TW553939B - Processes and intermediates for preparing N-ethynylphenyl-4-quinazolinamine anti-cancer compounds - Google Patents
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Description
553939 A7 B7 五、發明說明(1 ) 發明背景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關製備可用以治療哺乳動物過度增生性疾 病例如癌症的化合物所用之方法與中間體。 1 9 9 8年五月五日核發,且以其全文倂於本文作爲 參考的美國專利第5,7 4 7,4 9 8號係有關一新穎系 列的喹唑啉衍生物,包括〔6,7 —二(2 —甲氧基乙氧 基)一喹唑啉一 4 一基〕一(3 -乙炔基苯基)胺鹽酸鹽 ,其爲致癌性與原致癌性(protooncogenic)蛋白質酪胺酸 激酶的e r bB族,例如上皮生長因子受體(EGFR) 的抑制劑,因而可用來治療人類增生性疾病,例如癌症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 9 8年四月2 9日提出申請的美國臨時專利申請案, 名稱爲、、N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy) -4-quinazolinamine Mesylate Anhydrate And Monohydrate/' 具名發明人爲 T. Norris,D. Santafianos,D.J.M. Allen,R. M. Shanker, and J.W. Raggon, Attorney docket PC 10074, 其以其全文倂於本文作爲參考,其中係有關N -( 3 -乙 炔基苯胺基)一6,7 —二(2 —甲氧基乙氧基)一4 一 喹哇啉胺甲烷磺酸鹽非水合物與水合物形式,其具有與上 文所指的對應鹽酸鹽相同之抗癌用途。本發明係有關製備 上引美國專利與專利申請案中所述抗癌化合物所用方法與 中間體。 發明槪述 本發明係有關一種製備式1化合物及該化合物的醫藥 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)-4 - 553939 A7 ------- B7 五、發明說明(2 ) 可接受鹽與溶劑合物之方法:
其中: R1與R2各爲獨立地選自C 1 — C 1Q烷基和C :— C i 〇烷氧基之中者其中該烷基與烷氧基視情況含有多達2 個獨立地選自羥基與Ci- c6烷氧基之中的取代基; R15 爲 Η,C! — C1Q 烷基,或—(CH2) q (C6 —Cio芳基),其中q爲〇至4之整數; 該方法包括對式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R15,R1與R2皆爲上文所定義者,且G爲選自 —C (〇H) R3R4和一S iR3R4R5之中的封阻基; R3 ’ R4和R5各獨立地爲Ci〜〇6院基; 用(a )鹼金屬或鹼金屬氫氧化物在包括羥基一取代 C i 一 C i 〇烷基的溶劑內處理,此處g爲 一 C (〇H) R3R4,或(b)氟化四—(Cl— C6烷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 5 - 553939 A7 B7 五、發明說明(3 ) )銨在非質子性溶劑內處理,此處G爲一 S i R 3 R 4 R 5 〇 於一較佳實施例中,G爲一 C (〇H) R3R4時,該 溶劑爲第二醇,例如丁- 2 -醇或異丙醇,且該鹼金屬或 鹼金屬氫氧化物係選自下列之中者:氫氧化鈉,氫氧化鋰 ,氫氧化絶,氫氧化鈣,氫氧化鎂和氫氧化鉀,最佳者爲 氫氧化鈉。 於另一較佳實施例中,G爲一 S i R3R4R5時,該 氟化四一(Ci—C6烷基)銨化合物爲氟化四正丁基銨且 該非質子性溶劑係選自下列之中者:四氫呋喃(T H F ) ,乙醚,二甲氧基乙烷(DME),甲苯,二氯甲烷,氯 仿,與二或更多種前述溶劑的混合物,最佳者爲T H F。 本發明也有關上述式1化合物之製備,其包括對式1 化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1與R2皆爲上文所定義者;用式i化合物予以處理
4 G 其中g與r 15皆爲對式匕合物所定義者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -6 - 553939 A7 ___________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(4 ) 於上述方法的較佳實施例中,是用式i化合物在有機 溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF),二甲亞硕(DMSO ),THF,乙腈(MeCN),或兩種或更多種前述溶 劑的混合物,更佳爲乙腈之中處理式1_化合物。 本發明也有關上述式且_化合物的製備,其包括用亞磺 醯氯在無水二氯甲烷內處理式化合物
0H
於上述各反應的一較佳實施例中,R1與R2兩者皆爲 2 —甲氧基乙氧基且R15爲Η。 本發明也有關式且_和1_化合物及彼等的醫藥可接受鹽 和溶劑合物之製備 R°0 R 0
H r6o N 6
RO
N 7 其中R15爲上文所定義者,1^6爲<:1— C1Q烷基或 -(CH2)mO(CH2)nCH3 ; 尺7爲(:1— C1Q烷基或—(Ci—Ce烷基)(C6 — C : ο芳基)其中前述R 7基可視情況含有1至3個獨立地 選自鹵基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基,(Ci— C6烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 Α7 Β7 五、發明說明(5 ) 基)磺醯基,Ci— C6烷基,Ci — Ce烷氧基,C6 -C1Q芳氧基與Cs—Ci。芳基磺醯基之中的取代基; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各m獨立地爲1至6之整數,且η爲0至3之整數; 其包括對式化合物
R4皆爲上文所定義者;用一第一或第二式R7 —〇Η醇其 中R7爲上文所定義者,在鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物,例 如氫氧化鈉,氫氧化鋰,氫氧化鉋,氫氧化鈣,氫氧化鎂 和氫氧化鉀,最佳者爲氫氧化鈉的存在中予以處理。 於上述反應的一較佳實施例中,R6爲2 —甲氧基乙氧 基且該式R7—〇Η醇較佳者爲一第二醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明也有關一種製備式[化合物及其醫藥可接受鹽 和溶劑合物之方法,
其中R15,R6與R7皆爲上文所定義者; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)· 8 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(6 ) R8,R9和R1Q各爲獨立地選自下列之中者:Η,
Cl 一 ClQ院基,鹵基’氰基,硝基,三氟甲基,二氟甲 氧基,三氟甲氧基,疊氮基,一 OR11,一 C (〇)R11 ,一C (〇)OR11,一 NR12C (〇)〇R14, 一〇C (〇)R11 , 一 NR12S〇2R14 , -S〇2NR11R12 j - NR12C (〇)R11 , —C (〇)NRiiR",一 NRiiR", —SCCOjCCHdqCCe— C10 芳基), 一 S (〇)j (Ci— c6烷基),其中j爲0至2的整數 ,—(CH2)q(C6— ClQ 芳基), —〇(CH2) Q (〇6 — Cl〇 方基)’ —NR12 (CH2) Q (C6 - ClQ 方基)與, (CH2)Q(4—10員雜環),其中Q爲0至4的整數 ;該烷基可視情況含有1或2個選自0,一 S (〇)j 一其 中j爲0至2的整數,與—N ( R 1 2 )—之中的雜部份體 ,但其限制條件爲不會有兩個0原子,兩個S原子,或-〇與- S原子彼此直接相連接,該芳基與雜環基皆視情況 稠合到—c6— C1Q芳基,c5 - c8飽和環狀基,或—4 - 1 0員雜環基,且該烷基,芳基和雜環基皆視情況含有 1至5個獨立地選自下列之中的取代基,鹵基,氰基,硝 基,三氟甲基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,疊氮基, 一 NR12S〇2R14 ,一 SC^NRHr12 , -C(0)R11^-C(0)0R11^ 一〇C (〇)R11,一 NR12C (〇)〇R14, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 7〇Ζ ---·---l·----裝-----^----訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明說明(7 ) ^ N R 1 2 c (〇)R 1 1 J - c (〇)N R 1 1 R 1 2 » -^Nriiri2,一 OR11,Ci — Cio 垸基, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳基)’與—(CH2)Q(4 〜1〇員雜環),其中Q爲〇至4之整數; 各R11爲獨立地選自Η,Cl 一 Cl ◦院基’ —(CH 2)q(c6— C1〇 芳基),與一(CH2)Q(4— 1 ◦員 雜環),其中q爲〇至4之整數;該烷基視情況包括1或 2個選自〇,—s (〇)j —其中j爲〇至2的整數’與 〜N ( R 1 2 ) -之中的雜部份體但其限制條件爲不會有兩 個〇原子,兩個S原子,或一個0與一個s原子彼此直接 相連在一起;該芳基與雜環基R 1 1皆視情況經稠合到一 C6— Cio芳基,C5 - Cs飽和環狀基’或—4 — 1 0員 雜環基;且前述R 1 1取代基’除Η之外’皆視情況含有1 至5個獨立地選自下列之中的取代基:鹵基’氰基’硝基 ,三氟甲基,二氟甲氧基,三氟甲氧基’疊氮基, 一 C(〇)R12,一 C(〇)〇R12, 一〇C (0) R12 J - NR12C (〇)Ri3, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —C (〇)NR12R13,一 NR12R13,羥基,Cl — C6烷基,與Ci—C6烷氧基; R12與R13各獨立地爲H或Ci 一 C6烷基;且, R14爲選自在R11的定義中提出的取代基但R14不 爲Η ; 其包括對式1 0化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 1 〇 - 553939 A7 B7 五、發明說明(8 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R60 r6o 其中R15,R6,R8,R9和R1D皆爲上文所定義者 ;用式R7 —〇Η第一或第二醇其中R7爲上文所定義者, 較佳者用第一醇,在鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物,例如氫 氧化鈉,氫氧化鋰,氫氧化絶,氫氧化鈣,氫氧化鎂或氫 氧化鉀,最佳者爲氫氧化鈉之存在中予以處理 上述式丄_,[,1和_§_諸化合物可用來治療哺乳動物 的過度增生性疾病,例如癌症。 本發明也有關上文對式丄_化合物的製備中所述式1中 間體。 ''鹵基〃一詞,如本文所用者,除非另外指明,否則 包括氟,氯,溴或碘。較佳的鹵基爲氟,氯和溴。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基〃一詞,如本文所用者,除非另外指明,否則 包括具有直鏈,分枝或環狀部份體,或前述諸部份體的組 合之飽和單價烴基。要了解者,包括環狀部份體的該烷基 需要在該烷基中有至少三個碳原子。 、芳基〃一詞,如本文所用者,除非另外指明,否則 包括經由從一芳烴脫除一個氫所衍生的有機基,例如苯基 或萘基。 、、4 一 1 0員雜環〃一詞如本文所用者,除非另外指 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -11- 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(9 ) 明,否則包括芳族和非芳族雜環基其含有一或多個分別選 自〇,S和N之中的雜原子,其中各雜環基在其環中具有 4 - 1 〇個原子。非芳族雜環基包括在彼等的環系統中只 有4個原子的基,但芳族雜環基在其環系統內必須具有至 少5個原子。雜環基包括苯稠合環系統及經一或多個氧基 部份體取代之環系統。4員雜環基的一例子爲2 -氮雜環 丁烷基(azetidinyl )(衍生自2 -氮雜環丁烷)。5員雜 環基的一例子爲噻唑基而1 0員雜環基的一例子爲喹啉基 。非芳族雜環基的例子爲吡咯啶基,四氫呋喃基,四氫噻 吩基,四氫呋喃基,四氫硫哌喃基,帳啶基,嗎啉基,硫 嗎啉基,硫氧環己院基(thioxanyl ),哌畊基,2 -氮雜 環丁院基,oxetanyl,thietanyl,高_11 定基,oxetanyl, thietanyl,氧氮雜罩基,二氮雜罩基,硫氮雜罩基,1, 2,3,6 —四氫吡啶基,2 -吡咯啉基,3 —吡咯啉基 ,吲哚啉基,2 Η —哌喃基,4 Η —哌喃基,二氧雜環己 烷基,1,3 -二氧雜環戊烷基,吡唑基,二噻環己烷基 ,二硫雜環戊烷基,二氫哌喃基,二氫噻吩基,二氫呋喃 基,吡唑啶基,咪唑啉基,咪唑啶基,3 -氮雜環〔3 . 1 · 0〕己烷基,3 -氮雜雙環〔4 . 1 · 0〕庚烷基, 3 Η -吲哚基和喹畊基。芳族雜環基的例子爲吡啶基,咪 唑基,嘧啶基,吡唑基,三唑基,吡啡基,四唑基,呋喃 基,噻吩基,異鸣唑基,噻唑基,鸣唑基,異噻唑基,吡 咯基,喹啉基,異喹啉基,吲哚基,苯并咪唑基,苯并呋 喃基,嘷啉基,吲唑基,吲哚啉基,呔畊基,嗒畊基,三 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -12 - (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) ▼裳-----^----訂-----II--線· 553939 Α7 Β7 五、發明說明(ίο) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 畊基,異吲哚基,喋啶基,嘌呤基,Df二唑基,噻二唑基 ,呋咕基,苯并呋咕基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,苯并 α等唑基,喹唑啉基,喹喏啉基,嗦啶基,和呋喃并吡啶基 。前述諸基,於衍生自上列化合物時,在可能處可爲C -接或Ν —接者。例如,衍生自吡咯的基可爲吡咯一 1 一基 (Ν -接者)或吡咯一 3 —基(C 一接者)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ''醫藥可接受鹽〃一語在本文中,除非另外指明,否 則係用以包括可能存在於本發明化合物中的酸基或鹼基之 鹽。根據本發明所製在本質上呈鹼性的化合物能夠與各種 無機酸和有機酸形成廣多種鹽。可用來製備彼等鹼性化合 物的醫藥可接受酸加成鹽之酸類爲可形成無毒性酸加成鹽 者,亦即,含有醫藥可接受性陰離子的鹽,例如鹽酸鹽, 氫溴酸鹽,氫碘酸鹽,硝酸鹽,硫酸鹽,硫酸氫鹽,磷酸 鹽,酸式磷酸鹽,異菸鹼酸鹽,乙酸鹽,乳酸鹽,柳酸鹽 ,檸檬酸鹽,酸式檸檬酸鹽,酒石酸鹽,泛酸鹽,酒石酸 氫鹽,抗壞血酸鹽,丁二酸鹽,順丁烯二酸鹽,龍膽酸鹽 ,反丁烯二酸鹽,葡萄糖酸鹽,葡萄糖醛酸鹽,葡萄糖二 酸鹽,甲酸鹽,苯甲酸鹽,穀胺酸鹽,甲烷磺酸鹽,乙烷 磺酸鹽,苯磺酸鹽,對-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(亦即 ,1,1 / 一亞甲基一雙_ (2 —羥基—3 —萘甲酸)) 鹽。根據本發明製得包括鹼性部份體,例如胺基,的化合 物可與除了上述諸酸以外的各種胺基酸形成醫藥可接受性 鹽〇 根據本發明所製在本質上呈酸性的彼等化合物能夠與 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -13 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(11 ) 各種醫藥可接受的陽離子形成鹼鹽。彼等鹽的例子包括鹼 金屬或鹼土金屬鹽且,特別者爲本發明化合物的鈣,鎂, 鈉和鉀鹽。 根據本發明所製化合物具有不對稱中心因而可存在成 不同的鏡像異構物和非鏡像異構物形式。本發明係有關根 據本發明製得的化合物之全部光學異構物與立體異構物, 及彼等的混合物。式上化合物也可呈互變異構物形式。本 發明亦有關所有彼等互變異構物和其混合物之用途。 本發明也包括經同位素標記的根據本發明所製化合物 ,及其醫藥可接受鹽,彼等係相同於式丄_所引述者,而在 事實上其一或更多個原子係經具有不同於自然界中常發現 的原子質量或質量數的原子質量或質量數之原子所置換者 。可摻加到本發明化合物中的同位素之例子包括氫,碳, 氮,氧,磷,氟和氯的同位素,例如分別爲2 Η,3 Η, 1 3 C ,i4C ,15N ,18〇,17〇,35S ,181?和 36C1 。含有前述同位素及/或其它原子的其它同位素之 根據本發明所製化合物,其前體藥物,和該等化合物或該 等前體藥物的醫藥可接受鹽,都涵蓋在本發明範圍之內。 某些本發明經同位素標記化合物,例如摻加放射性同位素 如3 Η和1 4 c者,可用於藥物及/或受質的組織分佈檢定 中。氚,3Η和碳一 14,14c,諸同位素以彼等的容易 製備性和可偵檢性而言係特別較佳者。再者,用較重的同 位素取代,例如用氘,2 Η,可提供因較大的代謝安定性所 致某些治療優點,例如活體內(in V1V0 )半生期的增加或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)-14 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-----^----訂---------線. 553939 ΚΙ ____Β7___ 五、發明說明(12 ) 減低的劑量要求,因而,於某些情況中係較佳者。經同位 素標記的本發明式上化合物及其前體藥物通常可經由實施 在下文程序及/或實施例和製備例中所揭示的程序用可順 利取得的經同位素標記藥劑取代未經同位素標記的藥劑而 製備得。 ---一----^--I------I K---I ^-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) · 15 _ 553939 A7 B7 五、發明說明(13 ) 程序 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
—·—^-----K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -16- 553939 A7 B7 五、發明說明(14 ) 程序2 / 〆 ο ο 6rr6
G 81
Η 61
Η ——!ll·-----ΦΜ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) · 17 - 553939 A7 B7 五、發明說明(15 ) 程序
6R
9? —·—:-----------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -18 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A7 --- B7 五、發明說明(16 ) 本發明方法可參照上文的程序1至3予以說明。於下 述諸反應中’除非有載明其它條件,否則所有反應都是在 大氣壓與室溫(約2 0 - 2 5 °C )下進行。再者,除非另 外提出,否則取代基R 1 一 R 1 ◦,R 1 5,^和G 1皆爲上 文所述者。
於程序1中,式化合物可經由先對起始式互_化合物 -其可根據語於此技者所熟悉的方法製得一用亞磺醯氯在 無水二氯甲烷內於回流溫度(在大氣壓下約3 8 _ 4 2 t )下予以處理而得式^化合物。式化合物可經由對式 化合物用式化合物在有機溶劑,例如D M F,D M S〇 ’ T H F,M e C Ν,或兩種或更多種前述溶劑的混合物 之內予以處理而得。前述頭字語皆爲上文、、發明槪述〃中 所定義者,式丄_化合物可經由對式1化合物在G爲 一 C (OH) R3R4時用鹼金屬或鹼土金屬化合物在包括 經至少一個羥基取代的C i - C i ◦烷基之溶劑內予以處理 ,或在G爲—S i R3R4R5時用氟化四(Ci-Ce烷基 )銨化合物處理而製得。在G爲一 C (OH) R3R4時, 該溶劑較佳者爲第二醇,例如丁 - 2 -醇或異丙醇,該鹼 金屬或鹼土金屬氫氧化物可選自氫氧化鈉,氫氧化鋰,氫 氧化鉋,氫氧化鈣,氫氧化鎂和氫氧化鉀之中,最佳者爲 氫氧化鈉,且該反應較佳者係在約1 〇 〇 °c至約1 5 0 t 的溫度下運作。在G爲一 S i R 3 R 4 R 5之情況中,該氟 化四一(Ci—Cs烷基)銨化合物較佳者爲氟化四一(正 丁基)銨,該非質子型溶劑可選自THF,乙醚,DME 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) · 19 - ---·---K----------^ K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 Α7 Β7 五、發明說明(17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,甲苯,二氯甲院,氯仿,和兩種或更多種前述溶劑的混 合物,較佳者爲T H F,且該反應較佳者係在約室溫至約 7 0 t的溫度下進行。該抗癌性式化合物可依下述轉化 成醫藥可接受性鹽。 於程序2中,抗癌性式和:化合物可經由對式[中 間體用式R7 —〇Η,其中R7爲上文所定義者,之第一或 第二醇,在鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物例如氫氧化鈉,氫 氧化鋰,氫氧化鉋,氫氧化鈣,氫氧化鎂和氫氧化鉀,較 佳者爲氫氧化鈉的存在中,於約1 0 0 °C至約1 5 0 °C溫 度下予以處理而製備。使用式R 7 -〇Η第二醇時可減少變 成式1_非對稱性類似物之轉化,而使用式R 7 - 〇 Η第一醇 時可增加式7非對稱性類似物之相對濃度。因此,依較佳 類似物而定,可優先使用第二醇或第一醇。式i與匕合 物可用多種方法,例如層析術,等爲諳於此技者所熟悉者 予以分離。式[和:L化合物可依下述轉化成醫藥可接受鹽 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於程序3中,式[化合物可經由對式10化合物用上 文參照程序2中所述式R7 - Ο Η第一或第二醇予以處理而 製備。由於程序3反應的目標爲不對稱類似物之製備,因 此較佳者爲使用R7 - ΟΗ第一醇。式化合物可依下述轉 化成醫藥可接受鹽。 上述某些根據本發明製得之化合物可具有非對稱性碳 原子。具有在一或多個中心的異構物混合物之化合物可呈 非鏡像異構物混合物之形式存在,彼等可根據其物理化學 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 20 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A7 B7 五、發明說明(18) 差異以諳於此技者所知方法,例如,層析術或分部結晶, 予以分離成彼等的個別非鏡像異構物。所有彼等異構物, 包括非鏡像異構物的混合物’皆視爲本發明的部份。 上述於本質上爲鹼性的化合物皆能夠與各種無機酸與 有機酸形成廣多種不同的鹼。雖對彼等鹽對於給哺乳動物 服用必須爲醫藥可接受者,不過實用上常合意地先從反應 混合物以醫藥可接受鹽形式分離出本發明化合物後,單純 地經由用鹼性藥劑處理後者將其標化成自由鹼化合物再將 後述自由鹼轉化成醫藥可接受性酸成鹽。本發明鹼性化合 物的酸加成鹽可經由用實質等量的所選礦物酸或有機酸在 水性溶劑介質或在適當有機溶劑,例如甲醇或乙醇之中處 理該鹼性化合物順利地製得。在小心地蒸發掉溶劑後,即 可順利地得到所欲固體鹽。合意的酸鹽也可經由用恰當的 礦物酸或有機酸添加到自由鹼在有機溶劑內的溶液沈澱出 來。 上述在本質中呈酸性的彼等化合物皆能夠與各種醫藥 可接受的陽離子形成鹼鹽。彼等鹽的例子包括鹼金屬鹽或 鹼土金屬鹽且特別者,鈉鹽與鉀鹽。彼等鹽全都可用習用 技術製備。製備本發明醫藥可接受性鹼鹽所用的化學鹼爲 可與本發明酸性化合物形成無毒性鹼鹽者。彼等無毒性鹼 鹽包括從彼等醫藥可接受性陽離子例如鈉,鉀,鈣,和鎂 ,等衍生而得者。彼等鹽可以經由用含有合意鹼金屬烷氧 化物或氫氧化物的水溶液處理對應的酸性化合物後,將所 得溶液蒸乾,較佳者在減壓下,而容易地製得。另外,彼 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -21 - ^ K^--------- C請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 553939 A7 B7 五、發明說明(19 ) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 等也可以經由將該酸性化合物的低碳數烷醇溶液與合意的 鹼金屬烷氧化物或金屬氫氧化物混合在一起,然後將所得 溶液以上述相同方式蒸乾而製得。於任一情況中,較佳者 係採用化學計算量的藥劑以確保反應的完全性及合意最終 產物之最大產率。 下面提出的諸實施例進一步舉例說明本發明方法與中 間體,不過要了解者,本發明範圍不受下面的實施例所限 制。 實施例1 3 -〔(三甲基矽烷基)乙炔基〕硝基苯之製備 將1—溴一 3 -硝基苯(10 · 0克,49 · 45毫 莫耳)和三甲基矽烷基乙炔(8 · 4毫升,59 · 34毫 莫耳)的混合物用三乙胺(3 3毫升)予以處理,得到少 量白色沈澱物。用二氯雙(三苯基膦)鈀11 (7毫克, 0.01毫莫耳)和碘化銅(I) (8 .5毫克, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 04毫莫耳)處理並於80 — 85 °C (溶液溫度)下 加熱4小時。使所得淡黃色混合物冷卻到室溫並藉助三乙 胺(3 3毫升)過濾脫除該固體。將透明黃色溶液蒸發濃 縮且在室溫真空中乾燥整個晚上而得深棕色油狀標題產物 (1 1 · 1 1克,1 0 2 % ) 。g c /質譜術指出最後化 合物有100%純度,m/e 219 (M+H)+。 實施例2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)-22 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A7 B7 五、發明說明(20 ) 3 —〔(三甲基矽烷基)乙炔基〕苯胺之製備 將上面所製硝基化合物,3 -〔(二甲基矽烷基)乙 炔基〕硝基苯(0 · 86克,3 · 92毫莫耳)在2 -丙 醇(3 0毫升)中的混合物用氮氣除氣並用5%P t/ A 1 ( 2 6 8毫克)處理。將混合物置於Parr搖動器裝置 上於氫氣圍下搖動2 2小時。將反應混合物濾經一短 CeliteTM (矽藻土)墊後蒸發濃縮而得一油狀物,將其真空 乾燥整個晚上而得標題產物(692毫克,93%)爲黃 棕色油狀物。 “(300MHz ; CDC13) 0.24(9H,s) ,3.56(2H,bs), 6.62(lH,ddd,J = 1.0,2.3&8.0 ),6.78(lH,t,J = 2.2), 6.87(lH,dt,J=7.7&1.2), 7.07(lH,t,J = 7.8); dc(75.5MHz;CDCl3) 93.4,105.4,115.6,118.2, 122.4,123.8,129·2,146.2; m/e 19 0 ( M + H ) + 實施例3 6,7 —雙(2 —甲氧基乙氧基)一N —〔3 —〔(三甲 基矽烷基)乙炔基〕苯基〕一 4 一喹唑啉胺,一鹽酸鹽之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -23 - ---ί--------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 553939 A7
製備 五、發明說明(21 ) 對4 —氯一 Θ,7 —雙(2 —甲氧基乙氧基)喹唑啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (942毫克’ 3 · 01毫莫耳)用苯胺(645毫克, 3 · 4 1毫莫耳)/2 —丙醇(1 4毫升)溶液處理並回 流加熱2 · 5小時。該混合物冷卻到室溫並攪拌1小時。 過濾收集固體,用2_丙醇(5毫升)洗再真空乾燥整個 晚上而得白色固體標題產物(1 · 33克,88%)。 “(400MHz ;CDC13) 0.21 (9H,s) ,3.38(3H,s), 3.41(3H,s) ,3·72(2Η,ιη), 3.77(2H,m) ,4.1〇(2H,s), 4 · 5 3 ( 2 H,s ), 7.20(lH,t,J = 7.8), 7.23 - 7.28 (2H,m), 7.75(lH,d,J = 7.8), 7.88(lH,s),8.20(lH,s), 8 · 4 2 ( 1 H,s ); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m / e 4 6 6 ( M + H ) + 實施例4 N- (3 —乙炔基苯基)一6,7 —雙(2 —甲氧基乙氧 基)一4一喹唑啉胺,一鹽酸鹽之製備 對上面所製矽烷基化合物,6,7 -雙(2 —甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -24 - 553939 A7 B7 五、發明說明(22 ) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 乙氧基)一 N —〔3 —〔(三甲基矽烷基)乙炔基〕苯基 〕一 4 —喹唑啉胺,一鹽酸鹽(1 · 22克,2 · 43毫 吴耳)/四氫咲喃(6 · 1毫升)漿液用1M氟化四正丁 銨/四氫呋喃溶液(2 · 6毫升,2 · 5 5毫莫耳)予以 處理並在室溫下攪拌一小時。該溶液經用2 -丙醇( 12 · 2毫升)處理後蒸發濃縮。用濃鹽酸(〇 · 2毫升 )處理所得油狀物在2 -丙醇(2 0毫升)中的溶液而得 沈澱物。將該混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集固體 ’用2 -丙醇(2毫升)洗再真空乾燥而得蒼白色固體標 題產物(747 毫克,72%) (mp 2 2 6 - 2 2 9 t )。 (300MHz ; de-DMSO) 3 · 3 6 ( 6 Η,s ), 3.77 — 3.80 (4H,m), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.30(lH,s) ,7.39(lH,s), 7.41(lH,d,J=7.8), 7.50(lH,t,J=7.9), 7.79(lH,d,卜 8.1), 7.88(lH,s) ,8.40(lH,s), 8.86(lH,s) ,11.48(lH,bs); 5c (100MHz ; d6 — DMS〇)58 · 4 ’ 58·5,68·7,69·2,69·7’ 67.0, 81.3 ,83·0,100·3,105.2, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) _ 25 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___ 五、發明說明(23 ) 107.2,121.9,125.4,127.6, 128·9,129·2,135.2,137.7, 148.3’ 149.2’ 155.4,158.0; m/e 3 9 4 ( Μ + Η ) + 實施例5 4——〔 3 — 〔 6 ’ 7 —豐 (—2 — 甲氣某 z 氬基)一4 — 喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 -甲基一 3 — 丁炔—2 —醇 ,一鹽酸鹽之製備 將4 一氯一 6,7 —雙(2 —甲氧基乙氧基)d奎哇啉 (1 5克,48毫莫耳),4一(3 -胺基苯基)一 2 — 甲基—3 — 丁炔—2_醇(9 · 2克,52 · 8毫莫耳) 和乙腈(2 2 5毫升)回流加熱5小時。將混合物冷卻至 5 - 1 0 °C後攪拌1小時。過濾收集固體,用乙腈(1 5 毫升)洗後真空乾燥整個晚上而得白色固體標題產物( 23.4 克,10 0%)。 (400MHz ; de-DMSO) 1.44(6H,s) ,3·31 — 3.32(6H,m ),3·69 — 3.75(4H,m) ,4·24 — 4· 30(2H,m) ,4·35 — 4·37(2Η,ιη), 7.25(lH,m) ,7.39(2H,m), 7·72 — 7.74(2H,m) ijio, 8.47(lH,s) ,8.79(lH,s) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -26 - ---:-------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 A7 B7 五、發明說明(24 ) 11.64(lH,s); m/e 4 5 2 ( Μ + Η ) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 4 —〔3 —〔〔6 ’ 7 —雙(2 -甲氧基乙氧基)—4 — 喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基—3 — 丁炔一 2 -醇 之製備 將上面所製4 —〔3 —〔 〔6,7 —雙(2 —甲氧基 乙氧基)一 4 —喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基一 3 一丁炔—2 -醇,一鹽酸鹽(19 · 0克,39 · 7毫莫 耳),水(95毫升)和乙酸乙酯(380毫升)置於室 溫下一起攪拌形成混合物。用5 0 %氫氧化鈉水溶液將該 混合物的P Η調到ρ Η 1 〇 - 1 2而得到兩透明層。將有 機層從水層分出並真空濃縮而得〜1 9 0毫升之體積。於 冰浴中一段造粒期之後,形成標題產物晶體,濾出並乾燥 而得產物(15 .13克,86%)。 5h(400MHz;CDC13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.56(6H,s),3.35(3H,s), 3.37(3H,s),3·7- 3.71(4H,m) ,4.13-4.19(4H,m), 7.0(lH,m),7.13-7.17(2H,m) ,7.3(lH,m),7.6(2H,m), 8 · 5 5 ( 1 H,s ); 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -27 - 553939 A7 B7 五、發明說明(25 ) m / e 4 5 2 ( Μ + Η ) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實歡例7 里-^( 3 —乙炔基苯基)一 6,7 —雙(2 —甲氧某乙氬 墓4 一喹唑啉胺,一鹽酸鹽之製備 將依上述製得的4 一〔3 -〔〔6,7 —雙(2 -甲 氧基乙氧基)一 4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基 一 3 -丁炔—2 —醇,一鹽酸鹽(32 · 34克, 66· 3毫莫耳),水(300毫升)與丁一 1 一醇( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 0 0毫升)置於室溫下攪拌形成一混合物。用5 0 %氫 氧化鈉水溶液將混合物的p Η調到ρ Η 1 0 - 1 2而得到 兩透明層。從水層分離出有機層並在大氣壓下濃縮,使得 水從丁- 1 -醇溶液共沸脫除掉。丁- 1 -醇溶液的最後 體積爲〜3Q0毫升。將無水固體氫氧化鈉(0·13克 ,3 · 3毫莫耳)加到經共沸脫水的丁一 1 一醇溶液內並 將所得混合物置於1 1 5 - 1 2 0 °C下回流加熱2 4小時 。蒸餾脫除掉丁一 1 一醇(1 5 0毫升)並將經濃縮的反 應混合物冷卻到1 5 - 2 5 °C。於經冷卻的濃縮物中加入 濃鹽酸(6·1毫升)與丁一1一醇(60毫升)並將混 合物置於2 0 - 2 5 °C下結晶整個晚上以確定結晶。過濾 分離出標題產物晶體並在4 5 - 5 0 °C下真空乾燥脫除丁 —1—醇。產率(21 · 0 克,73 · 7%) °HPLC 純度9 6 · 5 %。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -28 - 553939 A7 ____B7 _ 五、發明說明(26 ) 實施例8 N_~~ (3 —乙炔基苯基)一 6,7 —雙(2 —甲氧基乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 棊)一 4 一喹唑啉胺,甲烷碏酸鹽之製備 將上面所製4_〔3 —〔 〔6,7 —雙(2 —甲氧基 乙氧基)一4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基一 3 一 丁炔一 2 —醇,一鹽酸鹽(32 · 34克,66 . 3毫 莫耳),水(300毫升)和丁一 1 一醇(600毫升) 置於室溫下一起攪拌形成一混合物。用5 0 %氫氧化鈉水 溶液將混合物的ρ Η調到ρ Η 1 〇 - 1 2而得兩透明液層 。從水層分出有機層並在大氣壓下濃縮使得水從丁- 1 -醇溶液共沸脫除掉。丁- 1 -醇溶液的最後體積爲 〜300毫升。將無水固體氫氧化鈉(〇 · 13克, 3 · 3毫莫耳)加到經共沸脫水的丁- 1 -醇溶液中並將 所得混合物置於1 1 5 - 1 2 0 t:下回流加熱2 4小時。 將反應混合物冷卻到1 5 - 2 5 °C後,加入甲烷磺酸( 4 · 6毫升),再將混合物置於2 0 - 2 5 t下結晶整個 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 晚上以確定結晶作用。過濾分離出標題產物晶體,用丁一 醇(2 5毫升)洗並在4 5 - 5 0°C下真空乾燥脫除丁一 1—醇。產率(29 · 16 克,90%) °HPLC 純度 9 6.7%。 實施例9 N — (3 —乙炔基苯基)—6,7_雙(2 —甲氧基乙氣 某)一 4 一喹唑啉胺,一鹽酸鹽之製備 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -29 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ___ 五、發明說明(27 ) 將上製4 一〔3 —〔 〔6,7 —雙(2 —甲氧基乙氧 基)一 4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基一 3 -丁 炔一 2 —醇(20· 0克,44 .3毫莫耳),無水固體 氣氧化鈉(0 · 09克,2 · 2毫莫耳)和丁一 2 -醇( 4 0 0毫升)一起攪拌並在1 0 0 - 1 〇 2°C下回流加熱 3 6小時。將反應混合物冷卻到1 5 - 2 5 °C並加入濃鹽 酸(4 · 1毫升)。將所得混合物置於2 0 - 2 5 °C下造 粒整個晚上以確定結晶。過濾分離出標題產物晶體,用丁 一 2 -醇(2 5毫升)洗並在4 5 - 5 0°C下真空乾燥脫 除掉丁— 2 —醇。產率(17 .7克,93%)。 HPLC 純度 99 · 1%。 實施例1 0 N - (3 -乙快基苯基)—6,7 —雙(2_甲氧基乙氧 基)一 4 一喹唑嚇胺,一鹽酸鹽之製備 將上製4 一〔3 —〔〔6,7 —雙(2 —甲氧基乙氧 基)—4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 -甲基一 3 —丁 炔一 2 -醇(20.0克,44 .3毫莫耳),無水固體 氫氧化鈉(260毫克,6 .5毫莫耳),和丙一 2 —醇 (2 0 0毫升)一起攪拌並在壓力容器內於1 3 5 — 1 4 0 °C下加熱2 3小時。將反應混合物冷卻到6 0 — 6 5 °C後加入濃鹽酸(4 · 8毫升)。將所得混合物置在 2 0 — 2 5 °C下結晶粒整個晚上以確定結晶作用。用水( 1 0毫升)處理該混合物並在5 8 - 6 0°C下攪拌2 1小 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -30 - ' ---,-------------K----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_____ 五、發明說明(28 ) 時後,冷卻到1 5 — 2 0 °C並再結晶粒2小時。過濾分離 出標題產物晶體’用丙一 2 -醇洗(2 X 3 0毫升)並在 4 5 — 5 0°C下真空乾燥以脫除掉丙一 2 -醇。產率( 1 7 · 6 克,9 2 % )。 實施例1 1 N — (3 —乙炔基苯基)一6,7 —雙(?,一甲氧基乙氧 基)一 4 — _哩啉胺,一鹽酸鹽之製備 將上製4 —〔3 —〔 〔6,7 —雙(2 —甲氧基乙氧 基)一 4 一 D奎11 坐啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —甲基一 3 - 丁 炔—2 -醇(5 · 0克,1 1毫莫耳),無水固體氫氧化 鈉(44毫克,11毫莫耳),和2 —甲氧基乙醇(50 毫升)一起攪拌並回流加熱4 7小時。將反應混合物冷卻 到2 0 — 2 5 °C後加入濃鹽酸(1 · 1毫升)。將所得混 合物置於2 0 — 2 5 °C下結晶粒一小時以確定結晶作用。 過濾分離出標題產物晶體,用2 -甲氧基乙醇(1 〇毫升 )洗並在4 5 — 5 0 °C真空下乾燥脫除掉2 —甲氧基乙醇 。產率(3.73克,78%)。 實施例1 2 N —(3 —乙炔基苯基)—6,7 —雙(2 —甲氣基乙氬 某)一 4 一喹唑啉胺,一甲烷磺酸鹽之製備 將上製4 一〔3 —〔 〔6,7 —雙(2 —甲氧基乙氧 基)一 4 一喹唑啉基〕胺基〕苯基〕一 2 —曱基—3 —丁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)Γ^Γ - ^t---------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(29 ) 炔一 2 —醇(20.0克,44 .3毫莫耳),無水固體 氫氧化鈉(0.09毫克,2 毫莫耳),和丁一 2 — 醇(4 0 0毫升)一起攪拌並在1 0 0 - 1 〇 2 t:下回流 加熱3 6小時。將反應混合物冷卻到1 5 - 2 5 °C後加入 甲烷磺酸(5 · 1克,5 3 · 2毫毫升)。將所得混合物 置於2 0 - 2 5 °C下結晶粒整個晚上以確定結晶作用。過 濾分離出標題產物晶體,用丁一 2 -醇(2 5毫升)洗並 在4 5 - 5 0 °C下真空乾燥脫除掉丁 — 2 -醇。產率( 19·45克,90%) °HPLC純度98.5%。 實施例1 3 N — (3 —乙炔基苯基)—6 ’ 7 —雙(2 —甲氧基乙氧 基)一 4 一喹唑啉胺之製備 將4_氯一6,7 —雙(2 —甲氧基乙氧基)喹唑啉 (50克,160毫莫耳),3 —乙基苯胺(21 · 34 克,176毫莫耳)和丙一 2 -醇(500毫升)置於 7 8 - 8 2 t:下加熱1 6小時。將混合物冷卻到5 - 1 0 t並攪拌1小時。過濾收集固體,與水(2 0 0毫升)和 乙酸乙酯(5 0 0毫升)混合。用5 0%氫氧化鈉水溶液 將混合物調整到Ρ Η 1 〇 - 1 2而得透明液層。分出有機 層並用水(200毫升),食鹽水(200毫升)萃洗並 在無水硫酸鎂上脫水,過濾與濃縮成油狀物。使該油固化 並在2 0 - 2 5°C真空下乾燥而得白色固體標題產物( 5 7 · 2 克,9 0 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -32 - =—l·-----— κ——訂---------線 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 553939 A7 B7 五、發明說明(3〇 7 2 OC47 C DC Z HΜ ο ο 3 1232246777786 1 5 3 0 0 0 9 2 3 4 t Q s 7 4 2 d St sdb y y y -//- * | ???)?? HHH · . · Η Η Η Η Η H oo OA- oo OA™ OA- 4- IX 1± i~~- IX IX IX r\ rv /l\ I I I /(V /(V /IV rv /l\ /{V 682187111583 CO 4 \ny \)y \ly CD 6 3 m m m · • ^/1 · y- y 9. ^/1 7-3HHH-|| J , 2 2 4 J J )((( S Η 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 8 8 II 7 II , J > J ) , \)y , s )()8 8 2 0 5 • 4 . .
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H s s ------^----訂---------線. c D c z HM 5 57 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 8 , 6 3 2 8 • o 00 1± 6 , , o 1 . • 3 9 o LO ι-H 8 8 8 o2 74 4 5 o 1 7
7 1 1± LO2 4 t—H r-H 7 6 9 8 IX oo 1 1 3 8 9 8 o 2 IX IX s /^V 6 3 11 , 3 t—H 6 -.m 3 c 5 \)y 1 Γ, B 6 K . rv 8 X a 4 m 1± ^
s s rv rv4 7 2 8 6 4 IX IX 3 7 2 4 5 4 4 6 5 9 0 9 s x(\ 57 5 s /^X 5 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -33- 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明(31 ) m / z 3 9 8 ( M + Η ) + (實測値:C,6 5 · 6 4 H,6.96;N,10.32°C22H27N3〇4· 0·25Η2〇理論値:C,65.73;H’6.90 N,1 〇 · 4 5 % ) 實施例1 4 N — (3 —乙炔基苯基)一6—(2 —甲氧-基乙氧基)二 7 -苄氧基一 4 一 P奎唑啉胺之製備 將上製N — (3 —乙炔基苯基)一6,7 —雙(2 -甲氧基乙氧基)一 4 一喹唑啉胺(4 · 0克’ 1〇毫莫耳 ),固體無水氫氧化鈉(104毫克,2 .6毫莫耳)和 苄醇(2 0毫升)在1 50-1 5 2 °C下加熱2 3小時。 該反應混合物冷卻到室溫並在氧化矽凝膠上使用乙酸乙酯 /己烷梯度系統作爲洗提劑以管柱層析術純化而得白色固 體,將其在4 5 — 5 0 °C真空下乾燥而得標題產物( 2.52 克,58%) ,mp 156 - 157 °C。 5h(300MHz ; CDCla) 1.17(3H,t,J 7.6), 2.58(2H,q,J 7.6), 3 · 3 3 ( 3 Η,s ), 3.65 — 3.68 (2H,m), 4.07 — 4.11 (2H,m), 5 . 1 1 ( 2 H ,s ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -34 - ‘--------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(32) 6.93(lH,d,J 7.7), 7.18 — 7.29(5H,m), 7·35 — 7.42 (4H,m), 7.50(lH,d,J 8·0), 8.20(lH,bs),8.61(lH,s); 5〇(75.5MHz;CDC13) 14.2,15.4,28.8,59.2’ 69.2, 70.7,70.8,103.2,109.1, 109.4,119.7,121.7,124.0, 127.3,128.1,128.5,128.8, 135.8,138·6,145·1,147.0, 148.9,153.7,154.2,156.9; Vmax(KBr) c m _ 1 1 6 2 5,16 11 ’ 15 7 6 ;m/z430 (M + H) + ;(實測値:C’71.42 ;H,6 · 50 ;N,9 · 48 · C26H27N3〇3 理論 値(:,72.70;^1,6.341,9.78%)。 實施例1 5 N — (3 —乙快基苯基)一6 — (2 —甲氣基— 乙氣基)一 7 — 丁氧基一 4 一喹唑啉胺之製備 將上製N — (3 —乙炔基苯基)—6,7 -雙(2 -甲氧基乙氧基)一 4 一喹唑啉胺(4 · 0克,1〇毫莫耳 ),固體無水氫氧化鈉(94毫克,2 .36毫莫耳)與 丁一 1 一醇(2 0毫升)回流加熱1 2天。使反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱^ Γ35Ι---- ^ ----K----^---------$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 A7 ______B7_ 五、發明說明(33 ) 冷卻到室溫並在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/己烷梯度系統 作爲洗提劑以管柱層析術純化而得白色固體,將其在4 5 % 5 6克 7 5 2 ο物 產題標 得。 而 P 燥 2 乾 9下|空 ο 真 9 P o P 5 m Z ΗΜ ο ο 3
CD C 9 3 Η 3 Η Η 3 2 Γν /(V 9 5 1 4 t t 7 7 線重 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233446777775 j 7線 J 重, 五 Q Η Η 2 2 κ{\ /(V 1± 7 6 4 6 7 6 6 5 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 7 0 9 2 3 5 9 9 9 6 )() ο 8 4 0 6 • 4 . · 7 8 8τ , 7 J J TJ XMy (>(>)>)> S s 4 t 5 d St sdb , ^/1 j , r\ ? 5 5 J Η · Η · Η Η Η Η Η H oo oo OO 1± t—I t-Η IX 1± IX ,' _ /(V I rv /^' /(V /iv /(V /(\ 9002454415
\Jy 6 Λν τm · m · , Co , 7— Η Η 2 J 2 J Η Η cD c z HM 5 5 7 2 3 8 2 o 7 8 9
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S 4 5 r-H 8 3 1± 7 8 6 3 9 5 8 o 3 2 8 o 1± 2 3 o 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -36 - 553939 A7 B7 五、發明說明(34 ) • · .(κ7 C 8 8 8 X ζ , : ο 0 2 4 Μ \ Η 値} 111 V m •,論% 9 9 8 Β 3 6 6 9 9 5 6
6 9 IX 8 3 3 5 15 4 2 4 5 6 4 2 c 6 8 + , LO Μ Ν 8
OH 6 · 6 7 ,,5 値 2 ; 2 9 nu C 9 1 孭 . . f/ . 3 7 6 4 5 0 2 8 6 C 7 : Η
7 N 5 ο •, C 9 9 1 . Ν ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 例 施 基 苯 基 氧 甲 - 4 /(V I Ν β 7 雙 基 氧 乙 基 氧 甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 -喹唑啉胺之製備 將4 一氯一 6,7 —雙(2 —甲氧基乙氧基)喹唑啉 (25克,79 · 9毫莫耳),4 一甲氧基苯胺(9 · 8 克,79 · 9毫莫耳)和丙一 2 -醇(250毫升)在 7 8 — 8 2 °C下加熱1 6小時。將混合物冷卻到5 — 1 0 t並攪拌一小時。過濾收集固體,並用丙一 2 -醇洗( 2 5毫升)。將分離出的固體用乙醇/水結晶後,在4 0 - 4 5 °C真空烘箱內乾燥整個晚上。將再結晶固體與水( 1 〇 〇毫升)與乙酸乙酯(2 5 0毫升)混合。用5 0% 氫氧化鈉水溶液將混合物調整到Ρ Η 1 0 - 1 2而得透明 液層。分出有機層並用水(200毫升),食鹽水( 2 0 0毫升)予以萃洗後,於無水硫酸鎂上脫水,過濾再 濃縮而得白色固體,將其在4 0 - 4 5°C真空下乾燥而得 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公- 37 - ' '
553939A7_B7_五、發明說明(35 ) 產物。20.86 克,65%,mp 186 — 187 °C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H δ 3 333467785
r—H IX IX V C D C Z ΗΜ ο ο 3 3 2 o 6 7 3 3 3 s Η 3 /IV 5 3 3 s Η XAy \»ym m H H 2 2 rv 5 2 6 7 m H ’ 4 s r—I , H · 3 4 ( _ 4 4 7 o 3 9 6 2 8 0 4 1 8 3 4 3 6 0 2 5 oo 2 6 c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 5 z HM Η Η Η H 5 6 2 1 2 1 , /、 ,^' r\ s H ; , 1 , N)/ \)y κίν \)y s 0 3 0, • oo ·H 1± T , J , J } , \ly , s d s d b c D c 5 5 o o 7 ------^----訂---------線. 2 9 5 4 8 1 4 5 0 . . L L L 9 o 7 4 9 6 6
M , 3 N 6 o ; , 丄 o 7 c -*- 4 3 値。 m •論} • 8 14 c Z6 理% 9 0 3 5 )// 5 2 r m H , r\ ? , ·, ·, 2 1 7 7 K 1 o 50 • . . . (13 2 1 X 5 · H 3 1 2 N 〇 5 3 N · 3 4 3 0 4 5 8 7 4 8 7 2 6 3 6 9 5 2 8 5 ;7 H + 4 ) · 2 Η o 4 C値測 3 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -38 - 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------ B7 五、發明說明(36 ) 實施肩L1 7 4 —甲氧基苯基)一6 — (2 —甲氧基乙氣某)一 氧基一 4 -喹唑啉胺之製備 將上製N —(4 一甲氧基苯基)一6,7 —雙(甲氧 基乙氧基)一 4 —喹唑啉胺(2 · 0克,4 · 6毫莫耳) ’固體無水氫氧化鈉(1 04毫克,2 · 6毫莫耳)和苄 醇(2 0毫升)置於1 45 — 1 50 °C下加熱1 8小時。 使反應混合物冷卻到室溫並在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯/ 己烷梯度系統作爲洗提劑以管柱層析術純化而得白色固體 將其置於4 5 — 5 0 °C真空下乾燥而得產物。0 · 9 1 5 克,42%,mp 208 — 209 〇C。 (5h(300MHz ; CDCla) 3 · 3 4 ( 3 Η,s ), 3.91(2H,t,J 4.2), 3.74(3H,s) ,4.10(2H,bs), 5 · 1 3 ( 2 H,s ), 6.83(2H,d,J 8.9), 7.20 — 7.30 (5H,m), 7.36-7.38(3H,m), 7.47(2H,d,J 8.9), 8.1〇(lH,bs) ,8.54(1H,s); 5c(75.5MHz;CDCl3)55.5,59.3 ,69·2,70·7,70·9,103.3, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 39 - ----K----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 A7 五、發明說明(37 ) 109.0,109.1, 127.3,128.1, 135.8,146.8, 154.2,154.2, Vmax(KBr) cm 1 ;m / z 4 3 2 ( Μ 114.2^124 1 2 8 · 5,1 3 1 1 4 8 · 8,1 5 3 1 5 6 · 8,1 5 7 6 1 9,1 5 8 0, 6, 3, 7, 2 ; 5 ] Η ) + ;(實測値: C,69.48;H,5 o r 0 • 8 5 ; n,9 · 6 8 C 2 5 H 2 5 N 3〇4理論値C,g ;N ,9 · 7 4 % )。
• 5 9 ; H • 84 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 y施例1 8 五一.._1基_^一甲基一^1^雙(2_甲氣基乙氢甚丄 一 4 一喹唑啉胺之製備 將4 —氯一 6,7〜雙( 喹唑啉基(1 0克,3 1 . 9 (3.5毫升,31.97毫 )置於78 — 82 °C加熱24 1 0 °C並再攪拌0 · 5小時。 5 5 °C真空烘箱內乾燥5小時 50毫升)與乙酸乙酯(2〇 氧化鈉水溶液將混合物調到p 。分出有機層並用水(5 〇毫 萃洗再於無水硫酸鎂上脫水, 將其在5 0 — 5 5°C真空下乾 2 -甲 7毫莫 莫耳) 小時。 過濾收 。將分 0毫升 Η 1 〇 升), 過濾並 燥而得 基) 4 氧基乙氧 耳),N —甲基苯胺 和乙腈 將混合物 集固體 離出的固 1 0 0毫升 冷卻到5 -置於5 0 - )混合。 -1 2而 食鹽水( 濃縮而得 產物。8 體與水( 用5 0 %氣 得透明液層 5 0毫升) 白色固體, • 5 5 克, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)-40 553939 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(38 ) 70%,mp 109 — 111 〇C。 5h(300MHz ; CDCls) 3.33(3H,s) ,3.39(3H,s), 3.42 — 3.45(2H,m), 3 · 48 — 3 · 51 (2H,m) ’ 3 · 5 8 ( 3 H,s ), 3.74 — 3.78(2H,m), 4.16 — 4.20(2H,m), 6 · 3 ( 1 H , s ), 7.11 — 7.20(4H,m), 7.83(2H,t,j 7.8), 8 · 6 8 ( 1 H,s ); 5c(75.5MHz;CDC13)42.0,59.2 ,59.3,67.6,68.2,70.3,70·4 ,106.5,107.9,110.9,125.8, 126.0,129.9,147.0,148.4, 148.7,153.0,153.4,160.4; v m a x (K B r ) c m _ 1 1 6 1 5,15 7 1,1 4 9 7 ; m/z 3 8 4 ( M + H ) + ;(實測値:C,65.85 ;H,6 · 52 ;N,11 · 01 · C2iH25N3〇4理 論値C,65.78;Η,6·57;Ν, 10.96% 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -41 - ---!--------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553939 A7 _________B7 五、發明說明(39 ) 實施例1 9 狂二1_苯基一N —甲基一6 一( 2 一甲氧基乙氧基)—7 — 11¾基-4 —哮_啉胺之製備 將依上述製得之N —苯基一 N -甲基一 6,7 -雙( 2 —甲氧基乙氧基)—4 一喹唑啉胺(1 · 0克, 2 .61毫莫耳),固體無水氫氧化鈉(97 .5毫克, 2 · 43毫莫耳)和丁一 1 一醇(1 〇毫升)回流加熱 2 4小時。使反應混合物冷卻到室溫並在氧化矽凝膠上用 乙酸乙酯/己烷梯度系統作爲洗提劑以管柱層析術純化而 得白色固體,將其在4 5 - 5 0 °C真空下乾燥而得產物。 517 毫克,52%,mp62 — 63 t:。 5h(300MHz ; CDCls) 〇.93(3H,t,J 7.4), 1 · 4 5 ( 2 H , sextet , J 7.4), 1 · 8 0 ( 2 H , pentet , J 6.7), 3 · 3 5 ( 3 H,s ), 3·44-3·52(4Η,ιη), 3 · 5 9 ( 3 H,s ), 4.05(2H,t,J 6.7), 6 · 3 4 ( 1 H,s ), 7.12 — 7.21 (4H,m), 7.34(2H,t,J 7.7), 8 · 6 9 ( 1 H ,s ); 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)-42 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' · I--^ !丨訂 --------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A7B7 五、發明說明(4〇 ) δ C D C ZΗ Μ 5 5 7 2 9 IX 8 3 0 0 5 8 \ a 2 3 7 2 4 m m 5 2 Ν , , IX IXV·, •’ 6 Η 9 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 8 6 0 4 6 · · · , 0 7 0 2 7 9 3 6 7 9 8 7 6 7 8 ,• Η ο ; 1 7 , 2 Ν · ; 9 8 6 Niy 3 ,Η · C , 5 9 0 1 + 7 値。 ο · · - mM,論} • 6 5 3 CCH 理% 2 0 2 5 ) 2 32 1± T—I 1± Γ 00 Qw o OW 3 , , , , B oo 00 -_ · N 7 4 8 6 K 7 1 • · · · X^ z 2 1± 0 2 5 ] + L L L 6 — 6 5 1± 2 7 値測 3 4 5 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------^----訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -43- 附件二(A):第89105605號專利申請案中文說明書修正頁 民國91年8月12日修正 申請曰期 89年 3 月 27 案 號 89105605 類 別 曰 (以上各欄由本局填註) A4 C4 ||蜃專利説明書 r:i 553939 發明 新型 名稱 1、發明 創作 人 中文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱) 用於製備N 間體化合物 乙炔基苯基一4一喹唑啭胺類抗癌化合物之方法及中
Processes and intermediates for preparing N-ethynylphenyl-4-quinazolinamine anti-cancer compounds (1) 理査♦理納 Lehner,Richard S· (2) 堤摩西♦諾利斯Norris,Timothy (沒狄諾斯•山塔菲諾斯Santafianos, Dinos P, (1)美國 (2)英國 (3) 英國 (1) 美國康乃狄格州•雷德雅得♦文德沃得巷十二 m 12 Windward Lane, Ledyard, Connecticut, U,S.A, (2) 美國康乃狄克州•蓋爾斯菲利♦菲爾塔克大道 二十专號 . 27 Friar Tuck Drive, Gales Ferry, Connecticut 06335 (3) 美國康乃狄格州格洛頓貝培瑞路四十五號 45 Bayberry Lane, Groton, CT 06340, U*S*A* (1)輝瑞製品股份有限公司 Pfizer Products Inc· 裝 ,usl 訂 經濟部智总叫4^肖工4贽合作社印製 本紙 線 國 申請人 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 ⑴美國 (1)美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 Eastern Point Road, Groton, CT 06340, U*S*A· (1)艾倫♦史匹戈爾 Spiegel, A1 len J. 張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐)
Claims (1)
- 91: B. 12 广 A8 二j: B8 ’D8 中請專利範圍 附件 (A): 桌89105605號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年8月仏日修正 1 . 一種製備式丄_化合物或該化合物的醫藥可接受鹽 或溶劑合物之方法:Η C 1 - R1與R2各自獨立地爲C C 6烷氧基所取代; R 1 5 爲 Η ; 該方法包括對式化合物 Ce烷氧基,其可隨意爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製G 其中R15,R1與R2皆爲上文所定義者,且G爲選自 C (〇H) R3R4和—s i r3r4r5之中的封阻基; R 3 ’ R 4和R 5各獨立地爲C 1 — C 6烷基; 用(a )鹼金屬或鹼金屬氫氧化物在包括羥基一取代 本紙張尺度適用中國國家樵準(CNS ) A4規格(210 X 297公缓) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)553939 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 C ! 一 C i 〇烷基的溶劑內處理,此處G爲 —C (〇H) R3R4,或(b)氟化四一(Ci — C6烷基 )銨在非質子性溶劑內處理,此處G爲一 S i R 3 R 4 R 5 o 2 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中在G爲 一 C (〇H ) R 3 R 4時,該溶劑爲一第二醇,且該鹼金屬 或鹼金屬氫氧化物係選自下列之中者:氫氧化鈉,氫氧化 鋰,氫氧化鉋,氫氧化鈣,氫氧化鎂和氫氧化鉀。 3 ·如申請專利範圍第2項之方法,其中該溶劑爲丁 - 2 -醇或異丙醇,或兩種溶劑的混合物,且該鹼金屬或 鹼金屬氫氧化物爲爲氫氧化鈉。 4 .如申請專利範圍第1項之方法,其中在G爲 一 S i R3R4R5時,該氟化四一(Cl — C6烷基)銨化 合物爲氟化四正丁基銨且該非質子性溶劑係選自下列之中 者:四氫呋喃,乙醚,二甲氧基乙烷,甲苯,二氯甲烷, 氯仿,與二或更多種前述溶劑的混合物。 5 .如申請專利範圍第1項之方法,其中r 1與r 2兩 者皆爲2 —甲氧基乙氧基。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中該式2化合 物係經由對式1化合物 CI本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -2- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂- 絲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553939 A8 B8 C8 ___ D8 、申請專利範圍 其中R 1與R 2皆爲如申請專利範圍第1項所定義者;用式 1化合物予以處理而製備的: R15x 其中G與R 1 5皆爲如申請專利範圍第1項所定義者。 7 .如申請專利範圍第6項之方法,其中該式化合 物係用式化合物在選自下列之中的有機溶劑內予以處理 :二甲基甲醯胺,二甲亞硕,四氫呋喃,乙腈,或兩種或 更多種前述溶劑的混合物。 8 ·如申請專利範圍第7項之方法,其中該溶劑爲乙 腈’ R1與R2兩者皆爲2 -甲氧基乙氧基。 9 ·如申請專利範圍第6項之方法,其中該式i化合 物係經由用亞磺醯氯在無水二氯甲烷內處理式5化合物而 製備成者 0H(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)-3- 1 0 .如申請專利範圍第9項之方法,其中R i與R 2 兩者皆爲2 —甲氧基乙氧基。 2 1 1 · 一種製備式i或1化合物或其醫藥可接受鹽或 溶劑合物之方法 553939 A8 B8 C8 D8其中 R 6 爲-(CH〇m〇(CH2)nCH3 ; 六、申請專利範圍R7 爲 Cl — C6 焼基或一(Cl— C6 院基)(C6 — C 1 0芳基); 各m獨立地爲1至6之整數,且η爲0至3之整數; R 1 5 爲 Η ; 其包括對式[化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R6與R 15皆爲上面所定義者, Gi爲—C (〇H) R3R4,且R3與R4各獨立地爲 C 1 — C 6院基; 用式R7 —〇H其中R7爲Ci — C6院基或一(Ci — C6院基)(C6— ClD方基), 在鹼金屬或鹼金屬氫氧化物存在中予以處理。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之方法,其中該鹼金 屬或鹼金屬氫氧化物係選自下列之中者:氫氧化鈉,氫氧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 4 - 553939 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 化鋰,氫氧化鉋,氫氧化鈣,氫氧化鎂或氫氧化鉀。 1 3 .如申請專利範圍第i 2項之方法其中該鹼金屬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或鹼亞屬氫氧化物爲氫氧化鈉,R6爲2 -甲氧基乙氧基 爲Η,且該式R?〜〇H醇爲一第二醇。 1 4 · 一種製備式i化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑 合物之方法其中R6爲(CH2)m〇(CH2)nCH3; R7 爲 Ci— Ce 院基或—(Ci_Ce 院基)(Ci — C 1 0芳基); 各m獨立地爲1至6的整數,且η爲0至3的整數; R8,R9和R1。各爲獨立地選自下列之中者:Η, C 1一 C6燒基及C 1 一 C6院氧基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各R11爲獨立地選自Η,Ci— Ci。烷基, —(C Η 2 ) Q (C6— C1〇 芳基),與一(CH2) q (4 一 1 0員雜環),其中Q爲0至4之整數;該烷基視情況 包括1或2個選自〇,一 S (〇)j —其中j爲0至2的整 數,與一 N ( R 1 2 ) -之中的雜部份體但其限制條件爲不 會有兩個〇原子,兩個S原子,或一個〇與一個S原子彼 此直接相連在一起;該芳基與雜環基R 1 1皆視情況經稠合 -5 本紙張尺度適用中國國家摞準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 553939 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 到一 c6— C1Q芳基,C5—C8飽和環狀基,或一4 一 1 〇員雜環基;且前述R 1 1取代基’除η之外,皆視情況 含有1至5個獨立地選自下列之中的取代基:鹵基,氰基 ,硝基,三氟甲基,二氟甲氧基’三氟甲氧基’疊氮基’ —C(〇)R12,一c(〇)〇R12’ —〇C (〇)R12, 一 NR12C (〇)R13, —c (〇)nr12r13,一 NR"R",羥基,Cl_ c6烷基,與Ci—Ce烷氧基; r12與R13各獨立地爲H或Cl— c6烷基;且,· R14爲選自在R11的定義中提出的取代基但Rl4不 爲Η ; R15爲Η或Ci — Ce烷基; 其包括對式1 0化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R15,R6,R8,R9和R1。皆爲上文所定義者 ;用式R7 — 0H第一或第二醇其中R7爲Ci-Ce烷基或 一(Ci 一 C6 院基)(Ce— Cio 芳基); 在鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物存在中予以處理。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之方法,其中該鹼金 屬或鹼土金屬氫氧化物係選自下列之中者:氫氧化鈉,氫 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 553939 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氧化鋰,氫氧化絶’氫氧化鈣,氫氧化鎂和氫氧化鉀。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之方法,其中該鹼金 屬或驗土金屬氣氧化物爲氯氧化鈉,且該式R7 一〇Η醇爲 一第一醇。 1 7 . —種式化合物其中R 1與R2各爲獨立地選自C :一 C 1()烷基和C i - C i 〇烷氧基之中者,其中該烷基和烷氧基視情況含有多 達2個獨立地選自羥基和C i - C 6烷氧基之中的取代基; G 爲選自一C (〇H) R3R4和一 S i R3R4R5 之 中的封阻基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3,R4和R5各獨立地爲Ci — C6烷基;且 R15 爲 Η,Cl-ClD 院基,或—(CH2) q (C6 —c i。芳基),其中Q爲0至4之整數。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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