JP5852665B2 - １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターでありかつグルタミン酸機能異常（ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）を伴う神経および精神障害ならびに代謝型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する疾患の処置若しくは予防に有用である、新規トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体に関する。本発明はまた、こうした化合物を含んでなる製薬学的組成物、こうした化合物および組成物の製造方法、ならびにｍＧｌｕＲ２が関与する神経および精神障害および疾患の予防若しくは処置のためのこうした化合物の使用にも向けられる。

発明の背景
グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸は学習および記憶、しかしまた知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、および心血管機能の調節のような多数の生理学的機能で主要な役割を演じている。さらに、グルタミン酸はいくつかの異なる神経および精神疾患の中心にあり、そこではグルタミン酸作動性神経伝達の不均衡が存在する。

グルタミン酸は、迅速な興奮性伝達を司るイオンチャネル型グルタミン酸受容体チャンネル（ｉＧｌｕＲ）ならびにＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体の活性化によりシナプス伝達を媒介する。

加えて、グルタミン酸はシナプス有効性の微調整に寄与するより調節性の役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。

グルタミン酸は、本明細書でオルソステリック結合部位と呼ばれる該受容体の大型の細胞外アミノ末端ドメインへの結合によりｍＧｌｕＲを活性化する。この結合は、Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす該受容体中のコンホメーション変化を誘導する。

ｍＧｌｕＲ２サブタイプはＧαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼに負に共役され（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ）、そしてその活性化はシナプスでのグルタミン酸遊離の阻害につながる。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ２受容体は主に皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核−被殻および側坐核全体で豊富である。

ｍＧｌｕＲ２を活性化することは不安障害を処置するのに有効であることが臨床試験で示された。加えて、多様な動物モデルでｍＧｌｕＲ２を活性化することは有効であることが示され、かように統合失調症、てんかん、薬物嗜癖／依存、パーキンソン病、疼痛、睡眠障害およびハンチントン病の処置のための潜在的新規治療アプローチを表す。

今日まで、ｍＧｌｕＲを標的とする利用可能な薬理学的ツールの大部分は、それらがグルタミン酸の構造アナログであるために該ファミリーの数メンバーを活性化するオルソステリックなリガンドである。

ｍＧｌｕＲで作用する選択的化合物を開発するための新たな途は、アロステリックな機構により作用して、高度に保存されているオルソステリック結合部位と異なる部位に結合することにより該受容体を調節する化合物を特定することである。

ｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターは、この魅力的な代替を提供する新規薬理学的実体として最近出現した。多様な化合物がｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとして記述された。２００９年５月２２日に公表された特許文献１は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとしてイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体を開示する。２０１０年１１月１８日に公表された特許文献２、特許文献３および特許文献４は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとしての１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体を開示する。

こうした化合物は独力で該受容体を活性化しないことが示された。むしろ、それらは、独力で最小の応答を誘導するグルタミン酸の濃度に対する最大応答を該受容体が生じることを可能にする。変異解析は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターの結合がオルソステリック部位ではなくしかし代わりに該受容体の７回膜貫通領域（ｓｅｖｅｎ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｇｉｏｎ）内に位置しているアロステリック部位で起こることを明白に示した。

動物データは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターが、オルソステリックアゴニストで得られるものに類似の不安および精神病モデルでの効果を有することを示唆している。ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターは、不安の恐怖が増強された驚愕およびストレス誘発性体温上昇モデルで活性であることが示された。さらに、こうした化合物は、ケタミン若しくはアンフェタミン誘発性自発運動亢進の逆転、および統合失調症の音響驚愕効果モデルの前パルス阻害のアンフェタミン誘発性混乱の逆転において活性であることが示された。

最近の動物研究は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２の選択的ポジティブアロステリックモジュレーター、ビフェニルインダノン（ＢＩＮＡ）が、精神病の幻覚剤モデルを遮断することをさらに示し、統合失調症におけるグルタミン酸機能異常を処置するためにｍＧｌｕＲ２受容体を標的とする戦略を裏付けている。

ポジティブアロステリックモジュレーターはグルタミン酸応答の増強を可能にするが、しかしそれらは、ＬＹ３７９２６８若しくはＤＣＧ−ＩＶのようなオルソステリックｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する応答を増強することもまた示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストと一緒になったｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの組合せを使用することができる、ｍＧｌｕＲ２が関与する前述の神経および精神疾患を処置するためのなお別の新規治療アプローチについての証拠を提供する。

第ＷＯ ２００９／０６２６７６号明細書（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ−Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．ａｎｄ Ａｄｄｅｘ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．） 第ＷＯ２０１０／１３０４２４号明細書 第ＷＯ２０１０／１３０４２３号明細書 第ＷＯ２０１０／１３０４２２号明細書

発明の詳細な記述
本発明は特性の有利な均衡をもつ強力なｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭである化合物に向けられる。

従って、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体２モジュレーター活性を有する化合物［前記化合物は、式（Ｉ）

を有し］
およびそれらの立体化学異性体［ここで
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、（Ｃ_３−８シクロアルキル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_１−３アルキルオキシ）Ｃ_１−３アルキル、および１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ_１−３アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^２はＣｌ、ＣＦ_３、−ＣＮおよびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ^３は水素、メチルおよびＣＦ_３よりなる群から選択され；
Ｒ^４は水素およびメチルよりなる群から選択されるか；
または、Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル環若しくはカルボニル基を形成し；
Ｌは（Ｌ−ｃ）、（Ｌ−ａ）、（Ｌ−ｂ）、（Ｌ−ｄ）、（Ｌ−ｅ）、（Ｌ−ｆ）および（Ｌ−ｇ）：

よりなる群から選択され、
ここで
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、フェニル；Ｃ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニル
；ピリジニル；Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているピリジニル；ピリミジニル、ならびにＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているピリミジニルよりなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ^５ｅおよびＲ^５ｆは、フェニル、ならびにＣ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ^５ｇは、Ｃ_１−３アルキル、フェニル、ならびにＣ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^６ｆおよびＲ^６ｇは、水素；フルオロ；Ｃ_１−３アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ_１−３アルキル；Ｃ_１−３アルキルオキシ；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ_１−３アルキルオキシ；およびＣ_３−６シクロアルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択され；Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^８ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^８ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｒ^８ｅ、Ｒ^７ｆおよびＲ^８ｆは、水素、フルオロおよびメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ^９ｂは、水素、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルよりなる群から選択され；
ここで
各ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードよりなる群から選択され］；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
に関する。

本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。

加えて、本発明は、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経および精神障害の処置若しくは予防のための医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物および医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明はまた、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経および精神障害を処置若しくは予防するための医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。

加えて、本発明は、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経および精神障害を処置若しくは予防するための医薬品の製造のための、付加的な製薬学的剤と組合せの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

さらに、本発明は、製薬学的に許容できる担体が治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物と緊密に混合されることを特徴とする本発明の製薬学的組成物の製造方法に関する。

本発明はまた、神経若しくは精神障害および疾患の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての式（Ｉ）の化合物および付加的な製薬学的剤を含んでなる製品にも関する。

発明の詳細な記述
本発明は、上で定義されたところの式（Ｉ）の化合物、それらの立体化学異性体、なら
びにそれらの製薬学的に許容できる塩および溶媒和物に向けられる。式（Ｉ）の化合物はｍＧｌｕＲ２調節活性を有し、そして神経および精神障害の処置若しくは予防で有用である。

一態様において、本発明は、Ｒ^１が（Ｃ_３−８シクロアルキル）Ｃ_１−３アルキルである以前に定義されたところの式（Ｉ）の化合物に関する。

付加的な一態様において、Ｒ^１は（シクロプロピル）メチルである。

付加的な一態様において、Ｒ^２はＣＦ_３である。

付加的な一態様において、Ｒ^３およびＲ^４は双方が水素である。

付加的な一態様において、Ｌは（Ｌ−ｃ）であり、ここでＲ^５ｃは１若しくは２個のフルオロ置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され；Ｒ^６ｃは水素若しくはメチルから選択され、ならびにＲ^７ｃおよびＲ^８ｃは双方とも水素である。

上で示された興味深い態様の全部の可能な組合せが本発明の範囲内に包含されるとみなされる。

特定の化合物は、
３−（シクロプロピルメチル）−７−［［（３Ｒ）−３−フェニル−４−モルホリニル］メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−（シクロプロピルメチル）−７−［［（３Ｓ）−３−フェニル−４−モルホリニル］メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、および
３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
の群から選択されてよい。

それらの立体異性体、製薬学的に許容できる塩および溶媒和物は本一覧の範囲内に包含される。

本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ 製品バージョン１０．０１；ビルド１５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意された命名規則に従って、若しくはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ 製品バージョン１０．０１．０．１４１０５；２００６年１０月）を使
用して、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により合意された命名規則に従って、生成した。互変異性体の場合、構造の描かれる互変異性体の名称を生成した。しかしながら、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明確であるはずである。

定義
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記「Ｃ_１−３アルキル」若しくは「Ｃ_１−６アルキル」は、別の方法で述べられない限り、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、３−メチル−１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシルなどのような１から３個まで若しくは１ないし６個の炭素原子を有する飽和の直鎖状若しくは分枝状炭化水素基を定義する。

単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記「Ｃ_３−６シクロアルキル」および「Ｃ_３−８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのような３から６個まで若しくは３から８個までの炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。

単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記「ハロゲン」若しくは「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードを指し、フルオロ若しくはクロロが好ましい。

単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところ表記「１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ_１−３アルキル」は、フルオロメチル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；１，１−ジフルオロエチル；３，３，３−トリフルオロプロピルのような１、２若しくは３個のフッ素原子で置換されている上で定義されたところのアルキル基を定義する。これらの基の特定の例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，１−ジフルオロエチルである。

用語「置換されている」が本発明で使用される場合はいつも、別の方法で示され若しくは文脈から明確でない限り、「置換されている」を使用する表現で示される原子若しくは基上の１個若しくはそれ以上の水素、好ましくは１から３個までの水素、より好ましくは１から２個までの水素、より好ましくは１個の水素が、示される基からの一選択で置換されているが、但し通常の原子が超えられないこと、ならびに、該置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および治療薬への処方を生き残るのに十分に強固である化合物をもたらすことを示すことを意味している。

式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩およびそれらの溶媒和物のいくつかが１個若しくはそれ以上のキラリティーの中心（ｃｅｎｔｒｅｓ ｏｆ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を含有することができかつ立体異性体として存在してよいことが認識されるであろう。

上および下で、用語「式（Ｉ）の化合物」はその立体異性体を包含することを意味している。上若しくは下の用語「立体異性体」若しくは「立体化学異性体」は互換性に使用される。

本発明は、純粋な立体異性体または２種若しくはそれ以上の立体異性体の混合物のいずれかとしての式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体を包含する。鏡像異性体は相互の重ね合わせられない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ
化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオマー（若しくはジアステレオ異性体）は鏡像異性体でない立体異性体であり、すなわちそれらは鏡像として関係付けられない。化合物が１個の二重結合を含有する場合、置換基はＥ若しくはＺ配置にあることができる。化合物が最低二置換された非芳香環基を含有する場合、置換基はシス若しくはトランス配置にあることができる。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。

絶対配置はＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系に従って指定される。不斉原子での配置はＲ若しくはＳいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転する方向に依存して（＋）若しくは（−）により指定され得る。

特定の一立体異性体が特定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、とりわけ２％未満および最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴うことを意味している。従って、式（Ｉ）のある化合物が例えば（Ｒ）と指定される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）の化合物が例えばＥと指定される場合、これは該化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）のある化合物が例えばシスと指定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。

治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製で使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。

上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にも転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩の形態は酸での処理により
遊離酸の形態に転化し得る。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした溶媒付加の形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。

式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。

本出願の枠組みにおいて、元素は、とりわけ式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、天然に存在するか若しくは合成で製造されるかのいずれか、天然の豊富さを伴い若しくは同位体が濃縮された形態でのいずれかのこの元素の全部の同位体および同位体混合物を含んでなる。式（Ｉ）の放射標識化合物は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される放射活性同位体を含みうる。好ましくは、放射活性同位体は^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１８Ｆの群から選択される。

製造法
本発明の化合物は、一般に、そのそれぞれが当業者に既知である一連の段階により製造し得る。具体的には、該化合物は以下の合成方法に従って製造し得る。

式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離し得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成しうる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化しうる。前記ジアステレオマー塩の形態はその後、例えば選択的結晶化若しくは分別結晶により分離され、そして鏡像異性体がアルカリによりそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にもまた由来しうるが、但し該反応が立体特異的に起こる。

Ａ．最終化合物の製造
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物は、例えば１４０〜２００℃の間の温度で５０ｍｉｎのような、マイクロ波照射下で攪拌される例えばＤＣＥ若しくはＣＨ_３ＣＮのような適する溶媒中で反応の完了を可能にする適する時間の例えばオキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ_３）若しくはトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤の存在下での式（ＩＩ）の中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。

あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、例えば１４０〜２００℃の間の温度で１ｈのような反応の完了を可能にする適する時間式（ＩＩ）の中間体化合物を加熱することにより製造し得る。反応スキーム（１）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

実験手順２
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（２）に従って、Ｒ^１が例えばメチル基のような式（Ｉ）の化合物について定義されるところの適する置換基である式（ＩＶ）の適するオルトエステルの存在下の適する条件下での式（ＩＩＩ）の中間体化合物の環化により、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６６、３１、２５１若しくはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、７、１０１９に記述される合成と同様の技術既知の手順により製造し得る。該反応は例えばキシレンのような適する溶媒中で実施し得る。典型的には、該混合物を１００〜２００℃の間の温度で１ないし４８ｈ攪拌し得る。反応スキーム（２）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、式（Ｉ）の最終化合物を提供するための式（ＩＩＩ）の中間体化合物の式（Ｖ）のカルボン酸若しくは式（ＶＩ）の酸ハロゲン化物のような酸同等物との反応により、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００７、４８、２２３７−２２４０に記述される合成と同様の技術既知の手順により製造し得る。該反応は、１００〜２００℃の間の温度で１ないし４８ｈ若しくはマイクロ波照射下２０ｍｉｎ攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒の存在下で例えばトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤を使用して実施し得る。反応スキーム（２）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

実験手順３
式（Ｉ）の最終化合物は、ｒ．ｔ．と２００℃の間の温度で１ないし４８ｈ攪拌されるＤＭＦのような適する溶媒中に塩化銅（ＩＩ）のような適する酸化剤の存在下の適する条件下での式（ＶＩＩ）の中間体化合物の環化により、技術既知の手順により製造し得る。反応スキーム（３）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

実験手順４
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、当業者により既知であるアルキル化条件下で式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム（４）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたでのとおり定義され、かつ、Ｘは例えばハロ、メチルスルホネート若しくはｐ−トリルスルホネートのようなアルキル化反応に適する基である。該反応は、例えば、例えば１２０℃のような適する温度で反応の完了を可能にする適する時間、例えばＤＭＦのような適する反応溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施しうる。

実験手順５
Ｌとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がＲ^３若しくはＲ^４いずれかで一置換されており、これにより（Ｉ−ａ）として表される式（Ｉ）の最終化合物は、当業者により既知である還元的アミノ化条件下で式（Ｘ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム（５）に具体的に説明され、ここで全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。該反応は、例えば、例えば１，２−ジクロロエタンのような適する反応不活性溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、古典的加熱若しくはマイクロ波照射いずれかの適する温度例えばｒ．ｔ．と１５０℃の間の温度で反応の完了を可能にする適する時間、実施しうる。

Ｂ．中間体の製造
実験手順６
式（ＩＩ）の中間体化合物は、適するカップリング試薬の存在下でのアミド結合形成反応を介して式（ＩＩＩ）の中間体を式（Ｖ）のカルボン酸と反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。これは反応スキーム（６）に具体的に説明され、ここで全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

あるいは、式（ＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を式（Ｖ）のカルボン酸と反応させることにより、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、１００〜２００℃の間の温度で１ないし４８ｈ若しくはマイクロ波照射下２０ｍｉｎ攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒の存在下に例えばトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤を使用して実施し得る。反応スキーム（６）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

あるいは、式（ＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の酸ハロゲン化物と反応させることにより、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばＤＣＭのような不活性溶媒を使用して、例えばＴＥＡのような塩基の存在下、例えばｒ．ｔ．で反応の完了を可能にする適する時間実施し得る。反応スキーム（６）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

実験手順７
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩ）の中間体化合物を反応スキーム（７）に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール若しくはＴＨＦのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下１６０℃で２０ｍｉｎ若しくは９０℃で１６ｈの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（７）で、全部の変数は式（Ｉ）でのと
おり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。

実験手順８
式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、イミン結合形成反応を介して式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩ）のアルデヒドと反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。該反応は、例えばｒ．ｔ．と１５０℃の間の温度で反応の完了を可能にする適する時間、例えばＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒を使用して実施し得る。反応スキーム（８）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

実験手順９
Ｌとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がＲ^３若しくはＲ^４いずれかで一置換されており、これにより（ＸＩ−ａ）として表される式（ＸＩ）の中間体化合物は、当業者に既知である還元的アミノ化条件下で式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム（９）に具体的に説明され、ここで全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。該反応は、例えば、例えばＤＣＥのような適する反応不活性溶媒中のトリアセトキシホウ水素化物の存在下に適する温度、典型的にはｒ．ｔ．で反応の完了を可能にする適する時間、実施しうる。

実験手順１０
ＣＲ^３Ｒ^４がカルボニル基を形成しこれにより（ＸＩ−ｂ）として表される式（ＸＩ）の中間体化合物は、適するカップリング試薬の存在下でアミド結合形成反応を介して式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体を式（ＩＸ）のアミンと反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。

最終化合物までの以下の段階は、実験手順７、６および１で連続して定義されるとおりであることができる。

実験手順１１
式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＶ）の中間体を当業者に既知である条件下で反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム（１１）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は、例えば、金属がリチウム、マグネシウム、ボロン若しくは亜鉛でありうるアリール金属誘導体にアリールハロゲン化物を最初に転化すること、次いで適切なカルボニル化合物との反応により実施しうる。これらの変換の達成方法は当業者に公知であり、そして、ＴＨＦ、ジエチルエーテル若しくはトルエン、好ましくはＴＨＦのような適する反応不活性溶媒中、−７８℃と４０℃の間の温度での塩化イソプロピルマグネシウムのようなグリニヤール試薬若しくは例えばＢｕＬｉのような強塩基との金属−ハロゲン交換、次いで−７８℃と１００℃の間の温度での例えばＤＭＦのようなカルボニル化合物との反応を包含する。

実験手順１２
式（Ｘ）の中間体化合物は、当業者に既知でありかつ例えばオキソン、四酸化オスミウムで実現し得るジヒドロキシル化および酸化的切断条件下で式（ＸＶ）の中間体を反応させることにより製造し得る。該過程は、場合によっては１，４−ジオキサン、水のような溶媒中および一般に約−１００℃と約１００℃の間の温度で実施しうる。こうした方法の一要約が“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、（１９８９）、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ｐｐ．５９５−５９６に見出される。これは反応スキーム（１２）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。

実験手順１３
式（ＸＶ）の中間体化合物は、当業者に既知である条件下での式（ＸＶＩ）の中間体の式（ＸＶＩＩ）の化合物とのスティル若しくはスズキ反応のようなカップリング反応により製造し得る。これは反応スキーム（１３）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義され、Ｍはトリアルキルスズ、ボロン酸若しくはボロン酸エステルおよびパラジウム触媒である。該過程は、場合によっては１，４−ジオキサン、水のような溶媒中および一般に約ｒ．ｔと約２００℃の間の温度で塩基の存在下に実施しうる。

実験手順１４
式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、例えば１４０〜２００℃の間の温度で５ｍｉｎのような反応の完了を可能にする適する時間、マイクロ波照射下で攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒中での例えばオキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ_３）のようなハロゲン化剤の存在下の式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。反応スキーム（１４）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。

実験手順１５
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＸ）のヒドラジン中間体の式（ＶＩ）の酸ハロゲン化物との反応により、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばＤＣＭのような不活性溶媒を使用して、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばｒ．ｔ．で反応の完了を可能にする適する時間例えば２０ｍｉｎ実施し得る。反応スキーム（１５）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

実験手順１６
式（ＸＩＸ）の中間体化合物は、式（ＸＸ）の中間体化合物を反応スキーム（１６）に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール、ＴＨＦ若しくは１，４−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下１６０℃で３０ｍｉｎ若しくは７０℃で１６ｈの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（１６）で、Ｒ^２は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。

実験手順１７
式（ＸＸ）の中間体化合物は、式（ＸＸＩ）の中間体化合物を反応スキーム（１７）に従ってベンジルアルコールと反応させること、すなわち、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中例えば水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下ｒ．ｔ．で、例えば１ｈのような反応の完了を可能にする適する時間実施される反応により製造し得る。反応スキーム（１７）で、Ｒ^２は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。

実験手順１８
Ｒ^２がトリフルオロメチルでありこれにより（ＸＸＩ−ａ）と命名される式（ＸＸＩ）の中間体化合物は、Ｒ^２がヨウ素でありこれにより（ＸＸＩ−ｂ）と命名される式（ＸＸＩ）の中間体を、反応スキーム（１８）に従って例えばフルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステルのような適するトリフルオロメチル化剤と反応させることにより製造し得る。本反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中で例えばヨウ化銅（Ｉ）のような適するカップリング剤の存在下に、例えば、例えばマイクロ波照射下１６０℃で４５ｍｉｎ該反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される。反応スキーム（１８）で、ハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。

実験手順１９
Ｒ^２がシクロプロピルでありこれにより（ＸＸＩ−ｃ）と命名される式（ＸＸＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（１９）および以下の参考文献すなわちａ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１、５７（１９）、４０５９−４０９０若しくはｂ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１、５７（２１）、４４８９−４５０５に従って、リチウムジイソプロピルアミド若しくはブチルリチウムのような適する塩基の存在下に式（ＸＸＩＩ）の中間体を置換若しくは未置換アルキル若しくはアルケニルハロゲン化物（ＸＸＩＩＩ）と反応させることによるオルトメタル化戦略により製造し得る。本反応は、例えばＴＨＦのような適する反応不活性溶媒中、例えば−７８℃のような低温で例えば２〜５ｈのような反応の完了を可能にする時間、実施する。反応スキーム（１９）で、ハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードであることができ、そしてＥはシクロプロピル基を表す。必要とされる場合、中間体（ＸＸＩ−ｃ）は、所望の最終のＲ^２基に至るための技術既知の手順に従ったさらに単純な官能基相互転化段階にかけてもよい。

実験手順２０
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、当業者に既知である適する条件下の、式（ＸＸＩＶ）の中間体化合物に存在するヒドロキシル基の例えばハロゲン若しくはメシレートのような適する脱離基への転化から製造し得る。該反応は、例えば、例えばＤＣＭ若しくはＤＭ
Ｆまたは双方の混合物のような適する反応不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基若しくは例えばＰ（Ｏ）Ｂｒ_３のようなハロゲン化試薬の存在下に適する温度、典型的には室温で反応の完了を可能にする適する時間、式（ＸＸＩＶ）の中間体化合物をメチルスルホン酸塩化物と反応させることにより実施しうる。

実験手順２１
ＯＨとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がＲ^３若しくはＲ^４いずれかで一置換されておりこれにより（ＸＸＩＶ−ａ）として表される式（ＸＸＩＶ）の中間体化合物は、当業者に既知である条件下で式（Ｘ）の中間体を反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム（２１）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は、例えば、例えばメタノールのような適する溶媒中で式（ＸＶＩＩ）の中間体を例えばホウ水素化ナトリウムのような還元試薬と反応させることにより実施しうる。該反応は、適する温度、典型的には室温で反応の完了を可能にする適する時間実施しうる。これは反応スキーム（２１）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。

実験手順２２
あるいは、式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、例えば１４０〜２００℃の間の温度で１ｈのような反応の完了を可能にする適する時間の加熱下の式（ＸＸＶ）の中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。反応スキーム（２２）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。

実験手順２３
式（ＸＸＶ）の中間体化合物は、式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物の式（ＶＩ）の酸ハロゲン化物との反応により技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばＤＣＭのような不活性溶媒を使用して、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばｒ．ｔ．で反応の完了を可能にする適する時間例えば２０ｍｉｎ実施し得る。反応スキーム（２３）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。

実験手順２４
式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体化合物を反応スキーム（２４）に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール、ＴＨＦ若しくは１，４−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下１６０℃で３０ｍｉｎ若しくは７０℃で１６ｈの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（２４）で、Ｒ^２は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。

実験手順２５
式（ＩＸ）の中間体化合物は、技術既知の手順を適用する反応スキーム（２５）に従った、ＰＧが例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルのような窒素原子の適する保護基を表す式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物中の窒素原子の脱保護により製造し得る。例えば、ＰＧがベンジルを表す場合には、該脱保護反応は、例えばアルコールすなわちメタノールおよび１，４−シクロヘキサジエンのような適する反応不活性溶媒中、例えば炭上パラジウムのような適する触媒の存在下、封止容器中例えば１００℃のような穏やかに高温で実施しうる。あるいは、ＰＧがアルキルオキシカルボニル基を表す場合、該脱保護反応は、例えば１，４−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば還流温度のような穏やかに高温での例えば塩酸のような適する酸との反応により実施し得る。反応スキーム（２５）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。

式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩＩ）若しくは（ＸＸＶＩＩＩ）の出発原料は、商業的に入手可能であるか、若しくは当業者に公知の慣習的反応手順に従って製造しうるかのいずれかの化合物である。例えば、ＣＡＳ番号ＣＡＳ １１３２９２８−６５−４およびＣＡＳ １９８０１５−９６−２をもつ化合物のような式（ＩＸ）の化合物が当該技術分野で既知である。

ＨＣｌ塩の形態の該化合物を得るため、別の方法で述べられない限り、当業者に既知のいくつかの手順を使用し得る。典型的な一手順において、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥ若しくはＥｔ_２Ｏに溶解し得、そしてその後２−プロパノール中６Ｎ ＨＣｌ溶液若しくはＥｔ_２Ｏ中１Ｎ ＨＣｌ溶液を一滴ずつ添加し得る。該混合物を典型的には１０ｍｉｎ攪拌し、その後生成物を濾過分離し得る。ＨＣｌ塩は通常真空中で乾燥する。

上述された方法で中間体化合物の官能基が保護基により封鎖される必要がありうることが当業者により認識されるであろう。中間体化合物の官能基が保護基により封鎖された場合、それらは一反応段階後に脱保護し得る。

薬理学
本発明で提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、具体的には、それらはｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物はグルタミン酸認識部位すなわちオルソステリックリガンド部位に結合するように思われないが、しかし代わりに該受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸若しくはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２応答を増大する。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸若しくはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対するこうした受容体の応答を増大させるそれらの能力によってｍＧｌｕＲ２でそれらの効果を有し、該受容体の応答を高めることが期待される。

本明細書で使用されるところの用語「処置」は、疾患の進行の遅延、中断、抑止若しくは停止が存在しうる全部の過程を指すことを意図しているが、しかし全部の症状の完全な排除を必ずしも示さない。

これゆえに、本発明は、医薬品としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。

本発明はまた、医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。

本発明はまた、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター、具体的にはそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるある状態の処置若しくは予防、とりわけ処置での使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物にも関する。

本発明はまた、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター、具体的にはそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるある状態の処置若しくは予防、とりわけ処置のための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。

本発明はまた、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるグルタミン酸機能異常と関連する多様な神経および精神障害の処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性の低減での使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物にも関する。

また、本発明は、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるグルタミン酸機能異常と関連する多様な神経および精神障害を処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性を低減するための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物の使用に関する。

具体的には、グルタミン酸機能異常と関連する神経および精神障害は、以下の状態若しくは疾患、すなわち、例えば、心バイパス手術および移植術、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷後の脳障害、認知症（エイズ誘発性認知症を包含する）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋痙縮のような急性神経および精神障害、ならびに、振戦、てんかん、痙攣を包含する筋痙攣を伴う障害、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）を包含する）、尿失禁、物質依存症／乱用、物質離脱（例えばオピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などのような物質を包含する）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を
包含する）、気分障害（うつ、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、躁病、双極性躁病のような双極性障害を包含する）、心的外傷後ストレス障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴症、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性状態、重度疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛ならびに外傷後疼痛を包含する）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを包含する）、注意欠陥／多動性障害ならびに行為障害の１種若しくはそれ以上を包含する。

具体的には、該状態若しくは疾患は、不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症およびその他の恐怖症の群から選択される不安障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調型障害の群から選択される人格障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択される物質乱用若しくは化学物質関連障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は神経性食欲不振症および神経性大食症の群から選択される摂食障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は偏頭痛である。

好ましくは、中枢神経障害は、統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥／多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される。

好ましくは、中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、全般てんかん、小発作てんかん重積、大発作てんかん重積、意識障害を伴う若しくは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんの群から選択されるてんかん若しくは痙攣性疾患である。

好ましくは、中枢神経系障害は注意欠陥／多動性障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症の行動・心理症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認知障
害の群から選択される認知障害である。

上で挙げられた障害のうち、精神病、統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の処置はとりわけ重要である。

上で挙げられた障害のうち、不安、統合失調症、偏頭痛、うつおよびてんかんの処置はとりわけ重要である。

現在、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ＆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）が、本明細書に記述される障害の同定のための診断ツールを提供する。当業者は、本明細書に記述される神経および精神障害のための代替の命名法、疾病分類および分類体系が存在すること、ならびにこれらは医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。

従って、本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。

本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。

本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防、とりわけ処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。

本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。

本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。

本発明の化合物は、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。

式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか１種に苦しめられるヒトを包含する温血動物の処置方法、および上で挙げられた疾患のいずれか１種のヒトを包含する温血動物での予防方法が提供される。前記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。

従って、本発明はまた、それの必要な患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、上で挙げられた疾患のいずれか１種の予防および／若しくは処置方
法にも関する。

当業者は、本発明のＰＡＭの治療上有効な量がｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であること、ならびに、この量はとりわけ、疾患の型、治療製剤中の該化合物の濃度および患者の状態に依存して変動することを認識するであろう。一般に、本明細書に記述される障害のようなｍＧｌｕＲ２の調節が有益である疾患を処置するための治療薬として投与されるべきＰＡＭの量は、主治医により個別的に決定されることができる。

一般に、適する用量は０．５ｎＭないし２００μＭおよびより通常は５ｎＭないし５０μＭの範囲の処置部位でのＰＡＭの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るため、処置の必要な患者は、ありそうには、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２．５ｍｇ／ｋｇ体重まで、なおより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．１から約０．５ｍｇ／ｋｇ体重までの有効治療１日量を投与されることができる。治療的に効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろん個別的に変動することができ、特定の化合物、投与経路、受領体の齢および状態、ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。一処置方法は１日あたり１と４回の間の摂取の治療計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは入院前に処方される。下で本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知のかつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。

式（Ｉ）の化合物を包含するｍＧｌｕＲ２のこうしたポジティブアロステリックモジュレーターはグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ２の応答を高めるため、本方法が内因性グルタミン酸を利用することが一利点である。

式（Ｉ）の化合物を包含するｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターはアゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の応答を高めるため、本発明が、ｍＧｌｕＲ２アゴニストと組合せの有効量の式（Ｉ）の化合物を包含するｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターを投与することによりグルタミン酸機能異常と関連する神経および精神障害の処置に広がることが理解される。ｍＧｌｕＲ２アゴニストの例は、例えば、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−５４４３４４；ＬＹ−２１４００２３；ＬＹ−１８１８３７；ＬＹ−３８９７９５；ＬＹ−４４６４３３；ＬＹ−４５０４７７；タラグルメタッド（ｔａｌａｇｌｕｍｅｔａｄ）；ＭＧＳ００２８；ＭＧＳ００３９；（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒド
ロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；若しくは１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸を包含する。より好ましいｍＧｌｕＲ２アゴニストは、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−５４４３４４；若しくはＬＹ−２１４００２３を包含する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が有用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減で１種若しくはそれ以上の他の薬物と組合せで利用することができ、ここで薬物の組合せは一緒にいずれかの薬物単独より安全若しくは効果的である。

製薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記述される障害のような、ｍＧｌｕＲ２受容体の調節が有益である疾患を予防若しくは処置するための組成物も提供する。有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤、および有効成分として治療上有効な量の本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物若しくはその立体化学異性体を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。担体若しくは希釈剤は、該組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味において「許容でき」なければならない。

本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる塩、それらの溶媒和物および立体化学異性体、またはそれらのいずれかのサブグループ若しくは組合せを、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。

本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれの方法によっても、例えばＧｅｎｎａｒｏら Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、とりわけＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記述されるもののような方法を使用して製造しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては塩の形態の特定の化合物の治療上有効な量を、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と緊密な混合状態で組合せ、この担体若しくは希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口、局所、直腸若しくは経皮投与、非経口注入による、または吸入によるのに適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は例えばデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与における容易さのため経口投与が好ましく、そして錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体を明らかに使用する。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、他成分例えば溶解性を補助するための界面活性剤を包含しうる。例えば、担体が食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される。経
皮投与に適する組成物中で、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物を製造するために有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、軟膏剤として投与しうる。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯、およびそれらの分離された倍数である。

本発明の化合物は経口で投与可能な化合物であるため、経口投与のための補助化合物を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。

製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるため、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒は、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。

正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。

投与の様式に依存して、該製薬学的組成物は、０．０５から９９重量％まで、好ましくは０．１から７０重量％まで、より好ましくは０．１から５０重量％までの有効成分、および１から９９．９５重量％まで、好ましくは３０から９９．９重量％まで、より好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。

単一剤形を製造するため担体物質と組合せ得る式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物の種および特定の投与様式に依存して変動することができる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適する単位用量は、例えば好ましくは０．１ｍｇないし約１０００ｍｇの間の有効成分を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇないし約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇないし約３００ｍｇの間である。なおより好ましい単位用量は１ｍｇないし約１００ｍｇの間である。こうした単位用量は、７０ｋｇの成人の総投薬量が投与あたり被験体の重量１ｋｇあたり０．００１ないし約１５ｍｇの範囲にあるように、１日１回以上、例えば１日２、３、４、５若しくは６回、しかし好ましくは１日あたり１若しくは２回投与し得る。好ましい投薬量は投与あたり被験体の重量１ｋｇあたり０．０１ないし約１．５ｍｇであり、そしてこうした治療は多数の週若しくは月およびいくつかの場合には年にわたることができる。しかしながら、いずれかの特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により十分に理解されるとおり、使用
される特定の化合物の活性；処置されている個体の齢、体重、全般的健康状態、性および食餌；投与の時間および経路；排泄の速度；以前に投与されていた他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存することができることが理解されるであろう。

典型的な投薬量は１個の１ｍｇないし約１００ｍｇ錠剤、または１日１回若しくは１日あたり複数回服用される１ｍｇないし約３００ｍｇ、あるいは１日１回服用されかつ比例してより高含量の有効成分を含有する１個の徐放カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル素材により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルにより、若しくはいずれかの他の既知の徐放手段により得ることができる。

当業者に明らかであろうとおり、いくつかの場合はこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家若しくは処置する医師が、個々の患者の応答とともに治療をどのようにかついつ開始、中断、調節若しくは終了するかを知ることができることが注目される。

既に挙げられたとおり、本発明は、医薬品としての使用、または式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が有用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減での使用のための本発明の化合物および１種若しくはそれ以上の他の薬物を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。医薬品の製造のためのこうした組成物の使用、ならびに式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が有用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減での医薬品の製造のためのこうした組成物の使用もまた企図している。本発明はまた、本発明の化合物およびｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストの組合せにも関する。本発明はまた医薬品としての使用のためのこうした組合せにも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーター、具体的にはポジティブｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、（ａ）本発明の化合物、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物および（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルソステリックアゴニストを含んでなる製品にも関する。こうした組合せ若しくは製品の多様な薬物は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって単一製剤中で組合せうるか、または、それらはそれぞれ、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって別個の製剤中に存在しうる。

以下の実施例は本発明の範囲を具体的に説明するがしかしそれを限定しないことを意図している。

化学
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下の実施例で具体的に説明する。別の方法で示されない限り、全部の出発原料は商業的供給元から得かつさらなる精製なしで使用した。

下で、「ＣＩ」は化学イオン化を意味しており；「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味しており；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味しており；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しており；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味しており；「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味しており；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味しており；「ｌ」若しくは「Ｌ」はリットルを意味しており；「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析／スペクトルを意味しており；「ＨＰＬＣ」は
高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトル／分析を意味しており；「ＮＨ_４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味しており；「ＮＨ_４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味しており；「ＮａＨＣＯ_３」は炭酸水素ナトリウムを意味しており；「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味しており；「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムを意味しており；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味しており；「Ｎａ_２ＳＯ_４」は硫酸ナトリウムを意味しており；「ＣＨ_３ＣＮ」はアセトニトリルを意味しており；「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味しており；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており；「ＮＨ_３」はアンモニアを意味しており；「Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３」はチオ硫酸ナトリウムを意味しており；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味しており；「Ｅｔ_３Ｎ」若しくは「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味しており；「ＮＨ_４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味しており；「Ｋ_２ＣＯ_３」は炭酸カリウムを意味しており；「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味しており；「ｅｑ」は等量を意味しており；「ＲＰ」は逆相を意味しており；「ｒ．ｔ．」は室温を意味しており；「ｍｐ」は融点を意味しており；「ｍｉｎ」は分を意味しており；「ｈ」は時間を意味しており；「ｓ」は秒（１若しくは複数）を意味しており；「ｓａｔ．」は飽和を意味している；。

マイクロ波支援反応（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）は、単一モード反応器すなわちＩｎｉｔｉａｔｏｒ^ＴＭ Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）若しくはマルチモード反応器すなわちＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）中で実施した。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は試薬等級溶媒を使用してシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的技術を使用してシリカゲル、粒子径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴ若しくはＬＡＦＬＡＳＨ装置上の不整形シリカゲル、粒子径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）でＭｅｒｃｋからの即座に接続できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを使用して実施した。

中間体（Ｉ−１）
２，４−ジクロロ−３−ヨード−ピリジン（Ｉ−１）

窒素雰囲気下−７８℃で冷却された無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（５．２ｇ、３５．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３．９１ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２４．１６ｍＬ、３８．６５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を−７８℃で４５ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（９．８１ｇ、３８．６５１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で１ｈ．攪拌し、ｒ．ｔ．に温まらせ、ＥｔＯＡｃで希釈しかつＮＨ_４Ｃｌ（水性ｓａｔ．溶液）およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水性ｓａｔ．溶液）でクエンチした。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３（水性ｓａｔ．溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；ヘプタン中ＤＣＭ ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−１（７．８ｇ、８１％）を生じた。

中間体２（Ｉ−２）
２，４−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（Ｉ−２）

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ−１（２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の混合物にフルオロスルホニル−ジフルオロ酢酸メチルエステル［Ｃ．Ａ．Ｓ．６８０−１５−９］（１．８６ｍｌ、１４．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．７９ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を封止チューブ中１００℃で５ｈ加熱した。冷却した後に溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−２（１．５ｇ、９５％）を生じた。

中間体３（Ｉ−３）
４−ベンジルオキシ−２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（Ｉ−３）

０℃で冷却されたＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．４９ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）の懸濁液にベンジルアルコール（１．２６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を２ｍｉｎ．攪拌し、その後；中間体化合物Ｉ−２（２．５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物をｒ．ｔ．に徐々に加温しかつ１ｈ攪拌した。該反応混合物を水でクエンチしかつジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン中ＤＣＭ ０／１００ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−３（１．１ｇ、３３％）を生じた。

中間体４（Ｉ−４）
４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドラジノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉ−４）

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の化合物Ｉ−３（１．０９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（３．６７ｍＬ、７５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃で３０ｍｉｎ加熱した。冷却した後、生じる溶液を真空中で濃縮した。かように得られる残渣をＤＣＭに溶解しかつＮａＨＣＯ_３（水性ｓａｔ．溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ真空中で濃縮して、中間体化合物Ｉ−４（０．８９ｇ、８３％）を白色固形物として生じた。

中間体５（Ｉ−５）
Ｎ’−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−シクロプロピルアセトヒドラジド（Ｉ−５）

無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩ−４（０．８９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロピルアセチル［Ｃ．Ａ．Ｓ．５４３２２２−６５−５］（０．３７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物を０℃で２０ｍｉｎ攪拌した。生じる混合物をその後真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−５（１．１ｇ、９６％）を生じた。

中間体６（Ｉ−６）
７−クロロ−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−６）

ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＩ−５（１．１４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（０．３５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下１５０℃で１０ｍｉｎ加熱した。冷却した後、生じる反応混合物をＤＣＭで希釈しかつＮａＨＣＯ_３（水性ｓａｔ．溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ_３の７Ｍ溶液 ０／１００
ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−６（０．２６１ｇ、５１％）を白色固形物として生じた。

中間体７（Ｉ−７）
７−ビニル−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−７）

１，４−ジオキサン（６４．５ｍｌ）中のＩ−６（１．６５ｇ、５．９８６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．２１８ｍｌ、７．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３４６、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（水性ｓａｔ．溶液、１２．５ｍｌ）の懸濁液をマイクロ波照射下１５０℃で１３ｍｉｎ加熱した。冷却した後、生じる反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈しかつケイソウ土のパッドで濾過した。濾液を水およびＮａＣｌ（水性ｓａｔ．溶液）で洗浄しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ ０／１００ないし４０／６０）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体Ｉ−７（１．３４ｇ、８３．７％）を生じた。

中間体８（Ｉ−８）
７−カルボキサルデヒド−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−８）

水（５５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２２１ｍｌ）中のＩ−７（６．２４ｇ、２１．０１４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．４８４ｇ、６３．０４１ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％、１０．８７３ｍｌ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。生じる反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈しかつケイソウ土のパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）かつ真空中で濃縮した。固形残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄し、濾過しかつ真空中で乾燥して中間体Ｉ−８（３．８４ｇ、６７．９％）を生じた。

中間体９（Ｉ−９）
７−ヒドロキシメチル−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−９）

０℃で攪拌されるＭｅＯＨ（５８ｍｌ）中のＩ−８（１．７３ｇ、６．４２６ｍｍｏｌ）の溶液にホウ水素化ナトリウム（０．２４３、６．４２６ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。生じる混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮した。残渣を水およびＮａＣｌ（水性ｓａｔ．溶液）で処理しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体Ｉ−９（１．０１５ｇ、５８％）を褐色シロップとして生じた。

中間体１０（Ｉ−１０）
７−（メチルスルホニルオキシ）メチル−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−１０）

０℃で攪拌されるＤＣＭ（４２ｍｌ）中のＩ−９（１．３４１ｇ、９．６７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．７７８ｍｌ、５．６１２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メチルスルホニル（０．７４９ｍｌ、９．６７８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そしてｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。生じる混合物をＮａＨＣＯ_３（水性ｓａｔ．溶液）で処理しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離しかつ真空中で濃縮して中間体Ｉ−１０（２．６ｇ、８７％）を生じた。

中間体１１（Ｉ−１１）
２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパンニトリル

１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−エタノン（［ＣＡＳ １９８４７７−８９−３］、６５ｇ、２９９．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（３２ｇ、５９９ｍｍｏｌ）をＮＨ_３（ＭｅＯＨ中、６００ｍＬ）に溶解した。シアン化トリメチルシリル（［Ｃ
ＡＳ ７６７７−２４−９］、１００ｇ、１００８．６ｍｍｏｌ）を氷浴上で上の混合物に添加した。該反応混合物を３０℃で２日間攪拌した。該混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、乾燥しかつ蒸発させて粗生成物を生じ、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１／２０から１／２までの酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。生成物画分を収集しかつ蒸発させてＩ−１１（６０ｇ、８２％）を生じた。

中間体１２（Ｉ−１２）
２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩

Ｉ−１１（６０ｇ、２４６．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＨの混合物（６００ｍＬ）に溶解した。該混合物を一夜還流した。該反応混合物を蒸発させてＩ−１２（８０ｇ）を生じた。

中間体１３（Ｉ−１３）
メチル２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノエート

Ｉ−１２（８０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に溶解した。該混合物を２日間還流した。該混合物を蒸発させてＭｅＯＨを除去した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨをＮａＨＣＯ_３のｓａｔ．ａｑ．溶液でｐＨ９に中和した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集しかつ蒸発させてＩ−１３（３１．４２ｇ、４３％）を褐色油状物として生じた。

中間体１４（Ｉ−１４）
２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール

Ｉ−１３（１５０ｇ、５４３．２６ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）に溶解した。その後ＮａＢＨ_４（６２．４２ｇ、１６２９．７８ｍｍｏｌ）を上の混合物に小部分で添加した。該反応混合物を３ｈ還流した。その後該反応を蒸発させてＥｔＯＨの大部分を除去した。その後水を上の混合物に添加しかつＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集しかつ蒸発させてＩ−１４（１１６．６８９ｇ、８７％）を白色固形物として生じた。

中間体１５
５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン（Ｉ−１５）

塩化クロロアセチル（［ＣＡＳ ７９−０４−９］、１．２８ｍＬ、１６．１２ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３．３３４ｍＬ、１９．３５ｍｍｏｌ）中のＩ−１４（４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５２３ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を放置して２０ｍｉｎの間ＲＴまで加温した。粗物質（ｔｈｅ ｃｒｕｄｅ）を攪拌しかつ５０℃に２ｈ加温した。該混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌで希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。該反応を反復して出発原料を使い尽くした。塩化クロロアセチル（０．１９２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（７７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５００ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）中の粗物質の攪拌された溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６７８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加しそして該混合物を放置して２０ｍｉｎの間ＲＴまで加温した。粗物質を攪拌しかつ５０℃に２ｈ加温した。該混合物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌで希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏで処理してＩ−１５（１．３９６ｇ、３０％）を白色固形物として提供した。

中間体１６
５−（２−フルオロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン（Ｉ−１６）

炭上パラジウム（２５．５３ｍｇ）を窒素雰囲気下ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＩ−１５（０．２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物をＲＴで３日間水素化（大気圧）した。さらなるＰｄ／Ｃ（５．３ｍｇ）を窒素下に添加し、そして該混合物をＲＴで２０ｈ水素化（大気圧）した。該混合物をケイソウ土で濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させてＩ−１６（０．２１３ｇ、８８％）を淡褐色固形物として生じた。

追加の１バッチを類似の手順により得；炭上パラジウム（１４８．５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＩ−１５（１．３９６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物をＲＴで１８ｈ水素化（大気圧）し、その後ケイソウ土で濾過した。濾液を真空中で蒸発させてＩ−１６（１．４７ｇ、定量的）をクリーム色固形物として生じた。双方のバッチを合わせた。

中間体１７（Ｉ−１７）、１７ａ（Ｉ−１７ａ）および１７ｂ（Ｉ−１７ｂ）
３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン（Ｉ−１７）、（３^＊Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン（Ｉ−１７ａ）および（３^＊Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン（Ｉ−１７ｂ）

ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（［ＣＡＳ １４０４４−６５−６］ＴＨＦ中１．０Ｍ、２２．７１ｍＬ、２２．７１ｍｍｏｌ）を、窒素下ＲＴのＴＨＦ（１４７．１９ｍＬ）中のＩ−１６（２バッチの組合せ、１．１８８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。該混合物を８０℃で１６ｈ攪拌した。その後ＭｅＯＨ（１．１５ｍＬ）およびＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ、２８．３９ｍＬ、２８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴで１ｈ攪拌した。その後該混合物を５０％ＮａＯＨで塩基性化した。該混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。生成物をＥｔ_２Ｏに溶解しかつ２−プロパノール中６Ｍ ＨＣｌで塩酸塩に転化した。塩を濾過し、そしてその後水性ＮａＯＨで処理しかつＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてＩ−１７（０．６８６ｇ、６２％）を無色油状物として生じ、これをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相０．３％イソプロピルアミン、９５％ＣＯ_２、５％ ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ ｖ／ｖの混合物でのキラルＳＦＣに
より精製して、Ｉ−１７ａ（１４８ｍｇ、１３％）およびＩ−１７ｂ（１５４ｍｇ、１４％）を黄色油状物として生じた。

中間体１８（Ｉ−１８）
１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）エタノン

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（［ＣＡＳ ３４８−５７−２］、６００ｇ、３１０８．９ｍｍｏｌ）中のＡｌＣｌ_３（１０４０ｇ、７８７８．７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１０ｍｉｎ攪拌した。塩化アセチル［ＣＡＳ ７５−３６−５］、３６６ｇ、４６６２．４ｍｍｏｌ）を該反応混合物に６０℃で４ｈ一滴ずつ添加した。該混合物を９５℃で追加の６ｈ攪拌した。該反応混合物を−１０℃に冷却した。氷（２４５０ｇ）を１．５ｈ添加した。ＨＣｌ（１２Ｎ、１５００ｍＬ）を添加しそして該混合物を１ｈ攪拌した。ＥｔＯＡｃ（９０００ｍＬ）を添加しそして有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥しかつ濾過した。濃縮後に残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０／１）により精製してＩ−１８（３００ｇ、４１％）を生じた。

中間体１９（Ｉ−１９）２−アミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパンニトリル

ＮＨ_３（ＭｅＯＨ中４Ｎ、３０００ｍＬ）中のＩ−１８（３００ｇ、１２７６．５ｍｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル［ＣＡＳ ７６７７−２４−９］、３８０ｇ、３８３０．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２０５ｇ、３８３１．７ｍｍｏｌ）の混合物を１２℃で１０８ｈ攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させた。ＤＣＭ（３０００ｍＬ）を添加しかつ濾過した。濃縮後に該残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０／１）により精製してＩ−１９（２１２ｇ、６４％）を生じた。

中間体２０（Ｉ−２０）２−アミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸

ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ（１０００ｍＬ）中のＩ−１９（２１２ｇ、８１２．２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１２Ｎ、１０００ｍＬ）の混合物を還流に７２ｈ加熱した。該反応混合物を真空中で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）を添加しそして水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄した。水層を収集しかつｐＨ７に調節した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を添加しかつ有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてＩ−２０（１４１ｇ、６２％）を生じた。

中間体２１（Ｉ−２１）
メチル２−アミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパノエート

ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｎ、１５００ｍＬ）中のＩ−２０（１４１ｇ、４３２．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流に１０８ｈ加熱した。該反応混合物を真空中で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）を添加しそして水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄した。

水層を収集しかつｐＨ７に調節した。ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）を添加しかつ有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてＩ−２１（９２ｇ、７８％）を生じた。

中間体２２（Ｉ−２２）、Ｉ−２２ａ（Ｉ−２２ａ）およびＩ−２２ｂ（Ｉ−２２ｂ）
２−アミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｉ−２２）、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｉ−２２ａ）および（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｉ−２２ｂ）

ＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中のＩ−２１（１６０ｇ、５４４．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（４１ｇ、１０７８．９ｍｍｏｌ）の混合物を１４℃で７２ｈ攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加しそして有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて粗Ｉ−２２（１３２ｇ、９１％）を生じた。粗Ｉ−２２（１００ｇ）にヘプタン（約１．８Ｌ）を添加しそして該混合物を１１０℃に加熱した。その後、溶解された生成物を温フィルターでの濾過により分離した。該混合物が６０〜７０℃に冷えた場合に該溶液をデカンテーションし、そして放置して攪拌しながらＲＴにさらに冷ました。灰白色の沈殿された生成物を濾過しかつ真空中で乾燥して、７２．４ｇのＩ−２２を生じ、これをＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ
５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相：０．３％イソプロピルアミン、９０％ＣＯ_２、１０％ＭｅＯＨでのキラルＳＦＣにより精製して、Ｉ−２２ａ（３３．５ｇ）およびＩ−２２ｂ（３５．６ｇ）を生じた。

中間体２３（Ｉ−２３）
５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン

塩化クロロアセチル（［ＣＡＳ ７９−０４−９］、０．５９９ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（７２．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５４ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）中のＩ−２２（２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、キラル固定相を使用する分割段階後に回収される）の攪拌された溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１０９ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を放置して２０ｍｉｎの間ＲＴまで加温した。粗物質を攪拌しかつ５０℃に２ｈ加温した。該混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌで希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏで処理して粗Ｉ−２３を白色固形物として提供し、これをジイソプロピルエーテルとともに摩砕してＩ−２３（０．５２４ｇ、２３％）をクリーム色固形物として生じた。

中間体２４（Ｉ−２４）
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン

Ｐｄ／Ｃ（７．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中
のＩ−２３（１０１．９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物をＲＴで２０ｈ水素化（大気圧）した。さらなるＰｄ／Ｃ（２．３１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素下に添加しそして該混合物をＲＴで３日間水素化（大気圧）した。該混合物をケイソウ土で濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させてＩ−２４（７５．６ｍｇ、７６％）を灰白色固形物として生じた。

中間体２５（Ｉ−２５）、２５ａ（Ｉ−２５ａ）および２５ｂ（Ｉ−２５ｂ）
３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン（Ｉ−２５）、（３^＊Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン（Ｉ−２５ａ）および（３^＊Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン（Ｉ−２５ｂ）

中間体Ｉ−２５、Ｉ−２５ａおよびＩ−２５ｂは中間体Ｉ−２４（１．４１３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｉ−１７／ａ／ｂについて記述されたものに類似の手順に従って合成した。中間体Ｉ−２５（０．７７２ｇ、５７％）を無色油状物として得、これをＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：０．３％イソプロピルアミン、９５％ＣＯ_２、５％ｉＰｒＯＨでのキラルＳＦＣにより精製して、Ｉ−２５ａ（１５０ｍｇ、１１％）およびＩ−２５ｂ（１５０ｍｇ、１１％）を黄色油状物として生じた。

最終生成物
実施例１
３−（シクロプロピルメチル）−７−［［（３Ｒ）−３−フェニル−４−モルホリニル］メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｅ−１）。

トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０６０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５．５ｍＬ）中のＩ−８（０．２８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−フェニルモルホリン［（Ｃ．Ａ．Ｓ．７４５７２−０３−５）、０．４６１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ］の攪拌された溶液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下１２０
℃で２０分間攪拌し、その後さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２９４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加しそして該反応を前と同一の条件で再度加熱した。その後、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を再度添加しそして該反応を前のとおり加熱した。該混合物をその後ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３で処理しかつＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＥｔＯＡｃ ０／１００ないし４０／６０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して８５％純粋な所望の化合物を生じた。該生成物を、（Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ^ＴＭ ３０×１００ ５μｍ）。移動相（８０％ 水中０．１％ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ／ＮＨ_４ＯＨ ｐＨ９溶液、２０％ＣＨ_３ＣＮから０％ 水中０．１％ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ／ＮＨ_４ＯＨ ｐＨ９溶液、１００％ＣＨ_３ＣＮまでの勾配）でのＲＰ ＨＰＬＣによりその後さらに精製してＥ−１（０．０６３ｇ、１４．５％）を白色固形物として生じた。

実施例２
３−（シクロプロピルメチル）−７−［［（３Ｓ）−３−フェニル−４−モルホリニル］メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｅ−２）。

実施例Ｅ−２は、中間体Ｉ−８（０．２０７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−フェニルモルホリン（Ｃ．Ａ．Ｓ．９１４２９９−７９−９）から出発して、Ｅ−１について記述された同一のアプローチに従って合成した。実施例Ｅ−２（０．０２５ｇ、７．７％）を無色粘性固形物として得た。

実施例４ａ
３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン

ＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍＬ）中のＩ−１０（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液およびその後ＤＩＰＥＡ（３８．６３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を封止チューブ中でＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中のＩ−１７ａ（３２．０９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．２４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に添加し、そして該混合物を９０℃で２日間攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ中ＮＨ_３の７Ｍ溶液 ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して２７．３ｍｇの粗Ｅ−４ａを生じ、これをＣ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ １９×１００、５μｍ；移動相：８０％ 水中０．１％ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ／ＮＨ_４ＯＨ ｐＨ９溶液、２０％ＣＨ_３ＣＮから０％ 水中０．１％ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ／ＮＨ_４ＯＨ ｐＨ９溶液、１００％ＣＨ_３ＣＮまでの勾配）でのＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、Ｅ−４ａ（１２ｍｇ、１８％）を白色固形物として生じた。

実施例４ｂ
３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン

実施例Ｅ−４ｂは、中間体Ｉ−１０（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−１７ｂ（３２．０９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ−４ａについて記述された同一のアプローチに従って合成した。実施例Ｅ−４ｂ（１９．６７ｍｇ、２９％）を粘性白色固形物として得た。

実施例５ａ
３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン

実施例Ｅ−５ａは、中間体Ｉ−１０（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−２５ａ（３５．０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ−４ａについて記述されたものに類似の手順に従って合成した。実施例Ｅ−５ａ（１１．４５ｍｇ、１６％）を白色固形物として得た。

実施例５ｂ
３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン

実施例Ｅ−５ｂは、中間体Ｉ−１０（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−２５ｂ（３５．０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ−４ａについて記述されたものに類似の手順に従って合成した。実施例Ｅ−５ａ（９．７２ｍｇ、１４％）を白色固形物として得た。

下の表１は式（Ｉ）の付加的な化合物を列挙する。

Ｃ．分析の部
融点
値はピーク値であり、そしてこの分析方法と一般に関連付けられる実験上の不確実性を伴い得られる。多数の化合物について、融点はＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２若しくはＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０いずれかの装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は１０℃／ｍｉｎの温度勾配を用いて測定した。最高温度は３００℃であった。融点はディジタル表示から読み取った。

旋光度
旋光度はナトリウムランプを伴うＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、そして後に続くとおり、すなわち［α］°（λ、ｃ ｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）報告した。
［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：ここでｌはｄｍでの光路長であり、ならびにｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（ｎｍで）でのサンプルのｇ／１００ｍｌでの濃度である。使用される光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合には、記号Ｄを代わりに使用してよい。旋光度の符号（＋若しくは−）が常に示されるはずである。この等式を使用する場合、濃度および溶媒は常に旋光度の後のカッコ内に提供される。旋光度は度を使用して報告し、そして濃度の単位は示されない（それはｇ／１００ｍｌであることが想定される）。

ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳの特徴付けのため、以下の方法を使用した。

一般的手順Ａ（Ｗａｔｅｒｓ ＭＳ装置（Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ）のため）
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプルオーガナイザー、脱気装置付きバイナリポンプ、４カラムのオーブン、ＤＡＤ、および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラム流はＭＳ検出器への分割を伴わず使用した。ＭＳ検出器はＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧ＣＩと組合せられたＥＳ）を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は１４０℃で維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて実施した。

方法１
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣは、５０℃でＭＳ検出器への分割を伴わず、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）、ないし３．８分で４０％Ａ、６０％Ｂ、ないし４．６分で５％Ａ、９５％Ｂであり、５．０分まで保たれる。注入容量２μｌ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャンネル間遅延を使用して０．１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正イオン化モードについて２５Ｖおよび負イオン化モードについて３０Ｖであった。

方法２：方法２と同一の勾配；使用されたカラム：ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）。

分析的測定の結果を表２に示す。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）
多数の化合物について、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで作動する標準パルスシーケンスをもつＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００若しくはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００いずれかの分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

化合物番号１
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．２８−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．７１（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）

化合物番号２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．２７−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．７１（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、
２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｄ．薬理学的実施例
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
本発明で提供される化合物はｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸応答を増強するようである。グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は式（Ｉ）の化合物が存在する場合に増大される。式（Ｉ）の化合物は、該受容体の機能を高めるそれらの能力によって、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの効果を有することが期待される。下述される［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を使用してｍＧｌｕＲ２で試験されかつこうした化合物、およびより具体的には式（Ｉ）の化合物の同定に適するポジティブアロステリックモジュレーターの影響を表３に示す。

［ ^３５ Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、それにより加水分解可能でない形態のＧＴＰすなわち［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ線を発射する^３５Ｓで標識されているグアノシン５’−三リン酸）の取り込みが測定される、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）機能を研究するのに使用される機能的膜に基づくアッセイである。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、そして、アゴニスト［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳによるＧＰＣＲの活性化に際して取り込まれたようになり、かつ、該交換サイクルを継続するために切断され得ない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２．６．１−１０、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射活性の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ取り込みの量はＧタンパク質の活性の直接の尺度であり、そしてこれゆえに該アゴニストの活性を測定し得る。ｍＧｌｕＲ２受容体はＧαｉタンパク質に優先的に共役することが示されており（この方法に対する優先的カップリング）、そしてこれゆえにそれは組換え細胞株および組織の双方でｍＧｌｕＲ２受容体の受容体活性化を研究するため広範に使用されている。ここで、われわれは、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体でトランスフェクトされた細胞からの膜を使用しかつ本発明の化合物のポジティブアロステリックモジュレーション（ＰＡＭ）特性の検出のためＳｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（（２００３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４：７９８−８１０）から翻案された［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用を記述する。

膜の調製
ＣＨＯ細胞をコンフルエンス前まで培養しかつ５ｍＭ酪酸で２４ｈ刺激した。細胞をその後ＰＢＳ中で掻き取ることにより収集し、そして細胞懸濁液を遠心分離した（卓上型遠心機中４０００ＲＰＭで１０ｍｉｎ）。上清を廃棄し、そしてペレットを、ボルテックスで混合することおよびピペットで出し入れすることにより５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に穏やかに再懸濁した。該懸濁液を１６，０００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ−５ＣおよびローターＳＳ−３４）で１０分間遠心分離しそして上清を廃棄した。ペレットをｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘホモジェナイザーを使用して５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中で均質化しそして再度遠心分離した（１８，０００ＲＰＭ、２０ｍｉｎ、４℃）。最終的なペレットを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、そして使用前に適切なアリコートで−８０℃で保存した。タンパク質濃度は標準としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフォード法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、米国）により測定した。

［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
試験化合物のｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリック調節活性の測定を後に続くとおり実施した。試験化合物およびグルタミン酸を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１０μＭ ＧＤＰを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体を含有する膜を氷上で融解しかつ１４μｇ／ｍｌのサポニンを補充されたアッセイ緩衝液で希釈した。膜を、単独の若しくは予め定義された（約ＥＣ_２０）濃度のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）と一緒の化合物と３０℃で３０ｍｉｎプレインキュベートした。［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（最終濃度０．１ｎＭ）の添加後にアッセイ混合物を短時間振とうし、そしてさらにインキュベートして活性化に際しての［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ取り込みを可能にした（３０分、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０μＭ ＧＤＰおよび１０μｇ／ｍｌサポニン中に７μｇの膜タンパク質を含有した。総反応容量は２００μｌであった。反応は、９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ汎用型ハーベスター（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州）での迅速濾過により停止した。フィルターを氷冷１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４／１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４で６回洗浄した。フィルターをその後風乾しそして４０μｌの液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｏｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）を各ウェルに添加した。膜に結合された放射活性を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒからのマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンターで計数した。

データ解析
ポジティブアロステリックモジュレーション（ＰＡＭ）を測定するためＥＣ_２０のｍＧｌｕＲ２アゴニスト、グルタミン酸の存在下で得られる、本発明の代表的化合物の濃度反応曲線を、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発された）を使用して生成した。データは、グルタミン酸単独の添加に際して生成される最大応答と定義される対照グルタミン酸応答の％として計算した。試験化合物の対数濃度に対しこれらのパーセンテージをプロットするＳ字状濃度反応曲線を、非線形回帰分析を使用して解析した。半最大効果を生じる濃度をその後ＥＣ_５０として計算した。

下のｐＥＣ_５０値は、ＥＣ_５０がＭで表される場合に−ｌｏｇＥＣ_５０として計算した。Ｅ_ｍａｘは相対最大効果（すなわち対照グルタミン酸応答に関する最大の効果％）と定義する。

下の表３は式（Ｉ）の化合物について得られた薬理学的データを示す。

全化合物を、ポジティブアロステリックモジュレーションを測定するため、予め決めら
れたＥＣ_２０濃度のｍＧｌｕＲ２アゴニスト、グルタミン酸の存在下で試験した。ｐＥＣ_５０値を最低８濃度の濃度反応実験から計算した。より多くの実験を実施した場合は平均ｐＥＣ_５０値を報告し、そして誤差偏差（ｅｒｒｏｒ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）は＜０．５であった。

Ｅ．予言的組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物および立体化学異性体に関する。

本発明の製剤の処方の典型的実施例は後に続くとおりである。すなわち、
１．錠剤
有効成分 ５ないし５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
バレイショデンプン ２００ｍｇまで

本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。

２．懸濁剤
水性懸濁剤を、各１ミリリットルが１ないし５ｍｇの有効成分の１種、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。

３．注射剤
非経口組成物は、１．５重量％の本発明の有効成分を水中１０容量％プロピレングリコール中で攪拌することにより製造する。

４．軟膏剤
有効成分 ５ないし１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 １００ｇまで

本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。

合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきでない。かように記述される本発明は当業者により多くの方法で変えられてよいことが明らかであろう。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物
   若しくはその立体異性的異性体
   ［ここで
   Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、（Ｃ_３−８シクロアルキル）Ｃ_１−３アルキル、（Ｃ_１−３アルキルオキシ）Ｃ_１−３アルキル、および１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ_１−３アルキルよりなる群から選択され；
   Ｒ^２はＣｌ、ＣＦ_３、−ＣＮおよびシクロプロピルよりなる群から選択され；
   Ｒ^３は水素、メチルおよびＣＦ_３よりなる群から選択され；
   Ｒ^４は水素およびメチルよりなる群から選択されるか；
   または、Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル環若しくはカルボニル基を形成し；
   Ｌは（Ｌ−ｃ）、（Ｌ−ａ）、（Ｌ−ｂ）、（Ｌ−ｄ）、（Ｌ−ｅ）、（Ｌ−ｆ）および（Ｌ−ｇ）：
   

   

   よりなる群から選択され、
   ここで
   Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、フェニル；Ｃ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニル；ピリジニル；Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているピリジニル；ピリミジニル、ならびにＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているピリミジニルよりなる群からそれぞれ独立に選択され；
   Ｒ^５ｅおよびＲ^５ｆは、フェニル、ならびにＣ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択され；
   Ｒ^５ｇは、Ｃ_１−３アルキル、フェニル、ならびにＣ_１−３アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているフェニルよりなる群から選択され；
   Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^６ｆおよびＲ^６ｇは、水素；フルオロ；Ｃ_１−３アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ_１−３アルキル；Ｃ_１−３アルキルオキシ；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ_１−３アルキルオキシ；およびＣ_３−６シクロアルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択され；Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^８ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^８ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｒ^８ｅ、Ｒ^７ｆおよびＲ^８ｆは、水素、フルオロおよびメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択され；
   Ｒ^９ｂは、水素、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルよりなる群から選択され；
   ここで
   各ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードよりなる群から選択され］；
   またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
2. Ｒ^１が（シクロプロピル）メチルである、請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体。
3. Ｒ^２がＣＦ_３である、請求項１若しくは２に記載の化合物。
4. Ｒ^３およびＲ^４が双方とも水素である、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合
   物。
5. Ｌが（Ｌ−ｃ）であり、ここで
   Ｒ^５ｃが１若しくは２個のフルオロ置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され；
   Ｒ^６ｃが水素若しくはメチルから選択され、ならびにＲ^７ｃおよびＲ^８ｃが双方とも水素である、
   請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。
6. ３−（シクロプロピルメチル）−７−［［（３Ｒ）−３−フェニル−４−モルホリニル］メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
   ３−（シクロプロピルメチル）−７−［［（３Ｓ）−３−フェニル−４−モルホリニル］メチル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
   ３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
   ３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
   ３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、および
   ３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［（３^＊Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
   よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
   またはその立体異性体、製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
7. 治療上有効な量の請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
8. 医薬品としての使用のための請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
9. 不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
10. 不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項７に記載の製薬学的組成物。
11. 精神障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択され；
    不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症およびその他の恐怖症の群から選択され；
    人格障害が、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調型障害の群から選択され；
    物質乱用若しくは化学物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され；
    摂食障害が、神経性食欲不振症および神経性大食症の群から選択され；
    気分障害が、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病ならびに物質誘発性気分障害の群から選択され；
    てんかん若しくは痙攣性疾患が、非痙攣性全般てんかん、全般てんかん、小発作てんかん重積、大発作てんかん重積、意識障害を伴う若しくは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんの群から選択され；
    認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症の行動・心理症状、物質誘発性持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される、請求項９に記載の化合物。
12. 統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥／多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項９に記載の化合物。
13. 統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥／多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項７に記載の製薬学的組成物。
14. 請求項９ないし１３のいずれか１つに記載の障害の処置若しくは予防での使用のための、ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストと組合せの請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
15. 製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項７に記載の製薬学的組成物の製造方法。
16. 不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての
    （ａ）請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物；および
    （ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルソステリックアゴニスト
    を含んでなる製品。