EA004654B1 - Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений - Google Patents

Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений Download PDF

Info

Publication number
EA004654B1
EA004654B1 EA200000274A EA200000274A EA004654B1 EA 004654 B1 EA004654 B1 EA 004654B1 EA 200000274 A EA200000274 A EA 200000274A EA 200000274 A EA200000274 A EA 200000274A EA 004654 B1 EA004654 B1 EA 004654B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydroxide
formula
compound
alkoxy
Prior art date
Application number
EA200000274A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000274A2 (ru
EA200000274A3 (ru
Inventor
Ричард Шелтон Лехнер
Тимоти Норрис
Динос Пол Сантафьянос
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200000274A2 publication Critical patent/EA200000274A2/ru
Publication of EA200000274A3 publication Critical patent/EA200000274A3/ru
Publication of EA004654B1 publication Critical patent/EA004654B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0002—Preliminary treatment
    • C22B15/0004—Preliminary treatment without modification of the copper constituent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0063—Hydrometallurgy
    • C22B15/0065—Leaching or slurrying
    • C22B15/0067—Leaching or slurrying with acids or salts thereof
    • C22B15/0071—Leaching or slurrying with acids or salts thereof containing sulfur
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P10/00—Technologies related to metal processing
    • Y02P10/20—Recycling

Abstract

Данное изобретение относится к способам получения и промежуточным соединениям для получения соединений формулы 1и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, а также родственным по структуре соединениям, где R, Rи Rопределены в описании. Вышеназванные соединения применимы при лечении заболеваний с гиперпролиферацией, таких как разновидности рака, у млекопитающих.

Description

Настоящее изобретение относится к способам получения и промежуточным веществам для получения соединений, которые применимы для лечения заболеваний, обусловленных гиперпролиферацией, таких как различные виды рака, у млекопитающих.
Патент Соединенных Штатов 5747498, который опубликован 5 мая 1998г. и упомянут здесь для сведения во всей его полноте, относится к новым сериям хиназолиновых производных, включая [6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амина гидрохлорид, которые являются ингибиторами семейства егЬВ онкогенных и протоонкогенных белковых тирозинкиназ, таких как рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР), и поэтому применимы для лечения заболеваний, обусловленных пролиферацией, таких как разновидности рака у людей. Заявка на предварительный патент США на изобретение, озаглавленная «Безводный N-(3 -этинилфениламино)-6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинаминмезилат и его моногидрат», зарегистрированная 29 апреля 1998г., авторами которой названы Т. Νογγικ. Ό. 8ап1айаиок, Ό.ΓΜ. Айей, К.М. 8йаикег, аиб 1.А. Каждой, досье поверенного РС 10074, которая упомянута здесь для сведения во всей полноте, относится к №(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинаминмезилату, безводному и его гидратным формам, которые обладают таким же противораковым действием, что и соответствующая гидрохлоридная соль, упомянутая выше. Данное изобретение относится к способам получения и промежуточным соединениям для получения противораковых соединений, о которых говорится в патенте Соединенных штатов и в патентной заявке, упомянутых выше.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы
и фармацевтически приемлемых солей и сольватов указанных соединений, у которых
К1 и К2, каждый независимо, выбираются из С1-С10алкила и С1-С10алкокси, причем указанные алкил и алкокси необязательно имеют до 2 заместителей, независимо выбранных из гидрокси и С1-С6алкокси;
К15 представляет собой Н или С1-С10алкил; который включает обработку соединения формулы 2
где К15, К1 и К2 определены, как указано выше, а С является блокирующей группой, выбранной из -С(ОН)К3К4 и -8Ж.3К4К5;
К3, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил;
либо (а) гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла в растворителе, содержащем замещенный гидроксилом С1С10алкил, когда С является -С(ОН)К3К4, либо (Ь) тетра-(С1 -С6алкил)аммонийфторидным соединением в апротонном растворителе, когда С представляет собой -8Ж.3К4К5.
При предпочтительном осуществлении, когда С представляет собой -С(ОН)К3К4, указанный растворитель является вторичным спиртом, таким как бутан-2-ол или изопропанол, а указанный гидроксид щелочного или щелочноземельного металла выбирают из гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида магния и гидроксида калия, наиболее предпочтителен гидроксид натрия.
При другом предпочтительном осуществлении, когда С представляет собой -8!К.3К4К5, указанное тетра(С1 -С6алкил)аммонийфторидное соединение является тетра-(н-бутил)аммонийфторид, а указанный апротонный растворитель выбирают из тетрагидрофурана (ТГФ), диэтилового эфира, диметоксиэтана (ДМЭ), толуола, дихлорметана, хлороформа и смесей из двух или более из вышеназванных растворителей, наиболее предпочтителен ТГФ.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы 2, описанного выше, который включает обработку соединения формулы 3
где К1 и К2 определены как указано выше, соединением формулы 4
где С и К15 определены как указано для соединения формулы 2.
При предпочтительном осуществлении вышеназванного способа соединение формулы 3 обрабатывают соединением формулы 4 в органическом растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ТГФ, ацетонитрил (МеСН) или смеси двух или более указанные выше растворителей, более предпочтительно, в ацетонитриле.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы 6 и 7
и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, у которых К15 определен, как указано выше, К6 является С1-С1оалкилом или -(СН2)тО(СН2)пСНз;
К7 представляет собой С1-С10алкил, где вышеуказанные группы К7 необязательно замещены 1-з заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6алкил)сульфонила, С1-С6алкокси, С6-С10арилокси и С6-С10арилсульфонила;
каждый т, независимо, является целым числом от 1 до 6, а п является целым числом от 0 до 3;
который включает обработку соединения формулы 8
где С1 представляет собой -С(ОН)К3К4 и К15, К6, К3 и К4 определены, как указано выше, первичным или вторичным спиртом формулы К7-ОН, где К7 определен как указано выше, в присутствии гидроксида щелочного металла или щелочно-земельного металла, как, например, гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид цезия, гидроксид кальция, гидроксид магния или гидроксид калия, наиболее предпочтительно, гидроксида натрия.
При предпочтительном осуществлении вышеуказанной реакции К6 является 2метоксиэтокси, а указанный спирт формулы К7ОН, предпочтительно, является вторичным спиртом.
Вышеуказанные соединения формул 1, 6 и 7 применимы при лечении заболеваний, обусловленных гиперпролиферацией, таких как разновидности рака, у млекопитающих.
Настоящее изобретение относится также к промежуточным при получении соединений формулы 1 соединениям формулы 2, как описано выше.
Термин «галоген», как он используется в данном описании, если не указано иначе, включает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогеновыми группами являются фтор, хлор и бром.
Термин «алкил», как он используется в данном описании, если не указано иначе, включает предельные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие составные части с прямой, разветвленной цепью или циклические составные части, или же сочетание вышеуказанных составных частей. В отношении указанной алкильной группы понятно, что для того, чтобы указанная алкильная группа включала циклические составные части, необходимо, чтобы она содержала, по меньшей мере, три атома углерода.
Термин «арил», как он используется в данном описании, если не указано иначе, включает органический радикал, получаемый из ароматического углеводорода путем удаления одного атома водорода, такой как фенил или нафтил.
Термин «4-10-членный гетероцикл», как он используется в данном описании, если не указано иначе, включает ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов, каждый из которых выбирается из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в своей кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь, по меньшей мере, 5 атомов в их кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные, одним или более, оксозаместителями. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производный от азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, и примером 10членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Нпиранил, иоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0] гексанил, 3-азабицикло [4,1,0]-гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеназванные группы, как производные от соединений, перечисленных выше, могут присоединяться по С или, где это возможно, присоединяться по Ν. Например, группа, производная от пиррола, может быть пиррол-1-илом (присоединяется по атому Ν) или пиррол-3-илом (присоединяется по атому С).
Выражение «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)», как оно используется в данном описании, если не указано иначе, включает соли кислотных и основных групп, которые могут присутствовать в соединениях данного изобретения. Соединения, полученные в соответствии с данным изобретением, которые по своей природе являются основными, способны к образованию широкого разнообразия солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений, являются те, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, например такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глютамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, и памоат [т.е. 1,1 '-метилен-бис-(2-гидрокси-3 -нафтоат)]. Соединения, полученные в соответствии с данным изобретением, которые включают основной остаток, такой как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с разными аминокислотами, в дополнение к кислотам, упомянутым выше.
Те соединения, полученные согласно настоящему изобретению, которые являются по природе кислотными, способны к образованию солей с основаниями с различными фармакологически приемлемыми катионами.
Примеры таких солей включают соли щелочных и щелочно-земельных металлов и, в частности, кальциевые, магниевые, натриевые и калиевые соединения данного изобретения.
Соединения, полученные по данному изобретению, имеют центры асимметрии, и поэтому существуют в разных энантиомерных и диастереомерных формах. Это изобретение относится также ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений, получаемым по данному изобретению, и их смесям. Соединения формулы 1 могут также существовать в виде таутомеров. Это изобретение относится и к использованию таких таутомеров и их смесей.
Предмет изобретения также включает меченные изотопами соединения, полученные по данному изобретению, и их фармацевтически приемлемые соли, которые идентичны соединениям, приведенным в формуле 1, но с учетом того факта, что в этих соединениях один или более атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно находимых для природных атомов. Примеры изотопов, кото рые могут быть включены в соединения этого изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 35§, 18Р и 36С1, соответственно. Соединения, полученные по данному изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеназванные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения данного изобретения, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, применимы в испытаниях по распределению лекарственных препаратов и/или субстратов в тканях. Меченные тритием, т.е. 3Н и углеродом-14, т.е. 14С, изотопы особенно предпочтительны из-за легкости их получения и детектируемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерии, т. е. 2Н может давать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например повышенный период полураспада ίη νίνο или сниженная требуемая дозировка, и, следовательно, могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения формулы 1 этого изобретения и их пролекарства могут быть, в общем, получены путем выполнения методик, раскрываемых в схемах и/или в примерах и препаративных примерах ниже, путем замены не меченного изотопом реагента доступным меченым изотопом реагентом.
Подробное описание изобретения
Схема 1
Ί
Схема 2
Способы данного изобретения могут быть описаны со ссылками на схемы 1-2, выше. В реакциях, описанных ниже, все реакции проводятся при атмосферном давлении и комнатной температуре (примерно 20-25°С), если не оговорены иные условия. Кроме того, если не указано иначе, заместители В!-В10, В15 и С1 определены как указано выше.
На схеме 1 соединения формулы 1 могут быть получены путем вначале обработки исходного соединения формулы 5, которое может быть получено способом, известным квалифицированным специалистам, тионилхлоридом в безводном дихлорметане при температуре дефлегмации (примерно 38-42°С при атмосферном давлении) с получением соединения формулы 3. Соединение формулы 2 может быть получено путем обработки соединения формулы 3 соединением формулы 4 в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, ТГФ, МеСЫ или смеси двух или более вышеназванных растворителей, предпочтительно МеСЫ, при температуре в интервале от 50°С до температуры дефлегмации, предпочтительно при температуре дефлегмации. Вышеприведенные сокращения определены как указано в кратком описании изобретения, изложенном выше. Соединение формулы 1 может быть получено путем взаимодействия соединения формулы 2 с гидроксидом щелочного металла или щелочноземельного металла в растворителе, содержащем С1-С10алкил, замещенный, по меньшей мере, одной гидроксильной группой, когда С представляет собой -С(ОН)В3В4, или с тетра(С1-С6алкил)аммонийфторидным соединением в апротонном растворителе, когда С представляет собой -31В3В4В5. Когда С представляет собой -С(ОУ)В3В4, растворитель, предпочтительно, является вторичным спиртом, таким как бутан2-ол или изопропанол, указанный гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла может быть выбран из гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида магния и гидроксида калия, предпочтительно, гидроксида натрия, и реакция, предпочтительно, протекает при температуре в интервале от примерно 100 до примерно 150°С. Когда С представляет собой -31В3В4В5, тетра-(С1 -С6алкил)аммонийфторидное соединение, предпочтительно, является тетра(н-бутил)аммонийфторидом, апротонный растворитель может быть выбран из ТГФ, диэтилового эфира, ДМЭ, толуола, дихлорметана, хлороформа и смесей из двух или более вышеуказанных растворителей, предпочтительно, ТГФ, и реакция, предпочтительно, проводится при температуре в интервале от примерно комнатной температуры до примерно 70°С. Противораковые соединения формулы 1 могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли, как описано ниже.
В схеме 2 противораковые соединения формул 6 и 7 могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы 8 с первичным или вторичным спиртом формулы В7-ОН, где В7 определен как указано выше, в присутствии гидроксида щелочного металла или щелочно-земельного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид цезия, гидроксид кальция, гидроксид магния или гидроксид калия, предпочтительно, гидроксида натрия, при температуре в интервале от примерно 100 до примерно 150°С. Использование вторичного спирта формулы В7-ОН будет сводить к минимуму превращение в асимметричный аналог формулы 7, тогда как использование первичного спирта формулы В7-ОН будет повышать относительную концентрацию асимметричного аналога формулы 7. Таким образом, в зависимости от аналога, который является предпочтительным, может быть предпочтительным вторичный или первичный спирт. Соединения формул 6 и 7 могут быть разделены различными методами, такими как хроматография, которые известны квалифицированным специалистам. Соединения формул 6 и 7 могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли, как описано ниже.
Некоторые соединения, полученные согласно данному изобретению, упомянутые выше, могут иметь асимметричные атомы углерода. Соединения, содержащие смесь изомеров по одному или более центрам, будут существовать как диастереомерные смеси, которые могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий методами, известными квалифицированным специалистам, например хроматографией или дробной кристаллизацией. Все такие изомеры, включая диастереомерные смеси, рассматриваются как часть этого изобретения.
Соединения, названные выше, которые являются по природе основными, способны к образованию широкого круга различных солей с разными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения мле копитающим, часто на практике желательно сначала выделить соединение данного изобретения из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю снова в соединение свободное основание путем обработки щелочным реагентом, и затем превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений согласно настоящему изобретению легко получаются путем обработки основного соединения с, по существу, эквивалентным количеством избранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в соответствующем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном выпаривании растворителя легко получают желаемую твердую соль. Желаемая кислая соль может быть также осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления раствора соответствующей минеральной или органической кислоты.
Те соединения, названные выше, которые являются по природе кислотными, способны к образованию солей с основаниями, образуемых различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают по стандартным методикам. Химическими основаниями, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями согласно настоящему изобретению, являются те, которые образуют нетоксичные соли с кислотными соединениями данного изобретения. Такие нетоксичные соли с основаниями включают соли, которые являются производными таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний и т.д. Эти соли могут быть легко получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим алкоксид желаемого щелочного металла или его гидроксид, и затем выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно под пониженным давлением. Альтернативно, они могут быть получены путем смешивания растворов в низших алканолах кислотных соединений и алкоксида желаемого щелочного металла или его гидроксида вместе и затем выпаривания полученного раствора досуха таким же образом, что и ранее. В том и другом случае, предпочтительно, используются стехиометрические количества реагентов для обеспечения полноты протекания реакции и максимальных выходов желаемого конечного продукта.
Представленные ниже примеры дополнительно иллюстрируют способы и промежуточные соединения данного изобретения, хотя по нятно, что объем данного изобретения не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Получение 3-[(триметилсилил) этинил] нитробензола.
Смесь 1-бром-3-нитробензола (10,0 г, 49,45 ммоль) и триметилсилилацетилена (8,4 мл, 59,34 ммоль) обрабатывали триэтиламином (33 мл), получая небольшое количество белого осадка. Полученную смесь обрабатывали дихлорбис(трифенилфосфон)палладием II (7 мг, 0,01 ммоль) и йодидом меди (I) (8,5 мг, 0,04 ммоль) и нагревали до 80-85°С (температура масляной бани) в течение 4 ч. Полученной в результате ярко-желтой смеси давали остыть до комнатной температуры, и твердое вещество удаляли фильтрованием при помощи триэтиламина (33 мл). Прозрачный желтый раствор концентрировали выпариванием и сушили в вакууме при комнатной температуре в течение ночи с получением продукта, указанного в заголовке (11,11 г, 102%) в виде темно-коричневого масла. Анализ методом газовой хроматографии/масс-спектроскопии показал, что конечное соединение было 100% чистоты, т/е 219 (М+Н)+.
Пример 2. Получение 3-[(триметилсилил) этинил]анилина.
Смесь нитросоединения, 3-[(триметилсилил)этинил]нитробензола, полученного, как описано выше (0,86 г, 3,92 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл) дегазировали с помощью азота и обрабатывали 5% платиной на окиси алюминия (268 мг). Смесь встряхивали в атмосфере водорода (30 фунт/дюйм2, 2,06-105 н/м2, 2,05 атм) во встряхивающем устройстве Парра в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали через невысокий слой целита™ (диатомовая земля) и концентрировали выпариванием с получением масла, которое сушили в вакууме в течение ночи с получением продукта, указанного в заголовке (692 мг, 93%) в виде желто-коричневого масла.
δΗ (300 МГц; СЭС13) 0,24 (9Н, с), 3,56 (2Н, шир.с), 6,62 (1Н, ддд, 1=1,0, 2,3; 8,0), 6,78 (1Н, т, 1=2,2), 6,87 (1Н, дт, 1=7,7; 1,2), 7,07 (1Н, т, 1=7,8); 8С (75,5 МГц; СЭС13) 93,4, 105,4, 115,6, 118,2, 122,4, 123,8, 129,2, 146,2; т/е 190(М+Н)+.
Пример 3. Получение 6,7-бис(2-метоксиэтокси)-Ы-[3-[(триметилсилил)этинил] фенил]-4хиназолинамина моногидрохлорида.
4-Хлор-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин (942 мг, 3,01 ммоль) обрабатывали раствором анилина (645 мг, 3,41 ммоль) в 2-пропаноле (14 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2-пропанолом (5 мл) и сушили в вакууме в течение ночи с получением продукта, указанного в заголовке (1,33 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
δΗ (400 МГц; СЭС13) 0,21 (9Н, с), 3,38 (3Н, с), 3,41 (3Н, с), 3,72 (2Н, м), 3,77 (2Н, м), 4,10 (2Н, с), 4,53 (2Н, с), 7,20 (1Н, т, 1=7,8), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=7,8), 7,88 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 8,42 (1Н, с); т/е 466 (Μ+Η)+.
Пример 4. Получение №(3-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, моногидрохлорид.
Густую суспензию силильного соединения, а именно 6.7-бис(2-метоксиэтокси)-'Ы-|3[(триметилсилил)этинил]фенил]-4-хиназолинамина моногидрохлорида, полученного выше (1,22 г, 2,43 ммоль) в тетрагидрофуране (6,1 мл) обрабатывали 1М раствором тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (2,6 мл, 2,55 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор обрабатывали 2-пропанолом (12,2 мл) и концентрировали выпариванием. Масло в 2-пропаноле (20 мл) обрабатывали концентрированной соляной кислотой (0,2 мл), получая осадок. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1
ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2-пропанолом (2 мл) и сушили в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (747 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества (т.пл. 226-229°С).
δΗ (300 МГц; бе-ДМСО) 3,36 (6Н, с), 3,77-
3,80 (4Н, м), 4,30 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,41 (1Н, д, 1=7,8), 7,50 (1Η, т, 1=7,9), 7,79 (1Н, д, 1=8,1),
7,88 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 8,86 (1Н, с), 11,48 (1Н, шир.с); δ.^ (100 МГц; 66-ДМСО) 58,4, 58,5, 68,7, 69,2, 69,7, 67,0, 81,3, 83,0, 100,3, 105,2, 107,2 121,9, 125,4, 127,6, 128,9, 129,2, 135,2, 137,7, 148,3, 149,2, 155,4, 158,0; т/е 394 (Μ+Η)+.
Пример 5. Получение 4-[3-[[6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинил]амино]фенил]-2метил-3-бутин-2-ола, моногидрохлорида.
4-Хлор-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин (15 г, 48 ммоль), 4-(3-аминофенил)-2-метил-3бутин-2-ол (9,2 г, 52,8 ммоль) и ацетонитрил (225 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом (15 мл) и сушили в вакууме в течение ночи с получением продукта, указанного в заголовке (23,4 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
δΗ (400 МГц; бе-ДМСО) 1,44 (6Н, с), 3,31-
3,32 (6Н, м), 3,69-3,75 (4Н, м), 4,24-4,30 (2Н, м),
4,35-4,37 (2Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,39 (2Н, м), 7,72-
7,74 (2Н, м), 8,47 (1Н, с), 8,79 (1Н, с), 11,64 (1Н, с); т/е 45,2 (Μ+Η)+.
Пример 6. Получение 4-[3-[[6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинил]амино]фенил]-2метил-3-бутин-2-ола.
4-[3-[[6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинил]амино]фенил]-2-метил-3-бутин-2-ол, монохлорид, полученный выше (19,0 г, 39,7 ммоль), воду (95 мл) и этилацетат (380 мл) пе ремешивали вместе при комнатной температуре для образования смеси. Показатель рН смеси доводили до рН 10-12 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия с получением двух прозрачных слоев. Органический слой отделяли от водного слоя и упаривали под пониженным давлением до объема ~190 мл. После периода грануляции на ледяной бане образовывались кристаллы продукта, указанного в заголовке, которые отфильтровывали и сушили с получением продукта (15,13 г, 86%) .
δΗ (400 МГц; СПС13) 1,56 (6Н, с), 3,35 (3Н, с), 3,7-3,71 (4Н, м), 4,13-4,19 (4Н, м), 7,0 (1Н, м), 7,13-7,17 (2Н, м), 7,3 (1Н, м), 7,6 (2Н, м), 8,55 (1Н, с); т/е 452 (М+ΗΑ
Пример 7. Получение №(3-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, моногидрохлорида.
4-|3-||6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинил]амино]фенил]-2-метил-3-бутин-2-ола моногидрохлорид, полученный, как описано выше (32,34 г, 66,3 ммоль), воду (300 мл) и бутан-1-ол (600 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре до образования смеси. Показатель рН смеси доводили до рН 10-12 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия с получением двух прозрачных слоев. Органический слой отделяли от водного слоя и упаривали при атмосферном давлении так, что вода удалялась из раствора в бутан-1-оле в виде азеотропной смеси. Конечный объем бутан-1ольного раствора составлял ~300 мл. К осушенному азеотропной перегонкой бутан-1-ольному раствору добавляли безводный твердый гидроксид натрия (0,13 г, 3,3 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 115-120 °С в течение 24 ч. Бутан-1-ол (150 мл) удаляли путем отгонки и концентрированную реакционную смесь охлаждали до 15-25°С. К охлажденному концентрату добавляли концентрированную соляную кислоту (6,1 мл) и бутан-1-ол (60 мл) и смесь гранулировали в течение ночи при 20-25°С до наступления кристаллизации. Кристаллы продукта, указанного в заголовке, выделяли фильтрованием и сушили под пониженным давлением при 45-50°С для удаления бутан-1-ола. Выход (21,0 г, 73,7%). Чистота по ВЭЖХ 96,5%.
Пример 8. Получение соли N-(3этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина и метансульфоновой кислоты.
4-[3-[[6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинил]амино]фенил]-2-метил-3-бутин-2-ола моногидрохлорид, полученный выше (32,34 г, 66,3 ммоль), воду (300 мл) и бутан-1-ол (600 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре до образования смеси. Показатель рН смеси доводили до рН 10-12 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия с получением двух прозрачных слоев. Органический слой отделяли от водного слоя и упаривали при атмосферном давлении, так что вода удалялась из бутан-1-ольного раствора в виде азеотропной смеси. Конечный объем бутан-1-ольного раствора составлял ~300 мл. К осушенному азеотропной перегонкой бутан-1-ольному раствору добавляли безводный твердый гидроксид натрия (0,13 г, 3,3 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 115120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15-25°С и добавляли метансульфоновую кислоту (4,6 мл), и смесь гранулировали в течение ночи при 20-25°С до наступления кристаллизации. Кристаллы продукта, названного в заголовке, отделяли фильтрованием, промывали бутан-1-олом (25 мл) и сушили под пониженным давлением при 45-50°С для удаления бутан-1-ола. Выход (29,16 г, 90%). Чистота по ВЭЖХ 96,7%.
Пример 9. Получение Ы-(3-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина моногидрохлорида.
4-[3-[[6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинил] амино] фенил]-2-метил-3-бутин-2-ол, полученный выше (20,0 г, 44,3 ммоль), безводный твердый гидроксид натрия (0,09 г, 2,2 ммоль) и бутан-2-ол (400 мл) перемешивали вместе и нагревали с обратным холодильником при 100-102°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15-25°С и добавляли концентрированную соляную кислоту (4,1 мл). Полученную смесь гранулировали в течение ночи при 20-25°С до наступления кристаллизации. Кристаллы продукта, указанного в заголовке, отделяли фильтрованием, промывали бутан-2олом (25 мл) и сушили под вакуумом при 4550°С для удаления бутан-2-ола. Выход (17,7 г, 93%). Чистота по ВЭЖХ 99,1%.
Пример 10. Получение Ы-(3-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина моногидрохлорида.
4-[3-[[6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-4хиназолинил] амино] фенил]-2-метил-3-бутин-2ол, полученный выше (20,0 г, 44,3 ммоль), безводный твердый гидроксид натрия (260 мг, 6,5 ммоль) и пропан-2-ол (200 мл) перемешивали вместе и нагревали в сосуде под давлением при 135-140°С в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали до 60-65°С и добавляли концентрированную соляную кислоту (4,8 мл). Полученную смесь гранулировали в течение ночи при 20-25°С до наступления кристаллизации. Смесь обрабатывали водой (10 мл) и перемешивали при 58-60°С в течение 21 ч, охлаждали до 1520°С и гранулировали в течение 2 ч. Кристаллы продукта, указанного в заголовке, отделяли фильтрованием, промывали пропан-2-олом (2х30 мл) и сушили под вакуумом при 45-50°С для удаления пропан-2-ола. Выход (17,6 г, 92%).
Пример 11. Получение Ы-(3-этинилфенил)-
6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина моногидрохлорида.
4-[3-[[6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-4хиназолинил]амино]фенил]-2-метил-3-бутин-2 ол, полученный выше (5,0 г, 11 ммоль), безводный твердый гидроксид натрия (44 мг, 11 ммоль) и 2-метоксиэтанол (50 мл) перемешивали вместе и нагревали с обратным холодильником в течение 47 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и добавляли концентрированную соляную кислоту (1,1 мл). Полученную смесь гранулировали при 20-25°с в течение 1 ч до наступления кристаллизации. Кристаллы продукта, указанного в заголовке, отделяли фильтрованием, промывали 2-метоксиэтанолом (10 мл) и сушили под вакуумом при 45-50°С для удаления 2-метоксиэтанола. Выход (3,73 г, 78%).
Пример 12. Получение соли N-(3этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина и метансульфоновой кислоты.
4-[3-[[6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинил]амино]фенил]-2-метил-3-бутин-2-ол, полученный выше (20,0 г, 44,3 ммоль), безводный твердый гидроксид натрия (0,09 г, 2,2 ммоль) и бутан-2-ол (400 мл) перемешивали вместе и нагревали с обратным холодильником при 100-102°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15-25°С и добавляли метансульфоновую кислоту (5,1 г, 53,2 ммоль). Полученную смесь гранулировали в течение ночи при 20-25°С до наступления кристаллизации. Кристаллы продукта, указанного в заголовке, отделяли фильтрованием, промывали бутан-2олом (25 мл) и сушили под пониженным давлением при 45-50°С для удаления бутан-2-ола. Выход (19,45 г, 90%). Чистота по ВЭЖХ 98,5%.

Claims (16)

1. Способ получения соединения формулы 1 или фармацевтически приемлемых солей и сольватов указанного соединения, где В1 и В2, каждый независимо, выбраны из С1С10алкила и С1-С10алкокси, причем указанные алкил и алкокси необязательно имеют до 2 заместителей, независимо выбранных из гидрокси и С1-С6алкокси;
В15 представляет собой Н или С1-С10алкил; который включает обработку соединения формулы 2 где В15, В1 и В2 определены как указано выше, а
О является блокирующей группой -С(ОН)В3В4;
Я3, Я4 и Я5, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил;
гидроксидом щелочного или щелочноземельного металла в растворителе, содержащем замещенный гидроксилом С1-С1оалкил.
2. Способ по п.1, где указанный растворитель является вторичным спиртом, а указанный гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла выбирают из гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида магния и гидроксида калия.
3. Способ по п.2, где указанный растворитель является бутан-2-олом, или изопропанолом, или смесью этих двух растворителей, а указанный гидроксид щелочного металла является гидроксидом натрия.
4. Способ получения соединения формулы 1
Г й К’Ч N К Ν^ 1
или фармацевтически приемлемых солей и сольватов указанного соединения, где Я1 и Я2, каждый независимо, выбраны из С1С10алкила и С1-С10алкокси, причем указанные алкил и алкокси необязательно имеют до 2 заместителей, независимо выбранных из гидрокси и С1-С6алкокси;
Я15 представляет собой Н или С1-С10алкил; который включает обработку соединения формулы 2 где Я15, Я1 и Я2 определены как указано выше, а С является блокирующей группой -31Я3Я4Я5;
Я3, Я4 и Я5, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил;
тетра-(С1 -С6алкил)аммонийфторидным соединением в апротонном растворителе.
5. Способ по п.4, где указанное тетра-(С1С6алкил)аммонийфторидное соединение является фторидом тетра-(н-бутил)аммония, а указанный апротонный растворитель выбирают из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, диметоксиэтана, толуола, дихлорметана, хлороформа и смеси двух или более из вышеназванных растворителей.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где как Я1, так и Я2 являются 2метоксиэтокси, а Я15 является Н.
7. Способ получения промежуточного соединения, предназначенного для использования в способах по пп.1 и 4, имеющего формулу 2 где Я1 и Я2, каждый независимо, выбраны из С1С10алкила и С1-С10алкокси, причем указанные алкил и алкокси необязательно имеют до 2 заместителей, независимо выбранных из гидрокси и С1-С6алкокси;
Я15 представляет собой Н или С1-С10алкил и
С является группой -С(ОН)Я3Я4 или -31Я3Я4Я5;
Я3, Я4 и Я5, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил;
включающий обработку соединения формулы 3 соединением формулы 4
8. Способ по п.7, где соединение формулы 3 обрабатывают соединением формулы 4 в органическом растворителе, выбранном из диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, ацетонитрила и смеси двух или более из вышеназванных растворителей.
9. Способ по п.8, где указанный растворитель является ацетонитрилом, как Я1, так и Я2 являются 2-метоксиэтокси, а Я15 является Н.
10. Способ получения соединения формулы 6 или 7 или их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, где Я6 является С^С10алкилом или -(СН2)тО(СН2)п СН3;
Я7 представляет собой С1-С10алкил, где вышеуказанные группы Я7 необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогена, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6 алкил)сульфонила, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С6-С10арилокси и С6-С10арилсульфонила;
каждый т независимо является целым числом от 1 до 6, а п является целым числом от 0 до 3;
Я15 представляет собой Н или С1-С10алкил;
где Я6 и Я15 определены как указано выше, С1 представляет собой -С(ОН)Я3Я4 и Я3 и Я4, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил;
первичным или вторичным спиртом формулы Я7-ОН, где Я7 является С1-С1оалкилом, и вышеназванные группы Я7 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6алкил) сульфонила, С1С6алкила, С1-С6алкокси, С6-С10арилокси и С6С1оарилсульфонила;
в присутствии гидроксида щелочного металла или щелочно-земельного металла.
11. Способ по п.10, где указанный гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла выбирается из гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида магния и гидроксида калия.
12. Способ по п.11, где указанный гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла является гидроксидом натрия, Я6 является 2-метоксиэтилом, Я15 является Н и указанный спирт формулы Я7-ОН является вторичным спиртом.
13. Способ по п.1, где Я1 и Я2 оба являются 2-метоксиэтокси, Я15 является Н, указанный растворитель является первичным спиртом, а указанный гидроксид щелочного или щелочноземельного металла выбирают из гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида магния и гидроксида калия.
14. Способ по п.13, где указанный растворитель является бутан-1-олом, или изопропанолом, или смесью этих двух растворителей, а указанный гидроксид щелочного металла является гидроксидом натрия.
15. Способ по п.10, где Я6 и Я7 оба являются 2-метоксиэтилом, Я15 является Н, а указанный гидроксид щелочного или щелочноземельного металла выбирают из гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида кальция, гидроксида магния и гидроксида калия.
16. Соединение формулы 2 где Я1 и Я2, каждый независимо, выбраны из С1С10алкила и С1-С10алкокси, причем указанные алкил и алкокси необязательно имеют до 2 заместителей, независимо выбранных из гидрокси и С1-С6алкокси;
С является блокирующей группой, выбранной из -С(ОН)Я3Я4 и -§1Я3Я4Я5;
Я3, Я4 и Я5, каждый независимо, представляет собой С1-С6алкил; и
Я15 представляет собой Н или С1-С10алкил.
EA200000274A 1999-03-31 2000-03-30 Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений EA004654B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12707299P 1999-03-31 1999-03-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200000274A2 EA200000274A2 (ru) 2000-10-30
EA200000274A3 EA200000274A3 (ru) 2003-02-27
EA004654B1 true EA004654B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=22428179

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000274A EA004654B1 (ru) 1999-03-31 2000-03-30 Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений
EA200201244A EA005561B1 (ru) 1999-03-31 2000-03-30 Способ получения промежуточных соединений, применимых для получения противораковых соединений
EA200201245A EA005892B1 (ru) 1999-03-31 2000-03-30 Способ получения противораковых соединений

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201244A EA005561B1 (ru) 1999-03-31 2000-03-30 Способ получения промежуточных соединений, применимых для получения противораковых соединений
EA200201245A EA005892B1 (ru) 1999-03-31 2000-03-30 Способ получения противораковых соединений

Country Status (50)

Country Link
US (1) US6476040B1 (ru)
EP (1) EP1044969B1 (ru)
JP (2) JP3420549B2 (ru)
KR (2) KR100430210B1 (ru)
CN (2) CN100351242C (ru)
AP (2) AP1655A (ru)
AR (1) AR018705A1 (ru)
AT (1) ATE348098T1 (ru)
AU (2) AU781402B2 (ru)
BG (1) BG65194B1 (ru)
BR (1) BRPI0001486B8 (ru)
CA (2) CA2302965C (ru)
CO (1) CO5160273A1 (ru)
CR (1) CR6165A (ru)
CZ (1) CZ299426B6 (ru)
DE (1) DE60032275T2 (ru)
DK (1) DK1044969T3 (ru)
DZ (1) DZ3030A1 (ru)
EA (3) EA004654B1 (ru)
EE (1) EE04589B1 (ru)
EG (1) EG22506A (ru)
ES (1) ES2278578T3 (ru)
GE (1) GEP20022653B (ru)
GT (1) GT200000037A (ru)
HK (1) HK1029790A1 (ru)
HR (1) HRP20000182B1 (ru)
HU (1) HU227698B1 (ru)
ID (1) ID25427A (ru)
IL (2) IL168036A (ru)
IS (1) IS2468B (ru)
MA (1) MA25087A1 (ru)
MY (1) MY136270A (ru)
NO (2) NO321952B1 (ru)
NZ (2) NZ512818A (ru)
OA (1) OA11335A (ru)
PA (1) PA8491901A1 (ru)
PE (1) PE20001599A1 (ru)
PL (1) PL339330A1 (ru)
PT (1) PT1044969E (ru)
RS (1) RS49836B (ru)
SG (2) SG115536A1 (ru)
SK (1) SK287339B6 (ru)
SV (1) SV2002000047A (ru)
TN (1) TNSN00064A1 (ru)
TR (1) TR200000837A2 (ru)
TW (1) TW553939B (ru)
UA (2) UA70928C2 (ru)
UY (1) UY26086A1 (ru)
YU (1) YU13200A (ru)
ZA (1) ZA200001586B (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
UA74803C2 (ru) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7148231B2 (en) * 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
ATE508747T1 (de) 2003-03-10 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd C-kit kinase-hemmer
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
MXPA06002964A (es) 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
WO2005030140A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
ES2374553T3 (es) * 2004-05-06 2012-02-17 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas.
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
CN101163468A (zh) * 2005-02-28 2008-04-16 卫材R&D管理有限公司 磺酰胺化合物的新联合用途
EP1925941B1 (en) * 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
KR101353763B1 (ko) 2005-11-07 2014-01-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
JPWO2008001956A1 (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
CA2659307A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
US8372856B2 (en) 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
KR20090108086A (ko) 2007-01-19 2009-10-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 췌장암 치료용 조성물
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
EP2170844B1 (en) * 2007-02-21 2016-05-04 Natco Pharma Limited Novel polymorphs of erlotinib hydrochloride and method of preparation
US8642758B2 (en) 2007-04-04 2014-02-04 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009002538A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Plus Chemicals S.A. Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib
EP2162444B1 (en) 2007-07-11 2014-06-04 Hetero Drugs Limited An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride
US20090124642A1 (en) * 2007-08-23 2009-05-14 Augusto Canavesi Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof
EP2181099A2 (en) * 2007-08-23 2010-05-05 Plus Chemicals S.A. Crystalline forms of erlotinib hcl and formulations thereof
US20090076042A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched erlotinib
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
WO2009096377A1 (ja) * 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管阻害物質とタキサンとの併用
WO2009121042A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and methods of treatment
EP2307386A1 (en) * 2008-07-07 2011-04-13 Plus Chemicals S.A. Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl
KR101132937B1 (ko) 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
WO2010040212A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride
EP2387563B2 (en) 2009-01-16 2022-04-27 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US8440823B2 (en) 2009-03-26 2013-05-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011058525A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
BR112012032462A2 (pt) 2010-06-25 2016-11-08 Eisai R&D Man Co Ltd agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase.
CN103124557A (zh) 2010-07-23 2013-05-29 基因里克斯(英国)有限公司 纯埃罗替尼
IT1402029B1 (it) 2010-10-14 2013-08-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la preparazione di erlotinib
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102267952B (zh) * 2011-06-21 2013-12-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CN103420924B (zh) * 2012-05-25 2016-08-31 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
NZ630289A (en) 2012-09-04 2016-08-26 Shilpa Medicare Ltd Crystalline erlotinib hydrochloride process
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CA2908441A1 (en) 2014-10-28 2016-04-28 Cerbios-Pharma Sa Process for the preparation of erlotinib
PT3263106T (pt) 2015-02-25 2024-01-12 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir o amargor do derivado de quinolina
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
CN105884653A (zh) * 2016-06-08 2016-08-24 浙江汇能生物股份有限公司 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法
CN106279585A (zh) * 2016-08-26 2017-01-04 宁波圣达精工智能科技有限公司 一种阻燃智能密集书架的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4747498A (en) * 1986-06-27 1988-05-31 Sunbeam Plastics Corporation Safety dispensing closure-container package
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
WO1996030347A1 (en) * 1995-03-30 1996-10-03 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225499B1 (en) 1997-07-14 2001-05-01 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing aminoarylacetylenes
BR9910025A (pt) 1998-04-29 2000-12-26 Pfizer Prod Inc Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietóxi)-4-quinazo linamina desidratado e monoidratado

Also Published As

Publication number Publication date
TR200000837A2 (tr) 2000-11-21
EE200000255A (et) 2000-12-15
ES2278578T3 (es) 2007-08-16
JP2003176274A (ja) 2003-06-24
ID25427A (id) 2000-10-05
PL339330A1 (en) 2000-10-09
CA2427221C (en) 2008-09-16
SG115536A1 (en) 2005-10-28
BG104278A (en) 2001-08-31
ZA200001586B (en) 2001-10-01
AU781402B2 (en) 2005-05-19
CA2302965C (en) 2004-02-17
NO20054715L (no) 2000-10-02
HK1029790A1 (en) 2001-04-12
AP2000001778A0 (en) 2000-03-31
AU2262000A (en) 2000-10-05
GEP20022653B (en) 2002-03-25
MY136270A (en) 2008-09-30
EA005561B1 (ru) 2005-04-28
CN100351242C (zh) 2007-11-28
CN1699350A (zh) 2005-11-23
SG121687A1 (en) 2006-05-26
BRPI0001486B1 (pt) 2019-01-29
OA11335A (en) 2003-12-10
HUP0001353A2 (hu) 2001-05-28
EA200000274A2 (ru) 2000-10-30
CA2302965A1 (en) 2000-09-30
EG22506A (en) 2003-03-31
EP1044969A2 (en) 2000-10-18
NO324745B1 (no) 2007-12-03
TNSN00064A1 (fr) 2005-11-10
US6476040B1 (en) 2002-11-05
CN1215061C (zh) 2005-08-17
GT200000037A (es) 2001-09-21
EP1044969A3 (en) 2000-11-29
HU227698B1 (en) 2011-12-28
JP4074509B2 (ja) 2008-04-09
UA70928C2 (ru) 2004-11-15
KR100430210B1 (ko) 2004-05-03
CZ20001155A3 (cs) 2001-03-14
KR20010014658A (ko) 2001-02-26
KR20020084903A (ko) 2002-11-13
PA8491901A1 (es) 2001-12-14
CO5160273A1 (es) 2002-05-30
AP1265A (en) 2004-03-26
DZ3030A1 (fr) 2004-03-27
HU0001353D0 (en) 2000-06-28
EE04589B1 (et) 2006-02-15
SK4442000A3 (en) 2000-10-09
UY26086A1 (es) 2000-10-31
AP1655A (en) 2006-09-01
TW553939B (en) 2003-09-21
HRP20000182A2 (en) 2001-04-30
NO20001648D0 (no) 2000-03-30
DE60032275T2 (de) 2007-07-12
HUP0001353A3 (en) 2002-01-28
EA200000274A3 (ru) 2003-02-27
CZ299426B6 (cs) 2008-07-23
JP2000290262A (ja) 2000-10-17
AU2005201494A1 (en) 2005-05-05
NO321952B1 (no) 2006-07-24
AR018705A1 (es) 2001-11-28
IS2468B (is) 2008-12-15
RS49836B (sr) 2008-08-07
UA80955C2 (en) 2007-11-26
ATE348098T1 (de) 2007-01-15
HRP20000182B1 (en) 2007-10-31
IL168036A (en) 2006-12-10
SK287339B6 (sk) 2010-07-07
AU2005201494B2 (en) 2008-02-07
DE60032275D1 (de) 2007-01-25
CN1276370A (zh) 2000-12-13
PT1044969E (pt) 2007-05-31
CA2427221A1 (en) 2000-09-30
PE20001599A1 (es) 2001-01-18
MA25087A1 (fr) 2000-10-01
NZ503683A (en) 2001-09-28
BRPI0001486B8 (pt) 2021-05-25
YU13200A (sh) 2002-10-18
EA200201244A1 (ru) 2003-04-24
EA200201245A1 (ru) 2003-04-24
DK1044969T3 (da) 2007-04-23
BG65194B1 (bg) 2007-06-29
BR0001486A (pt) 2001-05-02
NO20001648L (no) 2000-10-02
JP3420549B2 (ja) 2003-06-23
IL135245A0 (en) 2001-05-20
EA005892B1 (ru) 2005-06-30
IS5411A (is) 2000-10-02
EP1044969B1 (en) 2006-12-13
KR100430209B1 (ko) 2004-05-03
CR6165A (es) 2008-10-10
SV2002000047A (es) 2002-01-23
NZ512818A (en) 2003-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004654B1 (ru) Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений
JP2021504367A (ja) ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤としてのウラシル系化合物
US20090062347A1 (en) Deuterium-enriched axitinib
US20090215802A1 (en) Deuterium-enriched lapatinib
US20060079688A1 (en) Process for producing acid adduct salt of polyacidic base compound
CN1931869B (zh) 5’-脱氧-5-氟胞苷类衍生物，它的制备方法及其用途
US20090062368A1 (en) Deuterium-enriched sunitinib
CN117229262A (zh) 多芳香环egfr抑制剂的制备及其应用
MXPA00003184A (en) Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds
CN117229261A (zh) 一种egfr抑制剂的制备及其应用
WO2008157564A1 (en) Deuterium-enriched eszopiclone

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU