ES2200248T3 - Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen. - Google Patents

Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.

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ES2200248T3 ES98117153T ES98117153T ES2200248T3 ES 2200248 T3 ES2200248 T3 ES 2200248T3 ES 98117153 T ES98117153 T ES 98117153T ES 98117153 T ES98117153 T ES 98117153T ES 2200248 T3 ES2200248 T3 ES 2200248T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN DERIVADO DE ACIDO FENILPROPIONICO SUSTITUIDO EN POSICION AL , REPRESENTADO MEDIANTE LA SIGUIENTE FORMULA GENERAL (1): DONDE W ES UN CICLO DE LACTAMA SUSTITUIDO, A ES UN GRUPO ALQUILENO O ALQUILENOXI O SIMILAR, X ES O, S, NH O CH 2 , Y 1 ES UN GRUPO AMINO, HIDROXILO O ALCOXI INFERIOR, R 1 ES H, UN GRUPO ALQUILO O SIMILARES, R 2 ES UN GRUPO ALQUILO O FENILO O SIMILARES, Y R 3 ES H, UN GRUPO ALQUILO O ALCOXI O SIMILARES, O UNA SAL DE LOS MISMOS. SE DESCRIBE ASIMISMO UNA MEDICINA QUE INCLUYE DICHO COMPUESTO COMO INGREDIENTE ACTIVO, EL CUAL ES EXCELENTE EN CUANTO A SU EFECTO DE REDUCTOR DEL NIVEL SANGUINEO DE GLUCOSA Y LIPIDOS.

Description

Derivados de ácido fenilpropiónico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de ácido fenilpropiónico sustituidos en \alpha o las sales de los mismos, que tienen un excelente efecto de disminución de glucosa y lípidos en sangre, y a los medicamentos que comprenden semejante compuesto como ingrediente activo.
Descripción de la técnica antecedente
La diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM) es una enfermedad causada por la resistencia a la insulina en un tejido diana de insulina y por la secreción de insulina deteriorada desde las células \beta del páncreas. Las sulfonilureas y la insulina, que tienen un amplio uso para tratar la NIDDM en la actualidad, son agentes para mejorar principalmente la secreción de insulina. De estos, las sulfonilureas, que son fármacos orales, tienen un potente efecto antidiabético basado tanto en la acción pancreática como en la acción extrapancreática, pero a menudo ocasionan una hipoglucemia grave. Por lo tanto se debe tener cuidado al utilizarlas.
En los últimos años, se ha empezado a indicar la importancia de la resistencia a la insulina en la NIDDM, de manera que existe una demanda de desarrollo de un fármaco que manifieste un efecto antidiabético que alivie la resistencia a la insulina en un tejido diana de la insulina sin estimular la secreción de insulina. Como compuestos que tienen semejante efecto, se han desarrollado derivados de tiazolidina tales como troglitazona y pioglitazona (Solicitudes de Patente Japonesa Abiertas a la Inspección Pública Núms. 22636/1980, 51189/1985 y 157522/1994, etc.). Además, también se ha informado sobre ciertos derivados de tiazolidina que tienen un efecto similar y una estructura de lactama bicíclica o una estructura de uretano cíclico [Solicitud de Patente Japonesa (KOHYO) Núms. 502144/1994, 502145/1994 y 502146/1994 (a través de la ruta de la PCT), etc.]. Adicionalmente, también se ha informado sobre un gran número de derivados que no tienen anillo de tiazolidina [por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm. 170478/1991, Solicitud de Patente Japonesa (KOHYO) Núm. 508054/1993 (a través de la ruta de la PCT), etc.]. Además, también se ha informado sobre derivados de ácido arilpropiónico como antidiabéticos (WO91/19702, Solicitudes de Patente Japonesa Abiertas a la Inspección Pública Núms. 325250/1996, 325263/1996 y 325264/1996, etc.).
En WO97/31907 se describen derivados de ácido 4-hidroxifenilalcanóicos sustituidos. En EP-A-0.779.279 se describen heterociclos bicíclicos obtenidos haciendo reaccionar ácidos carboxílicos sustituidos con aminas. En WO 91/19702 se describen derivados de ácido 3-(fenil, croman-2-il, benzofuran-5-il o benzoxazol-5-il)-2-(hidroxi o mercapto)propiónico y análogos. En Chemical Abstracts, vol. 126, núm. 9, 3 de Marzo de 1.997, Columbus, Ohio, US, resumen núm. 117964d, página 589 se describe la preparación de derivados de ácido 3-fenilpropiónico o acrílico sustituidos.
No obstante, el efecto de disminución de glucosa en sangre ocasionado por estos compuestos que alivian la resistencia a la insulina todavía no es suficiente.
Por otra parte, la hiperlipemia y la obesidad se están volviendo un problema en los tiempos modernos cuando la saciedad y la carencia de ejercicio se han vuelto crónicos, y existe por lo tanto la demanda de desarrollar medicamentos para tratar estas enfermedades.
Compendio de la invención
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso con un excelente efecto de disminución de la glucosa y los lípidos en sangre.
Con las circunstancias anteriores a la vista, los autores de la presente invención han sintetizado varias clases de compuestos y han llevado a cabo una investigación extensiva en cuanto a sus efectos farmacológicos. Como resultado, se ha encontrado que los derivados de ácido fenilpropiónico sustituidos en \alpha representados por la fórmula general (1), que se describirán con posterioridad, tienen un excelente efecto de disminución de glucosa y lípidos en la sangre y por tanto son útiles para prevenir o tratar la diabetes melitus, la hiperlipemia, la obesidad y similares, conduciendo de este modo a completar la presente invención.
Según la presente invención, se proporciona de este modo un derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha representado por la siguiente fórmula general (1):
1
donde W es un anillo de lactama bicíclico que puede estar sustituido, A es un grupo alquileno, alquilenoxi o alquilencarbonilo que puede estar sustituido al menos con un grupo hidroxi, X es O, S, NH o CH_{2}, Y^{1} es un grupo amino, hidroxiamino, hidroxialquilamino, monoalquilamino, dialquilamino, amino cíclico, hidroxi o alcoxi inferior, R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o COY^{2} (en el que Y^{2} es un grupo amino, hidroxiamino, hidroxialquilamino, monoalquilamino, dialquilamino, amino cíclico, hidroxi o alcoxi inferior), R^{2} es un grupo alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxialquilo o halogenoalquilo, COY^{2} (en el que Y^{2} tiene el mismo significado definido antes), o un grupo fenilo, piridilo o aralquilo que puede estar sustituido, y R^{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, amino, hidroxi o acilo, o una sal del mismo, según la reivindicación 1 o un derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha o una sal del mismo según la reivindicación 2.
Según la presente invención, también se proporciona un medicamento que comprende el derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha o la sal del mismo según la reivindicación 1 ó 2 como ingrediente activo.
Según la presente invención, se proporciona adicionalmente una composición medicinal que comprende el derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha o la sal del mismo según la reivindicación 1 ó 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
Según la presente invención, se proporciona adicionalmente el uso del derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha representado por la fórmula general (1) o la sal del mismo para la fabricación de un medicamento.
Los compuestos (1) según la presente invención tienen un excelente efecto de disminución de glucosa y lípidos en sangre y son por tanto útiles como agentes para prevenir o tratar la diabetes melitus, la hiperlipemia, la obesidad y similares.
Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la presente invención pueden ser fácilmente apreciados a medida que los mismos se comprenden mejor a partir de las realizaciones preferidas de la presente invención, que se describirán a continuación con detalle, y a partir de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
El anillo de lactama representado por W en los derivados de ácido fenilpropiónico sustituidos en \alpha según la presente invención, que están representados por la fórmula general (1), se seleccionan entre los grupos representados por los siguientes (W-1) a (W-6) y (W-9):
2
3
4
donde R^{4} es un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, amino, hidroxi, ciano, carbamoílo, acilo, nitro, carboxi o sulfonamida, o un grupo fenilo o benciloxi que puede estar sustituido, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo arilo, aralquilo o piridilo que puede estar sustituido, R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R^{7} es un grupo alquilo inferior, fenilo o aralquilo, Z^{1} es O, S, CH_{2} o NR^{5} (donde R^{5} tiene el mismo significado definido antes), Z^{2} es N o CH, y m es un entero de 1 a 4.
En las fórmulas anteriores, los grupos alquilo representados por R^{4} y R^{5} se seleccionan entre grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. El grupo alcoxi representado por R^{4} se selecciona entre un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos del mismo se incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi. Entre los ejemplos del átomo de halógeno se incluyen los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. El grupo halogenoalquilo se selecciona entre un grupo alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos del mismo se incluyen los grupos trifluorometilo, triclorometilo y tribromometilo. El grupo acilo se selecciona entre los grupos alcanoílo que tienen de 1 a 9 átomos de carbono, tales como los grupos formilo, acetilo y propionilo, y los grupos aroílo tales como un grupo benzoílo. Entre los ejemplos de los sustituyentes del grupo fenilo o benciloxi se incluyen los grupos alquilo, los grupos alcoxi, los átomos de halógeno, los grupos halogenoalquilo y el grupo acilo, que se han mencionado antes, y además los grupos amino, hidroxi, ciano, carbamoílo, nitro, carboxi, sulfonamida, fenilo y benciloxi.
Los grupos alquilo inferior representados por R^{6} y R^{7} se seleccionan entre los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y sec-butilo. El grupo arilo representado por R^{5} se selecciona entre los grupos arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, tales como los grupos fenilo y naftilo. Los grupos aralquilo representados por R^{5} y R^{7} se seleccionan entre los grupos fenilalquilo C_{1}-C_{6} tales como los grupos bencilo y fenetilo. Entre los ejemplos de los sustituyentes del grupo arilo, aralquilo o piridilo representado por R^{5} se incluyen los mismos sustituyentes mencionados en el grupo fenilo representado por R^{4}. El grupo W es particularmente preferiblemente (W-1), (W-2) (W-4) o (W-5).
El grupo A en la fórmula general (1) es un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos hidroxi, un grupo alquilenoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos hidroxi, o un grupo alquilencarbonilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 9 átomos de carbono, que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos hidroxi. Entre los ejemplos específicos de A se incluyen los grupos etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, butileno, etilenoxi, trimetilenoxi, 2-hidroxitrimetilenoxi, propilenoxi, butilenoxi, metilencarbonilo, etilencarbonilo y trimetilencarbonilo. De estos se prefieren particularmente los grupos etileno, trimetileno, etilenoxi y 2-hidroxitrimetilenoxi.
Un grupo atómico representado por X es preferiblemente un átomo de oxígeno.
Con respecto a los grupos representados por Y^{1} e Y^{2}, los radicales alquilo de los grupos mono- o dialquilamino o los grupos hidroxialquilamino son grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos amino cíclicos se seleccionan entre los grupos amino cíclicos de 4 miembros a 7 miembros tales como los grupos piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y azetidinilo. Los grupos alcoxi se seleccionan entre los grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
Los grupos alquilo inferior representados por R^{1} y R^{2} se seleccionan entre los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
El grupo hidroxialquilo representado por R^{2} se selecciona entre los grupos hidroxialquilo C_{1}-C_{6}. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen los grupos hidroxietilo e hidroxipropilo. El grupo alcoxialquilo representado por R^{2} se selecciona entre los grupos alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen los grupos metoxietilo, etoxietilo y metoxipropilo. El grupo halogenoalquilo representado por R^{2} se selecciona entre un grupo alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos del mismo se incluyen los grupos trifluorometilo y trifluoroetilo.
El grupo aralquilo representado por R^{2} se selecciona entre los grupos fenilaquilo C_{1}-C_{6} tales como los grupos bencilo y fenetilo. Entre los ejemplos de los sustituyentes de los grupos fenilo, piridilo o aralquilo representados por R^{2} se incluyen grupos alquilo, grupos alcoxi, átomos de halógeno, grupos halogeno-alquilo, grupos acilo, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo sulfonamida, un grupo fenilo y un grupo benciloxi. R^{1} es preferiblemente un átomo de hidrógeno. R^{2} es preferiblemente un grupo alquilo inferior.
El grupo alquilo representado por R^{3} se selecciona entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos del mismo se incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. El grupo alcoxi representado por R^{3} se selecciona entre un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos del mismo se incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi. Entre los ejemplos del átomo de halógeno se incluyen los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. El grupo halogenoalquilo se selecciona entre un grupo alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos del mismo se incluyen los grupos trifluorometilo, triclorometilo y tribromometilo. El grupo acilo se selecciona entre los grupos alcanoílo que tienen de 1 a 9 átomos de carbono, tales como los grupos formilo, acetilo y propionilo, y los grupos aroílo tales como un grupo benzoílo. R^{3} es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos (1) según la presente invención según la reivindicación 1 ó 2 se pueden incluir diversas clases de solvatos farmacéuticamente aceptables tales como hidratos, y aquellos que presentan polimorfismo. Puesto que los compuestos (1) según la presente invención según la reivindicación 1 ó 2 tienen un átomo de carbono asimétrico, existen estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros están incluidos en la presente invención.
No se impone una limitación concreta sobre las sales de los compuestos (1) según la presente invención según la reivindicación 1 ó 2 con tal que sean sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos preferibles de tales sales se incluyen las sales de haluro de hidrógeno tales como hidrofluoruros, hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros; las sales de ácidos inorgánicos tales como carbonatos, nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; los alquilsulfonatos inferiores tales como metanosulfonatos, etanosulfonatos y trifluorometanosulfonatos; los arilsulfonatos tales como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; las sales de ácidos orgánicos tales como fumaratos, maleatos, succinatos, citratos, tartratos y oxalatos; las sales de aminoácidos tales como glutamatos y aspartatos; y las sales con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, potasio y calcio.
Los compuestos (1) según la presente invención según la reivindicación 1 ó 2 pueden ser preparados, por ejemplo, conforme a cualquiera de los siguientes Procedimientos de Preparación 1 a 8.
Procedimiento de preparación 1
Caso de R^{1} = H y X = 0 en la fórmula general (1):
(Fórmula pasa a página siguiente)
5
donde R^{2}, R^{3}, W y A tienen los mismos significados definidos antes, A^{2} es un grupo alquilenoxi que puede estar sustituido al menos con un grupo hidroxilo, Y^{3} es un grupo amino, hidroxilo o alquilo inferior, Q^{1} es un grupo eliminable, y Q^{2} es un átomo de halógeno.
Más específicamente, un compuesto (1-1) según la presente invención se prepara de la siguiente manera. Se hace reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (2) con un compuesto representado por la fórmula general W-H para formar un compuesto representado por la fórmula general (5) (Etapa 1). El producto de la sustitución en la posición 4 de los compuestos (5) también puede ser sintetizado mediante reacción de un compuesto representado por la fórmula general (3) con un compuesto representado por la fórmula general (4) (Etapa 2). El compuesto (5) se somete después a una reacción de Wittig con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (Etapa 3), y el compuesto resultante representado por la fórmula general (6) se hace reaccionar con su correspondiente alcohol para formar un derivado acetal representado por la fórmula general (7) (Etapa 4). El derivado acetal se hace reaccionar después con trimetilsililnitrilo para formar un compuesto representado por la fórmula general (8) (Etapa 5). Finalmente, el compuesto (8) se hidroliza o se hace reaccionar con un alcohol en presencia de un catalizador ácido (Etapa 6), con lo que se puede preparar el compuesto (1-1) según la presente invención. Las etapas individuales se describirán más adelante con detalle.
Etapa 1
El compuesto (2) se hace reaccionar con el compuesto W-H en presencia de una base y un disolvente apropiados, con lo que se puede obtener el compuesto (5).
El compuesto (2) puede ser preparado por halogenación o sulfonilación del grupo hidroxi terminal en el derivado benzaldehído sustituido con un grupo hidroxialcoxi o un grupo hidroxialquilo, que ha sido adquirido con un reactivo asequible comercialmente o sintetizado según un método conocido [por ejemplo, un método descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, 243 (1.969) o en la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm. 92228/1996]. Entre los ejemplos del grupo eliminable (Q^{1}) del mismo se incluyen átomos de halógeno tales como los átomos de cloro, bromo y yodo, y grupos metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi. De estos, es particularmente preferido el grupo metanosulfoniloxi.
Entre los ejemplos de la base utilizada en la reacción del compuesto (2) con el compuesto W-H se incluyen hidruro de sodio, hidruro de calcio, t-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de potasio. No se impone una limitación concreta sobre el disolvente utilizado aquí con tal que no afecte a la reacción. Entre los ejemplos del disolvente utilizado se incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metil-\alpha-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo a un intervalo de temperatura desde la temperatura de refrigeración con hielo a la temperatura de reflujo con calentamiento. Es particularmente preferido llevar a cabo la reacción calentado y agitando los reaccionantes de 70 a 100ºC durante 2 a 5 horas en presencia de carbonato de potasio en dimetilformamida.
Etapa 2
El compuesto (3) que es una sustancia de partida puede ser preparado, por ejemplo, según el método descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 11, 1038 (1968); o Journal of Medicinal Chemistry, 38, 130 (1995). Este compuesto (3) se hace reaccionar con el derivado de p-halogenobenzaldehído (4) en presencia de una base y un disolvente apropiados, con lo que se puede obtener el compuesto (5). Entre los ejemplos del átomo de halógeno Q^{2} en el derivado de p-halogenobenzaldehído (4) se incluyen, los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, siendo particularmente preferido el átomo de flúor. Entre los ejemplos de la base utilizada en esta reacción se incluyen hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. No se impone una limitación concreta sobre el disolvente utilizado aquí con tal que no afecte a la reacción. Entre los ejemplos del disolvente utilizado se incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metil-\alpha-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo a un intervalo de temperatura desde la temperatura de refrigeración con hielo a la temperatura de reflujo con calentamiento. El tiempo de reacción es de aproximadamente 0,5 a 24 horas. Es particularmente preferido llevar a cabo la reacción añadiendo hidruro de sodio poco a poco a una solución en dimetilsulfóxido de una mezcla del compuesto (3) y el compuesto (4) enfriando con hielo y agitando después la mezcla resultante durante 1 a 3 horas a la temperatura ambiente más o menos.
Etapa 3
El compuesto (5) es sometido a la reacción de Wittig con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, que es un reactivo asequible comercialmente, en presencia de una base y un disolvente apropiados, con lo que se puede obtener el compuesto (6) [el compuesto (6) es obtenido en forma de una mezcla de E:Z]. Entre los ejemplos de la base utilizada en esta reacción se incluyen n-butil litio, sec-butil litio, diisopropilamiduro de litio, t-butóxido de potasio y metóxido de sodio. No se impone una limitación concreta sobre el disolvente utilizado con tal que no afecte a la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen éteres tales como éter dietílico y tetrahidrofurano; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; y alcoholes tales como etanol. Es particularmente preferido llevar a cabo la reacción preparando diisopropilamiduro de litio en un matraz conteniendo tetrahidrofurano y agitando la mezcla de reacción a una temperatura de reacción de -10ºC a 20ºC durante aproximadamente 3 a 5 horas.
Etapa 4
El compuesto (6) se hace reaccionar con su correspondiente alcohol en presencia de un catalizador ácido, con lo que se puede preparar el compuesto (7).
Cuando el alcohol tiene un bajo punto de ebullición, el propio alcohol se utiliza como disolvente. Cuando el alcohol tiene un elevado punto de ebullición por otra parte, se puede utilizar como disolvente un hidrocarburo tal como benceno o tolueno, o una amida tal como dimetilformamida o dimetilacetamida. Entre los ejemplos del catalizador ácido se incluyen ácido p-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico. La reacción se lleva a cabo a un intervalo de temperatura desde una temperatura templada a una temperatura de reflujo con calentamiento. El tiempo de reacción es de aproximadamente 1 a 24 horas.
Etapa 5
El compuesto (7) se hace reaccionar con una cantidad en exceso de trimetilsililnitrilo en presencia de catalizador de eterato de trifluoruro de boro en cloruro de metileno, con lo que se puede preparar el compuesto (8). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 20ºC durante aproximadamente 0,5 a 2 horas.
Etapa 6
En general, el compuesto (8) es hidrolizado en condiciones alcalinas, con lo que se puede preparar el compuesto (1-1) según la presente invención. Entre los ejemplos de la base utilizada se incluyen hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. En cuanto al disolvente para la reacción, se utiliza un mezcla disolvente de etanol-agua, dioxano-agua o similar. La reacción se lleva a cabo a un intervalo de temperatura de 80ºC a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 0,5 a 5 horas. Se puede preparar un derivado éster correspondiente al compuesto (1-1) utilizando un compuesto en el que Y^{3} en el compuesto (1-1) según la invención sea NH_{2}, y calentando este compuesto en un alcohol con agitación en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio en ácido clorhídrico 1N.
Procedimiento de preparación 2
Caso en el que R^{1} = H y X = O en la fórmula general (1):
(Fórmula pasa a página siguiente)
6
donde W, R^{2}, R^{3}, Y, A, A^{2} y Q^{1} tienen los mismos significados definidos antes, y A^{1} representa A o un enlace sencillo.
Más específicamente, se deja que un derivado benzaldehído representado por la fórmula general (9) reaccione de la misma manera que en la Etapa 3 a la Etapa 6 descritas en el Procedimiento de Preparación 1 para formar un compuesto representado por la fórmula general (10). El grupo bencilo que es un grupo protector es eliminado después del compuesto (10) para obtener un compuesto representado por la fórmula general (11) (Etapa 7). Una vez que el grupo hidroxi terminal de este compuesto es convertido en un grupo eliminable (Q^{1}) (Etapa 8), el compuesto resultante se deja reaccionar de la misma manera que en la Etapa 1 del Procedimiento de Preparación 1, con lo que se puede preparar el compuesto (1-1) según la presente invención. Cuando A^{1} en el compuesto representado por la fórmula general (11) es un enlace sencillo, el compuesto es sometido a una reacción de condensación con un compuesto representado por la fórmula general (3), con lo que se puede obtener un compuesto (1-2) según la presente invención (etapa 9). Las etapas individuales se describirán más adelante.
Etapa 7
El compuesto (9), que es una sustancia de partida, se adquiere en forma de un reactivo asequible comercialmente o se sintetiza según un método conocido [por ejemplo, un método descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, 243 (1969) o en la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm. 92228/1996] y se convierte en un compuesto de fórmula general (10) de la misma manera que en la Etapa 3 a la Etapa 6 descritas en el Procedimiento de Preparación 1. Este compuesto (10) es reducido mediante hidrogenación catalítica, con lo que se puede preparar el compuesto de fórmula general (11). Entre los ejemplos del catalizador utilizado en esta reacción se incluyen los catalizadores de paladio sobre carbono, negro de paladio e hidróxido de paladio; catalizadores de platino tales como óxido de platino y negro de platino; y catalizadores de níquel tales como el níquel Raney. No se impone una limitación concreta sobre el disolvente utilizado con tal que no afecte a la reacción. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen metanol, etanol, dioxano, dimetilformamida, ácido acético y una mezcla disolvente de etanol-ácido acético. La reacción se lleva a cabo a la presión atmosférica o bajo presión a la temperatura ambiente o calentando de aproximadamente 60 a 100ºC.
Etapa 8
El compuesto (12) se prepara halogenando o sulfonilando el grupo hidroxi terminal del derivado ácido propiónico (11), cuyo anillo de benceno ha sido sustituido por un grupo hidroxialcoxi, un grupo hidroxialquilo o un grupo hidroxialcanoílo, en presencia o ausencia de una base y un disolvente. Entre los ejemplos del grupo eliminable (Q^{1}) del mismo se incluyen los átomos de halógeno tales como los átomos de cloro, bromo y yodo, y los grupos metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi. De estos, es particularmente preferido el grupo metanosulfoniloxi. No se impone una limitación concreta sobre el disolvente utilizado en la reacción con tal que no afecte a la reacción. Entre los ejemplos del disolvente utilizado se incluyen los hidrocarburos clorados tales como cloruro de metileno y cloroformo; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metil-\alpha-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido. Entre los ejemplos de la base utilizada se incluyen trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, hidruro de sodio, hidróxido de sodio y carbonato de sodio.
El compuesto (12) así obtenido puede ser convertido en el compuesto (1-1) según la presente invención de la misma manera que en la Etapa 1 del Procedimiento de Preparación 1.
Etapa 9
Entre los compuestos representados por la fórmula general (11), se puede convertir un compuesto en el que A^{1} es un enlace sencillo en el compuesto (1-2) según la presente invención mediante una reacción de Mitsunobu (ver Organic Reaction, 42, 335) con un compuesto representado por la fórmula general (3), que se ha descrito en el Procedimiento de Preparación 1. Más específicamente, se añaden de 1 a 3 equivalentes de trifenilfosfina y de azobiscarboxilato de dialquilo (dimetilo, dietilo o dipropilo) a una solución del compuesto (3) y el compuesto (11) en cloruro de metileno, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, éter, dioxano o dimetilformamida, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -5ºC a la temperatura de reflujo calentando durante aproximadamente 1 a 24 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (1-2) según la presente invención.
Procedimiento de preparación 3
Caso en el que R^{1} = H en la fórmula general (1):
7
donde W, A, R^{2}, R^{3}, A^{1}, A^{2} e Y^{3} tienen los mismos significados definidos antes, y X^{1} es O, S o CH_{2}.
Se condensa un compuesto representado por la fórmula general (9) con un compuesto representado por la fórmula general (13) para formar un compuesto representado por la fórmula general (14) (Etapa 10). El compuesto obtenido de este modo se deja reaccionar de la misma manera que en la Etapa 6 y la Etapa 7 del Procedimiento de Preparación 2, con lo que se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (16). Con posterioridad, se puede convertir el compuesto (16) en un compuesto (1-3) según la presente invención de la misma manera que en la Etapa 8 y en la Etapa 1 del Procedimiento de Preparación 2. Cuando A^{1} en el compuesto representado por la fórmula general (16) es un enlace sencillo, el compuesto es sometido a una reacción de Mitsunobu de la misma manera que en la Etapa 9 del Procedimiento de Preparación 2, con lo que se puede obtener un compuesto (1-4) según la presente invención. La Etapa 10 se describirá más adelante con detalle.
Etapa 10
El compuesto (13), que una sustancia de partida, puede ser adquirido en forma de un reactivo asequible comercialmente o preparado según un método conocidos [por ejemplo, un método descrito en Organic Synthesis Collect. Volumen II, 387, Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm. 136391/1994, o similar]. Este compuesto es condensado con el compuesto representado por la fórmula general (9) en presencia de una base o un catalizador apropiados, con lo que se puede preparar el compuesto (una mezcla de E:Z) de fórmula general (14). Entre los ejemplos de la base utilizada en la reacción se incluyen hidruro de sodio, t-butóxido de potasio y piridina. Cuando se utiliza el catalizador, se pueden usar piperidina y ácido acético, acetato de piperidinio, benzoato de piperidinio, o similar. No se impone una limitación concreta sobre el disolvente utilizado con tal que no afecte a la reacción. Entre los ejemplos del disolvente utilizado se incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metil-\alpha-pirrolidona; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido.
Procedimiento de preparación 4
Caso en el que R^{1} = H en la fórmula general (1):
(Fórmula pasa a página siguiente)
8
donde W, A, Y^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1} y A^{2} tienen los mismos significados definidos antes, R^{8} es un grupo alquilo inferior, y X_{2} es O o NH.
Más específicamente, se convierte un compuesto representado por la fórmula general (17) en un compuesto (1-5) según la presente invención mediante un método de alquilación habitual (Etapa 11). Con posterioridad, este compuesto se hidroliza o se hace reaccionar con cualquiera de las diferentes aminas, con lo que se puede preparar un compuesto (1-6) según la presente invención (Etapa 12). Por otra parte, el compuesto (5) y un compuesto (18) se tratan sucesivamente de la misma manera que en la Etapa 10 del Procedimiento de Preparación 3 y la Etapa 7 del Procedimiento de Preparación 2, con lo que también se puede obtener el compuesto (1-5) según la presente invención. Las etapas individuales se referirán más adelante.
Etapa 11
El compuesto representado por la fórmula general (17), que es una sustancia de partida, puede ser sintetizado según un método conocido [por ejemplo, un método descrito en Organic Synthesis Collect, Volumen III, 586 (1955); Journal of Chemical Society, 1808 (1951); Synthesis, 793 (1992); Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm. 325263/1996; o similar]. Este compuesto o una sal del mismo se hace reaccionar con un haluro (yoduro, bromuro o cloruro), con lo que se puede obtener el compuesto (1-5) según la presente invención. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente apropiado. Entre los ejemplos del disolvente utilizado se incluyen dimetilformamida, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, etoxietanol, tetrahidrofurano, dioxano y acetonitrilo. Entre los ejemplos de la base utilizada se incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidruro de sodio e hidruro de potasio. La reacción se realiza a la temperatura ambiente o calentando con agitación.
Etapa 12
El compuesto (1-5) según la presente invención es hidrolizado en presencia de un disolvente apropiado y una base, con lo que se puede obtener el compuesto (1-6) según la presente invención en forma de su correspondiente ácido carboxílico. Alternativamente, se hace reaccionar el compuesto (1-5) según la presente invención con cualquiera de las diferentes aminas en presencia o ausencia de un disolvente, o se convierte el ácido carboxílico anterior en un derivado activo (por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido de ácido mixto) y después se hace reaccionar con cualquiera de las diferentes aminas, con lo que se puede preparar el compuesto (1-6) según la presente invención. Con respecto al disolvente y la base utilizados en la hidrólisis, se pueden utilizar las mismas condiciones que en la Etapa 6 del Procedimiento de Preparación 1.
Procedimiento de preparación 5
Caso en el que R^{1} = H y X = S en la fórmula general (1):
9
10
donde W, A, R^{2}, R^{3} e Y^{1} tienen los mismos significados definidos antes.
Más específicamente, se hidroliza un compuesto representado por la fórmula general (20) en condiciones alcalinas y después se hace reaccionar con su correspondiente haluro, con lo que se puede obtener un compuesto (1-7) según la presente invención (Etapa 13). Este compuesto se convierte adicionalmente en un derivado de ácido carboxílico activo y después se hace reaccionar con cualquiera de las diferentes aminas y alcoholes, con lo que se puede preparar un compuesto (1-8) según la presente invención (Etapa 14). Las etapas individuales se describirán más adelante.
Etapa 13
El compuesto representado por la fórmula general (20) (EP 0787727-A1), que es una sustancia de partida, se hidroliza en condiciones alcalinas y después se hace reaccionar con su correspondiente haluro, con lo que se puede preparar el compuesto (1-7) según la presente invención. Específicamente, una vez que el compuesto de fórmula general (20) se ha calentado suavemente a reflujo durante 0,5 a 1 horas en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15%, se añade a la temperatura ambiente una solución en metanol del correspondiente haluro (yoduro, bromuro o cloruro), y la mezcla se agita durante aproximadamente 1 a 3 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (1-7) según la presente invención.
Etapa 14
El ácido carboxílico, que es el compuesto (1-7) según la presente invención, se convierte en un derivado activo (por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido de ácido mixto) y después se hace reaccionar con cualquiera de las diferentes aminas y alcoholes, o el compuesto (1-7) según la presente invención se hace reaccionar con cualquiera de los diferentes aminas y alcoholes en presencia de un agente de condensación apropiado, con lo que se puede preparar el compuesto (1-8) según la presente invención.
Entre los ejemplos del agente de condensación utilizado se incluyen carbonildiimidazol, 1-hidroxi-2(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, difenilfosforil-azida, N,N-diciclohexilcarbodiimida e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base apropiada, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o piridina, según la clase de agente de condensación utilizado.
Procedimiento de preparación 6
Caso en el que X = O y R^{1} = alquilo en la fórmula general (1):
(Fórmula pasa a página siguiente)
11
donde W, A, A^{1}, A^{2}, Y^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{1} tienen los mismos significados definidos antes.
Más específicamente, una vez que el compuesto (21) se hace reaccionar con un compuesto (22) para formar un compuesto (23) (Etapa 15), se llevan a cabo exactamente las mismas reacciones que en las Etapas 4, 5, 6 y 7 del Procedimiento de Preparación 2, con lo que se puede preparar un compuesto (24). Una vez que el grupo hidroxi terminal del compuesto resultante (24) se convierte en un grupo saliente (Q^{1}) de la misma manera que en la Etapa 8 del Procedimiento de Preparación 2, el compuesto resultante se deja reaccionar de la misma manera que en la Etapa 1 del Procedimiento de Preparación 2, con lo que se puede preparar un compuesto (1-10) según la presente invención. Cuando A^{1} en el compuesto representado por la fórmula general (24) es un enlace sencillo, el compuesto es sometido a la reacción de Mitsunobu con un compuesto representado por la fórmula general (3) de la misma manera que en la Etapa 9 del Procedimiento de Preparación 2, con lo que se puede preparar un compuesto (1-9) según la presente invención. La Etapa 15 se describirá más adelante con detalle.
Etapa 15
El compuesto (21), que es una sustancia de partida, puede ser adquirido en forma de un reactivo asequible comercialmente o preparado a partir del compuesto (9) según un método conocido [por ejemplo, un método descrito en Journal of Organic Chemistry, 21 1149 (1956); Angewandte Chemie, 80, 364 (1968); o similar]. Este compuesto (21) se calienta y se agita en presencia de un anhídrido de ácido (22) y una base según un método descrito en la literatura [por ejemplo, Journal of American Chemical Society, 72, 1988 (1950); Journal of American Chemical Society, 73, 4911 (1951); Journal of Medicinal Chemistry, 39, 3897 (1996); o similar], con lo que se puede preparar el compuesto (23). Entre los ejemplos de la base utilizada se incluyen piridina, acetato de sodio y acetato de potasio.
Procedimiento de preparación 7
Caso en el que R^{1} = grupo COY^{2} en la fórmula general (1):
12
13
14
donde R^{2}, R^{3}, Y^{1}, Y^{2}, A y W tienen el mismo significado definido antes, y X^{3} es O, S o NH.
Más específicamente, se condensa un compuesto representado por la fórmula general (5) con un derivado de ácido malónico representado por la fórmula general (26) de la misma manera que en la Etapa 10 del Procedimiento de Preparación 4, obteniéndose de ese modo un compuesto representado por la fórmula general (27). El compuesto obtenido de este modo es reducido de la misma manera que en la Etapa 7 del Procedimiento de Preparación 2 para convertirlo en un compuesto representado por la fórmula general (28), y el compuesto (28) es sometido después a una reacción de bromación, con lo que se puede preparar el compuesto representado por la fórmula general (29) (Etapa 16). Finalmente, el compuesto (29) se hace reaccionar con cualquiera de los diferentes reactivos nucleófilos, con lo que se puede preparar un compuesto (1-11) según la presente invención (Etapa 17). Las etapas 16 y 17 se describirán más adelante con detalle.
Etapa 16
El compuesto representado por la fórmula general (28) se hace reaccionar con bromo en presencia de un disolvente apropiado según un método conocido [por ejemplo, un método descrito en Organic Synthesis Collect Volumen III, 705 (1955); Organic Synthesis Collect Volumen I, 245 (1945); Tetrahedron Letters, 24, 163 (1983); o similar], con lo que se puede preparar el compuesto representado por la fórmula general (29). Entre los ejemplos del disolvente utilizado se incluyen ácido acético, éter dietílico, dioxano y tetracloruro de carbono.
Etapa 17
El compuesto representado por la fórmula general (29) se hace reaccionar con cualquiera de los diferentes alcoholes, aminas y tioles en presencia de un disolvente y una base apropiados, con lo que se puede preparar el compuesto (1-11) según la presente invención. No se impone una limitación concreta sobre el disolvente utilizado con tal que no afecte a la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen diferentes clases de alcoholes, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Entre los ejemplos de la base utilizada se incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidruro de sodio, trietilamina y piridina.
Procedimiento de preparación 8
15
donde R^{2}, R^{3}, X^{1}, Y^{1}, Y^{2}, A^{2}, Q^{1} y W tienen los mismos significados definidos antes.
Más específicamente, se hace reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (30) con un compuesto representado por la fórmula general (31) de la misma manera que en la Etapa 1 del Procedimiento de Preparación 1, obteniéndose un compuesto (32). El compuesto así obtenido se reduce después catalíticamente de la misma manera que en la Etapa 7 del Procedimiento de Preparación 2 para obtener un compuesto (33). Finalmente, se hace reaccionar el compuesto (33) con el compuesto (3), con lo que se puede preparar el compuesto (1-12) según la presente invención.
El compuesto (1) según la presente invención obtenido mediante cada uno de los procedimientos de preparación anteriormente descritos puede ser aislado en forma de cristales o de líquido, según sea necesario, por medios convencionales para el aislamiento y la purificación, por ejemplo, recristalización, destilación y/o cromatografía. El compuesto también puede ser convertido en una sal o solvato según se necesite.
Los compuestos (1) según la presente invención tienen un excelente efecto de disminución de la glucosa y los lípidos en sangre y por tanto son útiles como medicamentos para prevenir o tratar la diabetes melitus, la hiperlipemia, la obesidad y similares.
El medicamento según la presente invención se prepara formulando una cantidad eficaz del compuesto (1) o la sal del mismo en forma de ingrediente activo combinado adecuadamente con portadores farmacéuticamente aceptables conocidos, por ejemplo, excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, coadyuvantes de disolución, agentes suspensores y similares según los efectos farmacológicos pretendidos, el objeto de la administración, el final de la administración, la forma de administración, etc. Entre los ejemplos de las formas de administración se incluyen la administración oral por medio de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabe, etc., y la administración parenteral por medio de inyectables, soluciones oftálmicas, supositorios, etc. En el medicamento según la presente invención, la dosis del compuesto (1) varía dependiendo del estado, la edad y el peso del paciente al que se va a administrar, y del método de administración de la misma. Sin embargo, el compuesto (1) puede ser administrado generalmente a una dosis de 0,1 a 1.000 mg por día para un adulto.
Los compuestos (1) según la presente invención también pueden ser utilizados como medicamentos veterinarios para otros animales que no sean humanos.
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La presente invención se describirá más adelante más específicamente mediante los siguientes Ejemplos de Preparación, Ejemplos y Ejemplo de Ensayo.
Ejemplo de preparación 1
Preparación de 4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)-etoxi]benzaldehído (Compuesto 5)
Después de añadir dimetilformamida (100 ml) a una mezcla de 1-ftalazinona (1,46 g), 4-[2-(metanosulfonil-oxi)etoxi]benzaldehído (2,44 g) y carbonato de potasio (2,07 g), y la mezcla se calentó y se agitó durante 4 horas de 85 a 90ºC sobre un baño de aceite, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Tras lavar el extracto resultante con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. El producto eluido de cloroformo se cristalizó en éter para obtener el compuesto del título (2,17 g, rendimiento: 73,8%) en forma de cristales incoloros.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, \delta):
4,52 (2H, t), 4,68 (2H, t), 7,00 (2H, d), 7,71-7,86 (5H, m), 8,19 (1H, s), 8,44 (1H, dd), 9,86 (1H, s).
Ejemplo de preparación 2
Preparación de 4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3-il)etoxi]benzaldehído (Compuesto 5)
Se añadió dimetilsulfóxido (100 ml) a 2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3-il)etanol (11,6 g) y p-fluorobenzaldehído (11,2 g) para preparar una solución. Tras añadir hidruro de sodio (3,6 g; análisis al 60%) en porciones a la solución enfriando con hielo, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida. Tras añadir éter a los cristales brutos así obtenidos, y de calentar y agitar la mezcla resultante, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. El producto precipitado se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (15,4 g, rendimiento: 86,3%) en forma de cristales incoloros.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, \delta):
3,99 (2H, t), 4,36 (2H, t), 5,37 (2H, s), 6,97-7,01 (3H, m), 7,12 (1H, t ancho), 7,45 (1H, ddd), 7,84 (2H, d), 7,95 (1H, ddd), 9,89 (1H, s).
Ejemplo de preparación 3
Preparación de 2-{2-[4-(2-metoxivinil)fenoxi]etil}-1,2-dihidro-1-ftaladinona (Compuesto 6)
Se suspendieron cloruro de (metoximetil)-trifenilfosfonio (13,71 g, 40 mmoles) y diisopropilamina (4,22 ml, 30 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). Se añadió una solución en hexano 1,58 M (19 ml, 30 mmoles) de
n-butil litio a la suspensión a -10ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadió gota a gota una solución de 4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]benzaldehído (Compuesto 5) (5,88 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) a la mezcla a la misma temperatura, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas de -10ºC a la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título (una mezcla de E/Z) (6,5 g, rendimiento: 99%) en forma de cristales de color amarillo pálido.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, \delta):
3,64 (1,5H, s), 3,73 (1,5H, s), 4,34-4,70 (4H, m), 5,10 (0,5H, d), 5,75 (0,5H, d), 6,05 (0,5H, d), 6,80-7,51 (4,5H, m), 7,68-7,84 (3H, m), 8,17 (1H, s), 8,39-8,48 (1H, m).
Ejemplo de preparación 4
Preparación de 2-{2-[4-(2,2-dietoxietil)fenoxi]-etil}-1,2-dihidro-1-ftaladinona (Compuesto 7)
Se añadió etanol (200 ml) a 2-{2-[4-(2-metoxivinil)fenoxi]etil}-1,2-dihidro-1-ftaladinona (Compuesto 6) (6,44 g, 20 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,38 g, 2 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Una vez completada la reacción, se eliminó el disolvente, y se añadió acetato de etilo al residuo resultante. Una vez lavada sucesivamente la mezcla resultante con una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera y secada sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó para obtener el compuesto del título (7,2 g, rendimiento: 94,2%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
\newpage
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, \delta):
1,15 (6H, t), 2,85 (2H, d), 3,34-3,75 (4H, m), 4,32-4,72 (5H, m), 6,84 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,69-7,85 (3H, m), 8,18 (1H, s), 8,34-8,50 (1H, m).
Ejemplo de preparación 5
Preparación de 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]fenil}propionitrilo (Compuesto 8)
Se disolvió 2-{2-[4-(2,2-dietoxietil)fenoxi]etil}-1,2-dihidro-1-ftaladinona (Compuesto 7) (7,2 g, 18,8 mmoles) en diclorometano (100 ml). A la solución se añadieron sucesivamente trimetilsililnitrilo (7,52 g, 56,4 mmoles) y trifluoruro de boro (0,58 ml, 4,7 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla de reacción diclorometano. Una vez que la mezcla resultante se hubo lavado con una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato de sodio y agua se hubo secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (6,0 g, rendimiento: 88,0%) en forma de cristales incoloros.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, \delta):
1,22 (3H, t), 3,05 (2H, d), 3,30-4,00 (2H, m), 4,19 (1H, t), 4,40-4,70 (4H, m), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,68-7,84 (3H, m), 8,17 (1H, s), 8,39-8,50 (1H, m).
Ejemplo de preparación 6
Preparación de 2-etoxi-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-propanamida (Compuesto 11)
Se disolvió 2-etoxi-3-[4-(2-benciloxietil)fenil]-propanamida (Compuesto 10) (13,04 g) en etanol (150 ml) y ácido acético (30 ml). A la solución, se añadió paladio sobre carbón al 10% (8 g), seguido de hidrogenación a la temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl_{3}:MeOH = 100:2) para obtener el compuesto del título (8,38 g, rendimiento: 88,6%) en forma de un aceite incoloro.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, \delta):
1,14 (3H, t), 2,71-4,04 (10H, m), 6,18 (1H, s ancho), 6,52 (2H, s ancho) 7,08-7,32 (4H, m).
Ejemplo de preparación 7
Preparación de 2-etoxi-3-{4-[2-(metanosulfoniloxi)-etil]fenil}propanamida (Compuesto 12)
Se disolvieron 2-etoxi-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-propanamida (Compuesto 11) (8,38 g, 35,3 mmoles) y trietilamina (4,29 g, 42,4 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4,85 g, 42,4 mmoles) a la solución enfriando con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera por este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó después a presión reducida para obtener el compuesto del título (8,44 g, rendimiento: 75,8%) en forma de cristales incoloros.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, \delta):
1,14 (3H, t), 2,78-3,64 (9H, m), 3,81-4,05 (1H, m), 4,41 (2H, t), 5,74 (1H, s ancho), 6,48 (1H, s ancho), 7,08-7,23 (4H, m).
Ejemplo de preparación 8
Preparación de 3-[4-(benciloxi)fenil]-2-metoxi-2-propenonitrilo (Compuesto 14)
Se disolvieron 4-benciloxibenzaldehído (2,12 g, 10 mmoles) y metoxiacetonitrilo (748 mg, 10 mmoles) en dimetilformamida (30 ml). Se añadió hidruro de sodio (análisis 60%; 480 mg, 12 mmoles) a la solución a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó y se agitó durante 1 hora a 110ºC sobre un baño de aceite. Una vez completada la reacción, la mezcla resultante se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Una vez que la solución resultante se hubo lavado con salmuera y se hubo secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título (una mezcla de E/Z; 1,58 g, rendimiento: 59,7%) en forma de un jarabe incoloro.
\newpage
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, \delta):
3,76 (1,5H, s), 3,90 (1,5H, s), 5,09 (2H, s), 6,14 (0,5H, s), 6,53 (0,5H, s), 6,95 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,10-7,40 (5H, m), 7,51 (1H, d), 7,58 (1H, d).
Ejemplo 1 Preparación de 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]fenil}propanamida [Compuesto de la Invención (1A)]
Se disolvió 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]fenil}propionitrilo (Compuesto 8) (6,0 g, 16,5 mmoles) en etanol (200 ml), y se añadió una solución acuosa 6N (8,25 ml, 49,5 mmoles) de hidróxido de sodio a la solución. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó después a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) y se recristalizó en acetato de etilo para obtener el Compuesto de la Invención (1A) (3,3 g, rendimiento: 52,5%) en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 2
Los Compuestos de la Invención (1D), (1F), (1H), (1J), (1K), (1N), (1AB), (1AC), (1BG), (1BU) y (1BV) fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3 Preparación de 2-etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)etil]fenil}propanamida [Compuesto de la Invención (1Q)]
Se disolvieron 4-quinazolina (500 mg, 3,42 mmoles), 2-etoxi-3-{4-[2-(metanosulfoniloxi)etil]fenil}propanamida (Compuesto 12) (1,13 g, 3,42 mmoles) y carbonato de potasio (1,42 g, 10,3 mmoles) en dimetilformamida (20 ml), y la solución resultante se calentó a reflujo y se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto resultante se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter. Los cristales brutos así obtenidos se recristalizaron en etanol para obtener el Compuesto de la Invención (1Q) (1,11 g, rendimiento: 87,6%).
Ejemplo 4
Los Compuestos de la Invención (1E), (1G), (1I), (1S), (1T), (1U), (1V), (1W), (1AF), (1AI) y (1BR) fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo 3.
Ejemplo 5 Preparación de 2-metoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida [Compuesto de la Invención (1P)]
Se disolvieron 2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3-il)etanol (794 mg, 4,11 mmoles), 2-metoxi-2-(4-hidroxifenilpropanamida (802 mg, 4,11 mmoles) y trifenilfosfina (1,13 g, 4,31 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió gota a gota una solución en tolueno al 40% de azodicarboxilato de dietilo (1,88 g, 4,31 mmoles) a la solución enfriando con hielo. La mezcla resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió éter al residuo, y la mezcla resultante se lavó con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó después a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el Compuesto de la Invención (1P) (976 mg, rendimiento: 64,1%) en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 6
Los Compuestos de la Invención (1R), (1AH), (1AJ), (1AK), (1AL), (1AM), (1AS), (1AT), (1AV), (1AY), (1AZ) y (1BE) fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo 5.
\newpage
Ejemplo 7 Preparación de 2-etilamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propionato de etilo [Compuesto de la Invención (1L)]
Se disolvió hidrocloruro de 2-amino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3-il)etoxi]fenil}propionato de etilo (1,05 g, 2,5 mmoles) en etanol (10 ml), y a la solución se añadieron gota a gota yoduro de etilo (390 mg, 2,5 mmoles) y diisopropiletilamina (323 mg, 2,5 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 2 días a 60ºC [durante los cuales se añadieron yoduro de etilo y diisopropiletilamina adicionales (5 mmoles de cada uno)]. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó, y se añadió acetato de etilo al residuo. La mezcla resultante se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el Compuesto de la Invención (1L) (627 mg, rendimiento: 60,8%) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 8 Preparación de ácido 2-etilamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin- 3-il)etoxi]fenil}propiónico [Compuesto de la Invención (1M)]
Una solución acuosa 1N (5 ml) de hidróxido de sodio se añadió a una solución de 2-etilamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propionato de etilo (627 mg) en etanol (8 ml), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 60ºC. Una vez confirmada la terminación de la reacción utilizando TLC, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y la mezcla resultante se neutralizó con ácido clorhídrico al 3%. El producto precipitado se recogió después por filtración, se lavó con agua y después se secó para obtener el Compuesto de la Invención (1M) (640 mg, cuantitativo) en forma del hidrocloruro como cristales incoloros.
Ejemplo 9
Los Compuestos de la Invención (1BA), (1BB) y (1BF) fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo 8.
Ejemplo 10 Preparación de ácido 2-etiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico [Compuesto de la Invención (1O)]
Se añadió una solución acuosa al 15% (60 ml) de hidróxido de sodio a 5-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3-il)etoxi]bencil}-2,4- tiazolidinodiona (3,0 g). Una vez que la mezcla resultante se hubo calentado suavemente a reflujo durante 30 minutos, se añadió metanol a la mezcla a la temperatura ambiente, y después se añadió gota a gota una solución en metanol de yoduro de etilo (5,3 g), seguido de agitación durante 1,5 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se aciduló con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) y se recristalizó en hexano-acetato de etilo para obtener el Compuesto de la Invención (1O) (600 mg, rendimiento: 19,9%) en forma de cristales.
Ejemplo 11 Preparación de ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanoico [Compuesto de la Invención (1B)]
Se disolvió 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2-il)etoxi]fenil}propanamida [Compuesto de la Invención (1A)] (12,55 g, 32,9 mmoles) en dioxano (148 ml), y a la solución se añadió una cantidad catalítica de TiCl_{4}, seguido de agitación a 110ºC durante 6 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó, y se añadió cloroformo al residuo. El producto precipitado se eliminó por filtración, y el producto filtrado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó después, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:3) y se recristalizó en acetato de etilo para obtener el Compuesto de la Invención (1B) (5,23 g, rendimiento: 41,8%) en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 12
Los Compuestos de la Invención (1AE), (1BC), (1BD), (1BJ), (1BK), (1BL) y (1BS) fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo 11.
Ejemplo 13 Preparación de 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanoato de etilo [Compuesto de la Invención (1C)]
Se disolvió 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanamida [Compuesto de la Invención (1A)] (1,0 g, 2,62 mmoles) en etanol (30 ml), y ácido clorhídrico 1N (2,6 ml, 2,6 mmoles) y a la solución se añadió una cantidad catalítica de TiCl_{4}, seguido de reflujo durante 5 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó, y se añadió cloroformo al residuo. El producto precipitado se eliminó por filtración, y el producto filtrado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó después mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:3) para obtener el Compuesto de la Invención (1C) (0,2 g, rendimiento: 20,0%) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 14
Los Compuestos de la Invención (1AN), (1AO), (1AP), (1AQ), (1AU), (1AW), (1AX) y (1BO) fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo 13.
Ejemplo 15 Preparación de ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanohidroxámico [Compuesto de la Invención (1AA)]
Se disolvió ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]fenil}propanoico [Compuesto de la Invención (1B)] (500 mg, 1,31 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), y se añadió a la solución carbonildiimidazol (233 mg, 1,44 mmoles). Una vez que la mezcla resultante se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 1 horas, se añadió hidrocloruro de hidroxiamina (200 mg, 2,88 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto resultante se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:2 a 4:1) y se recristalizó en una mezcla disolvente de acetato de etilo y éter para obtener el Compuesto de la Invención (1AA) (150 mg, rendimiento: 28,8%) en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 16
Los Compuestos de la Invención (1Z), (1AD), (1AG), (1BH) y (1BP) fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo 15.
Ejemplo 17 Preparación de 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metil-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanoato de etilo [Compuesto de la Invención (1BI)]
Se disolvió 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metil-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propenoato de etilo (4,96 mg, 11,75 mmoles) en acetato de etilo (60 ml), y se añadió paladio sobre carbono al 10% (600 mg) para llevar a cabo la reducción catalítica durante 10 horas. Una vez completada la reacción, el catalizador se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el Compuesto de la Invención (1BI) (4,54 g, rendimiento: 91,2%) en forma de cristales incoloros.
Ejemplo 18
Los Compuestos de la Invención (1AR), (1BM), (1BQ), (1BT) y (1BW) fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo 17.
Las estructuras y los datos físicos de los compuestos obtenidos en los Ejemplos descritos antes se muestran en las siguientes tablas. En las tablas W, A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X e Y^{1} representan los respectivos símbolos en la fórmula general (1). La posición de sustitución (abreviada como "PS" en las tablas) indica la posición de W-A- sustituida en el anillo de benceno.
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Los siguientes compuestos se pueden preparar según procedimientos similares a los procedimientos descritos en los Ejemplos de Preparación y Ejemplos anteriores.
2-Metoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)-etoxi]fenil}propanamida;
2-Metiltio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Propiltio-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)propoxi]fenil}propanamida;
2-Propoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)-etoxi]fenil}propanamida;
2-Propoxi-3-{4-[3-(l-oxo-1,2-dihidrotalazin-2-il)-propoxi]fenil}propanamida;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1, 2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Isopropoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)propil]fenil}propanamida;
2-Fenoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)-etoxi]fenil}propanamida;
2-Feniltio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)-etoxi]fenil}propanamida;
2-Metilamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etilamino-3-{4-[2-(1-oxo-1, 2-dihidroftalazin-2-il)-etoxi]fenil}propanamida;
2-Metil-2-propoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Metil-2-propiltio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Metil-2-propilamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Metil-2-isopropoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(6-metil-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Butoxi-3-{4-[2-(4,6-dimetil-1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(6-metoxi-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)propoxi]fenil}propanamida;
2-Etiltio-3-{4-[2-(6-metoxi-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)propoxi]fenil}propanamida;
2-Etilamino-3-{4-[2-(6-metoxi-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)propoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(6-metoxi-4-(2-piridil)-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)propoxi]fenil}propanamida;
2-Metiltio-3-{4-[2-(6-metoxi-4-(2-piridil)-1-oxo-1,2 -dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Metilamino-3-{4-[2-(6-metoxi-4-(2-piridil)-1-oxo-1,2-dihidrofta1azin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(6-metoxi-4-(4-piridil)-1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[3-(4-etil-6-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)butoxi]fenil}propanamida;
N1-Etil-2-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)-1-metiletoxi]-3-metilbencil}-2- etoxibutanamida;
6-Cloro-2-{3-[4-(2-etoxi-2-metil-3-oxo-3-piperidinopropil)fenil]2-metil-3- oxopropil}-1,2-dihidro-1-ftalazi-
nona;
7-Metil-2-{3-[4-(2-etoxi-2-metil-3-oxo-3-pirrolidinopropil)fenil]-2- hidroxipropil}-1,2-dihidro-1-ftalazi-
nona;
2-Metiltio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)-etoxi]fenil}propanoato de etilo;
2-Isopropoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2-il)propil]fenil}propanoato de metilo;
2-Fenoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)-etoxi]fenil}propanoato de propilo;
2-Etilamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)etoxi]fenil}propanoato de isopropilo;
Ácido 2-isopropoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihidro-fta1azin-2- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropiltio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropilamino-3-{4-[2-(l-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropoxi-3-{4-[4-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)butil]fenil}propanoico;
Ácido 2-fenoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2-il)- propoxi]fenil}propanoico;
2-Propoxi-3-{4-[2-(5-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etiltio-3-{4-[2-(5-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etilamino-{4-[2-(5-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(6-acetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Butoxi-3-{4-[2-(6-butiril-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil)propanamida;
2-Etiltio-3-{4-[2-(6-amino-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(6-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[3-(7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[3-(7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Fenoxi-3-{-4-[3-(7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanoato de etilo;
2-Metoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de propilo;
2-Fenoxi-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanoato de etilo;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(7-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-butoxi-3-{4-[4-(7-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)butoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-benciloxi-3-{4-[3-(7-ciano-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)butoxi]fenil}propanoico;
N1-Etil-3-{4-[4-(7-ciano-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3-il)butoxi]fenil}- 2-etoxi-2-metilpropanamida;
N1,N1-Dimetil-3-{4-[2-(7-benciloxi-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}-2-etoxi-2-metil-
propanamida;
N1,N1-Dietil-3-{4-[4-(7-benciloxi-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)butoxi]fenil}2-etoxi-2-metil-
propanamida;
6-Cloro-3-{3-[4-(2-etoxi-2-metil-3-oxo-3-piperidinopropil)fenil]-2-metil-3- oxopropil}-4-oxo-3,4.dihidro-2H-
1,3-benzoxazina;
2-Etoxi-3-{4-[2-(6-metil-4-oxo-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etiltio-3-{4-[2-(6-metil-4-oxo-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Metoxi-3-{4-[2-(1,6-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazo1in-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Propilamino-3-{4-[3-(1,6-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Propiltio-3-{4-[3-(1,6-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[3-(1-etil-6-metoxi-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Isopropiltio-3-{4-[2-(1-etil-6-metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazo1in-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
N1,N1-Dimetil-2-{4-[2-(1-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]bencil}-2-etoxi-butanamida;
N1,N1-Dimetil-2-{4-[2-(1-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazo1in-3- il)etoxi]bencil}-2-etiltio-butanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(6-metil-4-oxo-l-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de metilo;
2-Etoxi-3-{4-[2-(1,6-dimetil-4-oxo-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de metilo;
2-Etiltio-3-{4-[2-(1-etil-6,7-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de isopropilo;
2-Etilamino-3-{4-[2-(1-etil-6-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propoxi]fenil}propanoato de etilo;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(1-etil-6-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etiltio-3-{4-[3-(1-etil-6-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etiltio-3-{4-[2-(1.etil-6,7-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin- 3-il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-metoxi-3-{4-[2-(l-etil-7-metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-propoxi-3-{4-[2-(1-etil-8-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropoxi-3-{4-[4-(l-etil-6-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)butoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etiltio-3-{4-[2-(1-etil-6-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[2-(1-etil-6-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[4-(1,7-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)butanoil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(1,7-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazo1in-3- il)propanoil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etiltio-3-{4-[4-(1,7-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)butanoil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[4-(1,7-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)butanoil]fenil}propanoico;
Ácido 3-{4-[4-(2-Carboxi-2-etoxibutil)fenoxi]-propil}-7-metoxi-1-metil-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-6-quinazoli-
no-carboxilico;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(6-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
N1,2-Dimetil-2-etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etilamino-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
2-Etoxi-3-{4-[-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Propoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etiltio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etilamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
N1,2-Dimetil-2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanoato de metilo;
2-Etoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)propil]fenil}propanoato de isopropilo;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-metoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)propil]fenil}propanoico;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Fenoxi-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Propoxi-3-{4-[3-(3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2- il)propil]fenil}propanamida.
2-Isopropiltio-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida.
2-Etilamino-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
N1,2-Dimetil-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Isopropiltio-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanoato de etilo;
2-Etilamino-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanoato de isopropilo;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2- il)propoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropiltio-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- il)etoxi]fenil}propanoico;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(1-etil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Metoxi-3-{4-[3-(1-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(6,7-dimetoxi-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Isopropiltio-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Isopropilamino-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazo1in-3- il)etoxi]fenil}propana-
mida;
N1,2-Dimetil-etoxi-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Isopropoxi-2-metil-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de etilo;
2-Metoxi-3-{4-[3-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanoato de propilo;
Ácido 2-isopropoxi-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-metoxi-3-{4-[3-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropoxi-3-{4-[2-(6,7-dimetoxi-1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}propa-
noico;
Ácido 2-isopropoxi-2-metil-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}propanoi-
co;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Propoxi-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etoxi-2-metil-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etiltio-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etilamino-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-l,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de metilo;
2-Etoxi-2-metil-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanoato de etilo;
Ácido 2-isopropoxi-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-propoxi-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-2-metil-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etiltio-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)propil]fenil}propanoico;
2-Etoxi-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etiltio-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etilamino-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H.1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
N1,2-Dimetil-2-etoxi-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de metilo;
2-Etiltio-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de propilo;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etiltio-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Fenoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)-etoxi]fenil}propanamida;
2-Metil-2-propoxi-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Isopropiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etilamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}propanamida;
N1,2-Dimetil-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}-2- etoxipropanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo;
2-Isopropiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}propanoato de etilo;
2-Etilamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}propanoato de etilo;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-metil-2-propoxi-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3- il)propil]fenil}propanoico;
2-Isopropoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Fenoxi-3-{4-[2-(l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-2-il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Metil-2-propoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-2- il)propil]fenil}propanamida;
2-Isopropiltio-3-{4-[2-(l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etilamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-2-il)etoxi]fenil}propanamida;
N1,2-Dimetil-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-2-il)etoxi]fenil}-2- etoxipropanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-2-il)-etoxi]fenil}propanoato de metilo;
2-Isopropiltio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanoato de etilo;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquino1in-2- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropiltio-3-{4-[2-(l-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-metil-2-propoxi-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-2- il)propil]fenil}propanoico;
2-Etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Isopropoxi-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)propil]fenil}propanamida;
2-Etiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etilamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-2-metil-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
N1,2-Dimetil-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3-il)etoxi]fenil}-2- etoxipropanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de metilo;
2-Etiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de etilo;
2-Etoxi-2-metil-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanoato de etilo;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropoxi-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)propil]fenil}propanoico;
Ácido 2-etiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-2-metil-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-3- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-isopropiltio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etilamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanohidroxámico;
Ácido 2-propoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanohidroxámico;
Ácido 2-propiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanohidroxámico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanohidroxámico;
Ácido 2-propoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzotiazin-3- il)etoxi]fenil}propanohidroxámico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- il)etoxi]fenil}propanohidroxámico;
Ácido 2-isopropoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanohidroxámico;
2-Etoxicarbonil-2-metoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
N-Metil-2-etoxi-2-etoxicarbonil-3-{4-[2-(l-oxo-1,2-dihidroftalazin-2- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Propoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]bencil}malonamida;
2-Metoxi-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihidro-ftalazin-2-il)etoxi]bencil}malonato de dimetilo;
2-Propiltio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]bencil}malonato de dietilo;
2-Etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3-il)etoxi]bencil}malonato de dietilo;
2-Etoxicarbonil-2-metoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
N-Metil-2-etoxi-2-etoxicarbonil-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxicarbonil-2-isopropoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)-etoxi]bencil}malonato de dietilo;
2-Etoxicarbonil-2-metoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3-il)-etoxi]bencil}malonamida;
N-Metil-2 -etoxi-2- etoxicarbonil-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-3- il)etoxi]fenil}propanamida;
2-Etoxicarbonil-2-isopropoxi-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}pro-
panamida;
2-Etoxi-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]bencil}malonato de dietilo;
2-Etoxi-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3- il)etoxi]bencil}malonamida; y
N-Metil-2-etoxi-2-etoxicarbonil-3-{4-[2-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-3-il)etoxi]fenil}pro-
panamida.
\newpage
Ejemplo de ensayo 1
Efecto antidiabético sobre ratones de modelo diabético
Los derivados de ácido fenilpropiónico \alpha-sustituidos (1) según la presente invención fueron utilizados para llevar a cabo un ensayo para evaluar sus actividades frente a ratones modelo que padecían diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM). Incidentemente se utilizó pioglitazona como compuesto comparativo.
Método de Ensayo
Se utilizaron como animales sujeto ratones db/db (Crea Co.; criando preliminarmente ratones macho de 7 a 9 semanas de edad y utilizando 4 ó 5 ratones que tenían un nivel de glucosa en sangre de al menos 300 mg/dl como grupo). Se administró oralmente una cantidad predeterminada de cada uno de los compuestos según la presente invención o del compuesto comparativo a los ratones una vez al día con el compuesto suspendido en una solución acuosa al 0,5% de carboximetilcelulosa de sodio. A las 18 a 24 horas de la administración final, se recogió sangre de cada uno de los animales sujeto para determinar su nivel de glucosa en sangre (valor encontrado) por medio de un medidor de glucosa en sangre simplificado, Mediace (fabricado por Terumo Corporation). Por otra parte, también se determinó el nivel de glucosa en sangre de un grupo de ratones (grupo de control) al cual sólo se había administrado solución acuosa al 0,5% de carboximetilcelulosa de sodio (valor de control).
Basándose en el nivel de glucosa en sangre determinado de este modo en cuanto a cada uno de los compuestos según la presente invención y el compuesto comparativo, se calculó el porcentaje de reducción de glucosa en sangre conforme a la siguiente ecuación. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 21.
Porcentaje de reducción (%) = [(Valor control - Valor encontrado)/(Valor control)] x 100
TABLA 21
Compuesto Dosis (mg/kg/día) Porcentaje de Compuesto Dosis (mg/kg/día) Porcentaje de
Reducción (%) Reducción (%)
1A 50 73 1W 50 50
1B 20 43 1X 50 60
1J 20 73 1AA 20 48
1K 50 69 1AR 20 38
1N 50 72 1BC 10 50
1O 50 42 1BI 20 52
1P 50 66 1BS 20 60
1Q 50 49 Pioglitazona 20 26
1T 50 53 Pioglitazona 50 44
Como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la tabla, los compuestos según la presente invención tienen un excelente efecto antidiabético.

Claims (7)

1. Un derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha representado por la siguiente fórmula (1):
102
donde A es un grupo alquileno C_{1}-C_{8} lineal o ramificado que puede estar sustituido con 1-5 grupos hidroxi, o un grupo alquilenoxi C_{1}-C_{8} lineal o ramificado que puede estar sustituido con 1-5 grupos hidroxi, o un grupo alquilencarbonilo C_{2}-C_{9} que puede estar sustituido con 1-5 grupos hidroxi, X es O, S, NH o CH_{2}, Y^{1} es un grupo amino, hidroxiamino, hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, amino cíclico de 4 a 7 miembros, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o COY^{2} (en el que Y^{2} es un grupo amino, hidroxiamino, hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, amino cíclico de 4 a 7 miembros, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado), R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6} que tiene de 1 a 3 átomos de halógeno, COY^{2} (en el que Y^{2} tiene el mismo significado definido antes), o un grupo fenilo, piridilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, R^{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{8} que tiene de 1-3 átomos de halógeno, amino, hidroxi, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{9} o un grupo benzoílo, W es un anillo lactámico bicíclico seleccionado entre los siguientes grupos (W-1) a (W-6) y (W-9):
103
104
105
donde R^{4} es un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{8} que tiene 1-3 átomos de halógeno, amino, hidroxi, ciano, carbamoílo, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{9}, benzoílo, nitro, carboxi o sulfonamida, o fenilo o benciloxi, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, o un grupo arilo C_{6}-C_{14}, un grupo fenilaquilo C_{1}-C_{6} o un grupo piridilo, R^{7} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo o fenilaquilo C_{1}-C_{6}, Z^{1} es O, S, CH_{2} o NR^{5} (en el que R^{5} tiene el mismo significado definido antes), Z^{2} es N o CH, y m es un entero de 1 a 4; o una sal del mismo.
2. Un derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas (1AJ), (1AK), (1AL), (1AO), (1AQ), (1AS), (1AU) y (1AV), o una sal del mismo:
106
107
108
109
110
111
112
113
3. Un medicamento que comprende el derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha o la sal del mismo según la reivindicación 1 ó 2 como ingrediente activo.
4. El medicamento según la reivindicación 3, que es un antidiabético.
5. El medicamento según la reivindicación 4, que es un agente para disminuir los lípidos.
6. Una composición medicinal que comprende el derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha o la sal del mismo según la reivindicación 1 ó 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
\newpage
7. El uso del derivado de ácido fenilpropiónico sustituido en \alpha o la sal del mismo según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento.
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