BG107352A - Полиморфни форми/хидрати на n-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид - Google Patents
Полиморфни форми/хидрати на n-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид Download PDFInfo
- Publication number
- BG107352A BG107352A BG107352A BG10735202A BG107352A BG 107352 A BG107352 A BG 107352A BG 107352 A BG107352 A BG 107352A BG 10735202 A BG10735202 A BG 10735202A BG 107352 A BG107352 A BG 107352A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- dihydrochloride
- water
- chloro
- morpholin
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до полиморфни форми/хидрати на N-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6-ил]акриламид дихидрохлорид, до методи за получаването им и до употребата им при производство на медикаменти с необратимоинхибиращо действие по отношение на тирозин киназа.
Description
Изобретението се отнася до полиморфни форми/хидрати на N-[4-(3хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6ил]-акриламид дихидрохлорид, които намират приложение в медицината.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
М-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлоридът с формула:
CI х 2HCI (I) е представител на нов клас от високоефективни необратими инхибитори на тирозин киназата на EGF рецептори, които между другото могат да се използват при лечение на различни тумори (WO-97/38983). Получаването на съответните свободни бази е описано в заявка за US Patent 60/109065 с дата на заявяване 19 ноември 1998 год.
WO 02/00630
.•’PCT/EPO1/06733
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Известно е, че различни полиморфни форми/хидрати на активни съединения могат да имат силно влияние стабилността, разтворимостта, определянето на свойствата и получаването на медикаменти.
Освен това, различни полиморфни форми/хидрати на активни съединения могат силно да влияят на действието, тъй като различните скорости на усвояване и разпределение в тялото могат да доведат до различни концентрации на активното съединение в мястото на действие и по този начин могат да се очакват различни биологични действия.
В случай на получаване на съединение (I) от свободна база, се оказа изненадващо, че съединение (I) е в състояние да образува различни полиморфни форми / хидрати. Те се различават най-ясно чрез прахова структурна (X-ray) рентгенограма, чрез криви на диференциално сканираща калориметрия, чрез съдържание на вода, определено по метода на Karl Fischer и по-малко точно - чрез техните инфрачервени (IR) спектри.
В тях различните полиморфни форми/хидрати от съединение (I) могат точно да се характеризират чрез вече отбелязяните физични методи за анализ. Появата на неизвестни полиморфни форми / хидрати на активното съединение, оказва силно влияние на производството на медикамента. Това трябва да се има предвид при получаване на въпросния медикамент и при определяне на приетите във фармакопеята условия (напр. условията от FDA), съгласно които никакъв медикамент не може да бъде продаван, ако при производството му са използвани полиморфни форми на активната субстанция, без последните да са с точно охарактеризирани физични и химични параметри.
По време на съответните изследвания на съединение (I) са получени и охарактеризирани четири полиморфни форми / хидрати, а именно: форма А с около 3 мола вода; форма В като полиморфно съединение на форма А
WO 02/00630
• · · · *·**· · ·· I *: ·* · : : .· pct/epo 1/06733 • · . ·· ···· ,······ · · също c 3 мола вода, форма H с около 7 мола вода и форма М с около 1 мол вода.
Характеризирането на различните форми от А до М на съединение (I) е отразено на техните прахови рентгенограми, диаграмите от диференциално-сканираща калориметрия и инфрачервени спектри, както и чрез определеното съдаржание на вода по метода на Karl Fischer и резултатите от елементния анализ. Споменатите диаграми и спектри са представени в приложенията.
ОПИСАНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ
Фигури 1а до IVa - прахови рентгенограми на форми А, В, и М от съединение (I);
Фигури lb до IVb диаграми от диференциално сканираща калориметрия на форми А, В, Н и М от съединение (I);
Фигури 1с до IVc - инфрачервени спектри на форми А, В, Н и М от съединение (I).
В случаи на получаване на съединение (I) от свободна база и течна солна киселина в смес от 20 части абсолютен етанол и една част вода се получава форма М на съединение (I) с около 1 мол вода.
Ако форма М на съединение (I) кристализира от смес на 10 части абсолютен етанол и една част вода, съединение (I) се получава във форма А с около 3 мола вода. В случай на кристализация на форма А на съединение (I) от вода и последващо подходящо сушене на получените кристали, това влияе на полиморфното съединение да образува форма А на съединение (I), известна като форма В на съединение (I) и също съдържа около 3 мола вода.
• · • PCT/EP01/06733
WO 02/00630 .
• · · · · • · · ·· ·
Изолирането на съединение (I) от свободна база и солна киселина, води след подходящо сушене на продукта до образуване на форма В на съединение (I).
Ако форма В от съединение (I) се разтвори в абсолютен метанол и разтворителят се изпари при стайна температура, се образува форма Н на съединение (I) е около 7 мола вода. Форма Н може също да се получи при кристализация на форми А и В от 1 N солна киселина и подходящо сушене на получените кристали.
Както беше отбелязано, различните полиморфни форми/хидрати А, В, Н и М на съединение (I), получени по репродуктивни начини ясно се различават по техните прахови рентгенограми и диаграмите от диференциално сканираща калориметрия, както и по съдържанието на вода, определено по метода на Karl Fischer, и не толкова ясно - по техните инфрачервени спектри. Следваща разлика между различните форми се заключава в различната термична стабилност на твърдата субстанция при 80°С или 150°С. В сравнение с форми А и В, полиморфна форма М би трябвало да бъде по-стабилна.
Трябва да се отбележи, че при получаване на съединение (I) от свободна с <
база и солна киселина, продуктът които се получава, съгласно праховите рентгенограми, е смес от форми А и В и форми А и В кристализират с определено водно съдържание от 3 мола вода.
Различните форми на съединение (I) съгласно изобретението са подходящи за употреба по същия начин, както и самото съединение (I) като необратими инхибитори на тирозин киназа и по този начин подходящи за производството на лекарства при лечение на рак, атеросклероза, рестенозис, ендометрозис и псориазис.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
WO 02/00630 .* PCT/EPO1/06733 • · · ·
Следващите примери илюстрират изобретението по-подробно, без да го ограничават.
Пример 1
Получаване на 1М-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид форма М.
Шест литрова тригърлена колба, оборудвана с механична бъркалка, обратен хладник и делителна фуния се зарежда с 300 g Н-[4-(3-хлоро-4флуорофениламино)-7-(3 -морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6-ил] акриламид и 4 литра абсолютен етанол. Суспензията се нагрява до 35°C при непрекъснато разбъркване. След това на капки се прибавя смес от 100 ml концентрирана солна киселина и 100 ml вода за около 30 секунди и реакционната смес се загрява до 74°С. При 40°С се получава бистър разтвор, а при около 50°С разтворът започва да помътнява и кристализацията започва. Реакционната смес се охлажда бавно до стайна температура единствено чрез разбъркване, а след това се охлажда на ледена баня до 2°С за 2 часа. Утаените кристали се филтруват с вакуум и сушат в сушилня с циркулация при 60 С за 40 часа. След това продуктът се пресява внимателно през сито Kressner. Получават се 314.2 g от продукта.
Съдържанието на вода по Karl Fischer: 2.84%. Елементен анализ: (C24H25CIFN5O3 х 2НС1 х Н2О)
| С | Н | N | С1 | F | С1 (йон) | |
| Изчислен | 49.97 | 5.07 | 12.14 | 18.44 | 3.29 | 12.39 |
.* PCT/EPO1/06733 • · ·
WO 02/00630
| 0 | ||||||
| Намерено | 50.08 | 5.18 | 12.08 | 18.38 | 3.15 | 12.20 |
Пример 2
Получаване на 1\[-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид форма А.
Суспензия от 120 г М-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин4-илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид, форма М и 300 ml смес от 10 части абсолютен етанол и една част вода (обемни части) се нагрява при разбъркване до 75°C. Жълтеникавият разтвор се филтрува през нагънат филтър и филтратът бавно се охлажда при разбъркване. По-нататък разбъркването продължава 3 часа при стайна температура и още 2 часа на ледена баня. Утаеният продукт се филтрува по вакуум и суши за 3 часа при 40°С и за 36 часа при 60°С на циркулационна сушилня. Получават се 10.7g продукт.
Съдържанието на вода по Karl Fischer: 8.82%.
Елементен анализ: (C24H25CIFN5O3 х 2НС1 х ЗН2О)
| С | Н | N | С1 | F | С1 (йон) | |
| Изчислен 0 | 47.3 | 5.43 | 11.43 | 17.35 | 3.10 | 11.57 |
| Намерено | 47.05 | 5.30 | 11.47 | 17.50 | 2.98 | 11.53 |
Пример 3
Получаване на N- [4-(3 -хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3 -морфолин-4илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид форма В.
wo02/00630 :
PCT/EP01/06733
| С | Н | N | С1 | F | С1 (йон) | |
| Изчислен 0 | 42.08 | 6.03 | 10.22 | 15.53 | 2.77 | 10.35 |
| Намерено | 42.16 | 6.20 | 10.24 | 15.76 | 2.68 | 10.11 |
Пример 5
Получаване на М-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид форма Н.
£ Форма Н може да се получи също чрез кристализация от форма В от 1N солна киселина както следва:
Суспензия от lg М-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид форма В и 20 ml 1 N солна киселина се нагрява при разбъркване до 60°С. Филтруваният разтвор се охлажда до стайна температура единствено чрез разбъркване, а след това се държи през нощта в хладилник при 4°С. Утаеният продукт се филтрува на вакуум, измива се с малко вода и след раздробяване и прехвърляне в кристализатор, се суши два дни на стайна температура при отворен кристализатор на въздуха.
Пример 6
Опит за температурна устойчивост
За изследване на термичната стабилност, твърдите форми А, В и М се нагряват в отвирени епруведки (1=110 mm, d=5mm) или в епруведки, затворени със стъклени запушалки в маслена баня при температури и за интервал от време, както са посочени в Таблицата. След това чистотата на получения продукт се определя чрез HPLC (колона : LunaRP18 (25x0.46 см ); течна фаза: ацетонитрил: метанол: 0.2М течен амониев ацетат: триетиламин (55 : 5 : 40 : 0.05).
Claims (22)
1. Полиморфни форми / хидрати на Ν-[4-(3-χπορο-4флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6ил]-акриламид дихидрохлорид съответстващ на следната формула (I)
2. Форма А на дихидрохлорида, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа около 3 мола вода.
3. Форма В на дихидрохлорида, съгласно претенция 1 като полиморфно съединение на форма А от претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа също около 3 мола вода.
4. Форма Н на дихидрохлорида, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа около 7 мола вода.
5. Форма М на дихидрохлорида, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа около 1 мола вода.
6. Форма А на дихидрохлорида, съгласно претенция 1, на дихидрохлорида, съгласно претенция 1 и 2, характеризираща се с ♦ -Ь * ·
WO 02/00630 : 1. . · · PCT/EPO1/06733 • * · ·' • · това, че има дифракционни пикот в праховата рентгенограма при 8.7760°, 23.2083°, 28.8604 ° и 37.2905 °.
7. Форма А на дихидрохлорида, съгласно претенция 6, допълнително охарактеризирана чрез диаграмата на диференциално сканираща калориметрия, съгласно Фиг. Ib.
8. Форма В на дихидрохлорида, съгласно претенция 1 и 3 като полиморфно съединение на форма А, съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че има дифракционни пикове 20 в праховата рентгенограма при 11.0896°, 19.0075°, 25.5280°.
9. Форма В на дихидрохлорида, съгласно претенция ft допълнително охарактеризирана чрез диаграмата на диференциално сканираща калориметрия, съгласно Фиг. ПЬ.
10. Форма Н на дихидрохлорида, съгласно претенция 1 и 4, характеризираща се с това, че има дифракционни пикове 20 в праховата рентгенограма при 7.4267°, 12.0027°, 24.9997°, 35.1642°.
11. Форма Н на дихидрохлорида, съгласно претенция 10, допълнително охарактеризирана чрез диаграмата на диференциално сканираща калориметрия, съгласно Фиг. ШЬ.
12. Форма М на дихидрохлорида, съгласно претенция 1 и 5, характеризираща се с това, че има дифракционни пикове 20 в праховата рентгенограма при 9.7296°, 27.1578°, 35.7101°.
диференциално сканираща калориметрия, съгласно Фиг. IVb.
14. Метод за получаване на форма А на дихидрохлорида, съгласно претенция 2, от свободна база Ν-[4-(3-χπορο-4флуорофениламино)-7-(3 -морфолин-4-ил-пропокси)-хиназолин-6ил]-акриламид, получен по обичайни начини и течна солна киселина, характеризиращ се с това, че реакцията протича в смес от 20 части абсолютен етанол и една част вода за образуването на форма М и получената форма М кристализира от смес от 10 части абсолютен етанол и една част вода.
15. Метод за получаване на форма В от дихидрохлборида, съгласно претенция 3 като полиморфно съединение на форма А съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че форма А, получена съгласно претенция 14, кристализира от вода, а получените кристали се сушат по подходящ начин.
16. Метод за получаване на форма В от дихидрохлборида, съгласно претенция 3 като полиморфно съединение на форма А съгласно претенция 2 чрез получаване на дихидрохлорида от свободна база Ν-[4-(3 -хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3 -морфолин-4илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид по обичайни известни начини и солна киселина във вода, както и подходящо сушене на получения дихидрохлорид.
17. Метод за получаване на форма Н от дихидрохлорида съгласно претенция 4 чрез а) разтваряне в абсолютен етанол на форма В,
WO 02/00630 . · ·
K*. PCT/EPO1/06733 ··· · получена съгласно метода, описан в претенция 15 или 16 и изпаряване на отделящия се етанол при стайна температура или Ь) разтваряне и кристализиране от форма А, получена съгласно претенция 14 или от форма В, получена съгласно претенция 15 или 16 или от 1N солна киселина и подходящо сушене на получените кристали.
18.Метод за получаване на полиморфна форма М от дихидрохлорида съгласно претенция 5 от свободната база Ь1-[4-(3-хлоро-4флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6ил]-акриламид по обичайни известни начини и водна солна киселина, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда в смес от 20 части абсолютен етанол и 1част вода.
19. Форма А на дихидрохлорида, съгласно претенция 2, получена, съгласно метода, описан в претенция 14.
20. Форма В на дихидрохлорида, съгласно претенция 3 като полиморфно съединеуние на форма А, получена, съгласно метода, описан в претенция 15 или 16.
21. Форма Н на дихидрохлорида, съгласно претенция 4, получена, съгласно метода, описан в претенция 17.
22. Форма М на дихидрохлорида, съгласно претенция 5, получена, съгласно метода, описан в претенция 18.
WO 02/00630 « ’ t °CT/EPO 1/06733 , - *
23.Употреба на една от дихидрохлоридните форми А, В, Н и/или М съгласно една от претенциите от 1 до 13 или 19 до 22, възможно заедно с носител или спомагателно средство за производство на медикаменти е действие на необратими инхибитори на тирозин киназа.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10031971A DE10031971A1 (de) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung |
| PCT/EP2001/006733 WO2002000630A1 (en) | 2000-06-30 | 2001-06-15 | Polymorphic forms/hydrates of n-[4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide dihydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107352A true BG107352A (bg) | 2003-07-31 |
Family
ID=7647397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107352A BG107352A (bg) | 2000-06-30 | 2002-12-04 | Полиморфни форми/хидрати на n-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040034022A1 (bg) |
| EP (1) | EP1299363A1 (bg) |
| JP (1) | JP2004501902A (bg) |
| KR (1) | KR20030014403A (bg) |
| CN (1) | CN1438994A (bg) |
| AP (1) | AP2002002694A0 (bg) |
| AR (1) | AR031854A1 (bg) |
| AU (1) | AU2001283861A1 (bg) |
| BG (1) | BG107352A (bg) |
| BR (1) | BR0112082A (bg) |
| CA (1) | CA2412535A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20024037A3 (bg) |
| DE (1) | DE10031971A1 (bg) |
| DZ (1) | DZ3342A1 (bg) |
| EA (1) | EA005294B1 (bg) |
| EC (1) | ECSP024413A (bg) |
| EE (1) | EE200200714A (bg) |
| GT (1) | GT200100124A (bg) |
| HN (1) | HN2001000134A (bg) |
| HR (1) | HRP20021019A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0300900A3 (bg) |
| IL (1) | IL152419A0 (bg) |
| IS (1) | IS6596A (bg) |
| MA (1) | MA26924A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA03000101A (bg) |
| NO (1) | NO20026193L (bg) |
| NZ (1) | NZ522001A (bg) |
| OA (1) | OA12301A (bg) |
| PA (1) | PA8520801A1 (bg) |
| PE (1) | PE20020116A1 (bg) |
| PL (1) | PL365127A1 (bg) |
| SK (1) | SK17642002A3 (bg) |
| SV (1) | SV2002000517A (bg) |
| TN (1) | TNSN01090A1 (bg) |
| UA (1) | UA73588C2 (bg) |
| UY (1) | UY26803A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002000630A1 (bg) |
| YU (1) | YU99802A (bg) |
| ZA (1) | ZA200209717B (bg) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2005239878B9 (en) * | 2004-05-06 | 2010-01-07 | Warner-Lambert Company Llc | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| DE102006000122A1 (de) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Aug. Winkhaus Gmbh & Co. Kg | Schlüssel für einen Schließzylinder und Schließzylinder für einen solchen Schlüssel |
| JP6674027B2 (ja) * | 2015-12-25 | 2020-04-01 | シュアンチュー ファーマ カンパニー，リミティド | キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法 |
| JP6717947B2 (ja) * | 2015-12-25 | 2020-07-08 | シュアンチュー ファーマ カンパニー，リミティド | キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL190489B1 (pl) * | 1996-04-12 | 2005-12-30 | Warner Lambert Co | Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie |
| EE200100271A (et) * | 1998-11-19 | 2002-10-15 | Warner-Lambert Company | N-[4-(3-kloro-4-fluorofenüülamino)-7-(3-morfoliin-4-üülpropoksü)kinasoliin-6-üül]ak rüülamiid kui türosiinkinaaside pöördumatu inhibiitor |
-
2000
- 2000-06-30 DE DE10031971A patent/DE10031971A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-06-15 HU HU0300900A patent/HUP0300900A3/hu unknown
- 2001-06-15 YU YU99802A patent/YU99802A/sh unknown
- 2001-06-15 US US10/312,173 patent/US20040034022A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 UA UA2003010793A patent/UA73588C2/uk unknown
- 2001-06-15 PL PL01365127A patent/PL365127A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 WO PCT/EP2001/006733 patent/WO2002000630A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-15 JP JP2002505378A patent/JP2004501902A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-15 NZ NZ522001A patent/NZ522001A/en unknown
- 2001-06-15 CZ CZ20024037A patent/CZ20024037A3/cs unknown
- 2001-06-15 IL IL15241901A patent/IL152419A0/xx unknown
- 2001-06-15 EP EP01962739A patent/EP1299363A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-15 MX MXPA03000101A patent/MXPA03000101A/es unknown
- 2001-06-15 TN TNTNSN01090A patent/TNSN01090A1/fr unknown
- 2001-06-15 DZ DZ013342A patent/DZ3342A1/fr active
- 2001-06-15 AP APAP/P/2002/002694A patent/AP2002002694A0/en unknown
- 2001-06-15 OA OA1200200394A patent/OA12301A/fr unknown
- 2001-06-15 CN CN01811998A patent/CN1438994A/zh active Pending
- 2001-06-15 AU AU2001283861A patent/AU2001283861A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 SK SK1764-2002A patent/SK17642002A3/sk unknown
- 2001-06-15 KR KR1020027017829A patent/KR20030014403A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 EE EEP200200714A patent/EE200200714A/xx unknown
- 2001-06-15 BR BR0112082-4A patent/BR0112082A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 CA CA002412535A patent/CA2412535A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 EA EA200300094A patent/EA005294B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 PA PA20018520801A patent/PA8520801A1/es unknown
- 2001-06-25 GT GT200100124A patent/GT200100124A/es unknown
- 2001-06-26 PE PE2001000623A patent/PE20020116A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-26 HN HN2001000134A patent/HN2001000134A/es unknown
- 2001-06-27 UY UY26803A patent/UY26803A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-29 SV SV2001000517A patent/SV2002000517A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-29 AR ARP010103135A patent/AR031854A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-28 IS IS6596A patent/IS6596A/is unknown
- 2002-11-29 ZA ZA200209717A patent/ZA200209717B/en unknown
- 2002-12-04 BG BG107352A patent/BG107352A/bg unknown
- 2002-12-19 HR HR20021019A patent/HRP20021019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-23 NO NO20026193A patent/NO20026193L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-30 MA MA26984A patent/MA26924A1/fr unknown
- 2002-12-30 EC EC2002004413A patent/ECSP024413A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8703967B2 (en) | Crystal form of sunitinib malate | |
| US20210024506A1 (en) | Polymorphic forms of afatinib free base and afatinib dimaleate | |
| EA016624B1 (ru) | Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство | |
| WO2006012385A2 (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
| JP6554617B2 (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 | |
| WO2017186140A1 (zh) | 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法 | |
| US20150038721A1 (en) | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation | |
| JP2002530376A (ja) | 新規製造方法 | |
| WO2017009316A1 (en) | Crystalline forms of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1 -dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5 h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections | |
| BG107352A (bg) | Полиморфни форми/хидрати на n-[4-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хиназолин-6-ил]-акриламид дихидрохлорид | |
| US20220002302A1 (en) | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| US9067918B2 (en) | Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-5-carboxylic acid [ (S)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl ]-amide | |
| JP6871255B2 (ja) | ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法 | |
| WO2017152858A1 (zh) | 色瑞替尼的晶型及其制备方法 | |
| EP1768969B1 (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
| WO2020107335A1 (en) | Crystalline salts of corydalmine | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| KR20070017970A (ko) | 공지된 항고지혈증제의 다형성 형태 | |
| CN110407837A (zh) | 化合物的盐、其晶型及其应用 | |
| SK50092006A3 (sk) | Soli aripiprazolu a spôsob ich prípravy |