CZ20024037A3 - Polymorfní formy/hydráty dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu - Google Patents

Polymorfní formy/hydráty dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu Download PDF

Info

Publication number
CZ20024037A3
CZ20024037A3 CZ20024037A CZ20024037A CZ20024037A3 CZ 20024037 A3 CZ20024037 A3 CZ 20024037A3 CZ 20024037 A CZ20024037 A CZ 20024037A CZ 20024037 A CZ20024037 A CZ 20024037A CZ 20024037 A3 CZ20024037 A3 CZ 20024037A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydrochloride
water
ylpropoxy
fluorophenylamino
quinazolin
Prior art date
Application number
CZ20024037A
Other languages
English (en)
Inventor
Hubert Barth
Klaus Steiner
Simon Schneider
Dietmar Hüls
Andreas Mühlenfeld
Manfred Westermayer
Original Assignee
Gödecke GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gödecke GmbH filed Critical Gödecke GmbH
Publication of CZ20024037A3 publication Critical patent/CZ20024037A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká polymorfních forem/hydrátů dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu.
Dosavadní stav techniky
Dihydrochlorid N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu vzorce I
je představitelem nové třídy vysoce účinných ireversibilních inhibitorů tyrosin kinasy receptoru EGF, kterých se lze mj. používat při léčení různých nádorů (WO-97/38983). Příprava odpovídající volné báze je popsána v US patentové přihlášce 60/109065, podané 19. října 1998.
• ·
Podstata vynálezu.
Je známo, že různé polymorfní formy/hydráty účinné látky mohou výrazně ovlivňovat stabilitu, rozpustnost, formulační vlastnosti a přípravu léčiva.
Různé polymorfní formy/hydráty účinné látky mohou dále výrazně ovlivňovat samotný účinek, jelikož odlišná rychlost absorpce a distribuce v organismu může vést k odlišné koncentraci účinné látky v místě jejího působení, takže lze předpokládat i odlišnou biologickou účinnost.
Při přípravě sloučeniny vzorce I z volné báze se s překvapením zjistilo, že sloučenina vzorce I je schopna tvořit různé polymorfní formy/hydráty, které se zřetelně odlišují rentgenovými práškovými diagramy, křivkami diferenciální skenovací kalorimetrie a vodními hodnotami měřenými Karl-Fischerovou metodou a - méně zřetelně - IR spektry.
V důsledku toho, že různé polymorfní formy/hydráty sloučeniny vzorce I lze zřetelně charakterizovat výše uvedenými fyzikálními postupy, je možno výše uvedený fakt, že výskyt neznámých polymorfních forem/hydrátů účinné látky má silný vliv na výrobu léčiva, zohlednit při formulaci konkrétního léčiva, a tak je možno splnit požadavky (například požadavky FDA), že na trh nesmí být uvedeno žádné léčivo připravené za použití polymorfních forem/hydrátů účinné látky, které nejsou zřetelně charakterizovány fyzikálními a chemickými parametry.
V rámci daného výzkumu byly připraveny a charakterizovány čtyři různé polymorfní formy/hydrátu sloučeniny vzorce I, totiž forma A obsahující přibližně 3 mol vody, forma B jako polymorf formy A také obsahující přibližně 3 mol vody, forma H • · obsahující přibližně 7 mol vody a forma M obsahující přibližně 1 mol vody.
Různé formy A až M sloučeniny vzorce I byly charakterizovány rentgenovými práškovými diagramy, diagramy diferenciální skenovací kalorimetrie a IR spektry a také vodními hodnotami stanovenými Karl-Fischerovou metodou a hodnotami elementární analýzy. Tyto diagramy a spektra jsou znázorněny na připojených obrázcích.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. Ia až IVa jsou znázorněny rentgenové práškové diagramy forem A, Β, H a M sloučeniny vzorce I.
Na obr. Ib až IVb jsou znázorněny diagramy diferenciální skenovací kalorimetrie forem A, Β, H a M sloučeniny vzorce I.
Na obr. Ic až IVc jsou znázorněna IR spektra forem A, Β, H a M sloučeniny vzorce I.
V případě výroby sloučeniny vzorce I z volné báze za použití vodné kyseliny chlorovodíkové ve směsi 20 dílů absolutního ethanolu a 1 dílu vody, se získá forma M sloučeniny vzorce I, která obsahuje přibližně 1 mol vody.
Pokud se forma M sloučeniny vzorce I nechá vykrystalovat ze směsi 10 dílů absolutního ethanolu a 1 dílu vody, získá se sloučenina vzorce I ve formě A obsahující přibližně 3 mol vody. Vykrystalováním formy A sloučeniny vzorce I z vody a následným vhodným vysušením získaných krystalů se získá polymorf formy A sloučeniny vzorce I, který byl označen jako forma B a taktéž obsahuje přibližně 3 mol vody.
• · • · · • · · · ·
Pokud se sloučenina vzorce I připravuje z volné báze za použití kyseliny chlorovodíkové ve vodě a získaný produkt se vhodně vysuší, získá se forma B sloučeniny vzorce I.
Pokud se forma B sloučeniny vzorce I rozpustí v absolutním methanolu a rozpouštědlo se nechá odpařit při teplotě místnosti, získá se forma H sloučeniny vzorce I obsahující přibližně 7 mol vody. Formu H lze také získat tak, že se forma A nebo B nechá vykrystalovat z 1M kyseliny chlorovodíkové a získané krystaly se vhodně vysuší.
Jak již bylo uvedeno výše, různé polymorfní formy/hydráty A, Β, H a M sloučeniny vzorce I získané reprodukovatelnými způsoby se liší zřetelné rentgenovými práškovými diagramy a diagramy diferenciální skenovací kalorimetrie, jakož i vodními hodnotami stanovenými Karl-Fischerovou metodou, a méně zřetelně IR spektry. Další rozdílem mezi těmito různými formami je různá stabilita při zahřívání pevné látky na 80°C nebo 150°C. Ukázalo se, že forma M je oproti formě A nebo B stabilněj ší.
Je třeba poznamenat, že při přípravě sloučeniny vzorce I z volné báze za použití kyseliny chlorovodíkové, je také možno získat produkty, které jsou podle rentgenových práškových diagramů směsnými formami A a B, a podobně jako samotné formy A a B také krystalizují se stanoveným obsahem vody 3 mol.
Tyto různé formy sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou, stejně jako samotná sloučenina vzorce I, vhodné pro použití jako ireversibilní inhibitory tyrosin kinasy, a tudíž pro výrobu léčiv pro léčení rakoviny, arteriosklerosy, restenosy, endometriosy a psoriasis.
C « · · · · · _/ ········ · · · · · · ·
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava formy M dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu
Do 6litrové tříhrdlé nádoby vybavené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a kapací nálevkou se předloží 300 g N- [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu a 4 litry absolutního ethanolu.
Vzniklá suspenze se za míchání zahřívá na 35°C a během 30 sekund se k ní přikape směs 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody. Reakční směs se dále zahřívá na 74°C. Při 40°C vznikne čirý roztok, který se při asi 50°C zakalí a zahájí se krystalizace. Reakční směs se za míchání pomalu nechá zchladnout na teplotu místnosti a dále 2 hodiny chladí v ledové lázni na 2°C. Vysrážené krystaly se odfiltrují odsátím a 40 hodin suší v cirkulační sušárně při 60°C. Produkt se poté opatrně prošije 0,5mm sítem Kressner. Získá se 314,2 g produktu.
Obsah vody podle Karl Fischera: 2,84 %.
Elementární analýza : (C24H25ClFN5O3 x 2HC1 x H20)
C H N Cl F Cl (ion)
vypočteno: 49,97 5,07 12,14 18,44 3,29 12,29
nalezeno: 50,08 5,18 12,08 18,38 3,15 12,20
Příklad 2
Příprava formy A dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu
Suspenze 120 g formy M dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu a 300 ml směsi 10 objemových dílů absolutního ethanolu a 1 objemového dílu vody se za míchání zahřívá na 75°C. Nažloutlý roztok se přefiltruje přes skládaný filtr. Filtrát se za míchání pomalu ochladí a dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a 2 hodiny v ledové lázni. Vysrážený produkt se odfiltruje odsátím a suší v cirkulační 40°C a 36 hodin při 60°C. Získá se 10,7 g sušárně 3 hodiny při produktu.
Obsah vody podle Karl
Elementární analýza :
C vypočteno: 47,03 nalezeno: 47,05
Fischera: 8,82 %.
(C24H25CIFN5O3 x 2HC1
Η N Cl
5,43 11,43 17,35
5,30 11,47 17,50
Příklad 3 x 3H2O)
F Cl (ion
3,10 11,57
2,98 11,53
Příprava formy B dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6 -yl]akrylamidu
Suspenze 250 g formy A dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl] akrylamidu ve 2,6 litru vody se za míchání zahřívá na 50°C.
• 9 • ·
9 9 · • · • 9 9
Mírně zakalený roztok se odsaje přes Búchnerovu nálevku (s porozitou a). Filtrát se bez míchání ochladí na teplotu místnosti a přes noc nechá stát v chladícím boxu při 4°C.
Vysrážený produkt se odsaje, promyje 100 ml vody a 3 dny suší ve vakuové sušárně za přítomnosti chloridu vápenatého za tlaku 2 kPa. Získaný produkt se prošije lmm sítem Kresner. Získá se 212,2 g produktu.
Obsah vody podle Karl Fischera: 8,6 %.
Elementární analýza : (C24H25C1FN5O3 x 2HC1 x 3H2O)
C H N Cl F Cl (ion)
vypočteno: 47,03 5,43 11,43 17,35 3,10 11,57
nalezeno: 47,28 5,35 11,50 17,47 2,94 11,32
P ř i k 1 a d 4
Příprava formy H dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu g formy B dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino) -7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu se při teplotě místnosti rozpustí v 80 ml absolutního methanolu. Vzniklý roztok se přefiltruje do krystalizační misky, která se otevřená udržuje pod odsavačem, dokud nedojde k úplnému odpaření rozpouštědla (7 dní).
Obsah vody podle Karl Fischera: 19,95 %.
• ·
Elementární analýza : : (C24H25C1FN5O3 x 2HC1 x 7H2O)
C H N Cl F Cl (ion
vypočteno: 42,08 6,03 10,22 15,53 2, 77 10,35
nalezeno: 42,16 6,20 10,24 15,76 2, 68 10,11
P ř í k 1 a d 5
Příprava formy H dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu
Formu H lze také získat krystalizací formy B z IM kyseliny chlorovodíkové následujícím způsobem:
Suspenze 1 g formy B dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu a 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkové sé za míchání zahřívá na 60°C. Přefiltrovaný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přes noc udržuje v chladicím boxu při 4°C. Vysrážený produkt se odsaje, promyje malým množstvím vody a po rozmělnění a přemístění do krystalizační misky 2 dny suší při teplotě místnosti na vzduchu bez zakrytí.
Příklad 6
Zkoušky tepelným namáháním
Za účelem stanovení tepelné stability se pevné formy A, B a M zahřívají v otevřených zkumavkách (délka: 110 mm, průměr 5 mm) nebo ve zkumavkách uzavřených skleněným uzávěrem v olejové lázni. Teploty a doby zahřívání jsou uvedeny v tabulce. Poté se za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie na sloupci LunaRP18 (25 x 0,46 cm) za použití směsi acetonitrilu, metha-
nolu, 0,02M vodného octanu amonného a triethylaminu v poměru 55 : 5 : 40 : 0,05 jako mobilní fáze stanoví čistota výsledného produktu.
Tepelné namáhání
Forma Výchozí čistota podle HPLC (%) Zátěžové podmínky Čistota podle HPLC (%)
A 99,28 7 dní při 80° 97,51 99,02 (s)
16 hodin při 100°C a poté 8 hodin při 150°C 25,28 23,45 (s)
B 99,77 7 dní při 80° 89,39 84,40 (s)
16 hodin při 100°'C a poté 8 hodin při 150°C 75,32 75,28 (s)
C 99,49 8 dní při 80° 99,62 99,61 (s)
16 hodin při 100°C a poté 8 hodin při 150°C 99,43 99,43 (s)
(s) zkumavka se skleněným uzávěrem
PV ΛοΟΑ-ΉοάΤ

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Polymorfní formy/hydráty dihydrochloridu N-[4- (3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu vzorce I
  2. 2. Forma A dihydrochloridu podle nároku 1, která obsahuje přibližně 3 mol vody.
  3. 3. Forma B dihydrochloridu podle nároku 1 jako polymorf formy A podle nároku 2, která také obsahuje přibližně 3 mol vody.
  4. 4. Forma H dihydrochloridu podle nároku 1, která obsahuje přibližně 7 mol vody.
  5. 5. Forma M dihydrochloridu podle nároku 1, která obsahuje přibližně 1 mol vody.
  6. 6. Forma A dihydrochloridu podle nároku 1 a 2 charakterizovaná difrakčními píky 2 Θ v rentgenovém práškovém diagramu při 8,7760°, 23,2083°, 28,8604°, 37,2905°.
    • ·
  7. 7. Forma A dihydrochloridu podle nároku 6, která je navíc charakterizovaná diagramem diferenciální skenovací kalorimetrie podle obr. Ib.
  8. 8. Forma B dihydrochloridu podle nároku 1 a 3 jako polymorf formy A podle nároku 2 charakterizovaná difrakčními píky 2 Θ v rentgenovém práškovém diagramu při 11,0986°,
    19,0075°, 25,5280°.
  9. 9. Forma B dihydrochloridu podle nároku 8, která je navíc charakterizovaná diagramem diferenciální skenovací kalorimetrie podle obr. lib.
  10. 10. Forma H dihydrochloridu podle nároku 1 a 4 charakterizovaná difrakčními píky 2 θ v rentgenovém práškovém diagramu při 7,4267°, 12,0027°, 24,9997°, 35,1642°.
  11. 11. Forma H dihydrochloridu podle nároku 10, která je navíc charakterizovaná diagramem diferenciální skenovací kalorimetrie podle obr. Illb.
  12. 12. Forma M dihydrochloridu podle nároku 1 a 5 charakterizovaná difrakčními píky 2 θ v rentgenovém práškovém diagramu při 4,8985°, 9,7296°, 27,1578°, 35,7101°.
  13. 13. Forma M dihydrochloridu podle nároku 12, která je navíc charakterizovaná diagramem diferenciální skenovací kalorimetrie podle obr. IVb.
  14. 14. Způsob výroby formy A dihydrochloridu podle nároku 2 z obvyklým způsobem získané volné báze N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu a vodné kyseliny chlorovodíkové, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve směsi 20 dílů absolutního ethanolu a 1 dílu vody, čímž se získá forma M, která se nechá vykrystalovat ze směsi 10 dílů absolutního ethanolu a 1 dílu vody.
  15. 15. Způsob výroby formy B dihydrochloridu podle nároku 3 jako polymorfu formy A podle nároku 2, vyznačující se tím, že se forma A získaná podle nároku 14 nechá vykrystalovat z vody a vzniklé krystaly se vhodným postupem vysuší.
  16. 16. Způsob výroby formy B dihydrochloridu podle nároku 3 jako polymorfu formy A podle nároku 2, při němž se dihydrochlorid připraví z obvyklým způsobem získané volné báze N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu a kyseliny chlorovodíkové ve vodě a získaný dihydrochlorid se vhodným způsobem vysuší.
  17. 17. Způsob výroby formy H dihydrochloridu podle nároku 4, při němž se a) forma B získaná způsobem podle nároku 15 nebo 16 rozpustí v absolutním ethanolu a ethanol se nechá odpařit při teplotě místnosti nebo se b) forma A získaná podle nároku 14 nebo forma B získaná podle nároku 15 nebo 16 rozpustí v 1M kyselině chlorovodíkové, ze které se nechá vykrystalizovat a získané krystaly se vhodným způsobem vysuší.
  18. 18. Způsob výroby formy M dihydrochloridu podle nároku 5 z obvyklým způsobem získané volné báze N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu a vodné kyseliny chlorovodíkové, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve směsi 20 dílů absolutního ethanolu a 1 dílu vody.
  19. 19. Forma A dihydrochloridu podle nároku 2 připravitelná způsobem podle nároku 14.
    • · · · · · · ··· ·· ·· ··
  20. 20. Forma B dihydrochloridu podle nároku 3 jako polymorf formy A podle nároku 2 připravitelná způsobem podle nároku 15 nebo 16.
  21. 21. Forma H dihydrochloridu podle nároku 4 připravitelná způsobem podle nároku 17.
  22. 22. Forma M dihydrochloridu podle nároku 5 připravitelná způsobem podle nároku 18.
  23. 23. Použití jedné z dihydrochloridových forem A, B, H a/nebo M podle kterého z nároků 1 až 13 nebo 19 až 22, popřípadě spolu s obvyklým nosičem nebo adjuvantem, pro výrobu léčiva ireversibilním inhibičním účinkem na tyrosin kinasu.
    01-3071-02-Ma
CZ20024037A 2000-06-30 2001-06-15 Polymorfní formy/hydráty dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu CZ20024037A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10031971A DE10031971A1 (de) 2000-06-30 2000-06-30 Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024037A3 true CZ20024037A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=7647397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024037A CZ20024037A3 (cs) 2000-06-30 2001-06-15 Polymorfní formy/hydráty dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu

Country Status (39)

Country Link
US (1) US20040034022A1 (cs)
EP (1) EP1299363A1 (cs)
JP (1) JP2004501902A (cs)
KR (1) KR20030014403A (cs)
CN (1) CN1438994A (cs)
AP (1) AP2002002694A0 (cs)
AR (1) AR031854A1 (cs)
AU (1) AU2001283861A1 (cs)
BG (1) BG107352A (cs)
BR (1) BR0112082A (cs)
CA (1) CA2412535A1 (cs)
CZ (1) CZ20024037A3 (cs)
DE (1) DE10031971A1 (cs)
DZ (1) DZ3342A1 (cs)
EA (1) EA005294B1 (cs)
EC (1) ECSP024413A (cs)
EE (1) EE200200714A (cs)
GT (1) GT200100124A (cs)
HN (1) HN2001000134A (cs)
HR (1) HRP20021019A2 (cs)
HU (1) HUP0300900A3 (cs)
IL (1) IL152419A0 (cs)
IS (1) IS6596A (cs)
MA (1) MA26924A1 (cs)
MX (1) MXPA03000101A (cs)
NO (1) NO20026193L (cs)
NZ (1) NZ522001A (cs)
OA (1) OA12301A (cs)
PA (1) PA8520801A1 (cs)
PE (1) PE20020116A1 (cs)
PL (1) PL365127A1 (cs)
SK (1) SK17642002A3 (cs)
SV (1) SV2002000517A (cs)
TN (1) TNSN01090A1 (cs)
UA (1) UA73588C2 (cs)
UY (1) UY26803A1 (cs)
WO (1) WO2002000630A1 (cs)
YU (1) YU99802A (cs)
ZA (1) ZA200209717B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005239878B9 (en) * 2004-05-06 2010-01-07 Warner-Lambert Company Llc 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
DE102006000122A1 (de) * 2006-03-17 2007-09-20 Aug. Winkhaus Gmbh & Co. Kg Schlüssel für einen Schließzylinder und Schließzylinder für einen solchen Schlüssel
JP6717947B2 (ja) * 2015-12-25 2020-07-08 シュアンチュー ファーマ カンパニー，リミティド キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法
CN108430990B (zh) * 2015-12-25 2020-08-25 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉衍生物的晶体及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3370340B2 (ja) * 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
US6344455B1 (en) * 1998-11-19 2002-02-05 Warner-Lambert Company N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, and irreversible inhibitor of tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP024413A (es) 2003-03-31
DE10031971A1 (de) 2002-01-10
IS6596A (is) 2002-10-28
SK17642002A3 (sk) 2004-05-04
CN1438994A (zh) 2003-08-27
TNSN01090A1 (fr) 2005-11-10
MXPA03000101A (es) 2004-09-13
EE200200714A (et) 2004-08-16
PL365127A1 (en) 2004-12-27
US20040034022A1 (en) 2004-02-19
HN2001000134A (es) 2001-09-11
UY26803A1 (es) 2002-01-31
OA12301A (en) 2003-11-10
EP1299363A1 (en) 2003-04-09
CA2412535A1 (en) 2002-01-03
IL152419A0 (en) 2003-05-29
PE20020116A1 (es) 2002-02-27
GT200100124A (es) 2002-06-27
NZ522001A (en) 2004-07-30
YU99802A (sh) 2005-11-28
DZ3342A1 (fr) 2002-01-03
AR031854A1 (es) 2003-10-08
PA8520801A1 (es) 2003-06-30
HUP0300900A2 (hu) 2003-10-28
BG107352A (bg) 2003-07-31
SV2002000517A (es) 2002-07-03
EA200300094A1 (ru) 2003-04-24
NO20026193L (no) 2003-01-27
AP2002002694A0 (en) 2002-12-31
JP2004501902A (ja) 2004-01-22
UA73588C2 (en) 2005-08-15
MA26924A1 (fr) 2004-12-20
EA005294B1 (ru) 2004-12-30
HRP20021019A2 (en) 2004-02-29
ZA200209717B (en) 2003-12-01
NO20026193D0 (no) 2002-12-23
AU2001283861A1 (en) 2002-01-08
KR20030014403A (ko) 2003-02-17
BR0112082A (pt) 2003-05-06
HUP0300900A3 (en) 2004-01-28
WO2002000630A1 (en) 2002-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2599785C2 (ru) Кристаллические формы 5-хлор-n2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-n4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина
ES2583362T3 (es) Sales de calcio y de sodio de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos
EA016624B1 (ru) Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство
EP1742933A2 (en) Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib
US20210024506A1 (en) Polymorphic forms of afatinib free base and afatinib dimaleate
CZ20023276A3 (cs) Nové syntetické způsoby přípravy a krystalická forma kondenzovaných imidazopyridinových derivátů
EP3344607A1 (en) Solid state forms of selexipag
EA019058B1 (ru) Способ получения кристаллических форм а и в илапразола и способ превращения указанных кристаллических форм
WO2011108953A1 (en) PROCESS FOR PREPARATION OF POLYMORPHIC FORM α AND NEW POLYMORPHIC FORM OF IMATINIB MESYLATE ISOLATED IN THAT PROCESS
US20080090833A1 (en) Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form alpha
CZ20024037A3 (cs) Polymorfní formy/hydráty dihydrochloridu N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-6-yl]akrylamidu
RU2248355C2 (ru) 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил)-6- фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота кристаллической модификации в и лекарственное средство на ее основе, обладающее действием против патогенных бактерий
US12384784B2 (en) Polymorphs of Acalabrutinib, a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2018113801A1 (en) Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation
KR100756471B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｃ
HK1058522A (en) Polymorphic forms/hydrates of n-[4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide dihydrochloride
CN114656448A (zh) 一种托匹司他-氨基磺酸共晶
CN117327055A (zh) 一种egfr酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途
SK50092006A3 (sk) Soli aripiprazolu a spôsob ich prípravy