JP4074509B2

JP4074509B2 - 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体

Info

Publication number: JP4074509B2
Application number: JP2002360742A
Authority: JP
Inventors: リチャード・シェルトン・ラーナー; ティモシー・ノリス; ディノス・ポール・サンタフィアノス
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク; オーエスアイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2008-04-09
Anticipated expiration: 2020-03-29
Also published as: CZ20001155A3; GEP20022653B; IS5411A; NZ503683A; CA2427221C; NO321952B1; MA25087A1; UA80955C2; HUP0001353A2; EA200000274A3; YU13200A; EG22506A; EP1044969A2; US6476040B1; HUP0001353A3; AU2005201494A1; CN1276370A; KR20020084903A; NZ512818A; AP1655A

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、哺乳動物における例えば癌のような高増殖性障害の治療に有用である化合物を製造するための方法と中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９９８年５月５日に発行され、その全体において本明細書に援用される米国特許第５，７４７，４９８号は、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン塩酸塩を含めた一連の新規なキナゾリン誘導体類に関し、これらのキナゾリン誘導体類は例えば上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のような癌及び原癌タンパク質チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの阻害剤であるので、ヒトにおける例えば癌のような増殖性障害の治療のために有用である。１９９８年４月２９日出願の“Ｎ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート無水物及び１水和物”なる名称の米国仮特許出願（発明者名：Ｔ．Ｎｏｒｒｉｓ、Ｄ．Ｓａｎｔａｆｉａｎｏｓ、Ｄ．Ｊ．Ｍ．Ａｌｌｅｎ、Ｒ．Ｍ．Ｓｈａｎｋｅｒ及びＪ．Ｗ．Ｒａｇｇｏｎ；代理人資料ＰＣ１００７４）（これは本明細書にその全体で援用される）は、上記で挙げた対応塩酸塩と同じ抗癌有効性を有するＮ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート無水物及び水和物形に関する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記で挙げた米国特許及び特許出願に関連する抗癌性化合物を製造するための方法と中間体を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式１：
【化３】

［式中、Ｒ¹とＲ²とはそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₁₀アルキル及びＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ヒドロキシ及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって置換されてもよい；Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、又は−（ＣＨ₂）_q（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）（ｑは０〜４の整数である）である］で示される化合物並びに前記化合物の製薬的に受容される塩及び溶媒和物の製造方法であって、
式２：
【化４】

［式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹及びＲ²は上記で定義した通りであり、Ｇは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ³Ｒ⁴及び−ＳｉＲ³Ｒ⁴Ｒ⁵から選択されるブロッキング基であり、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵はそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₆アルキルである］で示される化合物を（ａ）Ｇが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ³Ｒ⁴である場合には、ヒドロキシ置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルを含む溶媒中でアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物によって、又は（ｂ）Ｇが−ＳｉＲ³Ｒ⁴Ｒ⁵である場合には、非プロトン性溶媒中でテトラ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アンモニウムフルオリド化合物によって処理することを含む前記方法に関する。
【０００５】
好ましい実施態様では、Ｇが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ³Ｒ⁴である場合に、前記溶媒は例えばブタン−２−オール又はイソプロパノールのような第２級アルコールであり、前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カリウムから選択され、最も好ましくは水酸化ナトリウムである。
【０００６】
Ｇが−ＳｉＲ³Ｒ⁴Ｒ⁵である場合に、前記テトラ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アンモニウムフルオリド化合物はテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリドであり、前記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム及び前記溶媒類の２種類以上の混合物から選択され、最も好ましくはＴＨＦである。
【０００７】
本発明は、式３：
【化５】

［式中、Ｒ¹とＲ²とは上記で定義した通りである］で示される化合物を、式４：
【化６】

［式中、ＧとＲ¹⁵とは前記式２化合物に関して定義した通りである］で示される化合物によって処理することを含む、上述したような式２化合物の製造にも関する。
【０００８】
上記方法の好ましい実施態様では、式３化合物を式４化合物によって、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦ、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）又は前記溶媒類の２種類以上の混合物のような有機溶媒中、最も好ましくはアセトニトリル中で処理する。
【０００９】
本発明は、式５：
【化７】

で示される化合物を無水ジクロロメタン中で塩化チオニルによって処理することを含む、上述したような式３化合物の製造にも関する。
【００１０】
上記反応の各々の好ましい実施態様では、Ｒ¹とＲ²とは両方とも２−メトキシエトキシであり、Ｒ¹⁵はＨである。
【００１１】
本発明はまた、式６及び７：
【化８】

［式中、Ｒ¹⁵は上記で定義した通りであり、Ｒ⁶はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル又は−（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃であり、Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル又は−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であり、前記Ｒ⁷基はハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）スルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールオキシ及びＣ₆−Ｃ₁₀アリールスルホニルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよい；各ｍは独立的に１〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数である］で示される化合物並びに前記化合物の製薬的に受容される塩及び溶媒和物の製造方法であって、式８：
【化９】

［式中、Ｇ¹は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ³Ｒ⁴であり、Ｒ¹⁵、Ｒ⁶、Ｒ³及びＲ⁴は上記で定義した通りである］で示される化合物を、式Ｒ⁷−ＯＨ［式中、Ｒ⁷は上記で定義した通りである］で示される第１級又は第２級アルコールによって、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カリウムのような、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下で、最も好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で処理することを含む前記製造方法にも関する。
【００１２】
上記反応の好ましい実施態様では、Ｒ⁶は２−メトキシエトキシであり、式Ｒ⁷−ＯＨで示される前記アルコールは好ましくは第２級アルコールである。
【００１３】
本発明は、式９：
【化１０】

［式中、Ｒ¹⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記で定義した通りであり；Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立的にＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、−ＮＲ¹²ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ)_j(ＣＨ₂)_q(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−Ｓ（Ｏ)_j(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（式中、ｊは０〜２の整数である）、−(ＣＨ₂)_q(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−Ｏ(ＣＨ₂)_q(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−ＮＲ¹²(ＣＨ₂)_q(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）及び−（ＣＨ₂)_q(４−１０員複素環）(式中、ｑは０〜４の整数である）から選択される；前記アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ)_j−（ｊは０〜２の整数である）及び−Ｎ（Ｒ¹²）−から選択される１個又は２個のヘテロ部分を含有してもよい、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ原子とＳ原子は直接相互に結合しないものとする；前記アリール基と複素環基とは縮合して、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環状基又は４−１０員複素環基を形成してもよい；前記アルキル、アリール及び複素環基はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ¹²ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹、−ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＲ¹¹、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−(ＣＨ₂)_q(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）及び−（ＣＨ₂)_q(４−１０員複素環）(式中、ｑは０〜４の整数である）から独立的に選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよい；各Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−(ＣＨ₂)_q(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）及び−（ＣＨ₂)_q(４−１０員複素環）(式中、ｑは０〜４の整数である）から独立的に選択される；前記アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ)_j−（ｊは０〜２の整数である）及び−Ｎ（Ｒ¹²）−から選択される１個又は２個のヘテロ部分を含有してもよい、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ原子とＳ原子は直接相互に結合しないものとする；前記アリール基と複素環Ｒ¹¹基とは縮合して、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環状基又は４−１０員複素環基を形成してもよい；前記Ｒ¹¹置換基（Ｈを除く）は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³、−ＮＲ¹²Ｒ¹³、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立的に選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよい；各Ｒ¹²とＲ¹³とは独立的にＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである；Ｒ¹⁴はＲ¹¹の定義に与えられた置換基から選択される、但し、Ｒ¹⁴はＨではない］で示される化合物並びにその製薬的に受容される塩及び溶媒和物の製造方法であって、
【００１４】
式１０：
【化１１】

［式中、Ｒ¹⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記で定義した通りである］で示される化合物を、式Ｒ⁷−ＯＨ［式中、Ｒ⁷基は上記で定義した通りである］で示される第１級又は第２級アルコールによって、好ましくは第１級アルコールによって例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カリウムのような、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下で、最も好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で処理することを含む前記方法に関する。
【００１５】
式１、６、７及び９の上記化合物は哺乳動物における例えば癌のような高増殖性障害の治療に有用である。
本発明はまた、式１化合物の製造に関して上述したような式２中間体にも関する。
【００１６】
本明細書で用いる“ハロ”なる用語は、他に指定しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを包含する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。
【００１７】
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖部分、分枝鎖部分又は環状部分、又は前記部分の組み合わせを有する飽和１価炭化水素ラジカルを包含する。前記アルキル基が環状部分を包含するためには、少なくとも３個の炭素原子が前記アルキル基に必要であることが理解される。
【００１８】
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を除去することによって誘導される有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを包含する。
【００１９】
本明細書で用いる“４−１０員複素環”なる用語は、他に指定しない限り、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族及び非芳香族複素環基を包含し、各複素環基はその環系に４〜１０原子を有する。非芳香族複素環基はそれらの環系に４原子のみを有する基を包含するが、芳香族複素環基はそれらの環系に少なくとも５原子を有さなければならない。複素環基はベンゾ縮合環系と、１個以上のオキソ部分によって置換された環系とを包含する。４員複素環基の例はアゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員複素環基の例はチアゾリルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上記で挙げた化合物に由来するような前記基は、可能である場合には、Ｃ−結合又はＮ−結合することができる。例えば、ピロールに由来する基はピロル−１−イル(Ｎ−結合）又はピロル−３−イル(Ｃ−結合）でありうる。
【００２０】
本明細書で用いる“製薬的に受容される塩（単数又は複数種類）”なるフレーズは、他に指定しない限り、本発明の化合物中に存在しうる酸性基又は塩基性基の塩を包含する。本質的に塩基性である、本発明によって製造される化合物は種々な無機酸及び有機酸によって非常に多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に用いることができる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート)］塩を形成する酸である。例えばアミノ基のような塩基性部分を包含する、本発明によって製造される化合物は、上記酸の他に、種々なアミノ酸によって製薬的に受容される塩を形成することができる。
【００２１】
本質的に酸性である、本発明によって製造される化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基塩を形成することができる。このような塩の例はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を包含し、特に、本発明化合物のカリシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。
【００２２】
本発明によって製造される化合物は不斉中心を有するので、種々なエナンチオマー形及びジアステレオマー形として存在する。本発明は本発明によって製造される化合物類の総ての光学異性体及び立体異性体と、これらの混合物とに関する。式１化合物は互変異性体としても存在しうる。本発明は総てのこのような互変異性体及びそれらの混合物の使用に関する。
【００２３】
本発明はまた、１個以上の原子が天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて、式１で説明した化合物と同じである本発明によって製造される同位体標識化合物及びそれらの製薬的に受容される塩をも包含する。本発明化合物に組み込まれることができる同位体の例は、例えば、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ及び³⁶Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及び／又は他の原子の同位体を含有する、本発明によって製造される化合物類、それらのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩は本発明の範囲内である。本発明のある一定の同位体標識化合物、例えば³Ｈ及び¹⁴Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は薬物及び／又は基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の組織分布分析に有用である。トリチウム、即ち³Ｈ及び炭素−１４、即ち¹⁴Ｃ同位体は、それらが容易に製造され、かつ検出されうるために、特に好ましい。さらに、例えば、ジュウテリウム、即ち²Ｈのような、より重い同位体による置換は、例えばｉｎｖｉｖｏ半減期の延長又は投与必要量の減少のような、大きい代謝安定性のために、ある一定の治療利益を与えることができるので、ある種の状況によっては好ましいと考えられる。本発明の式１の同位体標識化合物とそのプロドラッグは一般に、以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例に述べる方法を、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて実施することによって製造することができる。
【００２４】
スキーム１
【化１２】

【００２５】
スキーム２
【化１３】

【００２６】
スキーム３
【化１４】

【００２７】
本発明の方法は上記スキーム１〜３を参照して説明することができる。下記反応では、他の条件を指定しない限り、総ての反応を大気圧及び室温（約２０〜２５℃）において行う。さらに、他に指定しない限り、置換基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁵、Ｇ及びＧ¹は上述した通りである。
【００２８】
スキーム１において、当業者が熟知である方法によって製造することができる式５の出発化合物を最初に無水ジクロロメタン中で還流温度（大気圧において約３８〜４２℃）において塩化チオニルによって処理して、式３化合物を得ることによって、式１化合物を製造することができる。式３化合物を式４化合物によって、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又は前記溶媒の２種類以上の混合物のような有機溶媒中で、好ましくはＭｅＣＮ中で５０℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度において処理することによって、式２化合物を得ることができる。前記頭文字語は上述した発明の要約において定義した通りである。式２化合物をＧが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ³Ｒ⁴である場合には少なくとも１個のヒドロキシ基によって置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルを含む溶媒中でアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物によって処理する、又はＧが−ＳｉＲ³Ｒ⁴Ｒ⁵である場合には非プロトン性溶媒中でテトラ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アンモニウムフルオリド化合物によって処理することによって、式１化合物を製造することができる。Ｇが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ³Ｒ⁴である場合には、溶媒は好ましくは例えばブタン−２−オール又はイソプロパノールのような第２級アルコールであり、前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物は例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムであり、反応は好ましくは約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度において行われる。Ｇが−ＳｉＲ³Ｒ⁴Ｒ⁵である場合には、テトラ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アンモニウムフルオリド化合物は好ましくはテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリドであり、非プロトン性溶媒はＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム及び前記溶媒類の２種類以上の混合物から選択することができ、最も好ましくはＴＨＦであり、反応は好ましくはほぼ室温から約７０℃までの範囲の温度において行われる。式１の抗癌性化合物を以下に述べるように製薬的に受容される塩に転化させることができる。
【００２９】
スキーム２では、式８の中間体を式Ｒ⁷−ＯＨ［式中、Ｒ⁷は上記で定義した通りである］で示される第１級又は第２級アルコールによって、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カリウムのような、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下で、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度において処理することによって、式６と７の抗癌性化合物を製造することができる。式Ｒ⁷−ＯＨの第２級アルコールの使用は式７の不斉類似体への転化を最小にし、式Ｒ⁷−ＯＨの第１級アルコールの使用は式７の不斉類似体の相対的濃度を高める。したがって、好ましい類似体に依存して、第２級又は第１級アルコールのいずれかが好ましいと考えられる。式６と７の化合物は、例えばクロマトグラフィーのような、当業者が熟知である種々な方法によって分離することができる。式６と７の化合物は、以下に述べるように、製薬的に受容される塩に転化することができる。
【００３０】
スキーム３では、式１０化合物をスキーム２に関して上述したように式Ｒ⁷−ＯＨの第１級又は第２級アルコールによって処理することによって、式９化合物を製造することができる。スキーム３の反応の目的は不斉類似体の製造であるので、式Ｒ⁷−ＯＨの第１級アルコールの使用が好ましい。式９の化合物は、以下に述べるように、製薬的に受容される塩に転化することができる。
【００３１】
上述した本発明によって製造されるある一定の化合物は不斉炭素原子を有することができる。１つ以上の中心における異性体の混合物を有する化合物はジアステレオマー混合物として存在することができ、この混合物はそれらの物理化学的差異に基いて当業者に知られた方法によって、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。ジアステレオマー混合物を含めた、このような異性体の総ては本発明の一部と見なされる。
【００３２】
本質的に塩基性である上述した化合物は、種々な無機酸及び有機酸によって非常に多様な種々な塩を形成することができる。このような塩は哺乳動物に投与するためには製薬的に受容されなければならないが、最初に本発明の化合物を反応混合物から製薬的に受容されない塩として単離し、次にアルカリ性試薬による処理によって後者を再び遊離塩基化合物に簡単に転化させ、その後に後者の遊離塩基化合物を製薬的に受容される酸付加塩に転化させることが、実際にはしばしば好ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を実質的に当量の選択された無機酸又は有機酸によって、水性溶媒媒質中で又は例えばメタノール又はエタノールのような、適当な有機溶媒中で処理することによって容易に製造することができる。溶媒を細心に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、この溶液に適当な無機酸又は有機酸を加えることによって、所望の酸塩を沈殿させることもできる。
【００３３】
本質的に酸性である上述した化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基塩を形成することができる。このような塩の例はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を包含し、特にナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。これらの塩は総て慣用的な方法によって製造される。本発明の製薬的に受容される塩基塩を製造するための試薬として用いられる化学的塩基は、本発明の酸性化合物によって非毒性塩基塩を形成するような化学的塩基である。このような非毒性塩基塩は例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような薬理学的に受容されるカチオンから誘導される塩基塩を包含する。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望のアルカリ金属アルコキシド又は金属水酸化物を含有する水溶液によって処理し、次に得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって容易に製造することができる。或いは、酸性化合物と所望のアルカリ金属アルコキシド又は金属水酸化物との低級アルカノール溶液を一緒に混合し、次に得られる溶液を前と同じやり方で蒸発乾燥させることによって、これらの塩を製造することもできる。いずれの場合にも、反応の完成と、所望の最終生成物の最大収率とを保証するためには、試薬の化学量論量を用いることが好ましい。
【００３４】
【実施例】
以下に提供する実施例は本発明の方法及び中間体をさらに例示するが、本発明の範囲が下記実施例によって限定されないことが理解される。
【００３５】
実施例１
３−［（トリメチルシリル）エチニル］ニトロベンゼンの製造
１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（８．４ｍｌ、５９．３４ｍｍｏｌ）との混合物をトリエチルアミン（３３ｍｌ）によって処理して、少量の白色沈殿を得た。得られた混合物をジクロロビス（トリフェニルホスホン）パラジウムＩＩ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とによって処理して、８０〜８５℃(油浴温度）において４時間加熱した。得られた輝黄色混合物を室温に冷却させ、固体をトリエチルアミン（３３ｍｌ）を用いて濾過によって除去した。透明な黄色溶液を蒸発によって濃縮し、室温において一晩真空乾燥させて、標題生成物（１１．１１ｇ、１０２％）を暗褐色油状物として得た。ガスクロマトグラフィー／質量分光測定は、最終化合物が１００％純粋であり、ｍ／ｅ２１９（Ｍ＋Ｈ）⁺であることを実証した。
【００３６】
実施例２
３−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリンの製造
２−プロパノール（３０ｍｌ）中の上述したように製造したニトロ化合物、３−［（トリメチルシリル）エチニル］ニトロベンゼン（０．８６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によって脱気し、アルミナ付き５％白金（２６８ｍｇ）によって処理した。この混合物をＰａｒｒシェーカー装置上で水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下において２２時間振とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ^TM（珪藻土）の短いパッドに通して濾過して、蒸発によって濃縮して、油状物を得て、これを真空下で一晩乾燥させて、標題生成物（６９２ｍｇ、９３％）を黄褐色油状物として得た。
【数１】

【００３７】
実施例３
６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル］−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の製造
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（９４２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１４ｍｌ）中のアニリン（６４５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液によって処理して、２．５時間還流加熱した。混合物を室温に冷却させ、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、２−プロパノール（５ｍｌ）によって洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、標題生成物（１．３３ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【数２】

【００３８】
実施例４
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン（６．１ｍｌ）中の上記で製造したシリル化合物、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル］−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩（１．２２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のスラリーをテトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（２．６ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）によって処理し、室温において１時間撹拌した。この溶液を２−プロパノール（１２．２ｍｌ）によって処理して、蒸発によって濃縮した。２−プロパノール（２０ｍｌ）中の油状物を濃塩酸（０．２ｍｌ）によって処理すると、沈殿を生じた。この混合物を室温において１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、２−プロパノール（２ｍｌ）によって洗浄し、真空下で乾燥させて、標題生成物（７４７ｍｇ、７２％）を乳白色固体（ｍｐ２２６〜２２９℃）として得た。
【数３】

【００３９】
実施例５
４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール・１塩酸塩の製造
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１５ｇ、４８ｍｍｏｌ）と、４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール（９．２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２２５ｍｌ）とを５時間還流加熱した。この混合物を５〜１０℃に冷却させ、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、アセトニトリル（１５ｍｌ）によって洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、標題生成物（２３．４ｇ、１００％）を白色固体として得た。
【数４】

【００４０】
実施例６
４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの製造
上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール・１塩酸塩（１９．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）と、水（９５ｍｌ）と、酢酸エチル（３８０ｍｌ）とを室温において一緒に撹拌して、混合物を形成した。混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜１２に調節すると、透明な２層が生じた。有機層を水層から分離して、真空下で約１９０ｍｌ量になるまで濃縮した。氷浴中での造粒期間後に、標題生成物の結晶が形成され、これを濾過して、乾燥させて、生成物（１５．１３ｇ、８６％）を得た。
【数５】

【００４１】
実施例７
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の製造
上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール・１塩酸塩（３２．３４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）と、水（３００ｍｌ）と、ブタン−１−オール（６００ｍｌ）とを室温において一緒に撹拌して、混合物を形成した。混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜１２に調節すると、透明な２層が生じた。有機層を水層から分離して、大気圧下で濃縮して、ブタン−１−オール溶液から水を共沸蒸留によって除去した。ブタン−１−オール溶液の最終量は約３００ｍｌであった。無水の固体水酸化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を共沸蒸留によって乾燥したブタン−１−オール溶液に加えて、得られた混合物を１１５〜１２０℃において２４時間還流加熱した。ブタン−１−オール（１５０ｍｌ）を蒸留によって除去して、濃縮した反応混合物を１５〜２５℃に冷却した。濃塩酸（６．１ｍｌ）とブタン−１−オール（６０ｍｌ）とを冷却した濃縮物に加え、混合物を２０〜２５℃において一晩造粒させ、結晶化を生じさせた。標題生成物の結晶を濾過によって単離して、真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、ブタン−１−オールを除去した。収量（２１．０ｇ、７３．７％）。ＨＰＬＣによる純度９６．５％．
【００４２】
実施例８
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・メタンスルホン酸塩の製造
上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール・１塩酸塩（３２．３４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）と、水（３００ｍｌ）と、ブタン−１−オール（６００ｍｌ）とを室温において一緒に撹拌して、混合物を形成した。混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜１２に調節すると、透明な２層が生じた。有機層を水層から分離して、大気圧下で濃縮して、ブタン−１−オール溶液から水を共沸蒸留によって除去した。ブタン−１−オール溶液の最終量は約３００ｍｌであった。無水の固体水酸化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を共沸蒸留によって乾燥したブタン−１−オール溶液に加えて、得られた混合物を１１５〜１２０℃において２４時間還流加熱した。反応混合物を１５〜２５℃に冷却して、メタンスルホン酸（４．６ｍｌ）を加えて、混合物を２０〜２５℃において一晩造粒させ、結晶化を生じさせた。標題生成物の結晶を濾過によって単離して、ブタン−１−オール（２５ｍｌ）によって洗浄し、真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、ブタン−１−オールを除去した。収量（２９．１６ｇ、９０％）。ＨＰＬＣによる純度９６．７％．
【００４３】
実施例９
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の製造
上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２０．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）と、無水固体水酸化ナトリウム（０．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ブタン−２−オール（４００ｍｌ）とを一緒に撹拌し、１００〜１０２℃において３６時間還流加熱した。反応混合物を１５〜２５℃に冷却して、濃塩酸（４．１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を２０〜２５℃において一晩造粒させ、結晶化を生じさせた。標題生成物の結晶を濾過によって単離して、ブタン−２−オール（２５ｍｌ）によって洗浄し、真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、ブタン−２−オールを除去した。収量（１７．７ｇ、９３％）。ＨＰＬＣによる純度９９．１％．
【００４４】
実施例１０
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の製造
上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２０．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）と、無水固体水酸化ナトリウム（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）と、プロパン−２−オール（２００ｍｌ）とを一緒に撹拌し、加圧容器中で１３５〜１４０℃において２３時間加熱した。反応混合物を６０〜６５℃に冷却して、濃塩酸（４．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を２０〜２５℃において一晩造粒させ、結晶化を生じさせた。混合物を水（１０ｍｌ）によって処理し、５８〜６０℃において２１時間撹拌し、１５〜２０℃に冷却し、２時間造粒した。標題生成物の結晶を濾過によって単離して、プロパン−２−オール（２ｘ３０ｍｌ）によって洗浄し、真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、プロパン−２−オールを除去した。収量（１７．６ｇ、９２％）。
【００４５】
実施例１１
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・１塩酸塩の製造
上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、無水固体水酸化ナトリウム（４４ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）と、２−メトキシエタノール（５０ｍｌ）とを一緒に撹拌し、４７時間還流加熱した。この反応混合物を２０〜２５℃に冷却して、濃塩酸（１．１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を２０〜２５℃において一晩造粒させて、結晶化を生じさせた。標題生成物の結晶を濾過によって単離して、２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）によって洗浄し、真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、２−メトキシエタノールを除去した。収量（３．７３ｇ、７８％）。
【００４６】
実施例１２
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン・メタンスルホン酸塩の製造
上記で製造した、４−［３−［［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（２０．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）と、無水固体水酸化ナトリウム（０．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ブタン−２−オール（４００ｍｌ）とを一緒に撹拌し、１００〜１０２℃において３６時間還流加熱した。この反応混合物を１５〜２５℃に冷却して、メタンスルホン酸（５．１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０〜２５℃において一晩造粒させ、結晶化を生じさせた。標題生成物の結晶を濾過によって単離して、ブタン−２−オール（２５ｍｌ）によって洗浄し、真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、ブタン−２−オールを除去した。収量（１９．４５ｇ、９０％）。ＨＰＬＣによる純度９８．５％．
【００４７】
実施例１３
Ｎ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンの製造
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（５０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と、３−エチルアニリン（２１．３４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）と、プロパン−２−オール（５００ｍｌ）とを７８〜８２℃において１６時間加熱した。混合物を５〜１０℃に冷却させ、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）と混合した。混合物を５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜１２に調節すると、透明な層が生じた。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、油状物になるまで濃縮した。この油状物を凝固させ、真空下で２０〜２５℃において乾燥させて、標題生成物（５７．２ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【数６】

【００４８】
実施例１４
Ｎ−（３−エチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−７−ベンジルオキシ−４−キナゾリンアミンの製造
上述したように製造したＮ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、固体無水水酸化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、ベンジルアルコール（２０ｍｌ）とを１５０〜１５２℃において２３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンによる勾配系を用いて精製して、白色固体を得て、これを真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、標題生成物（２．５２ｇ、５８％）、ｍｐ１５６〜１５７℃を得た。
【数７】

【００４９】
実施例１５
Ｎ−（３−エチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−７−ブチルオキシ−４−キナゾリンアミンの製造
上記で製造したＮ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、固体無水水酸化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と、ブタン−１−オール（２０ｍｌ）とを１２日間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンによる勾配系を用いて精製して、白色固体を得て、これを真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、標題生成物（２．５７ｇ、６５％）、ｍｐ９０〜９２℃を得た。
【数８】

【００５０】
実施例１６
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンの製造
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）と、４−アニシジン（９．８ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）と、プロパン−２−オール（２５０ｍｌ）とを７８〜８２℃において１６時間加熱した。混合物を５〜１０℃に冷却させ、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、プロパン−２−オール（２５ｍｌ）によって洗浄した。単離した固体をエタノール／水から再結晶して、これを真空炉中で４０〜４５℃において一晩乾燥させた。再結晶した固体に水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）を混合した。この混合物を５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜１２に調節すると、透明な層が生じた。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得て、これを真空下で４０〜４５℃において乾燥させて、生成物（２０．８６ｇ、６５％）、ｍｐ１８６〜１８７℃を得た。
【数９】

【００５１】
実施例１７
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−７−ベンジルオキシ−４−キナゾリンアミンの製造
上記で製造したＮ−（４−メトキシフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、固体無水水酸化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、ベンジルアルコール（２０ｍｌ）とを１４５〜１５０℃において１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンによる勾配系を用いて精製して、白色固体を得て、これを真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、生成物（０．９１５ｇ、４２％）、ｍｐ２０８〜２０９℃を得た。
【数１０】

【００５２】
実施例１８
Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンの製造
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１０ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルアニリン（３．５ｍｌ、３１．９７ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１００ｍｌ）とを７８〜８２℃において２４時間加熱した。この混合物を５〜１０℃に冷却させ、０．５時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、真空炉中で５０〜５５℃において５時間乾燥させた。単離した固体に水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）を混合した。この混合物を５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０〜１２に調節すると、透明な層が生じた。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得て、これを真空下で５０〜５５℃において乾燥させて、生成物（８．５５ｇ、７０％）、ｍｐ１０９〜１１１℃を得た。
【数１１】

【００５３】
実施例１９
Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−６−（２−メトキシエトキシ）−７−ブチルオキシ−４−キナゾリンアミンの製造
上述したように製造したＮ−メチル−Ｎ−フェニル−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン（１．０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、固体無水水酸化ナトリウム（９７．５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）と、ブタン−１−オール（１０ｍｌ）とを２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンによる勾配系を用いて精製して、白色固体を得て、これを真空下で４５〜５０℃において乾燥させて、生成物（５１７ｍｇ、５２％）、ｍｐ６２〜６３℃を得た。
【数１２】

Claims

式９：

［式中、Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_１０アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_１０アルキル又は−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）であり、前記Ｒ^７基はハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールオキシ及びＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよい；各ｍは独立的に１〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり；
Ｒ ^８、Ｒ ^９及びＲ ^１０はそれぞれ独立的にＨ、Ｃ _１ −Ｃ _１０アルキル、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ ^１１、−Ｓ（Ｏ） _ｊ ( ＣＨ _２ ) _ｑ ( Ｃ _６ −Ｃ _１０アリール ) 、−Ｓ（Ｏ） _ｊ ( Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル ) （式中、ｊは０〜２の整数である）、− ( ＣＨ _２ ) _ｑ ( Ｃ _６ −Ｃ _１０アリール ) 、−Ｏ ( ＣＨ _２ ) _ｑ ( Ｃ _６ −Ｃ _１０アリール ) 及び−（ＣＨ _２） _ｑ ( ４−１０員複素環 )( 式中、ｑは０〜４の整数である ) から選択される；前記アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ） _ｊ −（ｊは０〜２の整数である）から選択される１個又は２個のヘテロ部分を含有してもよい、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ原子とＳ原子は直接相互に結合しないものとする；前記アリール基と複素環基とは縮合して、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｃ_５−Ｃ_８飽和環状基又は４−１０員複素環基を形成してもよい；前記アルキル、アリール及び複素環基はハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ ^１１、Ｃ _１ −Ｃ _１０アルキル、− ( ＣＨ _２ ) _ｑ ( Ｃ _６ −Ｃ _１０アリール ) 及び−（ＣＨ _２） _ｑ ( ４−１０員複素環 )( 式中、ｑは０〜４の整数である )から独立的に選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよい；
各Ｒ^１１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)及び−（ＣＨ_２）_ｑ(４−１０員複素環)(式中、ｑは０〜４の整数である)から独立的に選択される；前記アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ） _ｊ −（ｊは０〜２の整数である）から選択される１個又は２個のヘテロ部分を含有してもよい、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ原子とＳ原子は直接相互に結合しないものとする；前記Ｒ ^１１のアリール基と複素環基とは縮合して、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｃ_５−Ｃ_８飽和環状基又は４−１０員複素環基を形成してもよい；前記Ｒ ^１１置換基（Ｈを除く）は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル及びＣ _１ −Ｃ _６アルコキシから独立的に選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよい；
Ｒ^１５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル又は−(ＣＨ_２)_ｑ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）(式中、ｑは０〜４の整数である）である］で示される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、式１０：

［式中、Ｒ^１５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は上記で定義した通りである］で示される化合物を、式Ｒ^７−ＯＨ［式中、Ｒ^７基はＣ_１−Ｃ_１０アルキル又は−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）であり、前記Ｒ^７基はハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールオキシ及びＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよい］で示される第１級又は第２級アルコールによって、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下で処理することを含む前記方法。
前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カリウムから選択される、請求項１記載の方法。
前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が水酸化ナトリウムであり、式Ｒ^７−ＯＨで示される前記アルコールが第１級アルコールである、請求項２記載の方法。