TW553939B

TW553939B - Processes and intermediates for preparing N-ethynylphenyl-4-quinazolinamine anti-cancer compounds

Info

Publication number: TW553939B
Application number: TW089105605A
Authority: TW
Inventors: Richard S Lehner; Timothy Norris; Dinos P Santafianos
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-27
Publication date: 2003-09-21
Also published as: PA8491901A1; BRPI0001486B1; NO324745B1; TNSN00064A1; AP1655A; AU781402B2; CO5160273A1; DE60032275D1; IS5411A; CZ20001155A3; SV2002000047A; UY26086A1; HUP0001353A2; CA2302965A1; NO20001648D0; CA2427221A1; CN100351242C; HUP0001353A3; UA80955C2; EP1044969B1

Description

553939 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關製備可用以治療哺乳動物過度增生性疾病例如癌症的化合物所用之方法與中間體。 1 9 9 8年五月五日核發，且以其全文倂於本文作爲參考的美國專利第5，7 4 7，4 9 8號係有關一新穎系列的喹唑啉衍生物，包括〔6，7 —二（2 —甲氧基乙氧基）一喹唑啉一 4 一基〕一（3 -乙炔基苯基）胺鹽酸鹽，其爲致癌性與原致癌性（protooncogenic)蛋白質酪胺酸激酶的e r bB族，例如上皮生長因子受體（EGFR) 的抑制劑，因而可用來治療人類增生性疾病，例如癌症。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 9 8年四月2 9日提出申請的美國臨時專利申請案，名稱爲、、N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy) -4-quinazolinamine Mesylate Anhydrate And Monohydrate/' 具名發明人爲 T. Norris，D. Santafianos，D.J.M. Allen，R. M. Shanker, and J.W. Raggon, Attorney docket PC 10074，其以其全文倂於本文作爲參考，其中係有關N -（ 3 -乙炔基苯胺基）一6，7 —二（2 —甲氧基乙氧基）一4 一喹哇啉胺甲烷磺酸鹽非水合物與水合物形式，其具有與上文所指的對應鹽酸鹽相同之抗癌用途。本發明係有關製備上引美國專利與專利申請案中所述抗癌化合物所用方法與中間體。發明槪述本發明係有關一種製備式1化合物及該化合物的醫藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-4 - 553939 A7 ------- B7 五、發明說明（2 ) 可接受鹽與溶劑合物之方法：

其中： R1與R2各爲獨立地選自C 1 — C 1Q烷基和C :— C i 〇烷氧基之中者其中該烷基與烷氧基視情況含有多達2 個獨立地選自羥基與Ci- c6烷氧基之中的取代基； R15 爲 Η，C! — C1Q 烷基，或—（CH2) q (C6 —Cio芳基），其中q爲〇至4之整數；該方法包括對式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R15，R1與R2皆爲上文所定義者，且G爲選自 —C (〇H) R3R4和一S iR3R4R5之中的封阻基； R3 ’ R4和R5各獨立地爲Ci〜〇6院基；用（a )鹼金屬或鹼金屬氫氧化物在包括羥基一取代 C i 一 C i 〇烷基的溶劑內處理，此處g爲一 C (〇H) R3R4，或（b)氟化四—（Cl— C6烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 5 - 553939 A7 B7 五、發明說明（3 ) )銨在非質子性溶劑內處理，此處G爲一 S i R 3 R 4 R 5 〇於一較佳實施例中，G爲一 C (〇H) R3R4時，該溶劑爲第二醇，例如丁- 2 -醇或異丙醇，且該鹼金屬或鹼金屬氫氧化物係選自下列之中者：氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化絶，氫氧化鈣，氫氧化鎂和氫氧化鉀，最佳者爲氫氧化鈉。於另一較佳實施例中，G爲一 S i R3R4R5時，該氟化四一（Ci—C6烷基）銨化合物爲氟化四正丁基銨且該非質子性溶劑係選自下列之中者：四氫呋喃（T H F ) ，乙醚，二甲氧基乙烷（DME)，甲苯，二氯甲烷，氯仿，與二或更多種前述溶劑的混合物，最佳者爲T H F。本發明也有關上述式1化合物之製備，其包括對式1 化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1與R2皆爲上文所定義者；用式i化合物予以處理

4 G 其中g與r 15皆爲對式匕合物所定義者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 553939 A7 ___________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4 ) 於上述方法的較佳實施例中，是用式i化合物在有機溶劑例如二甲基甲醯胺（DMF)，二甲亞硕（DMSO )，THF，乙腈（MeCN)，或兩種或更多種前述溶劑的混合物，更佳爲乙腈之中處理式1_化合物。本發明也有關上述式且_化合物的製備，其包括用亞磺醯氯在無水二氯甲烷內處理式化合物

0H

於上述各反應的一較佳實施例中，R1與R2兩者皆爲 2 —甲氧基乙氧基且R15爲Η。本發明也有關式且_和1_化合物及彼等的醫藥可接受鹽和溶劑合物之製備 R°0 R 0

H r6o N 6

RO

N 7 其中R15爲上文所定義者，1^6爲<：1— C1Q烷基或 -(CH2)mO(CH2)nCH3 ；尺7爲（：1— C1Q烷基或—（Ci—Ce烷基）（C6 — C : ο芳基）其中前述R 7基可視情況含有1至3個獨立地選自鹵基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，（Ci— C6烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 Α7 Β7 五、發明說明（5 ) 基）磺醯基，Ci— C6烷基，Ci — Ce烷氧基，C6 -C1Q芳氧基與Cs—Ci。芳基磺醯基之中的取代基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各m獨立地爲1至6之整數，且η爲0至3之整數；其包括對式化合物

R4皆爲上文所定義者；用一第一或第二式R7 —〇Η醇其中R7爲上文所定義者，在鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉋，氫氧化鈣，氫氧化鎂和氫氧化鉀，最佳者爲氫氧化鈉的存在中予以處理。於上述反應的一較佳實施例中，R6爲2 —甲氧基乙氧基且該式R7—〇Η醇較佳者爲一第二醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明也有關一種製備式[化合物及其醫藥可接受鹽和溶劑合物之方法，

其中R15，R6與R7皆爲上文所定義者；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 8 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（6 ) R8，R9和R1Q各爲獨立地選自下列之中者：Η，

Cl 一 ClQ院基，鹵基’氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，一 OR11，一 C (〇）R11 ，一C (〇）OR11，一 NR12C (〇）〇R14，一〇C (〇）R11 ，一 NR12S〇2R14 ， -S〇2NR11R12 j - NR12C (〇）R11 ， —C (〇）NRiiR"，一 NRiiR"， —SCCOjCCHdqCCe— C10 芳基），一 S (〇）j (Ci— c6烷基），其中j爲0至2的整數，—（CH2)q(C6— ClQ 芳基）， —〇(CH2) Q (〇6 — Cl〇方基）’ —NR12 (CH2) Q (C6 - ClQ 方基）與， (CH2)Q(4—10員雜環），其中Q爲0至4的整數 ;該烷基可視情況含有1或2個選自0，一 S (〇）j 一其中j爲0至2的整數，與—N ( R 1 2 )—之中的雜部份體，但其限制條件爲不會有兩個0原子，兩個S原子，或-〇與- S原子彼此直接相連接，該芳基與雜環基皆視情況稠合到—c6— C1Q芳基，c5 - c8飽和環狀基，或—4 - 1 0員雜環基，且該烷基，芳基和雜環基皆視情況含有 1至5個獨立地選自下列之中的取代基，鹵基，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，一 NR12S〇2R14 ，一 SC^NRHr12 ， -C(0)R11^-C(0)0R11^ 一〇C (〇）R11，一 NR12C (〇）〇R14，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7〇Ζ ---·---l·----裝-----^----訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明說明（7 ) ^ N R 1 2 c (〇）R 1 1 J - c (〇）N R 1 1 R 1 2 » -^Nriiri2，一 OR11，Ci — Cio 垸基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳基）’與—（CH2)Q(4 〜1〇員雜環），其中Q爲〇至4之整數；各R11爲獨立地選自Η，Cl 一 Cl ◦院基’ —（CH 2)q(c6— C1〇芳基），與一（CH2)Q(4— 1 ◦員雜環），其中q爲〇至4之整數；該烷基視情況包括1或 2個選自〇，—s (〇）j —其中j爲〇至2的整數’與〜N ( R 1 2 ) -之中的雜部份體但其限制條件爲不會有兩個〇原子，兩個S原子，或一個0與一個s原子彼此直接相連在一起；該芳基與雜環基R 1 1皆視情況經稠合到一 C6— Cio芳基，C5 - Cs飽和環狀基’或—4 — 1 0員雜環基；且前述R 1 1取代基’除Η之外’皆視情況含有1 至5個獨立地選自下列之中的取代基：鹵基’氰基’硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基’疊氮基，一 C(〇）R12，一 C(〇）〇R12，一〇C (0) R12 J - NR12C (〇）Ri3，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —C (〇）NR12R13，一 NR12R13,羥基，Cl — C6烷基，與Ci—C6烷氧基； R12與R13各獨立地爲H或Ci 一 C6烷基；且， R14爲選自在R11的定義中提出的取代基但R14不爲Η ; 其包括對式1 0化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 1 〇 - 553939 A7 B7 五、發明說明（8 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R60 r6o 其中R15，R6，R8，R9和R1D皆爲上文所定義者 ;用式R7 —〇Η第一或第二醇其中R7爲上文所定義者，較佳者用第一醇，在鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化絶，氫氧化鈣，氫氧化鎂或氫氧化鉀，最佳者爲氫氧化鈉之存在中予以處理上述式丄_，[，1和_§_諸化合物可用來治療哺乳動物的過度增生性疾病，例如癌症。本發明也有關上文對式丄_化合物的製備中所述式1中間體。 ''鹵基〃一詞，如本文所用者，除非另外指明，否則包括氟，氯，溴或碘。較佳的鹵基爲氟，氯和溴。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷基〃一詞，如本文所用者，除非另外指明，否則包括具有直鏈，分枝或環狀部份體，或前述諸部份體的組合之飽和單價烴基。要了解者，包括環狀部份體的該烷基需要在該烷基中有至少三個碳原子。、芳基〃一詞，如本文所用者，除非另外指明，否則包括經由從一芳烴脫除一個氫所衍生的有機基，例如苯基或萘基。、、4 一 1 0員雜環〃一詞如本文所用者，除非另外指本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11- 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（9 ) 明，否則包括芳族和非芳族雜環基其含有一或多個分別選自〇，S和N之中的雜原子，其中各雜環基在其環中具有 4 - 1 〇個原子。非芳族雜環基包括在彼等的環系統中只有4個原子的基，但芳族雜環基在其環系統內必須具有至少5個原子。雜環基包括苯稠合環系統及經一或多個氧基部份體取代之環系統。4員雜環基的一例子爲2 -氮雜環丁烷基（azetidinyl )(衍生自2 -氮雜環丁烷）。5員雜環基的一例子爲噻唑基而1 0員雜環基的一例子爲喹啉基。非芳族雜環基的例子爲吡咯啶基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫呋喃基，四氫硫哌喃基，帳啶基，嗎啉基，硫嗎啉基，硫氧環己院基（thioxanyl )，哌畊基，2 -氮雜環丁院基，oxetanyl，thietanyl，高_11 定基，oxetanyl， thietanyl，氧氮雜罩基，二氮雜罩基，硫氮雜罩基，1， 2，3，6 —四氫吡啶基，2 -吡咯啉基，3 —吡咯啉基，吲哚啉基，2 Η —哌喃基，4 Η —哌喃基，二氧雜環己烷基，1，3 -二氧雜環戊烷基，吡唑基，二噻環己烷基，二硫雜環戊烷基，二氫哌喃基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，吡唑啶基，咪唑啉基，咪唑啶基，3 -氮雜環〔3 . 1 · 0〕己烷基，3 -氮雜雙環〔4 . 1 · 0〕庚烷基， 3 Η -吲哚基和喹畊基。芳族雜環基的例子爲吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡啡基，四唑基，呋喃基，噻吩基，異鸣唑基，噻唑基，鸣唑基，異噻唑基，吡咯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，嘷啉基，吲唑基，吲哚啉基，呔畊基，嗒畊基，三本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12 - (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ▼裳-----^----訂-----II--線· 553939 Α7 Β7 五、發明說明（ίο) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 畊基，異吲哚基，喋啶基，嘌呤基，Df二唑基，噻二唑基，呋咕基，苯并呋咕基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并 α等唑基，喹唑啉基，喹喏啉基，嗦啶基，和呋喃并吡啶基。前述諸基，於衍生自上列化合物時，在可能處可爲C -接或Ν —接者。例如，衍生自吡咯的基可爲吡咯一 1 一基 (Ν -接者）或吡咯一 3 —基（C 一接者）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ''醫藥可接受鹽〃一語在本文中，除非另外指明，否則係用以包括可能存在於本發明化合物中的酸基或鹼基之鹽。根據本發明所製在本質上呈鹼性的化合物能夠與各種無機酸和有機酸形成廣多種鹽。可用來製備彼等鹼性化合物的醫藥可接受酸加成鹽之酸類爲可形成無毒性酸加成鹽者，亦即，含有醫藥可接受性陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異菸鹼酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，柳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗壞血酸鹽，丁二酸鹽，順丁烯二酸鹽，龍膽酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡萄糖酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，葡萄糖二酸鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，穀胺酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽（亦即，1，1 / 一亞甲基一雙_ (2 —羥基—3 —萘甲酸））鹽。根據本發明製得包括鹼性部份體，例如胺基，的化合物可與除了上述諸酸以外的各種胺基酸形成醫藥可接受性鹽〇根據本發明所製在本質上呈酸性的彼等化合物能夠與本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（11 ) 各種醫藥可接受的陽離子形成鹼鹽。彼等鹽的例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽且，特別者爲本發明化合物的鈣，鎂，鈉和鉀鹽。根據本發明所製化合物具有不對稱中心因而可存在成不同的鏡像異構物和非鏡像異構物形式。本發明係有關根據本發明製得的化合物之全部光學異構物與立體異構物，及彼等的混合物。式上化合物也可呈互變異構物形式。本發明亦有關所有彼等互變異構物和其混合物之用途。本發明也包括經同位素標記的根據本發明所製化合物，及其醫藥可接受鹽，彼等係相同於式丄_所引述者，而在事實上其一或更多個原子係經具有不同於自然界中常發現的原子質量或質量數的原子質量或質量數之原子所置換者。可摻加到本發明化合物中的同位素之例子包括氫，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如分別爲2 Η，3 Η， 1 3 C ，i4C ，15N ，18〇，17〇，35S ，181?和 36C1 。含有前述同位素及/或其它原子的其它同位素之根據本發明所製化合物，其前體藥物，和該等化合物或該等前體藥物的醫藥可接受鹽，都涵蓋在本發明範圍之內。某些本發明經同位素標記化合物，例如摻加放射性同位素如3 Η和1 4 c者，可用於藥物及/或受質的組織分佈檢定中。氚，3Η和碳一 14，14c，諸同位素以彼等的容易製備性和可偵檢性而言係特別較佳者。再者，用較重的同位素取代，例如用氘，2 Η，可提供因較大的代謝安定性所致某些治療優點，例如活體內（in V1V0 )半生期的增加或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-14 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-----^----訂---------線. 553939 ΚΙ ____Β7___ 五、發明說明（12 ) 減低的劑量要求，因而，於某些情況中係較佳者。經同位素標記的本發明式上化合物及其前體藥物通常可經由實施在下文程序及/或實施例和製備例中所揭示的程序用可順利取得的經同位素標記藥劑取代未經同位素標記的藥劑而製備得。 ---一----^--I------I K---I ^-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 15 _ 553939 A7 B7 五、發明說明（13 ) 程序經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

—·—^-----K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 553939 A7 B7 五、發明說明（14 ) 程序2 / 〆 ο ο 6rr6

G 81

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Η ——!ll·-----ΦΜ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 17 - 553939 A7 B7 五、發明說明（15 ) 程序

6R

9? —·—：-----------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A7 --- B7 五、發明說明（16 ) 本發明方法可參照上文的程序1至3予以說明。於下述諸反應中’除非有載明其它條件，否則所有反應都是在大氣壓與室溫（約2 0 - 2 5 °C )下進行。再者，除非另外提出，否則取代基R 1 一 R 1 ◦，R 1 5，^和G 1皆爲上文所述者。

於程序1中，式化合物可經由先對起始式互_化合物 -其可根據語於此技者所熟悉的方法製得一用亞磺醯氯在無水二氯甲烷內於回流溫度（在大氣壓下約3 8 _ 4 2 t )下予以處理而得式^化合物。式化合物可經由對式化合物用式化合物在有機溶劑，例如D M F，D M S〇 ’ T H F，M e C Ν，或兩種或更多種前述溶劑的混合物之內予以處理而得。前述頭字語皆爲上文、、發明槪述〃中所定義者，式丄_化合物可經由對式1化合物在G爲一 C (OH) R3R4時用鹼金屬或鹼土金屬化合物在包括經至少一個羥基取代的C i - C i ◦烷基之溶劑內予以處理，或在G爲—S i R3R4R5時用氟化四（Ci-Ce烷基 )銨化合物處理而製得。在G爲一 C (OH) R3R4時，該溶劑較佳者爲第二醇，例如丁 - 2 -醇或異丙醇，該鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物可選自氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉋，氫氧化鈣，氫氧化鎂和氫氧化鉀之中，最佳者爲氫氧化鈉，且該反應較佳者係在約1 〇〇 °c至約1 5 0 t 的溫度下運作。在G爲一 S i R 3 R 4 R 5之情況中，該氟化四一（Ci—Cs烷基）銨化合物較佳者爲氟化四一（正丁基）銨，該非質子型溶劑可選自THF，乙醚，DME 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 19 - ---·---K----------^ K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 Α7 Β7 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，甲苯，二氯甲院，氯仿，和兩種或更多種前述溶劑的混合物，較佳者爲T H F，且該反應較佳者係在約室溫至約 7 0 t的溫度下進行。該抗癌性式化合物可依下述轉化成醫藥可接受性鹽。於程序2中，抗癌性式和：化合物可經由對式[中間體用式R7 —〇Η，其中R7爲上文所定義者，之第一或第二醇，在鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物例如氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉋，氫氧化鈣，氫氧化鎂和氫氧化鉀，較佳者爲氫氧化鈉的存在中，於約1 0 0 °C至約1 5 0 °C溫度下予以處理而製備。使用式R 7 -〇Η第二醇時可減少變成式1_非對稱性類似物之轉化，而使用式R 7 - 〇 Η第一醇時可增加式7非對稱性類似物之相對濃度。因此，依較佳類似物而定，可優先使用第二醇或第一醇。式i與匕合物可用多種方法，例如層析術，等爲諳於此技者所熟悉者予以分離。式[和：L化合物可依下述轉化成醫藥可接受鹽〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於程序3中，式[化合物可經由對式10化合物用上文參照程序2中所述式R7 - Ο Η第一或第二醇予以處理而製備。由於程序3反應的目標爲不對稱類似物之製備，因此較佳者爲使用R7 - ΟΗ第一醇。式化合物可依下述轉化成醫藥可接受鹽。上述某些根據本發明製得之化合物可具有非對稱性碳原子。具有在一或多個中心的異構物混合物之化合物可呈非鏡像異構物混合物之形式存在，彼等可根據其物理化學本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 20 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A7 B7 五、發明說明（18) 差異以諳於此技者所知方法，例如，層析術或分部結晶，予以分離成彼等的個別非鏡像異構物。所有彼等異構物，包括非鏡像異構物的混合物’皆視爲本發明的部份。上述於本質上爲鹼性的化合物皆能夠與各種無機酸與有機酸形成廣多種不同的鹼。雖對彼等鹽對於給哺乳動物服用必須爲醫藥可接受者，不過實用上常合意地先從反應混合物以醫藥可接受鹽形式分離出本發明化合物後，單純地經由用鹼性藥劑處理後者將其標化成自由鹼化合物再將後述自由鹼轉化成醫藥可接受性酸成鹽。本發明鹼性化合物的酸加成鹽可經由用實質等量的所選礦物酸或有機酸在水性溶劑介質或在適當有機溶劑，例如甲醇或乙醇之中處理該鹼性化合物順利地製得。在小心地蒸發掉溶劑後，即可順利地得到所欲固體鹽。合意的酸鹽也可經由用恰當的礦物酸或有機酸添加到自由鹼在有機溶劑內的溶液沈澱出來。上述在本質中呈酸性的彼等化合物皆能夠與各種醫藥可接受的陽離子形成鹼鹽。彼等鹽的例子包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽且特別者，鈉鹽與鉀鹽。彼等鹽全都可用習用技術製備。製備本發明醫藥可接受性鹼鹽所用的化學鹼爲可與本發明酸性化合物形成無毒性鹼鹽者。彼等無毒性鹼鹽包括從彼等醫藥可接受性陽離子例如鈉，鉀，鈣，和鎂，等衍生而得者。彼等鹽可以經由用含有合意鹼金屬烷氧化物或氫氧化物的水溶液處理對應的酸性化合物後，將所得溶液蒸乾，較佳者在減壓下，而容易地製得。另外，彼本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - ^ K^--------- C請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 553939 A7 B7 五、發明說明（19 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 等也可以經由將該酸性化合物的低碳數烷醇溶液與合意的鹼金屬烷氧化物或金屬氫氧化物混合在一起，然後將所得溶液以上述相同方式蒸乾而製得。於任一情況中，較佳者係採用化學計算量的藥劑以確保反應的完全性及合意最終產物之最大產率。下面提出的諸實施例進一步舉例說明本發明方法與中間體，不過要了解者，本發明範圍不受下面的實施例所限制。實施例1 3 -〔（三甲基矽烷基）乙炔基〕硝基苯之製備將1—溴一 3 -硝基苯（10 · 0克，49 · 45毫莫耳）和三甲基矽烷基乙炔（8 · 4毫升，59 · 34毫莫耳）的混合物用三乙胺（3 3毫升）予以處理，得到少量白色沈澱物。用二氯雙（三苯基膦）鈀11 (7毫克， 0.01毫莫耳）和碘化銅（I) (8 .5毫克，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 04毫莫耳）處理並於80 — 85 °C (溶液溫度）下加熱4小時。使所得淡黃色混合物冷卻到室溫並藉助三乙胺（3 3毫升）過濾脫除該固體。將透明黃色溶液蒸發濃縮且在室溫真空中乾燥整個晚上而得深棕色油狀標題產物 (1 1 · 1 1克，1 0 2 % ) 。g c /質譜術指出最後化合物有100%純度，m/e 219 (M+H)+。實施例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-22 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A7 B7 五、發明說明（20 ) 3 —〔（三甲基矽烷基）乙炔基〕苯胺之製備將上面所製硝基化合物，3 -〔（二甲基矽烷基）乙炔基〕硝基苯（0 · 86克，3 · 92毫莫耳）在2 -丙醇（3 0毫升）中的混合物用氮氣除氣並用5%P t/ A 1 ( 2 6 8毫克）處理。將混合物置於Parr搖動器裝置上於氫氣圍下搖動2 2小時。將反應混合物濾經一短 CeliteTM (矽藻土）墊後蒸發濃縮而得一油狀物，將其真空乾燥整個晚上而得標題產物（692毫克，93%)爲黃棕色油狀物。 “（300MHz ; CDC13) 0.24(9H，s) ，3.56(2H，bs)， 6.62(lH，ddd，J = 1.0，2.3&8.0 )，6.78(lH，t，J = 2.2)， 6.87(lH，dt，J=7.7&1.2)， 7.07(lH，t，J = 7.8); dc(75.5MHz；CDCl3) 93.4，105.4，115.6，118.2， 122.4，123.8，129·2，146.2; m/e 19 0 ( M + H ) + 實施例3 6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）一N —〔3 —〔（三甲基矽烷基）乙炔基〕苯基〕一 4 一喹唑啉胺，一鹽酸鹽之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23 - ---ί--------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 553939 A7

製備五、發明說明（21 ) 對4 —氯一 Θ，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）喹唑啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (942毫克’ 3 · 01毫莫耳）用苯胺（645毫克， 3 · 4 1毫莫耳）/2 —丙醇（1 4毫升）溶液處理並回流加熱2 · 5小時。該混合物冷卻到室溫並攪拌1小時。過濾收集固體，用2_丙醇（5毫升）洗再真空乾燥整個晚上而得白色固體標題產物（1 · 33克，88%)。 “（400MHz ;CDC13) 0.21 (9H，s) ，3.38(3H，s)， 3.41(3H，s) ，3·72(2Η，ιη)， 3.77(2H，m) ，4.1〇(2H，s)， 4 · 5 3 ( 2 H，s )， 7.20(lH，t，J = 7.8)， 7.23 - 7.28 (2H，m)， 7.75(lH，d，J = 7.8)， 7.88(lH，s)，8.20(lH，s)， 8 · 4 2 ( 1 H，s )；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m / e 4 6 6 ( M + H ) + 實施例4 N- (3 —乙炔基苯基）一6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）一4一喹唑啉胺，一鹽酸鹽之製備對上面所製矽烷基化合物，6，7 -雙（2 —甲氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - 553939 A7 B7 五、發明說明（22 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 乙氧基）一 N —〔3 —〔（三甲基矽烷基）乙炔基〕苯基〕一 4 —喹唑啉胺，一鹽酸鹽（1 · 22克，2 · 43毫吴耳）/四氫咲喃（6 · 1毫升）漿液用1M氟化四正丁銨/四氫呋喃溶液（2 · 6毫升，2 · 5 5毫莫耳）予以處理並在室溫下攪拌一小時。該溶液經用2 -丙醇（ 12 · 2毫升）處理後蒸發濃縮。用濃鹽酸（〇 · 2毫升 )處理所得油狀物在2 -丙醇（2 0毫升）中的溶液而得沈澱物。將該混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集固體 ’用2 -丙醇（2毫升）洗再真空乾燥而得蒼白色固體標題產物（747 毫克，72%) (mp 2 2 6 - 2 2 9 t )。 (300MHz ； de-DMSO) 3 · 3 6 ( 6 Η，s )， 3.77 — 3.80 (4H，m)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.30(lH，s) ，7.39(lH，s)， 7.41(lH，d，J=7.8)， 7.50(lH，t，J=7.9)， 7.79(lH，d，卜 8.1)， 7.88(lH，s) ，8.40(lH，s)， 8.86(lH，s) ，11.48(lH，bs); 5c (100MHz ; d6 — DMS〇）58 · 4 ’ 58·5，68·7，69·2，69·7’ 67.0, 81.3 ，83·0，100·3，105.2，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 25 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___ 五、發明說明（23 ) 107.2，121.9，125.4，127.6， 128·9，129·2，135.2，137.7， 148.3’ 149.2’ 155.4，158.0; m/e 3 9 4 ( Μ + Η ) + 實施例5 4——〔 3 — 〔 6 ’ 7 —豐 (—2 — 甲氣某 z 氬基）一4 — 喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 -甲基一 3 — 丁炔—2 —醇，一鹽酸鹽之製備將4 一氯一 6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）d奎哇啉 (1 5克，48毫莫耳），4一（3 -胺基苯基）一 2 — 甲基—3 — 丁炔—2_醇（9 · 2克，52 · 8毫莫耳）和乙腈（2 2 5毫升）回流加熱5小時。將混合物冷卻至 5 - 1 0 °C後攪拌1小時。過濾收集固體，用乙腈（1 5 毫升）洗後真空乾燥整個晚上而得白色固體標題產物（ 23.4 克，10 0%)。 (400MHz ； de-DMSO) 1.44(6H，s) ，3·31 — 3.32(6H，m )，3·69 — 3.75(4H，m) ，4·24 — 4· 30(2H，m) ，4·35 — 4·37(2Η，ιη)， 7.25(lH，m) ，7.39(2H，m)， 7·72 — 7.74(2H，m) ijio， 8.47(lH，s) ，8.79(lH，s) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26 - ---：-------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 A7 B7 五、發明說明（24 ) 11.64(lH，s); m/e 4 5 2 ( Μ + Η ) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 4 —〔3 —〔〔6 ’ 7 —雙（2 -甲氧基乙氧基）—4 — 喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基—3 — 丁炔一 2 -醇之製備將上面所製4 —〔3 —〔〔6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）一 4 —喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基一 3 一丁炔—2 -醇，一鹽酸鹽（19 · 0克，39 · 7毫莫耳），水（95毫升）和乙酸乙酯（380毫升）置於室溫下一起攪拌形成混合物。用5 0 %氫氧化鈉水溶液將該混合物的P Η調到ρ Η 1 〇 - 1 2而得到兩透明層。將有機層從水層分出並真空濃縮而得〜1 9 0毫升之體積。於冰浴中一段造粒期之後，形成標題產物晶體，濾出並乾燥而得產物（15 .13克，86%)。 5h(400MHz；CDC13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.56(6H，s)，3.35(3H，s)， 3.37(3H，s)，3·7- 3.71(4H，m) ，4.13-4.19(4H，m)， 7.0(lH，m)，7.13-7.17(2H，m) ，7.3(lH，m)，7.6(2H，m)， 8 · 5 5 ( 1 H，s )；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27 - 553939 A7 B7 五、發明說明（25 ) m / e 4 5 2 ( Μ + Η ) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實歡例7 里-^( 3 —乙炔基苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧某乙氬墓4 一喹唑啉胺，一鹽酸鹽之製備將依上述製得的4 一〔3 -〔〔6，7 —雙（2 -甲氧基乙氧基）一 4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基一 3 -丁炔—2 —醇，一鹽酸鹽（32 · 34克， 66· 3毫莫耳），水（300毫升）與丁一 1 一醇（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 0 0毫升）置於室溫下攪拌形成一混合物。用5 0 %氫氧化鈉水溶液將混合物的p Η調到ρ Η 1 0 - 1 2而得到兩透明層。從水層分離出有機層並在大氣壓下濃縮，使得水從丁- 1 -醇溶液共沸脫除掉。丁- 1 -醇溶液的最後體積爲〜3Q0毫升。將無水固體氫氧化鈉（0·13克，3 · 3毫莫耳）加到經共沸脫水的丁一 1 一醇溶液內並將所得混合物置於1 1 5 - 1 2 0 °C下回流加熱2 4小時。蒸餾脫除掉丁一 1 一醇（1 5 0毫升）並將經濃縮的反應混合物冷卻到1 5 - 2 5 °C。於經冷卻的濃縮物中加入濃鹽酸（6·1毫升）與丁一1一醇（60毫升）並將混合物置於2 0 - 2 5 °C下結晶整個晚上以確定結晶。過濾分離出標題產物晶體並在4 5 - 5 0 °C下真空乾燥脫除丁 —1—醇。產率（21 · 0 克，73 · 7%) °HPLC 純度9 6 · 5 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28 - 553939 A7 ____B7 _ 五、發明說明（26 ) 實施例8 N_~~ (3 —乙炔基苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧基乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 棊）一 4 一喹唑啉胺，甲烷碏酸鹽之製備將上面所製4_〔3 —〔〔6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）一4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基一 3 一丁炔一 2 —醇，一鹽酸鹽（32 · 34克，66 . 3毫莫耳），水（300毫升）和丁一 1 一醇（600毫升）置於室溫下一起攪拌形成一混合物。用5 0 %氫氧化鈉水溶液將混合物的ρ Η調到ρ Η 1 〇 - 1 2而得兩透明液層。從水層分出有機層並在大氣壓下濃縮使得水從丁- 1 -醇溶液共沸脫除掉。丁- 1 -醇溶液的最後體積爲〜300毫升。將無水固體氫氧化鈉（〇 · 13克， 3 · 3毫莫耳）加到經共沸脫水的丁- 1 -醇溶液中並將所得混合物置於1 1 5 - 1 2 0 t：下回流加熱2 4小時。將反應混合物冷卻到1 5 - 2 5 °C後，加入甲烷磺酸（ 4 · 6毫升），再將混合物置於2 0 - 2 5 t下結晶整個經濟部智慧財產局員工消費合作社印製晚上以確定結晶作用。過濾分離出標題產物晶體，用丁一醇（2 5毫升）洗並在4 5 - 5 0°C下真空乾燥脫除丁一 1—醇。產率（29 · 16 克，90%) °HPLC 純度 9 6.7%。實施例9 N — (3 —乙炔基苯基）—6，7_雙（2 —甲氧基乙氣某）一 4 一喹唑啉胺，一鹽酸鹽之製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ___ 五、發明說明（27 ) 將上製4 一〔3 —〔〔6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）一 4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基一 3 -丁炔一 2 —醇（20· 0克，44 .3毫莫耳），無水固體氣氧化鈉（0 · 09克，2 · 2毫莫耳）和丁一 2 -醇（ 4 0 0毫升）一起攪拌並在1 0 0 - 1 〇 2°C下回流加熱 3 6小時。將反應混合物冷卻到1 5 - 2 5 °C並加入濃鹽酸（4 · 1毫升）。將所得混合物置於2 0 - 2 5 °C下造粒整個晚上以確定結晶。過濾分離出標題產物晶體，用丁一 2 -醇（2 5毫升）洗並在4 5 - 5 0°C下真空乾燥脫除掉丁— 2 —醇。產率（17 .7克，93%)。 HPLC 純度 99 · 1%。實施例1 0 N - (3 -乙快基苯基）—6，7 —雙（2_甲氧基乙氧基）一 4 一喹唑嚇胺，一鹽酸鹽之製備將上製4 一〔3 —〔〔6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）—4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 -甲基一 3 —丁炔一 2 -醇（20.0克，44 .3毫莫耳），無水固體氫氧化鈉（260毫克，6 .5毫莫耳），和丙一 2 —醇 (2 0 0毫升）一起攪拌並在壓力容器內於1 3 5 — 1 4 0 °C下加熱2 3小時。將反應混合物冷卻到6 0 — 6 5 °C後加入濃鹽酸（4 · 8毫升）。將所得混合物置在 2 0 — 2 5 °C下結晶粒整個晚上以確定結晶作用。用水（ 1 0毫升）處理該混合物並在5 8 - 6 0°C下攪拌2 1小本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -30 - ' ---，-------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_____ 五、發明說明（28 ) 時後，冷卻到1 5 — 2 0 °C並再結晶粒2小時。過濾分離出標題產物晶體’用丙一 2 -醇洗（2 X 3 0毫升）並在 4 5 — 5 0°C下真空乾燥以脫除掉丙一 2 -醇。產率（ 1 7 · 6 克，9 2 % )。實施例1 1 N — (3 —乙炔基苯基）一6，7 —雙（？，一甲氧基乙氧基）一 4 — _哩啉胺，一鹽酸鹽之製備將上製4 —〔3 —〔〔6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）一 4 一 D奎11 坐啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基一 3 - 丁炔—2 -醇（5 · 0克，1 1毫莫耳），無水固體氫氧化鈉（44毫克，11毫莫耳），和2 —甲氧基乙醇（50 毫升）一起攪拌並回流加熱4 7小時。將反應混合物冷卻到2 0 — 2 5 °C後加入濃鹽酸（1 · 1毫升）。將所得混合物置於2 0 — 2 5 °C下結晶粒一小時以確定結晶作用。過濾分離出標題產物晶體，用2 -甲氧基乙醇（1 〇毫升 )洗並在4 5 — 5 0 °C真空下乾燥脫除掉2 —甲氧基乙醇。產率（3.73克，78%)。實施例1 2 N —（3 —乙炔基苯基）—6，7 —雙（2 —甲氣基乙氬某）一 4 一喹唑啉胺，一甲烷磺酸鹽之製備將上製4 一〔3 —〔〔6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）一 4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —曱基—3 —丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）Γ^Γ - ^t---------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29 ) 炔一 2 —醇（20.0克，44 .3毫莫耳），無水固體氫氧化鈉（0.09毫克，2 毫莫耳），和丁一 2 — 醇（4 0 0毫升）一起攪拌並在1 0 0 - 1 〇 2 t：下回流加熱3 6小時。將反應混合物冷卻到1 5 - 2 5 °C後加入甲烷磺酸（5 · 1克，5 3 · 2毫毫升）。將所得混合物置於2 0 - 2 5 °C下結晶粒整個晚上以確定結晶作用。過濾分離出標題產物晶體，用丁一 2 -醇（2 5毫升）洗並在4 5 - 5 0 °C下真空乾燥脫除掉丁 — 2 -醇。產率（ 19·45克，90%) °HPLC純度98.5%。實施例1 3 N — (3 —乙炔基苯基）—6 ’ 7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）一 4 一喹唑啉胺之製備將4_氯一6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）喹唑啉 (50克，160毫莫耳），3 —乙基苯胺（21 · 34 克，176毫莫耳）和丙一 2 -醇（500毫升）置於 7 8 - 8 2 t：下加熱1 6小時。將混合物冷卻到5 - 1 0 t並攪拌1小時。過濾收集固體，與水（2 0 0毫升）和乙酸乙酯（5 0 0毫升）混合。用5 0%氫氧化鈉水溶液將混合物調整到Ρ Η 1 〇 - 1 2而得透明液層。分出有機層並用水（200毫升），食鹽水（200毫升）萃洗並在無水硫酸鎂上脫水，過濾與濃縮成油狀物。使該油固化並在2 0 - 2 5°C真空下乾燥而得白色固體標題產物（ 5 7 · 2 克，9 0 % )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32 - =—l·-----— κ——訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 553939 A7 B7 五、發明說明（3〇 7 2 OC47 C DC Z HΜ ο ο 3 1232246777786 1 5 3 0 0 0 9 2 3 4 t Q s 7 4 2 d St sdb y y y -//- * | ???)?? HHH · . · Η Η Η Η Η H oo OA- oo OA™ OA- 4- IX 1± i~~- IX IX IX r\ rv /l\ I I I /(V /(V /IV rv /l\ /{V 682187111583 CO 4 \ny \)y \ly CD 6 3 m m m · • ^/1 · y- y 9. ^/1 7-3HHH-|| J ， 2 2 4 J J )((( S Η 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 8 8 II 7 II ， J > J ) ， \)y ， s )()8 8 2 0 5 • 4 . .

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H s s ------^----訂---------線. c D c z HM 5 57 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 8 ， 6 3 2 8 • o 00 1± 6 ，， o 1 . • 3 9 o LO ι-H 8 8 8 o2 74 4 5 o 1 7

7 1 1± LO2 4 t—H r-H 7 6 9 8 IX oo 1 1 3 8 9 8 o 2 IX IX s /^V 6 3 11 ， 3 t—H 6 -.m 3 c 5 \)y 1 Γ， B 6 K . rv 8 X a 4 m 1± ^

s s rv rv4 7 2 8 6 4 IX IX 3 7 2 4 5 4 4 6 5 9 0 9 s x(\ 57 5 s /^X 5 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（31 ) m / z 3 9 8 ( M + Η ) + (實測値：C，6 5 · 6 4 H，6.96;N，10.32°C22H27N3〇4· 0·25Η2〇理論値：C，65.73;H’6.90 N，1 〇 · 4 5 % ) 實施例1 4 N — (3 —乙炔基苯基）一6—（2 —甲氧-基乙氧基）二 7 -苄氧基一 4 一 P奎唑啉胺之製備將上製N — (3 —乙炔基苯基）一6，7 —雙（2 -甲氧基乙氧基）一 4 一喹唑啉胺（4 · 0克’ 1〇毫莫耳 )，固體無水氫氧化鈉（104毫克，2 .6毫莫耳）和苄醇（2 0毫升）在1 50-1 5 2 °C下加熱2 3小時。該反應混合物冷卻到室溫並在氧化矽凝膠上使用乙酸乙酯 /己烷梯度系統作爲洗提劑以管柱層析術純化而得白色固體，將其在4 5 — 5 0 °C真空下乾燥而得標題產物（ 2.52 克，58%) ，mp 156 - 157 °C。 5h(300MHz ； CDCla) 1.17(3H，t，J 7.6)， 2.58(2H，q，J 7.6)， 3 · 3 3 ( 3 Η，s )， 3.65 — 3.68 (2H，m)， 4.07 — 4.11 (2H，m)， 5 . 1 1 ( 2 H ，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34 - ‘--------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32) 6.93(lH，d，J 7.7)， 7.18 — 7.29(5H，m)， 7·35 — 7.42 (4H，m)， 7.50(lH，d，J 8·0)， 8.20(lH，bs)，8.61(lH，s); 5〇(75.5MHz；CDC13) 14.2，15.4，28.8，59.2’ 69.2， 70.7，70.8，103.2，109.1， 109.4，119.7，121.7，124.0， 127.3，128.1，128.5，128.8， 135.8，138·6，145·1，147.0， 148.9，153.7，154.2，156.9; Vmax(KBr) c m _ 1 1 6 2 5，16 11 ’ 15 7 6 ；m/z430 (M + H) + ；(實測値：C’71.42 ;H，6 · 50 ;N，9 · 48 · C26H27N3〇3 理論値(：，72.70;^1，6.341，9.78%)。實施例1 5 N — (3 —乙快基苯基）一6 — (2 —甲氣基— 乙氣基）一 7 — 丁氧基一 4 一喹唑啉胺之製備將上製N — (3 —乙炔基苯基）—6，7 -雙（2 -甲氧基乙氧基）一 4 一喹唑啉胺（4 · 0克，1〇毫莫耳 )，固體無水氫氧化鈉（94毫克，2 .36毫莫耳）與丁一 1 一醇（2 0毫升）回流加熱1 2天。使反應混合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ Γ35Ι---- ^ ----K----^---------$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 A7 ______B7_ 五、發明說明（33 ) 冷卻到室溫並在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/己烷梯度系統作爲洗提劑以管柱層析術純化而得白色固體，將其在4 5 % 5 6克 7 5 2 ο物產題標得。而 P 燥 2 乾 9下|空 ο 真 9 P o P 5 m Z ΗΜ ο ο 3

CD C 9 3 Η 3 Η Η 3 2 Γν /(V 9 5 1 4 t t 7 7 線重六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233446777775 j 7線 J 重，五 Q Η Η 2 2 κ{\ /(V 1± 7 6 4 6 7 6 6 5 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 7 0 9 2 3 5 9 9 9 6 )() ο 8 4 0 6 • 4 . · 7 8 8τ ， 7 J J TJ XMy (>(>)>)> S s 4 t 5 d St sdb ， ^/1 j ， r\ ? 5 5 J Η · Η · Η Η Η Η Η H oo oo OO 1± t—I t-Η IX 1± IX ,' _ /(V I rv /^' /(V /iv /(V /(\ 9002454415

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S 4 5 r-H 8 3 1± 7 8 6 3 9 5 8 o 3 2 8 o 1± 2 3 o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36 - 553939 A7 B7 五、發明說明（34 ) • · .(κ7 C 8 8 8 X ζ ，： ο 0 2 4 Μ \ Η 値} 111 V m •，論% 9 9 8 Β 3 6 6 9 9 5 6

6 9 IX 8 3 3 5 15 4 2 4 5 6 4 2 c 6 8 + ， LO Μ Ν 8

OH 6 · 6 7 ,，5 値 2 ; 2 9 nu C 9 1 孭 . . f/ . 3 7 6 4 5 0 2 8 6 C 7 : Η

7 N 5 ο •， C 9 9 1 . Ν ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 例施基苯基氧甲 - 4 /(V I Ν β 7 雙基氧乙基氧甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 -喹唑啉胺之製備將4 一氯一 6，7 —雙（2 —甲氧基乙氧基）喹唑啉 (25克，79 · 9毫莫耳），4 一甲氧基苯胺（9 · 8 克，79 · 9毫莫耳）和丙一 2 -醇（250毫升）在 7 8 — 8 2 °C下加熱1 6小時。將混合物冷卻到5 — 1 0 t並攪拌一小時。過濾收集固體，並用丙一 2 -醇洗（ 2 5毫升）。將分離出的固體用乙醇/水結晶後，在4 0 - 4 5 °C真空烘箱內乾燥整個晚上。將再結晶固體與水（ 1 〇〇毫升）與乙酸乙酯（2 5 0毫升）混合。用5 0% 氫氧化鈉水溶液將混合物調整到Ρ Η 1 0 - 1 2而得透明液層。分出有機層並用水（200毫升），食鹽水（ 2 0 0毫升）予以萃洗後，於無水硫酸鎂上脫水，過濾再濃縮而得白色固體，將其在4 0 - 4 5°C真空下乾燥而得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公- 37 - ' '

553939A7_B7_五、發明說明（35 ) 產物。20.86 克，65%，mp 186 — 187 °C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H δ 3 333467785

r—H IX IX V C D C Z ΗΜ ο ο 3 3 2 o 6 7 3 3 3 s Η 3 /IV 5 3 3 s Η XAy \»ym m H H 2 2 rv 5 2 6 7 m H ’ 4 s r—I ， H · 3 4 ( _ 4 4 7 o 3 9 6 2 8 0 4 1 8 3 4 3 6 0 2 5 oo 2 6 c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 5 z HM Η Η Η H 5 6 2 1 2 1 ， /、 ,^' r\ s H ; ， 1 ， N)/ \)y κίν \)y s 0 3 0， • oo ·H 1± T ， J ， J } ， \ly ， s d s d b c D c 5 5 o o 7 ------^----訂---------線. 2 9 5 4 8 1 4 5 0 . . L L L 9 o 7 4 9 6 6

M ， 3 N 6 o ; ，丄 o 7 c -*- 4 3 値。 m •論} • 8 14 c Z6 理% 9 0 3 5 )// 5 2 r m H ， r\ ? ， ·， ·， 2 1 7 7 K 1 o 50 • . . . (13 2 1 X 5 · H 3 1 2 N 〇 5 3 N · 3 4 3 0 4 5 8 7 4 8 7 2 6 3 6 9 5 2 8 5 ;7 H + 4 ) · 2 Η o 4 C値測 3 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------ B7 五、發明說明（36 ) 實施肩L1 7 4 —甲氧基苯基）一6 — (2 —甲氧基乙氣某）一氧基一 4 -喹唑啉胺之製備將上製N —（4 一甲氧基苯基）一6，7 —雙（甲氧基乙氧基）一 4 —喹唑啉胺（2 · 0克，4 · 6毫莫耳） ’固體無水氫氧化鈉（1 04毫克，2 · 6毫莫耳）和苄醇（2 0毫升）置於1 45 — 1 50 °C下加熱1 8小時。使反應混合物冷卻到室溫並在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/ 己烷梯度系統作爲洗提劑以管柱層析術純化而得白色固體將其置於4 5 — 5 0 °C真空下乾燥而得產物。0 · 9 1 5 克，42%，mp 208 — 209 〇C。 (5h(300MHz ； CDCla) 3 · 3 4 ( 3 Η，s )， 3.91(2H，t，J 4.2)， 3.74(3H，s) ，4.10(2H，bs)， 5 · 1 3 ( 2 H，s )， 6.83(2H，d，J 8.9)， 7.20 — 7.30 (5H，m)， 7.36-7.38(3H，m)， 7.47(2H，d，J 8.9)， 8.1〇(lH，bs) ，8.54(1H，s); 5c(75.5MHz;CDCl3)55.5，59.3 ，69·2，70·7，70·9，103.3，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 39 - ----K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 A7 五、發明說明（37 ) 109.0，109.1， 127.3，128.1， 135.8，146.8, 154.2，154.2, Vmax(KBr) cm 1 ；m / z 4 3 2 ( Μ 114.2^124 1 2 8 · 5，1 3 1 1 4 8 · 8，1 5 3 1 5 6 · 8，1 5 7 6 1 9，1 5 8 0， 6， 3， 7， 2 ； 5 ] Η ) + ;(實測値： C，69.48;H，5 o r 0 • 8 5 ; n，9 · 6 8 C 2 5 H 2 5 N 3〇4理論値C，g ;N ，9 · 7 4 % )。

• 5 9 ; H • 84 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 y施例1 8 五一.._1基_^一甲基一^1^雙（2_甲氣基乙氢甚丄一 4 一喹唑啉胺之製備將4 —氯一 6，7〜雙（喹唑啉基（1 0克，3 1 . 9 (3.5毫升，31.97毫 )置於78 — 82 °C加熱24 1 0 °C並再攪拌0 · 5小時。 5 5 °C真空烘箱內乾燥5小時 50毫升）與乙酸乙酯（2〇氧化鈉水溶液將混合物調到p 。分出有機層並用水（5 〇毫萃洗再於無水硫酸鎂上脫水，將其在5 0 — 5 5°C真空下乾 2 -甲 7毫莫莫耳）小時。過濾收。將分 0毫升 Η 1 〇升），過濾並燥而得基） 4 氧基乙氧耳），N —甲基苯胺和乙腈將混合物集固體離出的固 1 0 0毫升冷卻到5 -置於5 0 - )混合。 -1 2而食鹽水（濃縮而得產物。8 體與水（用5 0 %氣得透明液層 5 0毫升）白色固體， • 5 5 克，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-40 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38 ) 70%，mp 109 — 111 〇C。 5h(300MHz ； CDCls) 3.33(3H，s) ，3.39(3H，s)， 3.42 — 3.45(2H，m)， 3 · 48 — 3 · 51 (2H,m) ’ 3 · 5 8 ( 3 H，s )， 3.74 — 3.78(2H，m)， 4.16 — 4.20(2H，m)， 6 · 3 ( 1 H ， s )， 7.11 — 7.20(4H，m)， 7.83(2H，t，j 7.8)， 8 · 6 8 ( 1 H，s )； 5c(75.5MHz;CDC13)42.0，59.2 ，59.3，67.6，68.2，70.3，70·4 ，106.5，107.9，110.9，125.8， 126.0，129.9，147.0，148.4， 148.7，153.0，153.4，160.4; v m a x (K B r ) c m _ 1 1 6 1 5，15 7 1，1 4 9 7 ; m/z 3 8 4 ( M + H ) + ；(實測値：C，65.85 ;H，6 · 52 ;N，11 · 01 · C2iH25N3〇4理論値C，65.78;Η，6·57;Ν， 10.96% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -41 - ---!--------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 A7 _________B7 五、發明說明（39 ) 實施例1 9 狂二1_苯基一N —甲基一6 一（ 2 一甲氧基乙氧基）—7 — 11¾基-4 —哮_啉胺之製備將依上述製得之N —苯基一 N -甲基一 6，7 -雙（ 2 —甲氧基乙氧基）—4 一喹唑啉胺（1 · 0克， 2 .61毫莫耳），固體無水氫氧化鈉（97 .5毫克， 2 · 43毫莫耳）和丁一 1 一醇（1 〇毫升）回流加熱 2 4小時。使反應混合物冷卻到室溫並在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/己烷梯度系統作爲洗提劑以管柱層析術純化而得白色固體，將其在4 5 - 5 0 °C真空下乾燥而得產物。 517 毫克，52%，mp62 — 63 t：。 5h(300MHz ； CDCls) 〇.93(3H，t，J 7.4)， 1 · 4 5 ( 2 H ， sextet ， J 7.4)， 1 · 8 0 ( 2 H ， pentet ， J 6.7)， 3 · 3 5 ( 3 H，s )， 3·44-3·52(4Η，ιη)， 3 · 5 9 ( 3 H，s )， 4.05(2H，t，J 6.7)， 6 · 3 4 ( 1 H，s )， 7.12 — 7.21 (4H，m)， 7.34(2H，t，J 7.7)， 8 · 6 9 ( 1 H ，s )；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-42 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' · I--^ !丨訂 --------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A7B7 五、發明說明（4〇 ) δ C D C ZΗ Μ 5 5 7 2 9 IX 8 3 0 0 5 8 \ a 2 3 7 2 4 m m 5 2 Ν ，， IX IXV·, •’ 6 Η 9 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 8 6 0 4 6 · · · ， 0 7 0 2 7 9 3 6 7 9 8 7 6 7 8 ，• Η ο ; 1 7 ， 2 Ν · ; 9 8 6 Niy 3 ，Η · C ， 5 9 0 1 + 7 値。 ο · · - mM，論} • 6 5 3 CCH 理% 2 0 2 5 ) 2 32 1± T—I 1± Γ 00 Qw o OW 3 ，，，， B oo 00 -_ · N 7 4 8 6 K 7 1 • · · · X^ z 2 1± 0 2 5 ] + L L L 6 — 6 5 1± 2 7 値測 3 4 5 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------^----訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 附件二(A):第89105605號專利申請案中文說明書修正頁民國91年8月12日修正申請曰期 89年 3 月 27 案號 89105605 類別曰 (以上各欄由本局填註） A4 C4 ||蜃專利説明書 r：i 553939 發明新型名稱 1、發明創作人中文英文姓名國籍住、居所姓名 (名稱）用於製備N 間體化合物乙炔基苯基一4一喹唑啭胺類抗癌化合物之方法及中

Processes and intermediates for preparing N-ethynylphenyl-4-quinazolinamine anti-cancer compounds (1) 理査♦理納 Lehner，Richard S· (2) 堤摩西♦諾利斯Norris，Timothy (沒狄諾斯•山塔菲諾斯Santafianos, Dinos P, (1)美國 (2)英國 (3) 英國 (1) 美國康乃狄格州•雷德雅得♦文德沃得巷十二 m 12 Windward Lane, Ledyard, Connecticut, U,S.A, (2) 美國康乃狄克州•蓋爾斯菲利♦菲爾塔克大道二十专號 . 27 Friar Tuck Drive, Gales Ferry, Connecticut 06335 (3) 美國康乃狄格州格洛頓貝培瑞路四十五號 45 Bayberry Lane, Groton, CT 06340, U*S*A* (1)輝瑞製品股份有限公司 Pfizer Products Inc· 裝 ,usl 訂經濟部智总叫4^肖工4贽合作社印製本紙線國申請人住、居所 (事務所）代表人姓名 ⑴美國 (1)美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 Eastern Point Road, Groton, CT 06340, U*S*A· (1)艾倫♦史匹戈爾 Spiegel, A1 len J. 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐）

Claims

91： B. 12 广 A8 二j: B8 ’D8 中請專利範圍附件 (A)：桌89105605號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國91年8月仏日修正 1 . 一種製備式丄_化合物或該化合物的醫藥可接受鹽或溶劑合物之方法：

Η C 1 - R1與R2各自獨立地爲C C 6烷氧基所取代； R 1 5 爲 Η ; 該方法包括對式化合物 Ce烷氧基，其可隨意爲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

G 其中R15，R1與R2皆爲上文所定義者，且G爲選自 C (〇H) R3R4和—s i r3r4r5之中的封阻基； R 3 ’ R 4和R 5各獨立地爲C 1 — C 6烷基；用（a )鹼金屬或鹼金屬氫氧化物在包括羥基一取代本紙張尺度適用中國國家樵準（CNS ) A4規格（210 X 297公缓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

553939 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 C ! 一 C i 〇烷基的溶劑內處理，此處G爲 —C (〇H) R3R4,或（b)氟化四一（Ci — C6烷基 )銨在非質子性溶劑內處理，此處G爲一 S i R 3 R 4 R 5 o 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中在G爲一 C (〇H ) R 3 R 4時，該溶劑爲一第二醇，且該鹼金屬或鹼金屬氫氧化物係選自下列之中者：氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉋，氫氧化鈣，氫氧化鎂和氫氧化鉀。 3 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中該溶劑爲丁 - 2 -醇或異丙醇，或兩種溶劑的混合物，且該鹼金屬或鹼金屬氫氧化物爲爲氫氧化鈉。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中在G爲一 S i R3R4R5時，該氟化四一（Cl — C6烷基）銨化合物爲氟化四正丁基銨且該非質子性溶劑係選自下列之中者：四氫呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷，甲苯，二氯甲烷，氯仿，與二或更多種前述溶劑的混合物。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中r 1與r 2兩者皆爲2 —甲氧基乙氧基。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該式2化合物係經由對式1化合物 CI

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂- 絲

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A8 B8 C8 ___ D8 、申請專利範圍其中R 1與R 2皆爲如申請專利範圍第1項所定義者；用式 1化合物予以處理而製備的： R15x 其中G與R 1 5皆爲如申請專利範圍第1項所定義者。 7 .如申請專利範圍第6項之方法，其中該式化合物係用式化合物在選自下列之中的有機溶劑內予以處理 :二甲基甲醯胺，二甲亞硕，四氫呋喃，乙腈，或兩種或更多種前述溶劑的混合物。 8 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中該溶劑爲乙腈’ R1與R2兩者皆爲2 -甲氧基乙氧基。 9 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中該式i化合物係經由用亞磺醯氯在無水二氯甲烷內處理式5化合物而製備成者 0H

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-3- 1 0 .如申請專利範圍第9項之方法，其中R i與R 2 兩者皆爲2 —甲氧基乙氧基。 2 1 1 · 一種製備式i或1化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑合物之方法 553939 A8 B8 C8 D8

其中 R 6 爲-(CH〇m〇（CH2)nCH3 ; 六、申請專利範圍

R7 爲 Cl — C6 焼基或一（Cl— C6 院基）（C6 — C 1 0芳基）；各m獨立地爲1至6之整數，且η爲0至3之整數； R 1 5 爲 Η ; 其包括對式[化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R6與R 15皆爲上面所定義者， Gi爲—C (〇H) R3R4，且R3與R4各獨立地爲 C 1 — C 6院基；用式R7 —〇H其中R7爲Ci — C6院基或一（Ci — C6院基）（C6— ClD方基），在鹼金屬或鹼金屬氫氧化物存在中予以處理。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該鹼金屬或鹼金屬氫氧化物係選自下列之中者：氫氧化鈉，氫氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 4 - 553939 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍化鋰，氫氧化鉋，氫氧化鈣，氫氧化鎂或氫氧化鉀。 1 3 .如申請專利範圍第i 2項之方法其中該鹼金屬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或鹼亞屬氫氧化物爲氫氧化鈉，R6爲2 -甲氧基乙氧基爲Η，且該式R?〜〇H醇爲一第二醇。 1 4 · 一種製備式i化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑合物之方法

其中R6爲（CH2)m〇(CH2)nCH3; R7 爲 Ci— Ce 院基或—（Ci_Ce 院基）（Ci — C 1 0芳基）；各m獨立地爲1至6的整數，且η爲0至3的整數； R8，R9和R1。各爲獨立地選自下列之中者：Η， C 1一 C6燒基及C 1 一 C6院氧基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製各R11爲獨立地選自Η，Ci— Ci。烷基， —(C Η 2 ) Q (C6— C1〇芳基），與一（CH2) q (4 一 1 0員雜環），其中Q爲0至4之整數；該烷基視情況包括1或2個選自〇，一 S (〇）j —其中j爲0至2的整數，與一 N ( R 1 2 ) -之中的雜部份體但其限制條件爲不會有兩個〇原子，兩個S原子，或一個〇與一個S原子彼此直接相連在一起；該芳基與雜環基R 1 1皆視情況經稠合 -5 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 553939 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 到一 c6— C1Q芳基，C5—C8飽和環狀基，或一4 一 1 〇員雜環基；且前述R 1 1取代基’除η之外，皆視情況含有1至5個獨立地選自下列之中的取代基：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基’三氟甲氧基’疊氮基’ —C(〇）R12，一c(〇）〇R12’ —〇C (〇）R12，一 NR12C (〇）R13， —c (〇）nr12r13，一 NR"R"，羥基，Cl_ c6烷基，與Ci—Ce烷氧基； r12與R13各獨立地爲H或Cl— c6烷基；且，· R14爲選自在R11的定義中提出的取代基但Rl4不爲Η ; R15爲Η或Ci — Ce烷基；其包括對式1 0化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R15，R6，R8，R9和R1。皆爲上文所定義者 ;用式R7 — 0H第一或第二醇其中R7爲Ci-Ce烷基或一（Ci 一 C6 院基）（Ce— Cio 芳基）；在鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物存在中予以處理。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物係選自下列之中者：氫氧化鈉，氫 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 553939 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍氧化鋰，氫氧化絶’氫氧化鈣，氫氧化鎂和氫氧化鉀。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之方法，其中該鹼金屬或驗土金屬氣氧化物爲氯氧化鈉，且該式R7 一〇Η醇爲一第一醇。 1 7 . —種式化合物

其中R 1與R2各爲獨立地選自C :一 C 1()烷基和C i - C i 〇烷氧基之中者，其中該烷基和烷氧基視情況含有多達2個獨立地選自羥基和C i - C 6烷氧基之中的取代基； G 爲選自一C (〇H) R3R4和一 S i R3R4R5 之中的封阻基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3，R4和R5各獨立地爲Ci — C6烷基；且 R15 爲 Η，Cl-ClD 院基，或—（CH2) q (C6 —c i。芳基），其中Q爲0至4之整數。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）