BRPI0001486B1 - processos e intermediários para preparar compostos anticancerígenos - Google Patents
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Abstract
patente de invenção: <b>"processos e intermediários para preparar compostos anticancerígenos"<d>. a presente invenção refere-se a métodos e intermediários para preparação de compostos de fórmula <mu>1<mv> e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos resultantes, bem como a compostos estruturalmente relacionados, em que r¹, r² e r^ 15^ são como aqui definidos. os compostos precedentes são úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativas, tais como cânceres, em mamíferos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAR COMPOSTOS ANTICAN-CERÍGENOS".
Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a processos e intermediários para a preparação de compostos que são úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos, tais como cânceres, em mamíferos. A patente dos Estados Unidos 5.747.498, que foi publicada em 5 de maio de 1998 e está aqui incorporada por referência na sua integridade, refere-se a novas séries de derivados de quinazolina, incluindo clo-ridrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etilfenil)amina que são inibidores da família erbB das proteínas de tirosina cinase oncogênicas e protooncogênicas, tal como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e são por isso úteis para o tratamento de distúrbios proliferativos, tais como cânceres, em seres humanos. O pedido de patente provisório dos Estados Unidos intitulado "N-(3-ehynilphenylamino)-6,7-bis(2-methoxy-ethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Anhydrate And Monohydrate", de 29 de Abril de 1998, que nomeou os inventores T. Norris, D. Santafianos, D. J. M. Allen, R. M. Shanker, e J. W. Raggon, Registro do Procurador PC 10074, que é incorporada aqui por referência na sua integridade, refere-se a formas de mesilato anidrato e mono-hidrato de N-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina que possuem a mesma utilidade anticâncer que o sal cloridrato correspondente referido acima. A presente invenção refere-se a métodos e intermediários para preparar compostos antican-cerígenos referidos na patente dos Estados Unidos e no pedido de patente referido acima.
Sumário da Invenção A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de compostos da fórmula 1_ e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que: R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de C1-C10 alquila e C1-C10 alcóxi em que a referida alquila e alcóxi são opcionalmente substituídas por até 2 substituintes independentemente selecionados de hidróxi e Ci-C6 alcóxi; R15 é H, C1-C10 alquila, ou -(CH2)q(C6-C10 arila), em que q é um nú- mero inteiro de 0 a 4; que compreende o tratamento de um composto de fórmula 2 em que R15, R1 e R2 são como definidos acima, e G é um grupo protetor selecionado de -C(OH)R3R4 e -SiR3R4R5; R3, R4 e R5 são cada um independentemente Ci-C6 alquila; com quer (a) um metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino em um solvente compreendendo C1-C10 alquila substituída com hidróxi em que G é -C(OH)R3R4, ou (b) um composto de fluoreto de tetra-^-Ce alquil)-amônio em um solvente aprótico em que G é -SiR3R4Rs.
Em uma modalidade preferida, em que G é -C(OH)R3R4, o solvente referido é um álcool secundário, tal como butan-2-ol ou isopropanol, e o referido metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino é selecionado entre hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, mais preferencialmente hidróxido de sódio.
Em outra modalidade preferida, em que G é -SiR3R4R5, o referido composto fluoreto de tetra-(Ci-C6 alquil)-amônio é fluoreto de tetra-(n-butil)-amônio e o referido solvente aprótico é selecionado de tetrahidrofura-no (THF), dietil éter, dimetoxietano (DME), tolueno, diclorometano, clorofórmio, e misturas de dois ou mais dos solventes precedentes, mais preferencialmente THF. A presente invenção também refere-se à preparação de um composto de fórmula 2, como descrito acima, que compreende o tratamento de um composto de fórmula 3 em que R1 e R2 são como definidos acima, com um composto de fórmula 4 em que G e R15 são como definidos para o referido composto de fórmula 2.
Em uma modalidade preferida do método acima, o composto de fórmula 3 é tratado com o composto de fórmula 4 em um solvente orgânico tal como a dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DEMO), THF, acetonitrila (MeCN), ou uma mistura de dois ou mais dos solventes precedentes, mais preferencialmnente acetonitrila. A presente invenção também refere-se à preparação do composto de fórmula 3, como definido acima, que compreende o tratamento do composto de fórmula 5 com cloreto de tionilo em diclorometano anidro.
Em uma modalidade preferida de cada uma das reações des- critas acima, R1 e R2 são ambos 2-metoxietóxi e R15 é H. A presente invenção também refere-se à preparação de com- postos de fórmula 6 e 7 e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R15 é como definido acima, R6 é C1-C10 alquila, ou -(CH2)mO(CH2)n CH3; R7 é Ci-C10 alquila ou -(Ci-C6 alquila) (C6-Cw arila) em que os gru- pos R7 precedentes são opcionalmente, substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, -(C^-Ce alquil)sulfonila, C1-C6 alquila, C^Ce alcóxi, C6-Ci0 arilóxi e C6-C10 arilsulfonila; cada m é independentemente um número inteiro de 1 a 6, e n é um número inteiro de 0 a 3; que compreende o tratamento de um composto de fórmula 8 em que G é -C(OH)R3R4, e R15, R6 e R3 e R4 são como definidos acima, com um álcool primário ou secundário de fórmula R7-OH em que R7 é como definido acima, na presença de um metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, mais preferencialmente hidróxido de sódio.
Em uma modalidade preferida da reação acima descrita, R6 é 2-metoxietóxi e o referido álcool de fórmula R7-OH é preferencialmente um álcool secundário. A presente invenção também refere-se a um método para preparar compostos da fórmula 9 e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R15, R6 e R7 são como definidos acima; R8, R9 e R10 são cada um independentemente selecionados de H, C1-C10 alquila, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, tri-fluorometóxi, azido, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, NR12C(O)OR14, - O(C)OR11, -NR12SO2R4, -SO2NR11R12, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, NR11R12, -S(O)j(CH2)q(C6-Ci0 arila), -SíO^CrCe alquila), em que j é um número inteiro de 0 a 2, -(CH2)q(C6-Cio arila), O(CH2)q(C6-Ci0 arila), -NRi2(CH2)q(C6-C10 arila), e -(CH2)q(heterocíclico de 4-10 membros), em que q é um número inteiro de 0 a 4; o referido grupo alquila contém opcionalmente 1 a 2 porções hetero selecionados de O, -S(O)r em que j é um „ ... ..número inteiro de 0 a 2, e -N(R12)- com a condição de dois áto- mos de O, dois átomos de ou um átomo de O e um átomo de S não estão ligados diretamente um ao outro; os referidos grupos arila e heterocíclico são opcionalmente fundidos em um grupo C6-Cio arila, um grupo cíclico saturado C5-C8, ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os referidos grupos alquila, arila, e heterocíclico são opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, NR12C(O)OR14, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -nr11r12, -or11, C1-C10 alquila, -(CH2)q(C6-Ci0 arila), e -(CH2)q(heterocíclico de 4-10 membros), em que q é um número inteiro de 0 a 4; cada R11 é independentemente selecionado de H, é C1-C10 al- quila, -(CH2)q(C6-Cio arila), e -(CH2)q(heterocíclico de 4-10 membros), em que q é um número inteiro no intervalo de 0 a 4; o referido grupo alquila inclui opcionalmente 1 ou 2 porções hetero selecionadas de O, -S(O)j- em que j é um número inteiro de 0 a 2, e -N(R12)- com a condição de dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O ou átomo de S não estarem ligados diretamente entre si, os referidos grupos R11 arílo e heterocíclico são opcionalmente fundidos em um grupo arila C6-Ci0, um grupo cíclico saturado C5-C8, ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os substituintes Rn precedentes, excepto H, são opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12R13, hidroxi, Ci-C6 alquila, e C^Ce alcóxi; cada R12 e R13 é independentemente H ou C^-Ce alquila; e, R14 é selecionado a partir dos substituintes desde que na definição de R11 excepto R14 não é H; que compreende o tratamento de um composto da fórmula 10 em que R15, R6, R8, R9, e R10 são como definidos acima; com um álcool primário ou secundário de fórmula R7-OH em que R7 é como definido acima, na presença de um metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, mais preferencialmente hidróxido de sódio.
Os compostos acima de fórmulas 1, 6, 7 e 9 são úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos, tais como cânceres, em mamíferos. A presente invenção também refere-se a intermediários de fórmula 2 como descrito acima com referência à preparação dos compostos de fórmula 1. O termo "halogênio" , tal como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Grupos halogênio preferidos são o flúor, cloro e bromo. O termo "alquila", tal como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui radicais monovalentes hidrocarbonetos saturados tendo porções retas, cíclicas ou ramificadas, ou uma combinação das porções precedentes. É entendido que para o referido grupo alquila incluir porções cíclicas são necessários pelo menos três átomos de carbono no referido grupo alquila. O termo "arila", tal como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogênio, tal como fenila ou naftila. O termo "heterocíclico de 4-10 membros", tal como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui grupos de heterocíclico aromático ou não-aromático contendo um ou mais heteroátomos cada um selecionado de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem entre 4-10 átomos no seu sistema de anel. Grupos heterocíclicos não-aromáticos incluem grupos tendo apenas 4 átomos no seu sistema de anel, mas os grupos heterocíclicos aromáticos devem ter pelo menos 5 átomos no seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzo-fundido e sistemas de anel substituídos com uma ou mais porções oxo. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros é a azetidinila (derivado da azetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é a tiazolila e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é a quino-linila. Exemplos de grupos heterocíclicos não-aromáticos são pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, di-azepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, dihidropiranila, dihidrotienila, dihidrofuranila, pirazolid-inila, imidazolinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolilo e quinolizinilo. Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetra-zolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, qui-nolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piradazinila, triazinila, isoindolila, pterid-inila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzo-tiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftirid-inila, e furopiridinilo. Os grupos precedentes, tal como derivados dos compostos listados acima, podem ser C-ligado ou N-ligado onde tal seja possível. Por exemplo, um grupo derivado do pirrol pode ser pirrol-1 -ila (N-ligado) ou pirrol-3-ila (C-ligado). A frase "sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)", tal com usada aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui sais de grupos básicos ou ácidos que podem estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos preparados de acordo com a presente invenção que são por natureza básicos são capazes de formar um larga variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição não-tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como sais de cloridrato, bromi-drato, iodrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitar-tarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glu-curonato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, eta-nossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1,T-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Os compostos preparados de acordo com a presente invenção que incluem uma porção básica, tal como um grupo amina, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, em adição aos ácidos mencionados acima.
Aqueles compostos preparados de acordo com a presente invenção que são acídicos na sua natureza são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, e particularmente os sais de cálcio, magnésio, sódio e de potássio dos compostos da presente invenção.
Os compostos preparados de acordo com a presente invenção têm centros assimétricos e por isso existem em diferentes formas enan-cioméricas e diastereoméricas. Esta invenção relaciona-se com todos os isômeros ópticos e estereoisômeros dos compostos preparados de acordo com a presente invenção, e misturas resultantes. Os compostos de fórmula 1 podem existir também como tautômeros. Esta invenção refere-se ao uso de todos tais tautômeros e misturas resultantes. O assunto desta invenção também inclui compostos marcados isotopicamente preparados de acordo com a presente invenção, e os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados, que são idênticos aos referidos na . FórmulaA, mas..para o facto de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção.incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 18O, 17O, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Compostos preparados de acordo com a presente invenção, pró-drogas derivadas, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou das referidas pró-drogas, que contêm os isótopos anteriormente descritos, e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis nas determinações de distribuição de drogas e/ou distribuição nos tecidos. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e de carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos pela sua fácil preparação e fácil detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H pode conduzir a certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade terapêutica, por exemplo tempo de meia-vida aumentado ou requisitos de dosagem diminuídos e, consequentemente, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos marcados isotopicamente de Fórmula 1 desta invenção e pró-drogas derivadas podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, por substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não-marcado isotopicamente.
Descrição Detalhada da Invenção Esquema 1 Os métodos da presente invenção podem ser descritos através de referência aos Esquemas 1 a 3 acima. Nas reações descritas abaixo, todas as reações são conduzidas à pressão atmosférica e à temperatura ambiente (cerca de 20 a 25°C) a não ser que outras condições sejam especificadas. Além disso, a não ser que de outro modo referido, os substituintes R1-R10, R15 G e G1 são como descritos acima.
No Esquema 1, os compostos de fórmula 1 podem ser preparados tratando primeiro o composto de partida de fórmula 5, que pode ser preparado de acordo com métodos familiares aos versados na técnica, com cloreto de tionila em diclorometano anidro à temperatura de refluxo (cerca de 38-42°C à pressão atmosférica) para obter o composto de fórmula 3. O composto de fórmula 2 pode ser obtido por tratamento do composto de fórmula 3 com o composto de fórmula 4 em um solvente orgânico, tal como DMF, e DEMO, THF, MeCN, ou uma mistura de dois ou mais dos solventes precedentes, preferencialmente MeCN, a uma temperatura oscilando entre 50°C até ao refluxo, preferencialmente ao refluxo. Os acrônimos precedentes são como referidos no Sumário da Invenção, citados acima. O composto de fórmula 1 pode ser preparado por tratamento do composto de fórmula 2 com um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso em um solvente compreendendo alquilos Ci-C10 substituída por pelo menos um grupo hidroxi em que G é -C(OH)R3R4, ou com um composto tetrafluoreto de (Ci-C6 alquil)amônio em um solvente aprótico em que G é -SiR3R4R5. Onde G seja -C(OH)R3R4, o solvente é preferencialmente um álcool secundário, tal como butan-2-ol ou isopropanol, e o referido hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso pode ser selecionado de hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, preferencialmente hidróxido de sódio, e a reação é preferencialmente realizada a uma temperatura oscilando entre 100aC a cerca de 150°C. Onde G é -SiR3R4R5, o composto tetrafluoreto de (Ci-C6 alquil)amônio é preferencialmente fluoreto de tetra-(n-butil)-amônio, o solvente aprótico pode ser selecionado de THF, dietil éter, DME, tolueno, diclorometano, clorofórmio, e uma mistura de dois ou mais dos solventes . precedentes, preferencialmente THF, e a reação é conduzida preferencialmente a uma temperatura oscilando entre próximo da temperatura ambiente a cerca de 70°C. Os compostos anticancer de fórmula 1 podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis como descrito abaixo.
No Esquema 2, compostos anticancer de fórmulas 6 e 7 podem ser preparados por tratamento do intermediário de fórmula 8 com um álcool primário ou secundário de fórmula R7-OH, em que R7 é como definido acima, na presença de um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, preferencialmente hidróxido de sódio, a uma temperatura oscilando entre cerca de 100°C a cerca de 150°C. O uso de um álcool secundário de fórmula R7-OH irá minimizar a conversão ao análogo assimétrico de fórmula 7, enquanto o uso de um álcool primário de fórmula R7-OH aumentará a concentração relativa do análogo assimétrico de fórmula 7. Assim, dependendo do análogo que for preferido, um álcool secundário ou primário pode ser preferido. Os compostos de fórmula 6 e 7 podem ser preparados por diversos métodos, tais como cromatografia, que são familiares para os versados na técnica. Os compostos de fórmula 6 e 7 podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis como descrito abaixo.
No Esquema 3, compostos de fórmula 9 podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula 10 com um álcool primário ou secundário de fórmula R7-OH como descrito acima na referência ao Esquema 2. Uma vez que o objetivo da reação do Esquema 3 é a preparação do análogo assimétrico, é preferido o uso de um álcool primário de fórmula R7-OH. Os compostos de fórmula 9 podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis como descrito abaixo.
Certos compostos preparados de acrodo com a presente invenção referidos acima podem ter átomos de carbono assimétricos. Compostos tendo uma mistura de isômeros em um ou mais centros existirão como misturas diastereoméricas, que podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas propriedades físico-químicas idênticas por métodos conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, por cromatografia ou por cristalização fracionada. Todos tais isômeros, in- cluindo misturas diastereoméricas, são considerados como parte desta invenção.
Os compostos referidos acima que são de natureza básica são capazes de formar uma larga variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais possam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a mamíferos, é freqüentemente desejável na prática isolar inicialmente o composto da presente invenção a partir da mistura reacional como um sal farmaceuticamente inaceitável e então simplesmente converter o último de volta ao composto base livre por tratamento com um reagente alcalino e convertendo subsequentemente a última base livre em um um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos desta invenção são prontamente preparados por tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral escolhido em um meio de solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é prontamente obtido. O sal ácido desejado pode também ser precipitado a partir de uma solução de base livre em um solvente orgânico após adição à solução de um ácido mineral ou orgânico apropriado.
Os compostos acima referidos que são de natureza acídica, são capazes de formar sais de bases com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de matais alcalinos ou alcalino-terrosos e particularmente, sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar sais de bases farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que forma sais de base não-tóxicos com os compostos acídicos da presente invenção. Tais sais de base não-tóxicos incluem aqueles derivados de cátions farmacologicamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais po-. dem ser facilmente preparados por tratamento dos_ correspondentes compostos acídicos com uma solução aquosa contendo o alcóxido do metal al- calino desejado ou o hidróxido de metal desejado, evaporando de seguida a solução resultante até à secura, preferencialmente a pressão reduzida. Alternativamente, eles também podem ser preparados por misturas de soluções de alcanóis baixos dos compostos acídicos juntamente com o al-cóxido de metal alcalino desejado ou o hidróxido de metal, e depois evaporando a solução resultante até à secura da mesma maneira que a descrita anteriormente. Em qualquer caso, as quantidads estequiométricas de reagentes são preferencialmente empregues em uma ordem tal de modo a garantir que a reação é completa bem como com os rendimentos máximos do produto final desejado.
Os exemplos fornecidos a seguir exemplificam mais além os métodos e intermediários da presente invenção, embora seja compreendido que o escopo da presente invenção não está limitado aos exemplos seguintes.
Exemplo 1 Preparação de 3-[(trimetilsilil)etininnitrobenzeno Uma mistura de 1-bromo-3-nitrobenzeno (10,0 g, 49,45 mmoles) e trimetilsililacetileno (8,4 mL, 59,34 mmoles) foi tratada com trietilamina (33 mL), dando uma pequena quantidade de precipitado branco. A mistura resultante foi tratada com diclorobis(trifenilfosfono)paládio II (7 mg, 0,01 mmol) e iodeto de cobre (I) (8,5 mg, 0,04 mmol) e aquecida a 80-85°C (temperatura de banho de óleo) durante 4 horas. A mistura resultante amarelo brilhante foi deixada resfriar à temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração com a ajuda de trietilamina (33 mL). A solução de cor amarela clara foi concentrada por evaporação e seca in vacuo à temperatura ambiente durante a noite para dar o produto do título (11,11 g, 102%) como um óleo castanho escuro. Espectroscopia GC/EM indicou que o composto final era 100% puro, m/z 219 (M+H)+.
Exemplo 2 Preparação de 3-í(trimetilsilil)etininanilina Uma mistura do composto nitro, 3-[(trimetilsilil)etinil]nitro- . benzeno, preparado como descrito acima (0,86 g, 3,92 mmoles) em 2- propanol (30 mL) foi desarejado com nitrogênio e tratado com 5% de platina sobre alumina (268 mg). A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio 0,21 mPa (30 psi) em um aparelho agitador Parr durante 22 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma camada curta de Celite™ (terra de dia-tomáceas) e concentrada por evaporação para dar um óleo que foi seco in vacuo durante a noite para dar o produto do título (692 mg, 93%) como um óleo castanho amarelado. dH (300 MHz; CDCI3) 0,24 (9H, s), 3,56 (2H, bs), 6,62 (1H, ddd, J=1,0, 2,3 & 8,0), 6,78 (1H, t, J=2,2), 6,87 (1H, dt, 3=7,7 & 1,2), 7,07 (1H, t, J=7,8); dc (75,5 MHz; CDCI3), 93,4, 105,4, 115,6, 118,2, 122,4, 123,8, 129,2, 146,2,; m/z 190 (M+H).+ Exemplo 3 Preparação de monocloridrato de 6,7-bis(2-metoxietoxi)-N-f3-f(trimetilsilil) etinilIfenilM-quinazolinamina 4-Cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina (942 mg, 3,01 mmo-les) foi tratado com uma solução da anilina (645 mg, 3,41 mmoles) em 2-propanol (14 mL) e aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol (5 mL) e seco in vacuo durante a noite para dar o produto do título (1,33 g, 88%) como um sólido branco. Ôh (400 MHz; CDCI3) 0,21 (9H, s), 3,38 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,10 (2H, s); 4,53 (2H; s), 7,20 (1H, t, J=7,8), 7,23-7,28 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=7,8), 7,88 (1 H,s), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H,s); m/z 466 (M+Hf.
Exemplo 4 Preparação de monocloridrato de 6,7-bisf2-metoxietoxi)-N-í3-fetinilfeniH-4-quinazolinamina Uma pasta fluida do composto silila, monocloridrato de 6,7-bis(2-metoxietoxi)-N-[3-[(trimetilsilil)etinil]fenil]-4-quinazolinamina, preparado anteriormente (1,22 g, 2,43 mmoles) em tetrahidrofurano (6,1 ml) foi tratado com uma solução 1M de fluoreto de tetra-n-butilamônio em tetrahidrofurano (2,Q mL, 2,55 mmoles) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi tratada com 2-propanol (12,2 mL) e concentrada por evaporação. O óleo em 2-propanol (20 mL) foi tratado com ácido clorídrico concentrado (0,2 mL) dando um precipitado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol (2 mL) e seco in vacuo para produzir o produto do título (747 mg, 72%) como um sólido quase branco (p.f. 226-229°C). δΗ (300 MHz; d6- DEMO) 3,36 (6H, s), 3,77-3,80 (4H, m), 4,30 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=7,8), 7,50 (1H, t, J=7,9); 7,79 (1H, d, J=8,1); 7,88 (1H,s), 8,40 (1H, s), 8,86 (1H,s), 11,48 (1H, bs); ôc (100 MHz; d6- DEMO), 58,4, 58,5, 68,7, 69,2, 69,7, 67,0, 81,3, 83,0, 100,3, 105,2, 107,2, 121,9, 125,4, 127,6, 128,9, 129,2, 135,2, 137,7, 148,3, 149,2, 155,4, 158,0; m/z 395 (M+H).+ Exemplo 5 Preparação de monocloridrato de 4-í3-f[6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazoliniH amino1feniH-2-metil-3-butin-2-ol 4-Cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina (15 g, 48 mmoles), 4-(3-aminofenil)-2-metil-3-butin-2-ol (9,2 g, 52,8 mmoles) e acetonitrila (225 mL) foram aquecidos ao refluxo durante 5 horas. A mistura foi resfriada a 5-10°C e agitada durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com acetonitrila (15 mL) e seco in vacuo durante a noite para dar o produto do título (23,4 g, 100%) como um sólido branco. δκ (400 MHz; ds- DEMO) 1,44 (6H, s), 3,31-3,32 (6H, m), 3,69-3,75 (4H, m), 4,24-4,30 (2H, m), 4,35-4,37 (2H, m), 7,25 (1H, m); 7,39 (2H; m), 7,72-7,74 (2H, m)ijio, 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 11,64 (1H,s); m/z 452 (M+H)+.
Exemplo 6 Preparação de 4-í3-íí6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil1amino1fenill-2-me-til-3-butin-2-ol Monocloridrato de 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil] amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol, (19,0 g, 39,7 mmoles) preparado anteriormente, água (95 mL) e acetato de etila (380 mL) foram agitados em conjunto à temperatura ambiente para formar uma mistura. O pH da mistura foi ajustado ao pH 10-12 com solução de hidróxido de sódio aquoso a 50% para dar duas camadas transparentes. A camada orgânica foi separada da camada aquosa e concentrada sob vácuo até um volume de -190 mL. Após um período de granulação em um banho de gelo formaram-se cristais do produto do título, que foram filtrados e secos para originar o produto final (15,13 g, 86%). Ôh (400 MHz; CDCI3) 1,56 (6H, s), 3,35 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,7-3,71 (4H, m), 4,13-4,19 (4H, m), 7,0 (1H, m); 7,13-7,17 (2H; m), 7,3 (1H, m), 7,6 (2H, m) 8,55 (1 H,s); m/z 452 (M+H)+.
Exemplo 7 Preparação de monocloridrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina Monocloridrato de 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil] amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol, preparado como descrito anteriormente (32,34 g, 66,3 mmol), água (300 mL) e butan-1-ol (600 mL) foram agitados em conjunto à temperatura ambiente para formar uma mistura. O pH da mistura foi agitado ao pH 10-12 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 50% para dar duas camadas claras. A camada orgânica foi separada da camada aquosa e concentrada sob pressão atmosférica, de modo que a água fosse removida azeotropicamente da solução de butan-1-ol. O volume final da solução de butan-1-ol era de -300 mL. Hidróxido de sódio sólido anidro (0,13 g, 3,3 mmoles) foi adicionada à solução azeotropicamente seca de butan-1-ol e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo a 115-120°C durante 24 horas. Butan-1-ol (150 mL) foi removido por destilação e a mistura reacional concentrada foi resfriada a 15-25’C. Ácido clorídrico concentrado (6,1 mL) e butan-1-ol (60 mL) foram adicionados ao concentrado resfriado e a mistura foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer a cristalização. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração e secos no vácuo a 45-50°C para remover butan-1-ol. Rendimento (21,0 g, 73,7%). Pureza por HPLC 96,5%.
Exemplo 8 Preparação de sal de ácido metanossulfõnico de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina Monocloridrato de 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil] amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol, preparado como descrito anteriormente (32,34 g, 66,3 mmole), água (300 mL) e butan-1-ol (600 mL) foram agitados em conjunto à temperatura ambiente para formar uma mistura. O pH da mistura foi ajustado a pH 10-12 com solução de hidróxido de sódio aquosa para dar duas camadas transparentes. A camada orgânica foi separada da camada aquosa e concentrada sob pressão atmosférica, de modo a poder remover a água azeotropicamente a partir da solução de butan-1-ol. O volume final de solução de butan-1-ol era -300 mL. Hidróxido de sódio sólido anidro (0,13 g, 3,3 mmole) foi adicionado à solução de butan-1-ol azeotropicamente seca e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo a 115-120°C durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada a 15-25°C e adicionou-se ácido metassulfônico (4,6 mL) e depois a mistura foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer cristalização. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração, lavados com butan-1-ol (25 mL) e secos no vácuo a 45-50°C para remover butan-1-ol. Rendimento (29,16 g, 90%). Pureza por HPLC 96,7%.
Exemplo 9 Preparação de monocloridrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol preparado como descrito anteriormente (20,0 g, 44,3 mmoles), hidróxido de sódio sólido anidro (0,09 g, 2,2 mmole) e butan-2-ol (400 mL) foram agitados em conjunto e aquecidos sob refluxo a 100-102°C durante 36 horas. A mistura reacional foi resfriada a 15-25°C e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (4,1 mL). A mistura resultante foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer a cristalização. Os cristais do produto do título foramúsolados por filtração, lavados com butan-2-ol (25 mL) e secos no vácuo a 45-50°C para remover butan-2-ol. Rendimento (17,7 g, 93%).
Pureza por HPLC 99,1%.
Exemplo 10 Preparação de monocloridrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol preparado como descrito anteriormente (20,0 g, 44,3 mmoles), hidróxido de sódio sólido anidro (260 mg, 6,5 mmoles) e propan-2-ol (200 mL) foram agitados em conjunto e aquecidos na veia de pressão a 135-140°C durante 23 horas. A mistura reacional foi resfriada a 60-65°C e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (4,8 mL). A mistura resultante foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer a cristalização. A mistura foi tratada com água (10 mL) e agitada a 58-60°C durante 21 horas, resfriada a 15-20°C e granulada durante 2 horas. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração, lavados com propan-2-ol (2x30 mL) e secos no vácuo a 45-50°C para remover propan-2-ol. Rendimento (17,6 g, 92%).
Exemplo 11 Preparação de monocloridrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol preparado como descrito anteriormente (5,0 g, 11 mmole), hidróxido de sódio sólido anidro (44 mg, 11 mmole) 2-metoxietanol (50 mL) foram agitados em conjunto e aquecidos ao refluxo durante 47 horas. A mistura reacional foi resfriada a 20-25°C e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1,1 mL). A mistura reacional foi granulada a 20-25°C durante 1 hora para estabelecer cristalização. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração, lavados com 2-metoxietanol (10 mL) e secos sob vácuo a 45-50°C para remover 2-metoxietanol. Rendimento (3,73 g, 78%). Exemplo 12 Preparação de sal de ácido metanossulfônico de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3- butin-2-ol preparado como descrito anteriormente (20,0 g, 44,3 mmoles), hidróxido de sódio sólido anidro (0,09 g, 2,2 mmoles) e butan-2-ol (400 mL) foram agitados em conjunto e aquecidos ao refluxo a 100-102°C durante 36 horas. A mistura reacional foi resfriada a 15-25°C e adicionou-se ácido metanossulfônico (5,1 g, 53,2 mmoles). A mistura resultante foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer a cristalização. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração, lavados com butan-2-ol (25 mL) e secos no vácuo a 45-50°C para remover butan-2-ol. Rendimento (19,45 g, 90%). Pureza por HPLC 99,1%.
Exemplo 13 Preparação de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-Cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolina (50 g, 160 mmoles) 3-etilanilina (21,34 g, 176 mmoles) e propan-2-ol (500 mL) foram aquecidos a 78-82°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 5-10°C e agitada durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, e misturado com água (200 mL) e acetato de etila (500 mL). A mistura foi agitada ao pH 10-12 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 50% para dar duas camadas transparentes. A camada orgânica foi separada e lavada com água (200 mL), salmoura (200 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada até um óleo. O óleo foi deixado a solidificar e seco sob vácuo a 20-25°C para dar o produto do título (57,2 g, 90%) como um sólido branco. p.f. 72-74°C; δΗ (300 MHz; CDCI3) 1,16 (3H, t, J=7,6), 2,58 (2H, q, J=7,6); 3,32 (3H,s), 3,34 (3H, s), 2,01-2,47 (2H,m), 2,08-2,54 (2H, m); 4,07-4,12 (4H, m ), 6,91 (1H, d, J=7,6), 7,11 (1H, s), 7,21 (1H, t, J=7,8), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, s); 7,48 (1H; d, J=8,0), 8,13 (1H, bs), 8,58 (1H, s); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 15,4, 28,8, 59,1, 68,2, 68,9, 70,4, 70,8, 103,0, 108,3, 109,3, 119,7, 121,7, 123,9, 128,8, 138,6, 145,1, 147,0, 148,6, 153,6, 154,4, 156,9; umáx (KBr) cm"1 3136 (s), 1624 (f), 1575 (f), 1535 (f), 1487 (f); m/z 398 (M+H)+ (Encontrado: C, 65,64; H, 6,96; N, 10,32. C22H27N3O4.0,25H2O requer C, 65,73; H, 6,90; N, 10,45%).
Exemplo 14 Preparação de N-(3-etinilfenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-benziloxi-4-quinazolina-mina Uma mistura de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, preparada como descrita acima (4,0 g, 10 mmoles), hidróxido de sódio anidro sólido (104 mg, 2,6 mmoles) e álcool benzílico (20 mL) foi aquecida a 150-152°C durante 23 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar à temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna de silica gel usando um sistema gradiente com acetato de etila/hexano como eluente para dar um sólido branco que foi seco sob vácuo a 45-50°C para dar o produto do título (2,52 g, 58%), p.f. 156-157°C. Ôh (300 MHz; CDCI3) 1,17 (3H, t, J 7,6), 2,58 (2H, q, J 7,6); 3,33 (3H,s), 3,65-3,68 (2H,m), 4,07-4,11 (2H, m ), 5,11 (2H,s), 6,93 (1H, d, J 7,7), 7,18-7,29 (5H, m), 7,35-7,42 (4H, m), 7,50 (1H, d, J 8,0), 8,20 (1H, bs), 8,61 (1H, s); dc (75,5 MHz; CDCI3), 14,2, 15,4, 28,8, 59,2, 69,2, 70,7, 70,8, 103,2, 109.1, 109,4, 119,7, 121,7, 124,0, 127,3, 128,1, 128,5, 128,8, 135,8, 138,6, 145.1, 147,0, 148,9, 153,7, 154,2, 156,9; umax (KBr) cm'1 1625, 1611, 1576; m/z 430 (M+H)+ (Encontrado: C, 71,42; H, 6,50; N, 9,48. C26H27N3O3. requer C, 72,70; H, 6,34; N, 9,78%).
Exemplo 15 Preparação de N-(3-etinilfenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-butiloxi-4-quinazolina-mina Uma mistura de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quina-zolinamina, preparada como descrita acima (4,0 g, 10 mmoles), hidróxido de sódio anidro sólido (94 mg, 2,36 mmoles) e butan-1-ol (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 12 dias. Deixou-se a mistura reacional resfriar à temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna de silica gel usando um sistema gradiente com acetato de etila/hexano como eluente para dar um sólido branco que foi seco sob vácuo a 45-50°C para dar o produto do título (2,57 g, 65%), p.f. 90-92°C. . .. Ôh (300 MHz; CDCI3) 0,93 (3H, t, J 7,4), 1,19 (3H, t,. J 7,6); 4,45 (2H, sexteto, J 7,5), 1,79 (2H,penteto, J 6,9), 2,61 (2H, q, J 7,6), 3,39 (3H, s), 3,70-3,74 (2H, m), 4,00 (2H, t, J 6,6), 4,12-4,15 (2H, m), 6,94 (1H, d, J 7,7), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, t, J 7,8), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,0), 7,95 (1H, bs), 8,60 (1H, s); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 13,8, 15,4, 19,2, 28,8, 30,8, 59,3, 68,7, 69,3, 70,9, 103,2, 108,2, 108,9, 119,6, 121,6, 124,0, 128,9, 138,6, 145,2, 147,2, 148,8, 153,6, 154,9, 156,8; umàx (KBr) cm’1 1618, 1576, 1519; m/z 396 (M+H)+ (Encontrado: C, 70,90; H, 7,56; N, 10,66. C23H29N3O3 requer C, 69,85; H, 7,39; N, 10,63 %).
Exemplo 16 Preparação de N-(4-metoxifenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, (25 g, 79,9 mmole), 4-anisidina (9,8 g, 79,9 mmoles) e propan-2-ol (250 mL) foi aquecida a 78-82°C durante 16 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar a 5-10°C e e agitou-se durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, e lavado com propan-2-ol (25 mL). O sólido isolado foi recristalizado de etanol/água e seco durante a noite em uma estufa de vácuo a 40-45°C. O sólido recristalizado foi misturado com água (100 mL) e acetato de etilo (250mL). O) pH da mistura foi ajustado a 10-12 com hidróxido de sódio aquoso a 50% para dar duas camadas transparentes. A camada orgânica foi separada e lavada com água (200 mL), salmoura (200 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco, que foi seco sob vácuo a 45-50°C para dar o produto (20,86 g, 65%), p.f. 186-187°C. ôh (300 MHz; CDCI3) 3,31 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,62-3,65 (2H, m), 3,70-3,72 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,40-4,11 (4H, m), 6,83 (2H, d, J=9,0); 7,09 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=9,0), 8,12 (1H, bs); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 55,5, 59,2, 68,2, 69,0, 70,4, 70,8, 103,1, 108,3, 109,1, 114,2, 124,7, 131,4, 146,8, 148,6, 153,7, 154,3, 156,7, 157,3; umáx (KBr) cm'1 1619, 1590, 1582, 151.1; m/z 400 (M+H)+ (Encontrado: C, 63,30; H, 6,37; N, 10,47. C21H25N3O5 requer C, 63,42; H, 6,31; N, 10,52 %).
Exemplo 17 Preparação de N-(4-metoxifenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-benziloxi-4-quinazolina-mina N-(4-metoxifenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, preparada como descrita acima (2,0 g, 4,6 mmoles), hidróxido de sódio anidro sólido (104 mg, 2,6 mmoles) e álcool benzílico (20 mL) foi aquecida a 145-150°C durante 18 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar à temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna de silica gel usando um sistema gradiente com acetato de etila/hexano como eluente para dar um sólido branco que foi seco sob vácuo a 45-50°C para dar o produto (0,915 g, 42%), p.f. 208-209°C. δΗ (300 MHz; CDCI3) 3,34 (3H, s), 3,91 (2H, t, J=4,2); 3,74 (3H,s), 4,10 (2H,bs), 5,13 (2H, s), 6,83 (2H,d, J=8,9), 7,20-7,30 (5H, m), 7,36-7,38 (3H, m), 7,47 (2H, d, J=8,9), 8,54 (1H, s); Ôc (75,5 MHz; CDCI3) 55.5, 59,3, 69,2, 70,7, 70,9, 103,3, 109,0, 109,1, 114,2, 124,6, 127,3, 128,1, 128.5, 131,3, 135,8, 146,8, 148,8, 153,7, 154,2, 156,8, 157,2; Omáx (KBr) cm'1 1619, 1580, 1511; m/z 432 (M+H)+ (Encontrado: C, 69,48; H, 5,85; N, 9,68. C25H25N3O4 requer C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74%).
Exemplo 18 Preparação de N-fenil-N-metil-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, (10 g, 31,97 mmoles), N-metilanilina (3,5 mL, 31,97 mmoles) e acetonitrila (100 mL) foi aquecida a 78-82°C durante 24 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar a 5-10°C e e agitou-se durante 0,5 hora. O sólido foi recolhido por filtração e seco durante 5 horas em uma estufa a vácuo a 50-55°C. O sólido isolado foi misturado com água (50 mL) e acetato de etila (200 mL). O pH da mistura foi ajustado a 10-12 com hidróxido de sódio aquoso a 50% para dar duas camadas transparente. A camada orgânica foi separada e lavada com água (50mL), salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco, que foi seco no vácuo a 50-55°C para dar o produto (8,55 g, 70%), p.f. 109-111 °C. δΗ (300 MHz; CDCI3) 3,33 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,42-3,45 (2H, m), 3,48-3,51 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,74-3,78 (2H, m), 4,16-4,20 (2H, m), 6,33 (1H, s), 7,11-7,20 (4H, m), 7,83 (2H, t, J 7,8); 8,68 (1H, s); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 42,mO, 59,2, 59,3, 67,6, 68,2, 70,3, 70,4, 106,4, 107,9, 110,9, 125,8, 126,0, 129,9, 147,0, 148,4, 148,7, 153,0, 153,4, 160,4; umáx (KBr) cm'1 1615, 1571, 1497; m/z 384 (M+H)+ (Encontrado: C, 65,85; H, 6,52; N, 11,01. C21H25N3O4 requer C, 65,78; H, 6,57; N, 10,96 %).
Exemplo 19 Preparação de N-fenil-N-metil-6-(2-metoxietoxi)-7-butiloxi-4-quinazolinamina N-metil-N-fenil-6,7-bis-(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina (1,0 g, 2,61 mmoles), hidróxido de sódio anidro sólido (97,5 mg, 2,43 mmoles) e butan-1-ol (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar à temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna usando como gradiente um sistema com acetato de etila/hexano como eluente para dar um sólido branco que foi seco a vácuo a 45-50°C para dar o produto 517 mg, 52%, p.f. 62-63°C. Ôh (300 MHz; CDCI3) 0,93 (3H, t, J 7,4), 1,45 (2H, sexteto, J 7,4), 1,80 (2H, penteto, J 6,7), 3,35 (3H, s), 3,44-3,52 (4H, m), 3,59 (3H, s), 4,05 (2H, t, J 6,7), 6,34 (1H, s), 7,12-7,21 (4H, m), 7,34 (2H, t, J 7,7), 8,69 (1H, s); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 13,8, 19,2, 30,7, 42,0, 59,2, 67,8, 68,6, 70,4, 106,5 , 107,7, 110,6, 125,8, 125,9, 129,9, 147,0, 148,6, 153,0, 153,8, 160,4; umáx (KBr) cm’1 1616, 1572, 1543; m/z 382 (M+H)+ (Encontrado: C, 69,39; H, 7,38; N, 10,86. C22H27N3O3 requer C, 69,27; H, 7,14; N, 11,02 %).
REIVINDICAÇÕES
Claims (12)
1. Método para preparar um composto de fórmula 1: ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que: R1 e R2 são cada um independentemente C1-C10 alcóxi opcionalmente substituído por um outro grupo C1-C6 alcóxi; R15 éH; caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento de um composto de fórmula 2: em que: R15, R1 e R2 são como definidos acima, e G é um grupo protetor selecionado de -C(OH)R3R4; R3 e R4 são cada um independentemente C1-C6 alquila; com um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino terroso em um solvente compreendendo C1-C10 alquila substituída por hidroxi.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 referido solvente é um álcool secundário, e o referido hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso é selecionado de hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é butan-2-ol ou isopropanol, ou uma mistura dos dois solventes, e o referido hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso é hidróxido de sódio.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ambos R1 e R2 são 2-metoxietóxi e R15 é H.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula 2, como definido na reivindicação 1, é preparado por tratamento de um composto de fórmula 3: em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, com um composto da fórmula 4: em que R15 e G são como definidos na reivindicação 1.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 3, como definido na reivindicação 5, é tratado com o composto de fórmula 4, como definido na reivindicação 5, em um solvente orgânico selecionado de dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, e uma mistura de dois ou mais dos solventes precedentes.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é acetonitrila, tanto R1 como R2 são 2-metoxietoxi, e R15 é H.
8. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 3, como definido na reivindicação 5, é preparado por tratamento de um composto de fórmula 5: com cloreto de tionila em diclorometano anidro.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são ambos 2-metoxietoxi.
10. Método para preparar um composto de fórmula 6 ou 7: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é C1-C10 alquila, ou -(CH2)mO(CH2)nCH3; R7 é C-i-C-ιο alquila ou -(Ci-C6 alquila) (C6-C10 arila) em que os gru- pos R7 precedentes são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, (Ci-C6 alquil)sulfonila, Ci-C6 alquila, (Á-C/ alcóxi, C6-C10 arilóxi e C6-C10 arilsulfonila; cada m é independentemente um número inteiro de 1 a 6, e n é um número inteiro de 0 a 3; R15 é H, C-i-C-ιο alquila, ou -(CH2)q(C6-Cio arila), em que q é um nú- mero inteiro de 0 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento de um composto de fórmula 8: em que R6 e R15 são como definidos acima, G1 é -C(OH)R3R4, e R3 e R4 são cada um independentemente Cr Cw alquila; com um álcool primário de fórmula R7-OH em que R7 é Ci-C10 alquila ou -(C1-C6 alquila) (C6-Ci0 arila) e os grupos R7 precedentes são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, (C-|-C6 alquil) sulfonila, Ci-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-Ci0 arilóxi e C6-Cw arilsulfonila; na presença de um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso é selecionado de hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que 0 referido hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso é hidróxido de sódio, R6 é 2-metoxietoxi, R15 é H, e o referido álcool de fórmula R7-OH é um álcool secundário.
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