EA005561B1 - Способ получения промежуточных соединений, применимых для получения противораковых соединений - Google Patents
Способ получения промежуточных соединений, применимых для получения противораковых соединений Download PDFInfo
- Publication number
- EA005561B1 EA005561B1 EA200201244A EA200201244A EA005561B1 EA 005561 B1 EA005561 B1 EA 005561B1 EA 200201244 A EA200201244 A EA 200201244A EA 200201244 A EA200201244 A EA 200201244A EA 005561 B1 EA005561 B1 EA 005561B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- methoxyethoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PLYRYAHDNXANEG-QMWPFBOUSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 PLYRYAHDNXANEG-QMWPFBOUSA-N 0.000 description 2
- HPJNSCNOFRSVBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amino]phenyl]-2-methylbut-3-yn-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#CC(C)(C)O)=C1 HPJNSCNOFRSVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UMDLPUJBLHKTSG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC(N)=C1 UMDLPUJBLHKTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPSETABKZMTEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminophenyl)-2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#CC1=CC=CC(N)=C1 DQPSETABKZMTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- KKISEQXPOQIQAN-UHFFFAOYSA-N S(C)(=O)(=O)O.C(#C)C=1C=C(C=CC1)NC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)N)OCCOC)OCCOC Chemical compound S(C)(=O)(=O)O.C(#C)C=1C=C(C=CC1)NC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)N)OCCOC)OCCOC KKISEQXPOQIQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B15/00—Obtaining copper
- C22B15/0002—Preliminary treatment
- C22B15/0004—Preliminary treatment without modification of the copper constituent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B15/00—Obtaining copper
- C22B15/0063—Hydrometallurgy
- C22B15/0065—Leaching or slurrying
- C22B15/0067—Leaching or slurrying with acids or salts thereof
- C22B15/0071—Leaching or slurrying with acids or salts thereof containing sulfur
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P10/00—Technologies related to metal processing
- Y02P10/20—Recycling
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 3которое является промежуточным соединением для получения соединений формулы 1и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, где R, Rи Rопределены, как указано в описании. Вышеназванные соединения формулы 1 применимы при лечении заболеваний с гиперпролиферацией, таких как разновидности рака, у млекопитающих.
Description
Настоящее изобретение относится к способам получения промежуточного вещества, предназначенного для конечного получения соединений, которые применимы для лечения заболеваний, обусловленных гиперпролиферацией, таких как различные виды рака, у млекопитающих.
Патент Соединенных Штатов 5747498, который опубликован 5 мая 1998 г. и упомянут здесь для сведения во всей его полноте, относится к новым сериям хиназолиновых производных, включая [6,7бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амина гидрохлорид, которые являются ингибиторами семейства егЬВ онкогенных и протоонкогенных белковых тирозинкиназ, таких как рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР), и поэтому применимы для лечения заболеваний, обусловленных пролиферацией, таких как разновидности рака у людей. Заявка на предварительный патент США на изобретение, озаглавленная «Безводный Х-(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинаминмезилат и его моногидрат», зарегистрированная 29 апреля 1998 г., авторами которой названы Т. ΝοΓτίδ, Ώ. 8ап1айапо8, Ώ4.Μ. АНеп, К.М. ЗЕапкег, апб З.А. Каддоп, досье поверенного РС 10074, которая упомянута здесь для сведения во всей полноте, относится к М(3-этинилфениламино)-6,7-бис(2метоксиэтокси)-4-хиназолинаминмезилату, безводному и его гидратным формам, которые обладают таким же противораковым действием, что и соответствующая гидрохлоридная соль, упомянутая выше. Данное изобретение относится к способу получения промежуточного соединения, предназначенного для использования при получении противораковых соединений, о которых говорится в патенте Соединенных Штатов и в патентной заявке, упомянутых выше.
В евразийском патенте № 004654 раскрыт способ получения соединений формулы
и фармацевтически приемлемых солей и сольватов указанных соединений, у которых
К1 и К2, каждый независимо, выбираются из С1-С10алкила и С1-С10алкокси, причем указанные алкил и алкокси необязательно имеют до 2 заместителей, независимо выбранных из гидрокси и С1-С6алкокси;
К15 представляет собой Н, С1-С10алкил или -(СН2)ц(С6-С10арил), где ц является целым числом от 0 до 4;
который включает обработку соединения формулы 2
где К15, К1 и К2 определены, как указано выше, а С является блокирующей группой, выбранной из -С(ОН)К3К4 и -81К3К4К5;
К3, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил;
либо (а) гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла в растворителе, содержащем замещенный гидроксилом С1-С10алкил, когда С является -С(ОН)К3К4, либо (Ь) тетра-(С1-С6алкил) аммонийфторидным соединением в апротонном растворителе, когда С представляет собой -81К3К4К5.
В названном патенте ЕА 004654 описывается также способ получения соединения формулы 2, описанного выше, который включает обработку соединения формулы 3
где К1 и К2 определены, как указано выше, соединением формулы 4
где С и К15 определены, как указано для соединения формулы 2.
-1005561
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 3, определенному выше, который включает обработку соединения формулы 5
тионилхлоридом в безводном дихлорметане.
При предпочтительном осуществлении каждой из реакций, описанных выше, К1 и К2, оба представляют собой 2-метоксиэтокси, и К15 представляет Н.
Описанный выше способ получения соединений формулы 3 применим для получения соединений формулы 2, которые являются промежуточными при получении соединений формулы 1, как описано выше. Соединения формулы 1 применимы при лечении заболеваний, обусловленных гиперпролиферацией, таких как разновидности рака, у млекопитающих.
Термин «алкил», как он используется в данном описании, если не указано иначе, включает предельные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие составные части с прямой, разветвленной цепью или циклические составные части, или же сочетание вышеуказанных составных частей. В отношении указанной алкильной группы понятно, что для того, чтобы указанная алкильная группа включала циклические составные части, необходимо, чтобы она содержала по меньшей мере три атома углерода.
Термин «арил», как он используется в данном описании, если не указано иначе, включает органический радикал, получаемый из ароматического углеводорода путем удаления одного атома водорода, такой как фенил или нафтил.
Схема 1
Способ данного изобретения может быть описан со ссылкой на схему 1 выше. В реакциях, описанных ниже, все реакции проводятся при атмосферном давлении и комнатной температуре (примерно 2025°С), если не оговорены иные условия. Кроме того, если не указано иначе, заместители К1-К5, К15 и С1 определены, как указано выше.
На схеме 1 соединения формулы 3 могут быть получены путем вначале обработки исходного соединения формулы 5, которое может быть получено способом, известным квалифицированным специа
-2005561 листам, тионилхлоридом в безводном дихлорметане при температуре дефлегмации (примерно 38-42°С при атмосферном давлении) с получением соединения формулы 3.
В дальнейшем может быть получено соединение формулы 2 путем обработки соединения формулы 3 соединением формулы 4 в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, ТГФ, МеСЫ или смеси двух или более вышеназванных растворителей, предпочтительно МеСЫ, при температуре в интервале от 50°С до температуры дефлегмации, предпочтительно при температуре дефлегмации. Далее может быть получено соединение формулы 1 путем взаимодействия соединения формулы 2 с гидроксидом щелочного металла или щелочно-земельного металла в растворителе, содержащем Ц-С10алкил, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой, когда 6 представляет собой -С(ОН)Е3Е4, или с тетра-(С1-С6алкил)аммонийфторидным соединением в апротонном растворителе, когда 6 представляет собой -8ίΚ3Κ4Κ5.
Представленные ниже иллюстрирующие примеры дополнительно иллюстрируют применение соединения 3, полученного способом данного изобретения.
Иллюстрирующие примеры 1 и 3 показывают получение соединений формулы 2, в которых 6 является блокирующей группой -8ίΚ3Ε4Κ5 или -С(ОН)Е3Е4 соответственно, из соединений формулы 3, получаемых способом согласно настоящему изобретению. Иллюстрирующие примеры 2 и 4 показывают дальнейшее использование соединений формулы 2, полученных в примерах 1 и 3 соответственно, для дальнейшего получения из них конечных целевых соединений формулы 1, применимых при лечении заболеваний, обусловленных гиперпролиферацией.
Иллюстрирующий пример 1. Получение 6,7-бис(2-метоксиэтокси)-Ы-[3-[(триметилсилил)этинил] фенил]-4-хиназолинамина моногидрохлорида.
4-Хлор-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин (942 мг, 3,01 ммоль) обрабатывали раствором 3[(триметилсилил)этинил] анилина, полученного как описано в патенте ЕА 004654 (645 мг, 3,41 ммоль), в 2-пропаноле (14 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2-пропанолом (5 мл) и сушили в вакууме в течение ночи с получением продукта, указанного в заголовке (1,33 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
8н (400 МГц; СОСГ) 0,21 (9Н, с), 3,38 (3Н, с), 3,41 (3Н, с), 3,72 (2Н, м), 3,77 (2Н, м), 4,10 (2Н, с), 4,53 (2Н, с), 7,20 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,88 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 8,42 (1Н, с);
т/е 466(М+Н)+.
Иллюстрирующий пример 2. Получение Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, моногидрохлорид.
Густую суспензию силильного соединения, а именно 6,7-бис(2-метоксиэтокси)-Ы-[3[(триметилсилил)этинил]фенил]-4-хиназолинамина моногидрохлорида, полученного выше (1,22 г, 2,43 ммоль) в тетрагидрофуране (6,1 мл), обрабатывали 1М раствором тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (2,6 мл, 2,55 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор обрабатывали 2-пропанолом (12,2 мл) и концентрировали выпариванием. Масло в 2-пропаноле (20 мл) обрабатывали концентрированной соляной кислотой (0,2 мл), получая осадок. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2пропанолом (2 мл) и сушили в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (747 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества (т.пл. 226-229°С).
δ.. (300 МГц; бе-ДМСО) 3,36 (6Н, с), 3,77-3,80 (4Н, м), 4,30 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,41 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,50 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,88 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 8,86 (1Н, с), 11,49 (1Н, ушир.с);
δ · (100 МГц; бе-ДМСО) 58,4, 58,5, 68,7, 69,2, 69,7, 67,0, 81,3, 83,0, 100,3, 105,2, 107,2 121,9, 125,4, 127,6, 128,9, 129, 2У 135,2, 137,7, 148,3, 149,2, 155,4, 158,0;
т/е 394 (М+Н)+.
Иллюстрирующий пример 3. Получение 4-[3-[[6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинил]амино] фенил]-2-метил-3-бутин-2-ола, моногидрохлорида.
4-Хлор-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин (15 г, 48 ммоль), 4-(3-аминофенил)-2-метил-3-бутин-2ол (9,2 г, 52,8 ммоль) и ацетонитрил (225 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом (15 мл) и сушили в вакууме в течение ночи с получением продукта, указанного в заголовке (23,4 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
δ.. (400 МГц; (бе-ДМСО) 1,44 (6Н, с), 3,31-3,32 (6Н, м), 3,69-3,75 (4Н, м), 4,24-4,30 (2Н, м), 4,35-4,37 (2Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,39 (2Н, м), 7,72-7,74 (2Н, м), 8,47 (1Н, с), 8,79 (1Н, с), 11,64 (1Н, с);
т/е 45,2 (М+Н)+.
Иллюстрирующий пример 4. Получение Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, моногидрохлорида.
4-[3-[[6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинил]амино]фенил]-2-метил-3-бутин-2-ола моногидрохлорид, полученный, как описано выше (32,34 г, 66,3 ммоль), воду (300 мл) и бутан-1-ол (600 мл) пере-3005561 мешивали вместе при комнатной температуре до образования смеси. Показатель рН смеси доводили до рН 10-12 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия с получением двух прозрачных слоев. Органический слой отделяли от водного слоя и упаривали при атмосферном давлении так, что вода удалялась из раствора в бутан-1-оле в виде азеотропной смеси.
Конечный объем бутан-1-ольного раствора составлял ~300 мл. К осушенному азеотропной перегонкой бутан-1-ольному раствору добавляли безводный твердый гидроксид натрия (0,13 г, 3,3 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 115-120°С в течение 24 ч. Бутан-1-ол (150 мл) удаляли путем отгонки и концентрированную реакционную смесь охлаждали до 15-25°С. К охлажденному концентрату добавляли концентрированную соляную кислоту (6,1 мл) и бутан-1-ол (60 мл) и смесь гранулировали в течение ночи при 20-25°С до наступления кристаллизации. Кристаллы продукта, указанного в заголовке, выделяли фильтрованием и сушили под пониженным давлением при 45-50°С для удаления бутан-1-ола. Выход (21,0 г, 73,7%). Чистота по ВЭЖХ 96,5%.
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы 3 где К1 и К2, каждый независимо, выбраны из С1-С10алкила и С1-С10алкокси, причем указанные алкил и алкокси необязательно имеют до 2 заместителей, независимо выбранных из гидрокси и С1-С6алкокси;где соединение формулы 3 получают обработкой соединения формулы 5 £где К1 и К2 определены как указано выше, тионилхлоридом в безводном дихлорметане.
- 2. Способ по п.1, где как К1, так и К2 являются 2-метоксиэтокси.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12707299P | 1999-03-31 | 1999-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200201244A1 EA200201244A1 (ru) | 2003-04-24 |
| EA005561B1 true EA005561B1 (ru) | 2005-04-28 |
Family
ID=22428179
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000274A EA004654B1 (ru) | 1999-03-31 | 2000-03-30 | Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений |
| EA200201245A EA005892B1 (ru) | 1999-03-31 | 2000-03-30 | Способ получения противораковых соединений |
| EA200201244A EA005561B1 (ru) | 1999-03-31 | 2000-03-30 | Способ получения промежуточных соединений, применимых для получения противораковых соединений |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000274A EA004654B1 (ru) | 1999-03-31 | 2000-03-30 | Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений |
| EA200201245A EA005892B1 (ru) | 1999-03-31 | 2000-03-30 | Способ получения противораковых соединений |
Country Status (50)
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (ru) * | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение |
| ATE399766T1 (de) | 2000-10-20 | 2008-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen |
| EP1408980A4 (en) | 2001-06-21 | 2004-10-20 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE |
| US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| CA2491191C (en) | 2002-07-15 | 2014-02-04 | Exelixis, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| US7148231B2 (en) * | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
| EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| AU2004253967B2 (en) | 2003-07-03 | 2010-02-18 | Cytovia, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| CA2538884C (en) | 2003-09-16 | 2010-09-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| ES2925655T3 (es) | 2003-09-26 | 2022-10-19 | Exelixis Inc | Moduladores c-Met y métodos de uso |
| US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
| PT1746999E (pt) * | 2004-05-06 | 2012-01-11 | Warner Lambert Co | 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas |
| KR20070053205A (ko) | 2004-09-17 | 2007-05-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| US7625911B2 (en) * | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
| EP1859793B1 (en) | 2005-02-28 | 2011-04-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Novel combinational use of a sulfonamide compound in the treatment of cancer |
| WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| AU2006309551B2 (en) * | 2005-11-07 | 2012-04-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor |
| WO2007061130A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
| EP2036557B1 (en) * | 2006-05-18 | 2015-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
| JPWO2008001956A1 (ja) * | 2006-06-29 | 2009-12-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝線維症治療剤 |
| WO2008012105A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
| WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
| US8372856B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
| US20100048503A1 (en) | 2007-01-19 | 2010-02-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
| US8962655B2 (en) | 2007-01-29 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
| EP2170844B1 (en) * | 2007-02-21 | 2016-05-04 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphs of erlotinib hydrochloride and method of preparation |
| KR101441930B1 (ko) | 2007-04-04 | 2014-09-19 | 시플라 리미티드 | 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 |
| US20090012295A1 (en) * | 2007-06-25 | 2009-01-08 | Ales Gavenda | Amorphous Erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of Erlotinib |
| WO2009007984A2 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Hetero Drugs Limited | An improved process for erlotinib hydrochloride |
| WO2009025876A2 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Plus Chemicals, S.A. | Crystalline forms of erlotinib hcl and formulations thereof |
| US20090124642A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-05-14 | Augusto Canavesi | Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof |
| US20090076042A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched erlotinib |
| AU2008325608B2 (en) | 2007-11-09 | 2013-03-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| EP2248804A4 (en) * | 2008-01-29 | 2014-09-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE |
| CN102083801A (zh) * | 2008-03-28 | 2011-06-01 | 康瑟特制药公司 | 喹唑啉衍生物和治疗方法 |
| WO2010005924A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Plus Chemicals Sa | Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl |
| KR101132937B1 (ko) | 2008-10-01 | 2012-04-06 | 주식회사종근당 | Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염 |
| WO2010040212A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride |
| TWI447108B (zh) | 2009-01-16 | 2014-08-01 | Exelixis Inc | Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型 |
| CN102438995B (zh) | 2009-03-26 | 2014-12-17 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺 |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| WO2011058525A2 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b |
| WO2011068404A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Ultimorphix Technologies B.V. | Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation |
| ES2573515T3 (es) | 2010-06-25 | 2016-06-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados |
| AU2011298167B2 (en) | 2010-07-23 | 2015-11-26 | Generics [Uk] Limited | Pure erlotinib |
| IT1402029B1 (it) | 2010-10-14 | 2013-08-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la preparazione di erlotinib |
| RU2580609C2 (ru) | 2011-04-18 | 2016-04-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое терапевтическое средство |
| ES2705950T3 (es) | 2011-06-03 | 2019-03-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
| CN102267952B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-12-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
| CN103420924B (zh) * | 2012-05-25 | 2016-08-31 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法 |
| WO2014037961A1 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
| EP2937337A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-06-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| WO2014118737A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
| NZ714049A (en) | 2013-05-14 | 2020-05-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN103333124B (zh) * | 2013-05-28 | 2015-03-25 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法 |
| TWI721954B (zh) | 2014-08-28 | 2021-03-21 | 日商衛材R&D企管股份有限公司 | 高純度喹啉衍生物及其生產方法 |
| CA2908441A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-04-28 | Cerbios-Pharma Sa | Process for the preparation of erlotinib |
| RU2017128583A (ru) | 2015-02-25 | 2019-03-25 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Способ ослабления горечи хинолинового производного |
| CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| AU2016279474B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-09-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anticancer agent |
| CN105884653A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-08-24 | 浙江汇能生物股份有限公司 | 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法 |
| CN106279585A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-04 | 宁波圣达精工智能科技有限公司 | 一种阻燃智能密集书架的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4747498A (en) * | 1986-06-27 | 1988-05-31 | Sunbeam Plastics Corporation | Safety dispensing closure-container package |
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| DE69536015D1 (de) * | 1995-03-30 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone Derivate |
| US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
| KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6225499B1 (en) | 1997-07-14 | 2001-05-01 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing aminoarylacetylenes |
| PL196940B1 (pl) | 1998-04-29 | 2008-02-29 | Osi Pharmaceuticals | Bezwodna postać i monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis (2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy |
-
2000
- 2000-03-03 RS YUP-132/00A patent/RS49836B/sr unknown
- 2000-03-03 YU YU13200A patent/YU13200A/sh unknown
- 2000-03-10 OA OA1200000071A patent/OA11335A/en unknown
- 2000-03-14 CR CR6165A patent/CR6165A/es unknown
- 2000-03-17 PA PA20008491901A patent/PA8491901A1/es unknown
- 2000-03-20 DK DK00302256T patent/DK1044969T3/da active
- 2000-03-20 EP EP00302256A patent/EP1044969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 DE DE60032275T patent/DE60032275T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 AT AT00302256T patent/ATE348098T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 ES ES00302256T patent/ES2278578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 PT PT00302256T patent/PT1044969E/pt unknown
- 2000-03-21 IS IS5411A patent/IS2468B/is unknown
- 2000-03-22 CO CO00020444A patent/CO5160273A1/es unknown
- 2000-03-23 IL IL13524500A patent/IL135245A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 IL IL168036A patent/IL168036A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 UA UA20040503766A patent/UA80955C2/uk unknown
- 2000-03-27 ID IDP20000240A patent/ID25427A/id unknown
- 2000-03-27 TW TW089105605A patent/TW553939B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 SG SG200001746A patent/SG121687A1/en unknown
- 2000-03-27 EG EG20000364A patent/EG22506A/xx active
- 2000-03-27 SK SK444-2000A patent/SK287339B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 BR BRPI0001486A patent/BRPI0001486B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 UA UA2000031727A patent/UA70928C2/ru unknown
- 2000-03-27 SG SG200302185A patent/SG115536A1/en unknown
- 2000-03-28 BG BG104278A patent/BG65194B1/bg unknown
- 2000-03-28 AU AU22620/00A patent/AU781402B2/en not_active Expired
- 2000-03-29 MY MYPI20001252A patent/MY136270A/en unknown
- 2000-03-29 ZA ZA200001586A patent/ZA200001586B/xx unknown
- 2000-03-29 DZ DZ000059A patent/DZ3030A1/xx active
- 2000-03-29 JP JP2000091300A patent/JP3420549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 AP APAP/P/2003/002757D patent/AP1655A/en active
- 2000-03-29 UY UY26086A patent/UY26086A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-29 AR ARP000101413A patent/AR018705A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-29 MA MA25940A patent/MA25087A1/fr unknown
- 2000-03-29 CA CA002302965A patent/CA2302965C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 AP APAP/P/2000/001778A patent/AP1265A/en active
- 2000-03-29 CA CA002427221A patent/CA2427221C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 TN TNTNSN00064A patent/TNSN00064A1/fr unknown
- 2000-03-30 CZ CZ20001155A patent/CZ299426B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 HU HU0001353A patent/HU227698B1/hu unknown
- 2000-03-30 EA EA200000274A patent/EA004654B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 PL PL00339330A patent/PL339330A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 EA EA200201245A patent/EA005892B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 GT GT200000037A patent/GT200000037A/es unknown
- 2000-03-30 EA EA200201244A patent/EA005561B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NZ NZ503683A patent/NZ503683A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 KR KR1020000016386A patent/KR100430210B1/ko active IP Right Grant
- 2000-03-30 PE PE2000000277A patent/PE20001599A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 EE EEP200000255A patent/EE04589B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NO NO20001648A patent/NO321952B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NZ NZ512818A patent/NZ512818A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 US US09/538,635 patent/US6476040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-30 TR TR2000/00837A patent/TR200000837A2/xx unknown
- 2000-03-30 SV SV2000000047A patent/SV2002000047A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-31 CN CNB2005100763600A patent/CN100351242C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 GE GEAP20005284A patent/GEP20022653B/en unknown
- 2000-03-31 CN CNB001045954A patent/CN1215061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 HR HR20000182A patent/HRP20000182B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100595A patent/HK1029790A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-29 KR KR10-2002-0044610A patent/KR100430209B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-12 JP JP2002360742A patent/JP4074509B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-08 AU AU2005201494A patent/AU2005201494B2/en not_active Expired
- 2005-10-13 NO NO20054715A patent/NO324745B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005561B1 (ru) | Способ получения промежуточных соединений, применимых для получения противораковых соединений | |
| US6384223B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives | |
| KR100708262B1 (ko) | 7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3ｒ,5ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염 | |
| EP1100788B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives | |
| WO2007103233A2 (en) | Processes for synthesizing 7-alkynyl-4-aminoquinazolines and a related intermediate | |
| CN112279838B (zh) | 一种吡咯替尼的制备方法 | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| FI82249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| JP2681873B2 (ja) | チザニジンの製造方法 | |
| US9428468B2 (en) | Process for the preparation of erlotinib | |
| US20070270589A1 (en) | Quinazoline Derivative and Process for Producing the Same | |
| US11555027B1 (en) | Method for preparing 6-amino-4-[[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]amino]-7-ethoxylquinoline 3-carbonitrile | |
| BG107352A (bg) | Полиморфни форми/хидрати на n-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| KR890002250B1 (ko) | 트리아진유도체의 새로운 제조방법 | |
| CN112480083A (zh) | 一种含炔基的azd9291衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR101635724B1 (ko) | 게피티닙의 개선된 제조방법 | |
| KR850000219B1 (ko) | 2-(4-치환-피페라진-1-일) 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JP2004300101A (ja) | クロロピリミジン誘導体の製造方法 | |
| MXPA01000987A (en) | Substituted quinazoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC1A | Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): RU |