8.1Hz),7.88(dd,1H,J=8.1Hz,J’=1.2Hz),8.03(d,1H,J=1.2Hz),10.09(s,1H);LCMS(m/e)=162.2(MH+);Rt=1.47分
(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル)−メタノール(12.5g、76mmol)のジクロロメタン(200mL)中溶液に、ピリジニウムクロロクロメート(20g、93mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を1時間室温で撹拌した、セライト(10g)を、ついで、脱色炭(2g)加え、反応混合物を15分撹拌した後に濾過した。蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1:10酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、8.2g(66%収率)の純粋な2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒドを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.73(s,3H),7.79(d,1H,J=8.1Hz),7.88(dd,1H,J=8.1Hz,J’=1.2Hz),8.03(d,1H,J=1.2Hz),10.09(s,1H);LCMS(m/e)=162.2(MH+);Rt=1.47分
d)2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン
2−(2,6ジクロロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(483mg、1.85mmol)の酢酸(8mL)中溶液に、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(300mg、1.85mmol、1当量)、ついで、酢酸ナトリウム(0.8g)を加えた。反応混合物を48時間還流し、水(10mL)を加えた。固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー(1:5酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、110mg(15%収率)の純粋な2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オンを得た。1H−NMR(CDCl3):δ2.69(s,3H),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.36(d,3H,J=7.8Hz),7.56(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.88(s,1H),9.69(s,1H);LCMS(m/e)=404.0(MH+);Rt=2.36分
2−(2,6ジクロロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(483mg、1.85mmol)の酢酸(8mL)中溶液に、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(300mg、1.85mmol、1当量)、ついで、酢酸ナトリウム(0.8g)を加えた。反応混合物を48時間還流し、水(10mL)を加えた。固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー(1:5酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、110mg(15%収率)の純粋な2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オンを得た。1H−NMR(CDCl3):δ2.69(s,3H),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.36(d,3H,J=7.8Hz),7.56(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.88(s,1H),9.69(s,1H);LCMS(m/e)=404.0(MH+);Rt=2.36分
実施例60
2−(2,6−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン
実施例59(d)の方法に従って、2−(2,6−ジフルオロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オンから、標題化合物を黄色固体として得た(82mg、22%)。
1H−NMR(CDCl3):δ2.69(s,3H),7.30(t,2H,J=7.9Hz),7.15(m,1H),7.41(d,1H,J=8.3Hz),7.57(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.81(s,1H),LCMS(m/e)=372.0(MH+);Rt=2.13分
2−(2,6−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン
実施例59(d)の方法に従って、2−(2,6−ジフルオロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オンから、標題化合物を黄色固体として得た(82mg、22%)。
1H−NMR(CDCl3):δ2.69(s,3H),7.30(t,2H,J=7.9Hz),7.15(m,1H),7.41(d,1H,J=8.3Hz),7.57(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.81(s,1H),LCMS(m/e)=372.0(MH+);Rt=2.13分
実施例61
2−(2−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン
2−(2,6−ジフルオロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(105mg,0.5mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(80mg、0.5mmol、1当量)、ついで、ピペリジン(0.1mL)を加えた。反応混合物を48時間還流し、ジエチルエーテル(3mL)を加えた。固体を濾過して、58mg(33%収率)の純粋な2−(2−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オンを得た。LCMS(m/e)=354.2(MH+);Rt=2.11分
2−(2−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン
2−(2,6−ジフルオロ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(105mg,0.5mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(80mg、0.5mmol、1当量)、ついで、ピペリジン(0.1mL)を加えた。反応混合物を48時間還流し、ジエチルエーテル(3mL)を加えた。固体を濾過して、58mg(33%収率)の純粋な2−(2−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オンを得た。LCMS(m/e)=354.2(MH+);Rt=2.11分
実施例72
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルイミノ)−チアゾリジン−4−オン
a)5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン
ローダジン(1.21g、10mmol)のエタノール(50mL)中の溶液に、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(1.61mg、10mmol、1当量)、ついで、ピリジン(1mL)を加えた。反応混合物を24時間還流し、室温に冷却した。固体を濾過して、1.3g(47%収率)の純粋な5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オンを得た。
1H−NMR(DMSO):δ2.67(s,3H),2.85(s,3H),7.66(dd,1H,J=8.3Hz,J’=1.7Hz),7.82(d,1H,J=8.3Hz),8.00(s,1H),8.02(d,1H,J=1.7Hz);LCMS(m/e)=277.0(MH+);Rt=2.02分
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルイミノ)−チアゾリジン−4−オン
a)5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン
ローダジン(1.21g、10mmol)のエタノール(50mL)中の溶液に、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルバルデヒド(1.61mg、10mmol、1当量)、ついで、ピリジン(1mL)を加えた。反応混合物を24時間還流し、室温に冷却した。固体を濾過して、1.3g(47%収率)の純粋な5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オンを得た。
1H−NMR(DMSO):δ2.67(s,3H),2.85(s,3H),7.66(dd,1H,J=8.3Hz,J’=1.7Hz),7.82(d,1H,J=8.3Hz),8.00(s,1H),8.02(d,1H,J=1.7Hz);LCMS(m/e)=277.0(MH+);Rt=2.02分
b)5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オン
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(200mg、0.72mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL、1.44mmol、2当量)、ついで、ヨウドメタン(0.216mL、3.5mmol、5当量)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、濾過した。固体を冷エタノールで洗浄して、193mg(92%収率)の純粋な5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オンを得た。
1H−NMR(DMSO):δ2.67(s,3H),7.59(dd,1H,J=8.3Hz,J’=1.5Hz),7.80(s,1H),7.82(d,1H,J=8.3Hz),7.96(d,1H,J=1.5Hz);LCMS(m/e)=291.0(MH+);Rt=2.41分
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(200mg、0.72mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL、1.44mmol、2当量)、ついで、ヨウドメタン(0.216mL、3.5mmol、5当量)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、濾過した。固体を冷エタノールで洗浄して、193mg(92%収率)の純粋な5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オンを得た。
1H−NMR(DMSO):δ2.67(s,3H),7.59(dd,1H,J=8.3Hz,J’=1.5Hz),7.80(s,1H),7.82(d,1H,J=8.3Hz),7.96(d,1H,J=1.5Hz);LCMS(m/e)=291.0(MH+);Rt=2.41分
c)5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルイミノ)−チアゾリジン−4−オン
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オン(40mg、0.14mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(25mg、0.2mmol、1.4当量)を加え、反応混合物を24時間加熱還流した。ジエチルエーテル(3mL)を加え、生成物を濾過により単離して、27mg(53%収率)の純粋な5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルイミノ)−チアゾリジン−4−オンを得た。
LCMS(m/e)=371.0(MH+);Rt=1.40分
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−オン(40mg、0.14mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(25mg、0.2mmol、1.4当量)を加え、反応混合物を24時間加熱還流した。ジエチルエーテル(3mL)を加え、生成物を濾過により単離して、27mg(53%収率)の純粋な5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルイミノ)−チアゾリジン−4−オンを得た。
LCMS(m/e)=371.0(MH+);Rt=1.40分
a.5−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン−2−(2−ブロモフェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−カルバルデヒド(70mg、0.43mmol)、(2−ブロモフェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(110mg、0.40mmol)、AcONa(100mg)のAcOH(2mL)中混合物を、120℃で48時間加熱還流した。冷却した後、少量の水を固体が形成するまで加えた。これを濾過し、MeOHで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題生成物(104mg、0.25mmol)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.15(m,2H),7.43(t,1H),7.71(d,1H),7.83(dd,1H),7.89(s,1H),8.16(d,1H),8.22(s,1H),12.83(sbr,1H):LC/MS:m/z417(M),419(M+2)
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−カルバルデヒド(70mg、0.43mmol)、(2−ブロモフェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(110mg、0.40mmol)、AcONa(100mg)のAcOH(2mL)中混合物を、120℃で48時間加熱還流した。冷却した後、少量の水を固体が形成するまで加えた。これを濾過し、MeOHで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題生成物(104mg、0.25mmol)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.15(m,2H),7.43(t,1H),7.71(d,1H),7.83(dd,1H),7.89(s,1H),8.16(d,1H),8.22(s,1H),12.83(sbr,1H):LC/MS:m/z417(M),419(M+2)
b.2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(3,4−ジアミノ−ベンジリデン)−チアゾール−4−オン
5−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン−2−(2−ブロモフェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(380mg)およびNa2S−9H2O(600mg)のエタノール中混合物を、マイクロ波反応器により、120℃で5時間加熱した。混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、形成した橙色沈殿物を濾過した。H2Oで洗浄し、乾燥して、290mgの標題生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ4.68(sbr,2H),5.30(s,2H),6.44−6.55(m,3H),7.04(m,2H),7.29(s,1H),7.33(t,1H),7.61(d,1H):LC/MS:m/z389(M),391(M+2)
5−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン−2−(2−ブロモフェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(380mg)およびNa2S−9H2O(600mg)のエタノール中混合物を、マイクロ波反応器により、120℃で5時間加熱した。混合物をNH4Cl水溶液に注ぎ、形成した橙色沈殿物を濾過した。H2Oで洗浄し、乾燥して、290mgの標題生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ4.68(sbr,2H),5.30(s,2H),6.44−6.55(m,3H),7.04(m,2H),7.29(s,1H),7.33(t,1H),7.61(d,1H):LC/MS:m/z389(M),391(M+2)
c.5−(2−アミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチレン)−2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(3,4−ジアミノ−ベンジリデン)−チアゾール−4−オン(130mg)およびBrCN(120mg)のメタノール(1.5ml)中混合物を60℃で6時間加熱した。NaOH水溶液で処理して沈殿を得、ついで、分取LC−MSにより精製して、標題生成物(30mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.07−7.20(m,5H),7.40(t,1H),7.64(s,1H),7.67(d,1H):LC/MS:m/z414(M),416(M+2)
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(3,4−ジアミノ−ベンジリデン)−チアゾール−4−オン(130mg)およびBrCN(120mg)のメタノール(1.5ml)中混合物を60℃で6時間加熱した。NaOH水溶液で処理して沈殿を得、ついで、分取LC−MSにより精製して、標題生成物(30mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.07−7.20(m,5H),7.40(t,1H),7.64(s,1H),7.67(d,1H):LC/MS:m/z414(M),416(M+2)
d.N−{6−[2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−4−オキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド
5−(2−アミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチレン)−2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(40mg)、ジメチルアミノ酢酸(13mg)、HBTU(45mg)、およびトリエチルアミン(25mg)の乾燥DMF(1ml)中混合物を、室温で6時間撹拌した。これを水で洗浄し、形成した黄色の固体を濾過により回収した。分取LC−MS精製により標題生成物(10mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ2.30(s,6H),3.24(s,2H),7.10(m,2H),7.29(m,1H),7.39(m,1H),7.46(m,1H),7.63−7.68(m,3H):LC/MS:m/z500(M+1)
5−(2−アミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチレン)−2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−チアゾリジン−4−オン(40mg)、ジメチルアミノ酢酸(13mg)、HBTU(45mg)、およびトリエチルアミン(25mg)の乾燥DMF(1ml)中混合物を、室温で6時間撹拌した。これを水で洗浄し、形成した黄色の固体を濾過により回収した。分取LC−MS精製により標題生成物(10mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ2.30(s,6H),3.24(s,2H),7.10(m,2H),7.29(m,1H),7.39(m,1H),7.46(m,1H),7.63−7.68(m,3H):LC/MS:m/z500(M+1)
実施例88
(5−{(Z)−[2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]−4−オキソ−1,3−チアゾール−5(4H)−イリデン]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバミン酸メチル
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(3,4−ジアミノ−ベンジリデン)−チアゾール−4−オン(88mg、0.23mmol)および1,3−ビス(メトキシカルボニル)メチル−2−チオプソイドウレア(46mg、0.23mmol)の乾燥メタノール(1.5mL)の混合物を、一晩60℃で、空冷コンデンサーを用いて加熱した。形成した黄色固体を濾過し、ついで、H2OおよびMeOHで洗浄して、標題生成物を得た(39mg)。
1H NMR(DMSO−d6)3.75(s,3H),7.12−7.16(m,2H),7.28(d,1H),7.41−7.46(m,2H),7.57(s,1H),7.71(d,1H),7.74(s,1H),12.0(brs,2H)
(5−{(Z)−[2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]−4−オキソ−1,3−チアゾール−5(4H)−イリデン]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバミン酸メチル
2−(2−ブロモ−フェニルアミノ)−5−(3,4−ジアミノ−ベンジリデン)−チアゾール−4−オン(88mg、0.23mmol)および1,3−ビス(メトキシカルボニル)メチル−2−チオプソイドウレア(46mg、0.23mmol)の乾燥メタノール(1.5mL)の混合物を、一晩60℃で、空冷コンデンサーを用いて加熱した。形成した黄色固体を濾過し、ついで、H2OおよびMeOHで洗浄して、標題生成物を得た(39mg)。
1H NMR(DMSO−d6)3.75(s,3H),7.12−7.16(m,2H),7.28(d,1H),7.41−7.46(m,2H),7.57(s,1H),7.71(d,1H),7.74(s,1H),12.0(brs,2H)
実施例89
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
3−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−4−ニトロベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g;5.6mmol)および(3,3−ジメチルブチル)アミン(1.5g;14.8mmol)の混合物を撹拌し、100℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、固体の塊をヘキサンでスラリー化して、濾過して、標題化合物(0.75g;54%)を黄色固体として得た。
C13H17N3O2として計算値:%C,63.2;%H,6.9;%N,17.0;実測値:%C,63.1;%H,6.7;%N,16.7; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.97(s,9H)1.53−1.60(m,2H)3.34−3.41(m,2H)7.02(dd,J=8.72,1.64Hz,1H)7.59(d,J=1.77Hz,1H)8.04(t,J=5.31Hz,1H)8.19(d,J=8.59Hz,1H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
3−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−4−ニトロベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g;5.6mmol)および(3,3−ジメチルブチル)アミン(1.5g;14.8mmol)の混合物を撹拌し、100℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、固体の塊をヘキサンでスラリー化して、濾過して、標題化合物(0.75g;54%)を黄色固体として得た。
C13H17N3O2として計算値:%C,63.2;%H,6.9;%N,17.0;実測値:%C,63.1;%H,6.7;%N,16.7; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.97(s,9H)1.53−1.60(m,2H)3.34−3.41(m,2H)7.02(dd,J=8.72,1.64Hz,1H)7.59(d,J=1.77Hz,1H)8.04(t,J=5.31Hz,1H)8.19(d,J=8.59Hz,1H)
4−アミノ−3−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ベンゾニトリル。実施例89a)からの化合物(0.69g;2.8mmol)の酢酸エチル/メタノール(3:1)(50.0mL)中溶液を、10%炭素担持パラジウム(100mg)で、室温、大気圧下で30分間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物(0.60g;99%)黄褐色油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92(s,9H)1.62−1.66(m,2H)3.13−3.21(m,2H)6.88(d,J=8.54Hz,1H)7.31(dd,J=8.54,1.79Hz,1H)7.48(d,J=1.79Hz,1H)8.0−10.5(brs,3H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92(s,9H)1.62−1.66(m,2H)3.13−3.21(m,2H)6.88(d,J=8.54Hz,1H)7.31(dd,J=8.54,1.79Hz,1H)7.48(d,J=1.79Hz,1H)8.0−10.5(brs,3H)
1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例89c)からの化合物(600mg;2.8mmol)のギ酸(15.0mL)中溶液を撹拌し、1時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、50%のラネーニッケル懸濁液(1.0mL)および水(3.0mL)を加えた。ついで、混合物を撹拌し、100℃で30分間加熱した。混合物をセライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水(10.0mL)で処理し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×50.0mL)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣を、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、5%クロロホルム中メタノール)により精製して、約20%の[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メタノールを含む標題化合物(380mg)を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm1.09(s,9H)1.81−1.88(m,2H)4.24−4.30(m,2H)7.84(dd,J=8.34,1.52Hz,1H)7.93(d,J=8.34Hz,1H)7.99(d,J=0.76Hz,1H)8.12(s,1H)10.14(s,1H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm1.09(s,9H)1.81−1.88(m,2H)4.24−4.30(m,2H)7.84(dd,J=8.34,1.52Hz,1H)7.93(d,J=8.34Hz,1H)7.99(d,J=0.76Hz,1H)8.12(s,1H)10.14(s,1H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。実施例89c)からの化合物(138mg;0.60mmol)、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(130mg;0.57mmol)およびピペリジン(70μL;0.70mmol)のエタノール(1.0mL)中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で150℃で20分間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、標題化合物(49.0mg、19%)を淡黄色粉末として得た。C23H23ClN4OSとして計算値:%C、62.9;%H、5.3;%N、12.8;実測値:%C、62.9;%H、4.9;%N、12.5
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.89(s,9H)1.57−1.66(m,2H)4.19−4.29(m,2H)7.15(dd,J=7.83,1.26Hz,1H)7.21(td,J=7.77,1.39Hz,1H)7.37(ddd,J=17.94,8.21,1.39Hz,2H)7.54(dd,J=8.08,1.26Hz,1H)7.66(s,1H)7.73(d,J=8.34Hz,1H)7.86(s,1H)8.39(s,1H)12.64(s,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.89(s,9H)1.57−1.66(m,2H)4.19−4.29(m,2H)7.15(dd,J=7.83,1.26Hz,1H)7.21(td,J=7.77,1.39Hz,1H)7.37(ddd,J=17.94,8.21,1.39Hz,2H)7.54(dd,J=8.08,1.26Hz,1H)7.66(s,1H)7.73(d,J=8.34Hz,1H)7.86(s,1H)8.39(s,1H)12.64(s,1H)
実施例90
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩
2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は実施例89d)の方法に従って、ついで、クロマトグラフィー(ODSシリカ、勾配10−100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))により精製して、標題化合物を調製した(69.0mg、20%)。C23H22Cl2N4OS.C2HF3O2として計算値:%C、51.1;%H、3.9;%N、9.5;実測値:%C、50.9;%H、3.8;%N、9.4; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.90(s,9H)1.61−1.69(m,2H)4.28−4.39(m,2H)7.23(t,J=8.21Hz,1H)7.51−7.59(m,3H)7.77−7.87(m,2H)7.95(s,1H)8.87(s,1H)12.97(s,1H)
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩
2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は実施例89d)の方法に従って、ついで、クロマトグラフィー(ODSシリカ、勾配10−100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))により精製して、標題化合物を調製した(69.0mg、20%)。C23H22Cl2N4OS.C2HF3O2として計算値:%C、51.1;%H、3.9;%N、9.5;実測値:%C、50.9;%H、3.8;%N、9.4; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.90(s,9H)1.61−1.69(m,2H)4.28−4.39(m,2H)7.23(t,J=8.21Hz,1H)7.51−7.59(m,3H)7.77−7.87(m,2H)7.95(s,1H)8.87(s,1H)12.97(s,1H)
実施例91
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(0.5g;2.8mmol)および(2−シクロプロピルエチル)アミン(0.24g;2.8mmol)のDMSO(2.5mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中125℃で90分間加熱した。混合物は明橙色に変わり、これを酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレートに付して、残渣を得た。粗残渣をメタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、25psiで1時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、5−50%ヘキサン中酢酸エチル)で精製して、標題化合物(0.230g;41%)を褐色結晶性固体として得た。C12H15N3MS(ES+)m/e202[M+H]+
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(0.5g;2.8mmol)および(2−シクロプロピルエチル)アミン(0.24g;2.8mmol)のDMSO(2.5mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中125℃で90分間加熱した。混合物は明橙色に変わり、これを酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレートに付して、残渣を得た。粗残渣をメタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、25psiで1時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、5−50%ヘキサン中酢酸エチル)で精製して、標題化合物(0.230g;41%)を褐色結晶性固体として得た。C12H15N3MS(ES+)m/e202[M+H]+
1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例91a)の化合物(230mg;1.14mmol)のギ酸(7.0mL)中溶液を撹拌し、2時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、50%ラネーニッケル水性懸濁液(1.0mL)および水(1.0mL)を加えた。ついで、混合物撹拌し、110℃で45分間加熱した。混合物を45℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水(5.0mL)で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8にし、ジクロロメタン(2×25.0mL)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物(236mg;)を純粋でない油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e215[M+H]+
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。実施例91b)からの化合物(236mg;1.10mmol)、2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(252mg;1.10mmol)およびピペリジン(109μL;1.10mmol)中エタノール(2.0mL)の溶液を撹拌し、マイクロ波反応器中170℃で20分間加熱した。混合物を酢酸エチル(20mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、5−50%ヘキサン中酢酸エチル)により精製して、標題化合物(50.0mg、11%)を淡黄色粉末として得た。C22H18F2N4OSとして、MS(ES+)m/e425[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.95(s,1H)8.91(s,1H)8.09(s,1H)8.00(s,1H)7.91(d,J=8.59Hz,1H)7.54(d,J=8.84Hz,1H)7.29−7.39(m,3H)4.48(t,J=7.07Hz,2H)1.75−1.82(m,2H)0.69(s,1H)0.37−0.42(m,2H)0.01(q,J=4.72Hz,2H)
実施例92
(5Z)−5−{[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩
2−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン。シクロヘキシルエタノール(20.0g;0.156mol)、トリフェニルホスフィン(40.9g;1.1当量)および蛍イミド(22.9g;1.1当量)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中溶液を撹拌し、5℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(34.7g;1.1当量)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中溶液を加えた。ついで、混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(500mL)で洗浄し、濾過し、ついで、濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル(4:1))により精製して、標題化合物(23.8g;6−0%)を無色油として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm0.91−1.02(m,J=12.06,11.84,11.84,3.16Hz,2H)1.19−1.31(m,3H)1.54−1.63(m,2H)1.64−1.71(m,2H)1.71−1.76(m,1H)1.79(s,1H)1.83(d,J=2.02Hz,1H)3.69−3.74(m,2H)7.72(dd,J=5.56,3.03Hz,2H)7.85(dd,J=5.43,2.91Hz,2H)
(5Z)−5−{[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩
2−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン。シクロヘキシルエタノール(20.0g;0.156mol)、トリフェニルホスフィン(40.9g;1.1当量)および蛍イミド(22.9g;1.1当量)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中溶液を撹拌し、5℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(34.7g;1.1当量)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中溶液を加えた。ついで、混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(500mL)で洗浄し、濾過し、ついで、濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル(4:1))により精製して、標題化合物(23.8g;6−0%)を無色油として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm0.91−1.02(m,J=12.06,11.84,11.84,3.16Hz,2H)1.19−1.31(m,3H)1.54−1.63(m,2H)1.64−1.71(m,2H)1.71−1.76(m,1H)1.79(s,1H)1.83(d,J=2.02Hz,1H)3.69−3.74(m,2H)7.72(dd,J=5.56,3.03Hz,2H)7.85(dd,J=5.43,2.91Hz,2H)
(2−シクロヘキシルエチル)アミン塩酸塩。実施例92a)からの化合物(23.8g;0.092mol)およびヒドラジン水和物(5.0mL;1.1当量)のメタノール(250mL)中溶液を撹拌し、3時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(500mL)でスラリー化して、濾過した。ついで、濾液を蒸発させ、ジエチルエーテル(200mL)中に溶解し、ついで、塩酸ガスで飽和溶液とした。混合物を濾過して、標題化合物(1.7g;14%)を黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.83−1.67(m,13H),2.72−2.80(m,2H),8.02(brs,3H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.83−1.67(m,13H),2.72−2.80(m,2H),8.02(brs,3H)
3−[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]−4−ニトロベンゾニトリル。実施例92b)からの化合物(1.23g;7.5mmol)、3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.12g;6.3mmol)および炭酸カリウム(1.1g;8.0mmol)の溶液を混合し、ついで、150℃で19時間撹拌しながら加熱した。得られた冷却塊に、1M塩酸水溶液(50.0mL)および酢酸エチル(50.0mL)を加え、混合物を分離し、有機層乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル(9:1))により精製して、標題化合物(0.27g;16%)を得た。
(5Z)−5−{[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン、トリフルオロアセテート塩。実施例89a)の化合物の代わりに実施例92c)の化合物を、2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いる以外は、実施例91b)、91c)および91d)の方法に従って、ついで、クロマトグラフィー(ODSシリカ、勾配10−100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))により精製して、標題化合物を調製した(21.1mg)。C25H24Cl2N4OS.C2HF3O2として計算値:%C、52.9;%H、4.1;%N、9.1;実測値:%C、53.4;%H、4.3;%N、9.1; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.85−0.95(m,2H)1.10−1.21(m,4H)1.60−1.71(m,7H)4.26−4.36(m,2H)7.23(t,J=8.08Hz,1H)7.42(d,J=8.59Hz,1H)7.56(d,J=8.08Hz,2H)7.80(d,J=8.34Hz,1H)7.92−7.96(m,2H)8.77(s,1H)12.93(s,1H)
実施例93
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩
2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチル。ベンズアルデヒド(2mL、20.0mmol)および40%亜硫酸水素ナトリウム(21mL)の溶液を室温にて1時間撹拌した。この混合物に、3,4−ジアミノ安息香酸メチル(3.32g、20.0mmol)のエタノール(2mL)の溶液を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、4.90gの所望の生成物の97%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.35(s,1H)8.06−8.15(m,2H)7.97(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)7.64(s,1H)7.41−7.50(m,3H)
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩
2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチル。ベンズアルデヒド(2mL、20.0mmol)および40%亜硫酸水素ナトリウム(21mL)の溶液を室温にて1時間撹拌した。この混合物に、3,4−ジアミノ安息香酸メチル(3.32g、20.0mmol)のエタノール(2mL)の溶液を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、4.90gの所望の生成物の97%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.35(s,1H)8.06−8.15(m,2H)7.97(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)7.64(s,1H)7.41−7.50(m,3H)
2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル(0.300g、1.18mmol)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(2.4mL、2.38mmol、THF中1M溶液)で、窒素雰囲気下室温にて処理した。溶液を1時間撹拌し、氷に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ブラインで洗浄した。3容量の酢酸エチルで抽出して、標題化合物を黄色固体として、54%の収率でえた。[MS(ES+)m/e225[M+H]+。粗物質をアセトン(15mL)中に溶解し、すぐに、酸化マグネシウム(1.17g、13.4mmol)を用いて処理した。黒色溶液を室温にて36時間撹拌した。得られた黒色固体をセライトのパッドを用いて濾過し、3容量のアセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、糊状残渣を得た。残渣を3容量のエーテルで洗浄して、0.139gの所望のアルデヒドを黄色粉末として得た(52%)。粗物質をさらに精製することなく用いた。
[MS(ES+)m/e223[M+H]+; 1H NMR(400MHz、MeOD−d4)δ10.04(s,1H)8.17(s,1H)8.09−8.16(m,2H)7.86(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)7.74(d,J=8.3Hz,1H)7.54−7.61(m,3H)
[MS(ES+)m/e223[M+H]+; 1H NMR(400MHz、MeOD−d4)δ10.04(s,1H)8.17(s,1H)8.09−8.16(m,2H)7.86(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)7.74(d,J=8.3Hz,1H)7.54−7.61(m,3H)
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン。マイクロ波容器に、実施例93b)からの化合物(0.156g、0.702mmol)およびエタノール中(2Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン(0.183g、0.702mmol)を加えた。溶液を、ピペリジン(0.07mL、0.702mmol)で処理し、内容物に150℃で1時間マイクロ波反応器中で照射した。混合物を室温に冷却し、水(15mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗をフラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、10%クロロホルム中メタノール)により精製して、標題化合物を28%の収率で得た。
[MS(ES+)m/e465[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm13.09(s,1H)8.17(d,J=7.3Hz,2H)7.61(s,2H)7.47−7.59(m,5H)7.37(m,1H)7.15(s,1H)3.02(m,2H)1.60−1.68(m,2H)1.51−1.59(m,1H)
[MS(ES+)m/e465[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm13.09(s,1H)8.17(d,J=7.3Hz,2H)7.61(s,2H)7.47−7.59(m,5H)7.37(m,1H)7.15(s,1H)3.02(m,2H)1.60−1.68(m,2H)1.51−1.59(m,1H)
実施例94
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は実施例91c)の方法に従って、ついで、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、5−100%ヘキサン中酢酸エチル)により精製して、標題化合物を調製した(81.0mg、16%)。
C22H19ClN4OS MS(ES+)m/e423[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm12.70(bs,1H)8.45(s,1H)7.91−7.96(m,2H)7.82(d,J=8.59Hz,1H)7.64(dd,J=7.96,1.14Hz,1H)7.43−7.50(m,1H)7.40(d,J=8.34Hz,1H)7.28−7.34(m,1H)7.25(d,J=7.83Hz,1H)4.39(t,J=6.95Hz,2H)1.68−1.78(m,2H)0.65(ddd,J=12.19,7.39,4.93Hz,1H)0.36−0.44(m,2H)−0.01(q,J=4.80Hz,2H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は実施例91c)の方法に従って、ついで、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、5−100%ヘキサン中酢酸エチル)により精製して、標題化合物を調製した(81.0mg、16%)。
C22H19ClN4OS MS(ES+)m/e423[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm12.70(bs,1H)8.45(s,1H)7.91−7.96(m,2H)7.82(d,J=8.59Hz,1H)7.64(dd,J=7.96,1.14Hz,1H)7.43−7.50(m,1H)7.40(d,J=8.34Hz,1H)7.28−7.34(m,1H)7.25(d,J=7.83Hz,1H)4.39(t,J=6.95Hz,2H)1.68−1.78(m,2H)0.65(ddd,J=12.19,7.39,4.93Hz,1H)0.36−0.44(m,2H)−0.01(q,J=4.80Hz,2H)
実施例95
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は実施例91c)の方法に従って、ついで、クロマトグラフィー(ODSシリカ、勾配10−100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))により精製して、標題化合物を調製した(74.0mg、18%)。
C22H18Cl2N4OS MS(ES+)m/e456[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm12.98(s,1H)8.79(s,1H)8.04(s,1H)7.99(s,1H)7.88(d,J=8.59Hz,1H)7.65(d,J=8.08Hz,2H)7.47(d,J=8.08Hz,1H)7.32(t,J=8.08Hz,1H)4.45(t,J=6.95Hz,2H)1.73−1.81(m,2H)0.67(s,1H)0.35−0.42(m,2H)−0.00(t,J=4.80Hz,2H)
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は実施例91c)の方法に従って、ついで、クロマトグラフィー(ODSシリカ、勾配10−100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))により精製して、標題化合物を調製した(74.0mg、18%)。
C22H18Cl2N4OS MS(ES+)m/e456[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm12.98(s,1H)8.79(s,1H)8.04(s,1H)7.99(s,1H)7.88(d,J=8.59Hz,1H)7.65(d,J=8.08Hz,2H)7.47(d,J=8.08Hz,1H)7.32(t,J=8.08Hz,1H)4.45(t,J=6.95Hz,2H)1.73−1.81(m,2H)0.67(s,1H)0.35−0.42(m,2H)−0.00(t,J=4.80Hz,2H)
実施例96
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒド(0.22mL、2.41mmol)および40%亜硫酸水素ナトリウム(2.6mL)の溶液を、室温にて1時間撹拌した。この混合物に、3,4−ジアミノベンゾエート(0.400g、2.41mmol)のエタノール(2mL)中溶液を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、0.524gの所望の生成物を99%以上の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。
[MS(ES+)m/e219[M+H]+; 1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.30(d,J=1.0Hz,1H)7.93(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)7.54(d,J=8.6Hz,1H)3.90(s,3H)3.30−3.41(m,1H)1.48(d,J=7.1Hz,6H)
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒド(0.22mL、2.41mmol)および40%亜硫酸水素ナトリウム(2.6mL)の溶液を、室温にて1時間撹拌した。この混合物に、3,4−ジアミノベンゾエート(0.400g、2.41mmol)のエタノール(2mL)中溶液を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、0.524gの所望の生成物を99%以上の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。
[MS(ES+)m/e219[M+H]+; 1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.30(d,J=1.0Hz,1H)7.93(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)7.54(d,J=8.6Hz,1H)3.90(s,3H)3.30−3.41(m,1H)1.48(d,J=7.1Hz,6H)
[2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メタノール。実施例96a)の化合物(0.524g、2.40mmol)のTHF中溶液を、水素化アルミニウムリチウム(4.8mL、4.80mmol、THF中1M)で窒素雰囲気下室温にて処理した。溶液を1時間撹拌し、氷に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ブラインで希釈した。3容量の酢酸エチルで希釈し、0.354gの標題化合物(78%)を得た。
[MS(ES+)m/e191[M+H]+; 1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.53(br.s.,1H)7.44−7.51(m,1H)7.20−7.24(m,1H)4.69(s,2H)3.16−3.27(m,1H)1.44(d,J=7.1Hz,6H)
[MS(ES+)m/e191[M+H]+; 1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.53(br.s.,1H)7.44−7.51(m,1H)7.20−7.24(m,1H)4.69(s,2H)3.16−3.27(m,1H)1.44(d,J=7.1Hz,6H)
2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例96b)からの化合物(0.354g、1.86mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、酸化マグネシウム(1.60g、18.6mmol)で処理した。溶液を一晩室温にて撹拌した。混合物をセライトパッドを用いて濾過し、アセトンで3回洗浄した。合した洗浄液を合して、0.212gの白色固体を所望の化合物として得た(61%)。
[MS(ES+)m/e189[M+H]+; 1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm10.06(s,1H)8.11(d,J=1.0Hz1H)7.81(dd,J=8.3Hz,1.5Hz,1H)7.67(d,J=8.4Hz,1H)3.30−3.41(m,1H)1.53(d,J=7.0Hz,6H)
[MS(ES+)m/e189[M+H]+; 1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm10.06(s,1H)8.11(d,J=1.0Hz1H)7.81(dd,J=8.3Hz,1.5Hz,1H)7.67(d,J=8.4Hz,1H)3.30−3.41(m,1H)1.53(d,J=7.0Hz,6H)
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン。2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒドの代わりに2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド(0.212g、1.13mmol)を用いること以外は実施例93c)の方法に従って、ついで、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、10%クロロホルム中メタノール)に付して、標題化合物をを黄色固体として21%の収率で得た(0.104g)。
[MS(ES+)m/e431[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.84(br.s.,1H)7.52−7.66(m,4H)7.30(dd,J=8.5Hz,1.3Hz1H)7.23(t,J=8.1Hz,1H)3.06−3.21(m,1H)1.32(d,J=6.8Hz,6H)
[MS(ES+)m/e431[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.84(br.s.,1H)7.52−7.66(m,4H)7.30(dd,J=8.5Hz,1.3Hz1H)7.23(t,J=8.1Hz,1H)3.06−3.21(m,1H)1.32(d,J=6.8Hz,6H)
実施例97
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩
2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。意図ブチルアルデヒドの代わりにイソバレルアルデヒド(0.258g、3.00mmol)を用い、酢酸エチルを用いる抽出で水性処理を適用して、実施例96a)の方法に従って、標題化合物を99%を超える収率で調製した(0.759g)。[MS(ES+)m/e233[M+H]+。
[2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノール。2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルの代わりに2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル(0.759g、3.27mmol)を用いること以外は、実施例96b)の方法に従って、所望の化合物を白色固体(0.44g)として66%の収率で得た。[MS(ES+)m/e205[M+H]+
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩
2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。意図ブチルアルデヒドの代わりにイソバレルアルデヒド(0.258g、3.00mmol)を用い、酢酸エチルを用いる抽出で水性処理を適用して、実施例96a)の方法に従って、標題化合物を99%を超える収率で調製した(0.759g)。[MS(ES+)m/e233[M+H]+。
[2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノール。2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルの代わりに2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル(0.759g、3.27mmol)を用いること以外は、実施例96b)の方法に従って、所望の化合物を白色固体(0.44g)として66%の収率で得た。[MS(ES+)m/e205[M+H]+
2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。[2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メタノールの代わりに[2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノール(0.44g、2.15mmol)を用いて、実施例96c)の方法に従って、0.395gの所望の化合物を暗橙色物質として92%の収率で得た。[MS(ES+)m/e203[M+H]+
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン、ピペリジン塩。2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒドの代わりに2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド(0.395g、1.95mmol)を用いること以外は実施例93c)の方法に従って、所望の化合物を13%(0.11g)で黄色粉末として得た。
[MS(ES+)m/e445[M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm7.65(s,2H)7.50−7.56(m,1H)7.43(d,J=8.1Hz,2H)7.32−7.38(m,1H)7.12(t,J=8.1Hz,1H)3.09−3.14(m,4H)2.75(d,J=7.3Hz,2H)2.24−2.16(m,1H)1.74−1.82(m,4H)1.65−1.74(m,2H)0.99(d,J=6.8Hz,6H)
[MS(ES+)m/e445[M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm7.65(s,2H)7.50−7.56(m,1H)7.43(d,J=8.1Hz,2H)7.32−7.38(m,1H)7.12(t,J=8.1Hz,1H)3.09−3.14(m,4H)2.75(d,J=7.3Hz,2H)2.24−2.16(m,1H)1.74−1.82(m,4H)1.65−1.74(m,2H)0.99(d,J=6.8Hz,6H)
実施例98
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4オン
2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒドの代わりに3−ピリジンカルボアルデヒド(0.400g、3.70mmol)を用いること以外は実施例96a)に従った。濾過した残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、10%クロロホルム中メタノール)を用いて精製して、0.727gの黄色固体(78%)を得た。[MS(ES+)m/e254[M+H]+
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4オン
2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒドの代わりに3−ピリジンカルボアルデヒド(0.400g、3.70mmol)を用いること以外は実施例96a)に従った。濾過した残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、10%クロロホルム中メタノール)を用いて精製して、0.727gの黄色固体(78%)を得た。[MS(ES+)m/e254[M+H]+
[2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノール。実施例98a)からの化合物(0.727g、2.87mmol)のTHF中溶液を、実施例96b)の化合物として処理した。所望の生成物を黄色固体として87%収率(0.560g)で得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。[MS(ES+)m/e226[M+H]+
2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。[2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノール(0.560g、2.49mmol)を用いて実施例96c)に従って、所望の化合物を20%収率(0.104g)で黄色粉末として得た。[MS(ES+)m/e224[M+H]+
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン。2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒドの代わりに2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド(0.104g、0.466mmol)を用いること以外は実施例93c)の方法を用いた。標題化合物を、処理し、精製した後、黄色固体として28%収率(0.061g)で得た。
[MS(ES+)m/e466[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm13.43(d,J=46.5Hz,1H)12.89(br.s.,1H)9.34(br.s.,1H)8.65−8.75(m,1H)8.50(s,1H)7.75−7.96(m,2H)7.68(s,1H)7.54−7.64(m,3H)7.42(m,1H)7.25(t,J=8.2Hz,1H)
[MS(ES+)m/e466[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm13.43(d,J=46.5Hz,1H)12.89(br.s.,1H)9.34(br.s.,1H)8.65−8.75(m,1H)8.50(s,1H)7.75−7.96(m,2H)7.68(s,1H)7.54−7.64(m,3H)7.42(m,1H)7.25(t,J=8.2Hz,1H)
実施例99
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒドの代わりに{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒド(1.00g、5.70mmol)を用いること以外は実施例96a)に従った。水で希釈した後、混合物を3容量の酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、全体を濾過し、濃縮した。粗をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル、ヘキサン)を用いて精製して、所望のTBS保護アルコール99a(0.02g)([MS(ES+)m/e321[M+H]+)および脱保護アルコール99a2)(0.386g)の混合物を得た(22%収率)。[MS(ES+)m/e207[M+H]+
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒドの代わりに{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒド(1.00g、5.70mmol)を用いること以外は実施例96a)に従った。水で希釈した後、混合物を3容量の酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、全体を濾過し、濃縮した。粗をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル、ヘキサン)を用いて精製して、所望のTBS保護アルコール99a(0.02g)([MS(ES+)m/e321[M+H]+)および脱保護アルコール99a2)(0.386g)の混合物を得た(22%収率)。[MS(ES+)m/e207[M+H]+
[2−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノール。実施例99a)からの化合物(0.02g、0.062mmol)のジクロロメタン(3.00mL)中溶液を−78℃に保ち、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.075mL、0.075mmol)を滴下して処理した。1時間後、溶液をメタノールで温度を−78℃に保ちながらクエンチした。冷却浴を除去し、混合物を飽和ロッシェル塩水溶液で処理した。溶液を1時間撹拌し、ついで、3容量の酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、58%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。[MS(ES+)m/e293[M+H]+]
2−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。96c)の化合物の代わりに99b)の化合物(0.02g、0.07mmol)を用いて実施例96c)の方法に従って、所望の化合物を油として99%を超える収率で得た。MS(ES+)m/e291[M+H]+
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン。マイクロ波容器に、2−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド(0.0312g、0.11mmol)、(2Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン(0.029g、0.11mmol)、ピペリジン(0.02mL、0.11mol)およびエタノール(1mL)を加えた。内容物に、150℃で1時間照射した。得られた溶液を1NのHCl(5ml)で処理し、得られた沈殿物を濾過し、5×5mLの水で洗浄し、減圧下で乾燥して、0.032g(55%)の所望の物質を得た。粗物質をさらに精製することなく次用いた。[MS(ES+)m/e534[M+H]+
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン。実施例99d)の化合物の溶液(0.032g、0.06mmol)を、THF:水(2mL)の1:1混合物で処理し、酢酸水溶液(0.004mL、0.06mL)で処理した。得られた溶液を一晩室温にて撹拌した。混合物を3mLの酢酸エチルで希釈し、3回抽出した。合した有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として38%収率でえた(9.6mg)。
[MS(ES+)m/e419[M+H]+; 1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.85(s,1H)7.69(s,1H)7.61(d,J=8.3Hz,1H)7.44−7.51(m,2H)7.39(dd,J=8.5,1.1Hz,1H)7.18(t,J=8.2Hz,1H)4.84(s,2H)
[MS(ES+)m/e419[M+H]+; 1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.85(s,1H)7.69(s,1H)7.61(d,J=8.3Hz,1H)7.44−7.51(m,2H)7.39(dd,J=8.5,1.1Hz,1H)7.18(t,J=8.2Hz,1H)4.84(s,2H)
実施例100
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒドの代わりに3−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロパナール(2.00g、10.6mmol)を用いること以外が実施例96a)の方法に従って、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、所望の生成物100a1)を42%収率で、脱保護アルコール100a2)(0.205g、8%)と一緒に得た。保護アルコール100a1)を次の工程に用いた[MS(ES+)m/e335[M+H]+]。
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。イソブチルアルデヒドの代わりに3−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロパナール(2.00g、10.6mmol)を用いること以外が実施例96a)の方法に従って、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、所望の生成物100a1)を42%収率で、脱保護アルコール100a2)(0.205g、8%)と一緒に得た。保護アルコール100a1)を次の工程に用いた[MS(ES+)m/e335[M+H]+]。
[2−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノール。実施例100a1)の化合物(0.210g、0.0.63mmol)の溶液をジクロロメタン(3mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.63mL、0.63mmol)で−78℃で処理した。混合物を1時間で室温にした。ついで、メタノール(1mL)でクエンチし、飽和ロッシェル塩水溶液(10mL)で処理し、スラリーを一晩撹拌した。3×10mLの酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、0.25g(>99%)の標題化合物を得た。粗物質をさらに精製することなく用いた[MS(ES+)m/e307[M+H]+]。
2−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。実施例96c)の化合物の代わりに実施例100b)(0.25g、0.81mmol)を用いること以外は実施例96c)の方法に従って、所望の生成物を38%の収率で得た。粗物質を次の工程に用いた。[MS(ES+)m/e305[M+H]+]
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン。マイクロ波容器に実施例100c)の化合物(0.095g、0.31mmol)、(2Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン(0.082g、0.31mmol)、ピペリジン(0.03mL、0.31mmol)およびエタノール(3mL)を加えた。溶液をシールし、マイクロ波反応器で1時間150℃で照射した。粗物質を1N塩酸(3mL)で処理し、得られた沈殿物を濾過した。残った固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。所望の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%メタノール、ジクロロメタン)の後に、褐色固体として26%収率で得た(0.035g)[MS(ES+)m/e433[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm13.03(br.s.,1H)7.94(s,1H)7.88(s,1H)7.84(d,J=8.6Hz,1H)7.62(d,J=7.6Hz,1H)7.58(d,J=8.1Hz,2H)7.25(t,J=8.2Hz,1H)3.88(t,J=5.7Hz,2H)3.22(t,J=5.8Hz,2H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm13.03(br.s.,1H)7.94(s,1H)7.88(s,1H)7.84(d,J=8.6Hz,1H)7.62(d,J=7.6Hz,1H)7.58(d,J=8.1Hz,2H)7.25(t,J=8.2Hz,1H)3.88(t,J=5.7Hz,2H)3.22(t,J=5.8Hz,2H)
実施例101
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。2−ピリジンカルボアルデヒド(0.19g、1.80mmol)の40%亜硫酸水素ナトリウム中溶液を、室温で1時間撹拌し、ついで、3,4−ジアミノ安息香酸メチル(0.300g、1.80mmol)のエタノール(3mL)中溶液を加えた。得られた混合物を一晩還流温度で撹拌した。ついで、10mLの水中に溶解し、3×10mLの酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%メタノール、ジクロロメタン)に付して、所望の化合物を白色粉末として非常に低収率で(13%)得た[MS(ES+)m/e254[M+H]+]。
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。2−ピリジンカルボアルデヒド(0.19g、1.80mmol)の40%亜硫酸水素ナトリウム中溶液を、室温で1時間撹拌し、ついで、3,4−ジアミノ安息香酸メチル(0.300g、1.80mmol)のエタノール(3mL)中溶液を加えた。得られた混合物を一晩還流温度で撹拌した。ついで、10mLの水中に溶解し、3×10mLの酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%メタノール、ジクロロメタン)に付して、所望の化合物を白色粉末として非常に低収率で(13%)得た[MS(ES+)m/e254[M+H]+]。
[2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノール。96a)の化合物の代わりに101a)の化合物(0.058g、0.23mmol)を用いること以外は実施例96a)の方法に従って、所望の化合物を定量的な収率で得た。粗物質を次の工程に用いた[MS(ES+)m/e226[M+H]+]。
2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。96b)の化合物の代わりに101b)の化合物(0.052g、0.23mmol)を用いること以外は、実施例96c)の方法に従って、所望の生成物をを黄色固体として40%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた[MS(ES+)m/e224[M+H]+]。
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン。マイクロ波容器に、実施例100c)の化合物(0.02g、0.09mmol)、(2Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン(0.023g、0.09mmol)、ピペリジン(0.01mL、0.09mL)およびエタノール(2mL)を加えた。容器に、マイクロ波反応器で1時間150℃で照射した。溶液を室温に冷却し、水(4mL)で希釈した。水相を3×4mL酢酸エチルを用いて抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体として81%の収率で得た。
[MS(ES+)m/e466[M+H]+]; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm13.33(d,J=71.7Hz,1H)12.88(br.s.,1H)8.75(s,1H)8.31−8.36(m,1H)8.02(t,J=7.7Hz,1H)7.84−7.90(m,1H)7.79(d,J=8.3Hz,1H)7.69(s,1H)7.52−7.65(m,3H)7.42(d,J=8.8Hz,1H)7.25(t,J=8.1Hz,1H)
[MS(ES+)m/e466[M+H]+]; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm13.33(d,J=71.7Hz,1H)12.88(br.s.,1H)8.75(s,1H)8.31−8.36(m,1H)8.02(t,J=7.7Hz,1H)7.84−7.90(m,1H)7.79(d,J=8.3Hz,1H)7.69(s,1H)7.52−7.65(m,3H)7.42(d,J=8.8Hz,1H)7.25(t,J=8.1Hz,1H)
実施例102
(5Z)−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−[(2−シクロペンチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.77g;9.9mmol)および(2−シクロペンチルエチル)アミン(4mL;過剰)のDMSO(2.5mL)中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で、125に65分間加熱した。混合物は明橙色に変化し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションに付して、残渣を得た。フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、5−100%ヘキサン中酢酸エチル)により精製した後、粗残渣をメタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、40psiで1時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物(0.400g;18%)を褐色固体として得た。MS(ES+)m/e230[M+H]+
(5Z)−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−[(2−シクロペンチルエチル)アミノ]ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.77g;9.9mmol)および(2−シクロペンチルエチル)アミン(4mL;過剰)のDMSO(2.5mL)中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で、125に65分間加熱した。混合物は明橙色に変化し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションに付して、残渣を得た。フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、5−100%ヘキサン中酢酸エチル)により精製した後、粗残渣をメタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、40psiで1時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物(0.400g;18%)を褐色固体として得た。MS(ES+)m/e230[M+H]+
1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例102a)の化合物(400mg;1.76mmol)のギ酸(10.0mL)中溶液を撹拌し、2時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、50%のラネーニッケル(2.0mL)および水(2.0mL)のスラリーを加えた。ついで、混合物を撹拌し、70℃で45分間加熱した。混合物を45℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水(5.0mL)で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8にし、ジクロロメタン(2×25.0mL)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、主生成物[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メタノールを得た。粗アルコールをアセトン(5mL)中に溶解し、二酸化マンガン(300mg)で処理して、室温にて3時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、蒸発させて、標題化合物(300mg;)を油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e243[M+H]+
(5Z)−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。実施例102b)の化合物(120mg;0.496mmol)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(129mg;0.496mmol)およびピペリジン(49μL;0.496mmol)のエタノール(2.0mL)中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で150℃で20分間加熱した。混合物を直接クロマトグラフィー(ODSシリカ、勾配10−100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))に付して、標題化合物(21.0mg、8%)を淡黄色粉末として得た。
C24H22Cl2N4OS MS(ES+)m/e485[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm12.91(s,1H)8.72(s,1H)7.92(s,2H)7.80(d,J=8.34Hz,1H)7.56(d,J=8.08Hz,2H)7.40(d,J=8.84Hz,1H)7.23(t,J=8.21Hz,1H)4.29(t,J=7.20Hz,2H)1.76−1.84(m,2H)1.67(m,2H)1.51−1.60(m,3H)1.40−1.49(m,2H)1.07(m,2H)
C24H22Cl2N4OS MS(ES+)m/e485[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm12.91(s,1H)8.72(s,1H)7.92(s,2H)7.80(d,J=8.34Hz,1H)7.56(d,J=8.08Hz,2H)7.40(d,J=8.84Hz,1H)7.23(t,J=8.21Hz,1H)4.29(t,J=7.20Hz,2H)1.76−1.84(m,2H)1.67(m,2H)1.51−1.60(m,3H)1.40−1.49(m,2H)1.07(m,2H)
実施例103
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は実施例102c)の方法に従って、標題化合物を調製した(15.0mg、8%)。C24H23ClN4OS MS(ES+)m/e451[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm12.88(s,1H)8.68(s,1H)7.92(s,1H)7.88(s,1H)7.79(d,J=8.08Hz,1H)7.55(d,J=7.33Hz,1H)7.35−7.44(m,2H)7.22(s,2H)4.28(s,2H)1.79(s,2H)1.67(s,3H)1.55(s,2H)1.44(s,2H)1.07(s,2H)
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンの代わりに2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いること以外は実施例102c)の方法に従って、標題化合物を調製した(15.0mg、8%)。C24H23ClN4OS MS(ES+)m/e451[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm12.88(s,1H)8.68(s,1H)7.92(s,1H)7.88(s,1H)7.79(d,J=8.08Hz,1H)7.55(d,J=7.33Hz,1H)7.35−7.44(m,2H)7.22(s,2H)4.28(s,2H)1.79(s,2H)1.67(s,3H)1.55(s,2H)1.44(s,2H)1.07(s,2H)
実施例104
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチル。2−ピリジンカルボアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド(0.10mL、1.81mmol)を用いて化合物101a)の方法に従って、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル、ヘキサン)に付して、所望の化合物を黄色残渣として45%の収率で得た[MS(ES+)m/e191[M+H]+]。
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチル。2−ピリジンカルボアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド(0.10mL、1.81mmol)を用いて化合物101a)の方法に従って、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル、ヘキサン)に付して、所望の化合物を黄色残渣として45%の収率で得た[MS(ES+)m/e191[M+H]+]。
(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール。104a)の化合物(0.156g、0.820mmol)のTHF(5mL)中溶液に、0℃に保持して、水素化アルミニウムリチウム(1.00mL、0.984mmol)を加えた。溶液を2時間にわたって室温にした。ついで、混合物を水に加え、ついで、ロッシェル塩(5mL)で処理した。酢酸エチル(3×10mL)で抽出した後、洗浄液を合し、乾燥し、濾過して、0.102g(77%)の所望の化合物を得た。粗物質を次の工程に用いた。[MS(ES+)m/e163[M+H]+]
2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。96b)の化合物の代わりに104b)の化合物(0.102g、0.63mmol)を用いること以外は実施例96c)の方法に従って、所望の化合物を60%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e161[M+H]+]
2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。96b)の化合物の代わりに104b)の化合物(0.102g、0.63mmol)を用いること以外は実施例96c)の方法に従って、所望の化合物を60%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e161[M+H]+]
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン。100c)の化合物の代わりに2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド(0.069g、0.38mmol)を用いること以外は100d)の方法に従って、所望の化合物を73%収率で黄色固体として得た。
[MS(ES+)m/e403[M+H]+]; 1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.87(s,1H)7.79(s,1H)7.75(d,J=8.6Hz,1H)7.62(d,J=8.6Hz,1H)7.47(d,J=8.1Hz,2H)7.19(t,J=8.2Hz,1H)2.81(s,3H)
[MS(ES+)m/e403[M+H]+]; 1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.87(s,1H)7.79(s,1H)7.75(d,J=8.6Hz,1H)7.62(d,J=8.6Hz,1H)7.47(d,J=8.1Hz,2H)7.19(t,J=8.2Hz,1H)2.81(s,3H)
実施例105
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。2−ピリジンカルボアルデヒドの代わりに4−ピリジンカルボアルデヒド(0.19g、1.77mmol)を用いて、101a)の方法に従って、所望の化合物を60%の収率で得た。粗物質を次の工程に用いた。[MS(ES+)m/e254[M+H]+]
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。2−ピリジンカルボアルデヒドの代わりに4−ピリジンカルボアルデヒド(0.19g、1.77mmol)を用いて、101a)の方法に従って、所望の化合物を60%の収率で得た。粗物質を次の工程に用いた。[MS(ES+)m/e254[M+H]+]
[2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メタノール。104a)の化合物の代わりに105a)の化合物(0.43g、1.70mmol)を用いて、実施例104b)の方法に従って、所望の化合物を46%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e226[M+H]+]
2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。96b)の化合物の代わりに105b)の化合物(0.175g、0.78mmol)を用いること以外は実施例96c)の方法に従って、所望の化合物を調製した。濃縮した後、化合物を74%の収率で得た。粗物質を次の工程に用いた。[MS(ES+)m/e224[M+H]+]
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン。実施例100)の方法を用いて所望の化合物を調製した。100c)の代わりに105c)(0.065g、0.29mmol)を用いて、31%の暗橙色固体を得た。
[MS(ES+)m/e466[M+H]+]; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.94(br.s.,1H)8.88(d,J=6.3Hz,2H)8.28(d,J=6.1Hz,2H)7.93(s,1H)7.79−7.85(m,2H)7.60(d,J=8.3Hz,2H)7.45−7.51(m,1H)7.26(t,J=8.2Hz,1H)
[MS(ES+)m/e466[M+H]+]; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.94(br.s.,1H)8.88(d,J=6.3Hz,2H)8.28(d,J=6.1Hz,2H)7.93(s,1H)7.79−7.85(m,2H)7.60(d,J=8.3Hz,2H)7.45−7.51(m,1H)7.26(t,J=8.2Hz,1H)
実施例106
(2Z,5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン
3−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]−4−ニトロベンゾニトリル。マイクロ波容器に、3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(0.430g、2.4mmol)および2−シクロプロピルエタナミン(2.00g、24mmol)を加え、シールし、125℃で4000秒間照射した。溶液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明橙色固体として56%の収率で得た。[MS(ES+)m/e232[M+H]+]
(2Z,5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン
3−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]−4−ニトロベンゾニトリル。マイクロ波容器に、3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(0.430g、2.4mmol)および2−シクロプロピルエタナミン(2.00g、24mmol)を加え、シールし、125℃で4000秒間照射した。溶液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明橙色固体として56%の収率で得た。[MS(ES+)m/e232[M+H]+]
4−アミノ−3−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]ベンゾニトリル。106a)の化合物(0.313g、1.35mmol)の酢酸エチル(100mL)中溶液を、20%w/w炭素担持パラジウム((0.003g、0.27mmol)で、室温にておよび40psi水素(g)の水素雰囲気下で水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、蒸発させて、標題化合物を橙色油(95%)として得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e202[M+H]+]
1−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル。イソブチルアルデヒドの代わりに3−ピリジンカルボアルデヒド(0.139mL、1.48mmol)を、3,4−ジアミノ安息香酸メチルの代わりに106b)(0.298g、1.48mmol)を用いること以外は実施例96a)の方法に従った。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を92%の収率で黄色固体として得た。[MS(ES+)m/e289[M+H]+]
1−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。115c)の化合物(0.406g、1.41mmol)のギ酸(10mL)中溶液を、ラネーニッケル(1mL、水中2800スラリー)の水性懸濁液で処理した。得られた混合物を1時間還流した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、水(15mL)で濾過し、炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、3×15mLのジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、60%酢酸エチル、ヘキサン)の後、所望のアルデヒドを10%の収率で得た。[MS(ES+)m/e292[M+H]+]
(2Z,5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン。100c)の代わりに106d)(0.040g、0.137mmol)を用いること以外は、実施例100d)の方法を用いて、所望の化合物を黄色固体として得た(0.028g、38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.94(br.s.,1H)8.79(d,J=4.3Hz,1H)8.34(d,J=8.1Hz,1H)8.06(td,J=7.8,1.8Hz,1H)7.97(br.s.,1H)7.94(s,1H)7.85(d,J=8.3Hz,1H)7.55−7.62(m,3H)7.50(d,J=8.1Hz,1H)7.44(d,J=8.3Hz,1H)7.24(t,J=8.2Hz,1H)4.87(t,J=7.1Hz,2H)1.67(q,J=7.1Hz,2H)0.47−0.65(m,1H)0.16−0.31(m,2H)−0.11(q,J=4.9Hz,2H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.94(br.s.,1H)8.79(d,J=4.3Hz,1H)8.34(d,J=8.1Hz,1H)8.06(td,J=7.8,1.8Hz,1H)7.97(br.s.,1H)7.94(s,1H)7.85(d,J=8.3Hz,1H)7.55−7.62(m,3H)7.50(d,J=8.1Hz,1H)7.44(d,J=8.3Hz,1H)7.24(t,J=8.2Hz,1H)4.87(t,J=7.1Hz,2H)1.67(q,J=7.1Hz,2H)0.47−0.65(m,1H)0.16−0.31(m,2H)−0.11(q,J=4.9Hz,2H)
実施例107
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[1−メチル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
1−メチル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル。3,4−ジアミノ安息香酸メチルの代わりに4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.102g、0.69mmol)を、イソブチルアルデヒドの代わりに3−ピリジンカルボアルデヒド(0.06mL、0.69mmol)を用いること以外は実施例96a)の方法を用いて、所望の化合物を白色固体を80%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e235[M+H]+]
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[1−メチル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
1−メチル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル。3,4−ジアミノ安息香酸メチルの代わりに4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.102g、0.69mmol)を、イソブチルアルデヒドの代わりに3−ピリジンカルボアルデヒド(0.06mL、0.69mmol)を用いること以外は実施例96a)の方法を用いて、所望の化合物を白色固体を80%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e235[M+H]+]
1−メチル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。115c)の代わりに117c)(0.130g、0.55mmol)を用いること以外は、115d)の方法と類似の方法を用いた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル、ヘキサン)を用いて精製して、無色の油として所望の生成物を17%の収率で得た。粗物質をすぐに酸化マンガン(0.079g、0.91mmol)で室温にて12時間処理した。混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を無色の固体として定量的収率で得た。[MS(ES+)m/e238[M+H]+]
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[1−メチル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン。100c)の代わりに107e)(0.023g、0.097mmol)を用いること以外は実施例100d)の方法を用いた。1N塩酸で処理した後、3×5mL酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を暗橙色固体として27%の収率で得た。
[MS(ES+)m/e480[M+H]+]; 1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm9.02(br.s.,1H)8.78(br.s.,1H)8.26−8.38(m,1H)7.66−7.81(m,3H)7.57(d,J=8.3Hz,2H)7.37−7.52(m,4H)7.17(t,J=8.1Hz,1H)3.38(d,J=7.3Hz,3H)
[MS(ES+)m/e480[M+H]+]; 1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm9.02(br.s.,1H)8.78(br.s.,1H)8.26−8.38(m,1H)7.66−7.81(m,3H)7.57(d,J=8.3Hz,2H)7.37−7.52(m,4H)7.17(t,J=8.1Hz,1H)3.38(d,J=7.3Hz,3H)
実施例108
(2Z,5Z)−5−{[2−(アミノメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(アジドメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。脱保護したアルコール99a2)(0.150g、0.73mmol)のTHF(10mL)中溶液を、{[ビス(フェニルオキシ)ホスファニル]オキシ}アジド(0.22mL、1.02mmol)で0℃で処理した。5分後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.132g、0.88mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌し、ついで、室温にて20時間撹拌した。混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの水を用いてクエンチし、3×10mL酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。精製(シリカゲル、60%酢酸エチル、ヘキサン)した後、所望の生成物を定量的な収率で得た。[MS(ES+)m/e232[M+H]+]
(2Z,5Z)−5−{[2−(アミノメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン
2−(アジドメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。脱保護したアルコール99a2)(0.150g、0.73mmol)のTHF(10mL)中溶液を、{[ビス(フェニルオキシ)ホスファニル]オキシ}アジド(0.22mL、1.02mmol)で0℃で処理した。5分後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.132g、0.88mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌し、ついで、室温にて20時間撹拌した。混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの水を用いてクエンチし、3×10mL酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。精製(シリカゲル、60%酢酸エチル、ヘキサン)した後、所望の生成物を定量的な収率で得た。[MS(ES+)m/e232[M+H]+]
2−(アミノメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。108a)(0.170g、0.737mmol)の12mLのテトラヒドロフラン中溶液に、トリフェニルホスフィン(0.270g、1.03mmol)を加えた。2分後、水(2mL)を加え、混合物を室温にて3時間撹拌した。ついで、28%水酸化アンモニウム水溶液(2ml)で処理し、さらに1時間撹拌した。混合物の層を分離し、水性部を3×10mLの酢酸エチルで抽出した。合した有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、精製した(シリカゲル、60%酢酸エチル、ヘキサン)。所望の生成物を38%の収率で得た。[MS(ES+)m/e206[M+H]+]
1,1−ジメチルエチル {[5−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メチル}カルバメート。108b)(0.058g、0.28mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、無水BOC(0.300mL、0.28mmol)およびトリエチルアミン(0.04mL.0.28mmol)を加えた。溶液を、150℃で300秒間マイクロ波反応器で照射した(90%LCMS収率、[MS(ES+)m/e306[M+H]+])。混合物を蒸発させ、粗物質をすぐに2mLのテトラヒドロフランに溶解し、水素化アルミニウムリチウム(0.30mL、0.28mmol、テトラヒドロフラン中1M溶液)で処理した。混合物を一晩撹拌し、ついで、3mLのメタノールでクエンチした。塩を飽和ロッシェル塩水溶液(5mL)で処理し、さらに1時間撹拌した。溶液を3×10mL酢酸エチルを用いて洗浄した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色油として定量的な収率で得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm7.29−7.36(m,1H)7.08(d,J=8.3Hz,1H)6.33(t,J=5.8Hz,1H)4.65(s,2H)4.41(d,J=5.8Hz,2H)2.06(s,1H)1.38(s,9H)
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm7.29−7.36(m,1H)7.08(d,J=8.3Hz,1H)6.33(t,J=5.8Hz,1H)4.65(s,2H)4.41(d,J=5.8Hz,2H)2.06(s,1H)1.38(s,9H)
1,1−ジメチルエチル [(5−ホルミル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]カルバメート。108c)(0.09g、0.32mmol)の酢酸エチル(5mL)中溶液を、酸化マンガン(0.28g、3.20mmol)で室温にて2時間処理した。混合物をセライトのパッドで濾過した。濃縮した後、所望の生成物を無色の油として58%の収率で得た。[MS(ES+)m/e276[M+H]+]
(2Z,5Z)−5−{[2−(アミノメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン。マイクロ波容器に、108d)(0.047g、0.170mmol)、(2Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン(0.044g、0.170mmol)、ピペリジン(0.17mL、0.170mmol)を加え、エタノール(3mL)中に溶解した。混合物に、150℃で3600秒間照射し、冷却し、1N塩酸で処理した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。有機粉末をすぐに酢酸エチル(5mL)に溶解し、3N塩酸で18時間処理した。混合物を5mLの水に溶解することにより層で分離し、3×5mLの酢酸エチルで抽出した。合した有機部を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体として最終生成物を得た(41%収率)。
[MS(ES+)m/e418[M+H]+]; 1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm7.84(s,1H)7.71(s,1H)7.62(s,1H)7.47(d,J=8.3Hz,2H)7.39(s,1H)7.18(t,J=8.2Hz,1H)4.65(br.s.,2H)
[MS(ES+)m/e418[M+H]+]; 1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm7.84(s,1H)7.71(s,1H)7.62(s,1H)7.47(d,J=8.3Hz,2H)7.39(s,1H)7.18(t,J=8.2Hz,1H)4.65(br.s.,2H)
実施例109
(2Z,5Z)−5−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン
1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。塩化チオニル(0.135mL、1.85mmol)を、1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(0.300g、1.85mmol)のメタノール(50.0mL)中溶液に滴下した。溶液を12時間還流し、室温に冷却した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で撹拌し、層を分離し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、紫色固体として所望の生成物を90%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e177[M+H]+]
(2Z,5Z)−5−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン
1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル。塩化チオニル(0.135mL、1.85mmol)を、1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(0.300g、1.85mmol)のメタノール(50.0mL)中溶液に滴下した。溶液を12時間還流し、室温に冷却した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で撹拌し、層を分離し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、紫色固体として所望の生成物を90%の収率で得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e177[M+H]+]
1H−ベンズイミダゾール−5−イルメタノール。109a)の化合物(0.056g、0.317mmol)を実施例104b)の104a)として処理した。所望の生成物を桃色油として>99%の収率で得た。粗物質をすぐに用いた。[MS(ES+)m/e149[M+H]+]
1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。109b)(0.069g、0.466mmol)のアセトン中溶液を、実施例107e)における107d)として処理した。所望の生成物を白色粉末として48%の収率で得た。[MS(ES+)m/e147[M+H]+]
1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド。109b)(0.069g、0.466mmol)のアセトン中溶液を、実施例107e)における107d)として処理した。所望の生成物を白色粉末として48%の収率で得た。[MS(ES+)m/e147[M+H]+]
(2Z,5Z)−5−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン。100c)の代わりに109c)(0.033g、0.22mmol)を用いること以外は実施例100d)の方法を用いた。濾過した後、洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の生成物を明黄色粉末として19%の収率で得た。
[MS(ES+)m/e389[M+H]+]; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.94(br.s.,1H)8.87(s,1H)7.91(s,1H)7.85(s,1H)7.80(d,J=8.6Hz,1H)7.58(d,J=8.1Hz,2H)7.52(dd,J=8.6,1.0Hz,1H)7.24(t,J=8.1Hz,1H)
[MS(ES+)m/e389[M+H]+]; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.94(br.s.,1H)8.87(s,1H)7.91(s,1H)7.85(s,1H)7.80(d,J=8.6Hz,1H)7.58(d,J=8.1Hz,2H)7.52(dd,J=8.6,1.0Hz,1H)7.24(t,J=8.1Hz,1H)
実施例110
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
3−(メチルアミノ)−4−ニトロ安息香酸。マイクロ波容器に、3−(メチルオキシ)−4−ニトロ安息香酸(1.00g、5.07mmol)および炭酸カリウム(1.40g、10.1mmol)を加えた。ついで、水(2mL)、ついで、メチルアミン(2.50ml、5.07mmol、メタノール中2M溶液)を加えた。容器に、160℃で300秒間照射した。溶液を室温にし、酢酸エチル中に溶解した。得られた沈殿物を濾過により回収して、68%の所望の生成物を赤橙色固体として得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e197[M+H]+]
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン
3−(メチルアミノ)−4−ニトロ安息香酸。マイクロ波容器に、3−(メチルオキシ)−4−ニトロ安息香酸(1.00g、5.07mmol)および炭酸カリウム(1.40g、10.1mmol)を加えた。ついで、水(2mL)、ついで、メチルアミン(2.50ml、5.07mmol、メタノール中2M溶液)を加えた。容器に、160℃で300秒間照射した。溶液を室温にし、酢酸エチル中に溶解した。得られた沈殿物を濾過により回収して、68%の所望の生成物を赤橙色固体として得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。[MS(ES+)m/e197[M+H]+]
4−アミノ−N−メチル−3−(メチルアミノ)−N−(メチルオキシ)ベンズアミド、110a)(0.552g、2.81mmol)および塩化チオニル(1.65mL)の混合物を、80℃に18時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。乾燥トルエンを加え、混合物を蒸発させた(3回)。アシルクロライドをジクロロメタン(20mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。ついで、ピリジン(0.68mL、8.43mmol)およびN、O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.411g、4.22mmol)を加え、溶液を一晩室温にした。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、層を分離し、ブラインで2回洗浄した。合した有機洗浄液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をすぐにエタノール(50mL)中に溶解し、水素化容器に移し、20%炭素担持パラジウム(0.10g、0.10mmol)で処理した。溶液を窒素流でパージし、ついで、50psiの水素に1.5時間曝した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色油として58%の収率で得た。[MS(ES+)m/e210[M+H]+]
2−(ヒドロキシメチル)−N,1−ジメチル−N−(メチルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボキサミド。メタ重亜硫酸ナトリウム(0.10g、0.53mmol)の水(0.5mL)中溶液を直接、110c)(0.22g、1.06mmol)および{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒド(0.20mL、1.06mmol)のエタノール(5mL)中混合物に加えた。溶液を一晩還流温度で撹拌し、ついで、室温に冷却した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、4%の所望のアルコールを透明油として得た。[MS(ES+)m/e250[M+H]+]
2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。110d)(0.012g、0.046mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1mL)中溶液に、−60℃で、水素化アルミニウムリチウム(0.05mL、0.046mmol)を加えた。撹拌を−60℃で1時間続け、ついで、メタノールを発泡が止まるまで加え、ついで、飽和ロッシェル塩(2mL)の溶液を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、層を分離し、3×5mL酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色粉末を75%の収率で得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm10.14(s,1H)8.07(s,1H)7.95(s,2H)5.16(s,2H)4.06(s,3H)
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm10.14(s,1H)8.07(s,1H)7.95(s,2H)5.16(s,2H)4.06(s,3H)
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン。100c)の代わりに110e)(0.006g、0.032mmol)を用いること以外は実施例100d)の方法を用いた。所望の生成物を26%の収率で黄色固体として得た。
[MS(ES+)m/e433 δppm7.91(s,1H)7.64−7.72(m,2H)7.47(d,J=8.1Hz,2H)7.40(d,J=8.6Hz,1H)7.18(t,J=8.2Hz,1H)4.88(s,2H)3.93(s,3H)
[MS(ES+)m/e433 δppm7.91(s,1H)7.64−7.72(m,2H)7.47(d,J=8.1Hz,2H)7.40(d,J=8.6Hz,1H)7.18(t,J=8.2Hz,1H)4.88(s,2H)3.93(s,3H)
実施例111
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(3−ピリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−{[2−(3−ピリジニル)エチル]アミノ}ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g;5.62mmol)および[2−(3−ピリジニル)エチル]アミン(754mg;6.18mmol)のDMSO(1.0mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器で125℃で65分間照射した。混合物は明褐色橙色n変化し、冷却すると沈殿が生じ、これを濾過し、乾燥した。粗残渣をメタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、40psiの1で水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物(0.394g;29%)を明橙色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e239[M+H]+
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(3−ピリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−{[2−(3−ピリジニル)エチル]アミノ}ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g;5.62mmol)および[2−(3−ピリジニル)エチル]アミン(754mg;6.18mmol)のDMSO(1.0mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器で125℃で65分間照射した。混合物は明褐色橙色n変化し、冷却すると沈殿が生じ、これを濾過し、乾燥した。粗残渣をメタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、40psiの1で水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物(0.394g;29%)を明橙色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e239[M+H]+
1−[2−(3−ピリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例111a)の化合物(394mg;1.66mmol)のギ酸(10.0mL)中溶液を撹拌し、2時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、50%のラネーニッケル(2.0mL)および水(2.0mL)の混合物を加えた。ついで、混合物を撹拌し、70℃で加熱した。混合物を45℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水(5.0mL)で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8にし、ジクロロメタン(2×25.0mL)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を、副生成物としての対応するカルコールと一緒に油として得(222mg)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e252[M+H]+
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(3−ピリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。実施例111b)の化合物(222mg;0.884mmol)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg;0.385mmol)およびピペリジン(38μL;0.385mmol)のエタノール(2.0mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器で150℃で20分間加熱した。混合物を直接クロマトグラフィー(ODSシリカ、勾配10−100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))により精製して、標題化合物(6.0mg、3%)を淡黄色粉末として得た。C24H17Cl2N5OS MS(ES+)m/e493[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm12.99(bs,1H)8.64−8.73(m,3H)8.09−8.16(m,2H)7.89(s,1H)7.81(d,J=8.59Hz,1H)7.70−7.76(m,1H)7.57(d,J=8.34Hz,2H)7.37(d,J=8.84Hz,1H)7.23(t,J=8.08Hz,1H)4.65(t,J=7.07Hz,2H)3.31(t,J=7.07Hz,2H)
実施例112
(5Z)−5−{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−(シクロプロピルメチルアミノ)ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g;5.62mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(438mg;6.18mmol)のDMSO(1.0mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中125℃で65分間撹拌した。混合物は橙色に変化し、冷却すると沈殿が生じ、これを濾過し、乾燥した。粗残渣を、メタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、40psiで1時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物(0.317g;30%)を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e188[M+H]+
(5Z)−5−{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−(シクロプロピルメチルアミノ)ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g;5.62mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(438mg;6.18mmol)のDMSO(1.0mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中125℃で65分間撹拌した。混合物は橙色に変化し、冷却すると沈殿が生じ、これを濾過し、乾燥した。粗残渣を、メタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、40psiで1時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物(0.317g;30%)を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e188[M+H]+
1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例112a)からの化合物(317mg;1.67mmol)のギ酸(10.0mL)中溶液を撹拌し、2時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、50%のラネーニッケル(2.0mL)および水(2.0mL)の混合物を加えた。ついで、混合物を撹拌し、70℃で45分間加熱した。混合物を45℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水(5.0mL)で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8にし、ジクロロメタン(2×25.0mL)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を副生成物としての対応するカルコールと一緒に油として得(182mg)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e201[M+H]+
(5Z)−5−{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。実施例112b)の化合物(182mg;0.910mmol),2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg;0.385mmol)およびピペリジン(38μL;0.385mmol)のエタノール(2.0mL)中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で150℃で20分間加熱した。混合物を、直接、クロマトグラフィー(ODSシリカ、勾配10−100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))で精製して、標題化合物(4.0mg、3%)を橙色粉末として得た。
C21H16Cl2N4OS MS(ES+)m/e443[M+H]+
C21H16Cl2N4OS MS(ES+)m/e443[M+H]+
実施例113
(5Z)−5−[(1−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−(シクロペンチルアミノ)ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g;5.62mmol)およびシクロペンチルアミン(526mg;6.18mmol)のDMSO(1.0mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中125℃で65分間撹拌した。混合物は橙色に変化し、冷却すると沈殿が形成し、これを濾過し、乾燥した。粗残渣を、メタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、40psiで1時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物(0.331g;29%)を明褐色固体を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e202[M+H]+
(5Z)−5−[(1−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−3−(シクロペンチルアミノ)ベンゾニトリル。3−(メチルオキシ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.0g;5.62mmol)およびシクロペンチルアミン(526mg;6.18mmol)のDMSO(1.0mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中125℃で65分間撹拌した。混合物は橙色に変化し、冷却すると沈殿が形成し、これを濾過し、乾燥した。粗残渣を、メタノール(10mL)および酢酸エチル(10mL)中に溶解し、10%炭素担持パラジウム(20mg)で処理し、40psiで1時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物(0.331g;29%)を明褐色固体を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e202[M+H]+
1−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド。実施例113a)の化合物(331mg;1.65mmol)のギ酸(10.0mL)中溶液を撹拌し、2時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、50%のラネーニッケル(2.0mL)および水(2.0mL)の混合物を加えた。ついで、混合物を撹拌し、70℃で45分間加熱した。混合物を45℃に冷却し、ついで、セライトのパッドで濾過し、蒸発させた。残渣を水(5.0mL)で希釈し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8にし、ジクロロメタン(2×25.0mL)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を副生成物としての対応するカルコールと一緒に油として得(206mg)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+)m/e215[M+H]+
(5Z)−5−[(1−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。実施例111b)の化合物(206mg;0.962mmol)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg;0.385mmol)およびピペリジン(38μL;0.385mmol)のエタノール(2.0mL)中溶液を撹拌し、マイクロ波反応器で150℃で20分間加熱した。混合物を、直接クロマトグラフィー(ODSシリカ、勾配10−100%アセトニトリル/水(0.1%TFA))により精製して、標題化合物(5.0mg、3%)を黄色粉末として得た。C22H18Cl2N4OS MS(ES+)m/e457[M+H]+
実施例114
(5Z)−5−(1,3−ベンゾキサゾール−6−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(2.61g;0.01mol)、3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(1.67g;0.01mol)およびピペリジン(1.0mL;0.01mol)のエタノール(5.0mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器で150℃で20分間加熱した。混合物を冷却し、1M塩酸(50.0mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物(3.2g;78%)を橙色粉末として得た。
C16H9Cl2N3O4Sとして計算値:%C、46.9;%H、2.2;%N、10.2;実測値:%C、46.9;%H、2.1;%N、10.0; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.14(dd,J=8.59,1.52Hz,1H)7.20(d,J=1.52Hz,1H)7.24(t,J=8.21Hz,1H)7.58(d,J=8.08Hz,2H)7.69(s,1H)7.94(d,J=8.59Hz,1H)11.31(s,1H)13.11(s,1H).
(5Z)−5−(1,3−ベンゾキサゾール−6−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(2.61g;0.01mol)、3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(1.67g;0.01mol)およびピペリジン(1.0mL;0.01mol)のエタノール(5.0mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波反応器で150℃で20分間加熱した。混合物を冷却し、1M塩酸(50.0mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物(3.2g;78%)を橙色粉末として得た。
C16H9Cl2N3O4Sとして計算値:%C、46.9;%H、2.2;%N、10.2;実測値:%C、46.9;%H、2.1;%N、10.0; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.14(dd,J=8.59,1.52Hz,1H)7.20(d,J=1.52Hz,1H)7.24(t,J=8.21Hz,1H)7.58(d,J=8.08Hz,2H)7.69(s,1H)7.94(d,J=8.59Hz,1H)11.31(s,1H)13.11(s,1H).
(5Z)−5−[(4−アミノ−3−ヒドロキシフェニル)メチリデン]−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。実施例113a)の化合物(3.1g;7.5mmol)のメタノール(200mL)溶液を、10%w/w炭素担持パラジウム(0.60g)で室温、大気圧下で20時間処理した。混合物をセライトにより濾過し、蒸発させて、標題化合物(2.85g;定量的)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm5.46(s,2H)6.61(d,J=8.34Hz,1H)6.74(s,1H)6.83(d,J=8.34Hz,1H)7.19(s,1H)7.35−7.45(m,1H)7.53(d,J=7.33Hz,2H)9.49(s,1H)12.55(s,1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm5.46(s,2H)6.61(d,J=8.34Hz,1H)6.74(s,1H)6.83(d,J=8.34Hz,1H)7.19(s,1H)7.35−7.45(m,1H)7.53(d,J=7.33Hz,2H)9.49(s,1H)12.55(s,1H)
(5Z)−5−(1,3−ベンゾキサゾール−6−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン。実施例113b)の化合物(0.42g;1.1mmol)のオルトギ酸トリエチル(2.0mL)の溶液を撹拌し、マイクロ波反応器中125℃で15分間加熱した。混合物を冷却し、直接、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル(7:3))により精製して、標題化合物(161mg;38%)をクリーム色粉末として得た。
C17H9Cl2N3O2Sとして計算値:%C、52.3;%H、2.3;%N、10.8;実測値:%C、52.0;%H、2.3;%N、10.1; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.24(t,J=8.08Hz,1H)7.51(dd,J=8.34,1.26Hz,1H)7.58(d,J=8.08Hz,2H)7.86−7.94(m,2H)8.00(d,J=1.26Hz,1H)8.88(s,1H)13.00(s,1H)
C17H9Cl2N3O2Sとして計算値:%C、52.3;%H、2.3;%N、10.8;実測値:%C、52.0;%H、2.3;%N、10.1; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.24(t,J=8.08Hz,1H)7.51(dd,J=8.34,1.26Hz,1H)7.58(d,J=8.08Hz,2H)7.86−7.94(m,2H)8.00(d,J=1.26Hz,1H)8.88(s,1H)13.00(s,1H)
実施例116−注射可能非経口組成物
1.5重量%の(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例9の化合物)を、10体積%水中プロピレングリコール中で攪拌することにより、本発明の化合物を投与するための注射可能な形態を製造する。
1.5重量%の(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例9の化合物)を、10体積%水中プロピレングリコール中で攪拌することにより、本発明の化合物を投与するための注射可能な形態を製造する。
実施例117−錠剤組成物
下記表IIに示されるシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびAkt阻害物質を、表示された割合で10%ゼラチン溶液とともに混合し、造粒した。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し;スクリーンし、圧縮して錠剤にした。
下記表IIに示されるシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびAkt阻害物質を、表示された割合で10%ゼラチン溶液とともに混合し、造粒した。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し;スクリーンし、圧縮して錠剤にした。
本発明の好適な実施形態を記載したが、本発明は本明細書において開示されている示唆に限定されると理解すべきではなく、以下の請求の範囲内に含まれる全ての変更についての権利が留保されると理解される。
Claims (14)
- 哺乳動物において、1またはそれ以上のホスファトイノシチド3−キナーゼ(PI3K)を阻害する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の式(I):
Rは、水素、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、C1−6アルキルおよび置換C1−6アルキルから選択され;
R10は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)mOHおよび−(CH2)mCOOHから選択され、
ここに、mは0〜6であり;
Yは、=O、=Sおよび=NR11から選択され、
ここに、R11は、水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOHおよび−(CH2)pCOOHから選択され、
ここに、pは0〜6であり;
Qは、式:
ここに、R2は、水素、−NH2、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、−CF3、アリールまたは式:
で示されるラジカルまたは置換ラジカルであり;
R3は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキルであり;
R1は、水素、−C1−6アルキル、置換−C1−6アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、二置換アミノおよびトリフルオロメチルである)
で示されるラジカルまたは置換ラジカルである]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。 - 哺乳動物における、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷からなる群から選択される1またはそれ以上の病状の治療方法であって、かかる哺乳動物に治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む方法。
- 癌の治療方法であって、式Iで示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグならびに抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも1つの抗腫瘍薬を同時投与することを含む方法。
- 病状が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳感染症/炎症、髄膜炎および脳炎からなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- 病状が、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、卒中および虚血状態からなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- 病状が、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇および血管収縮からなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- 病状が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中、虚血再潅流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、組織不適合性、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、および肺気道炎症からなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- 疾患が癌である、請求項3記載の方法。
- 疾患が、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項3記載の方法。
- PI3キナーゼがPI3αである、請求項1記載の方法。
- PI3キナーゼがPI3γである、請求項1記載の方法。
- 化合物が:
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−{[2−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)−アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)−アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−2−(フェニルアミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−2−(フェニルアミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({2−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({2−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−({2−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−2−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(4−モルホリニルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−メチル−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−メチル−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)−アミノ]−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,6−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−フルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル−メチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−トリフルオロメチル−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,4−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,5−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,4−ジメチル−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
4−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−安息香酸;
2−(2,4−ジクロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2,5−ジフルオロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−フェニルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
2−(2−メトキシ−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
3−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−ヒドロキシ−ブチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−フェネチルイミノ−チアゾリジン−4−オン;
4−{2−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド;
2−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−2−(ピリジン−3−イルイミノ)−チアゾリジン−4−オン;
3−[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−4−オキソ−チアゾリジン−2−イリデンアミノ]−ベンズアミド;
2−(2−ヒドロキシ−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
2−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルイミノ)−5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン;
N−{6−[2−(2−ブロモ−フェニルイミノ)−4−オキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド;
(5−{(Z)−[2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]−4−オキソ−1,3−チアゾール−5(4H)−イリデン]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバミン酸メチル;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン,トリフルオロアセテート塩;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン,ピペリジン塩;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(5Z)−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(2−クロロフェニル)アミノ]−5−{[1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−5−{[1−(2−シクロプロピルエチル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[1−メチル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−5−{[2−(アミノメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−5−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(2Z,5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)イミノ]−5−{[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−4−オン;
(5Z)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−5−({1−[2−(3−ピリジニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチリデン}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−5−[(1−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチリデン]−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;および
(5Z)−5−(1,3−ベンゾキサゾール−6−イルメチリデン)−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
および/または その医薬上許容される塩, 水和物, 溶媒和物またはプロドラッグから選択される、請求項1記載の方法。 - 式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグが、医薬組成物にて投与される、請求項1記載の方法。
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