CZ299426B6 - Zpusob prípravy protirakovinových sloucenin a meziprodukty tohoto zpusobu prípravy - Google Patents
Zpusob prípravy protirakovinových sloucenin a meziprodukty tohoto zpusobu prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299426B6 CZ299426B6 CZ20001155A CZ20001155A CZ299426B6 CZ 299426 B6 CZ299426 B6 CZ 299426B6 CZ 20001155 A CZ20001155 A CZ 20001155A CZ 20001155 A CZ20001155 A CZ 20001155A CZ 299426 B6 CZ299426 B6 CZ 299426B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxide
- alkyl
- alkali metal
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- -1 ammonium fluoride compound Chemical class 0.000 claims description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical group CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 5
- ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AVEHIUBUDARRFJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-n-methyl-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1N(C)C1=CC=CC=C1 AVEHIUBUDARRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- NUQUOVYZADJDTI-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C3=CC(OCCOC)=C(OCCOC)C=C3N=CN=2)=C1 NUQUOVYZADJDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000000166 1,3-dioxalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- UMDLPUJBLHKTSG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC(N)=C1 UMDLPUJBLHKTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGKAANSUCZGMFU-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-n-(4-methoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(OC)C=C1 YGKAANSUCZGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZALBJVVJYJJU-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-n-[3-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C1 CCZALBJVVJYJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHDCXVOVTZLGIK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxyethoxy)-n-(4-methoxyphenyl)-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OCCOC)=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1 WHDCXVOVTZLGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMPOHRIQOVKOS-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-6-(2-methoxyethoxy)-n-methyl-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCCC)=CC2=NC=NC=1N(C)C1=CC=CC=C1 UQMPOHRIQOVKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQWGZCJMHRQHW-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-n-(3-ethylphenyl)-6-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(CC)=C1 LCQWGZCJMHRQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- CBPVMWLCFWWMHK-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethylphenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C3=CC(OCCOC)=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 CBPVMWLCFWWMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRKUMSQNWPGUTF-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(3-nitrophenyl)ethynyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XRKUMSQNWPGUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B15/00—Obtaining copper
- C22B15/0002—Preliminary treatment
- C22B15/0004—Preliminary treatment without modification of the copper constituent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B15/00—Obtaining copper
- C22B15/0063—Hydrometallurgy
- C22B15/0065—Leaching or slurrying
- C22B15/0067—Leaching or slurrying with acids or salts thereof
- C22B15/0071—Leaching or slurrying with acids or salts thereof containing sulfur
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P10/00—Technologies related to metal processing
- Y02P10/20—Recycling
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu a meziproduktu prípravy sloucenin obecného vzorce 1 a jejích farmaceuticky prijatelných solí a solvátu a rovnež strukturne príbuzných sloucenin, ve kterých mají R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.15.n. specifické významy. Tyto slouceniny jsou použitelné pri lécení hyperproliferacních chorob, napríklad rakoviny, u savcu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin, které lze použít při léčení hyperproliferačních chorob, například rakoviny, u savců.
io Dosavadní stav techniky
Patent US 5 747 498, který byl vydán 5. května 1998 a je zde zabudován formou odkazů, se týká nové řady chinazolinových derivátů zahrnujících [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)amin-hydrochlorid, které představují inhibitory erbB rodiny onkogenních a pro15 toonkogenních proteintyrosinkináz, například receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a které tedy mohou být použity při léčení proliferačních chorob, například rakoviny u lidí. Patentová přihláška US s názvem „N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4quinazolinamine Mesylate Anhydrate And Monohydrate“ podaná 29. dubna 1998, ve které jsou jako vynálezci označeni T. Norris, D. Santafianos, D. J. M. Allen, R. M. Shanker a J. W. Raggon (Attomey docket PC 10074) a která je zde uvedena formou odkazů, se týká N-(3-ethinylfenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-mesylátu v bezvodé formě a ve formě hydrátu, které mají stejné využití při léčbě rakoviny jako výše uvedená hydrochloridová sůl. Vynález se týká způsobů přípravy protirakovinových sloučenin uváděných ve výše zmíněném patentu USa patentové přihlášce USa meziproduktů tohoto způsobu přípravy.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce
a farmaceuticky přijatelných solí a solvátů těchto sloučenin, ve kterých:
R1 a R2 se každý nezávisle zvolí z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jak alkylová skupina tak alkoxyskupina jsou případně substituovány maximálně 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo -(CH2)q(C6-Cioaryl), ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4;
který zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 2
ve kterém R15, R1 a R2 mají výše definované významy a G znamená blokační skupinu zvolenou z -C(OH)R3R4 a -SiR3R4R5;
R3, R4 a R5 znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
buď (a) alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu v rozpouštědle obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, pokud G znamená -C(OH)R3R4, nebo (b) tetra(Ci-C6alkyl)amoniumfluoridovou sloučeninou v aprotickém rozpouštědle, pokud G znamená -SiR3R4R5.
o
U výhodného proveden, kde G znamená -C(OH)R3R4 je rozpouštědlem sekundární alkohol, například 2-butanol nebo isopropanol a alkalický kov nebo hydroxid alkalického kovu se zvolí z hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu česného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořečnatého a hydroxidu draselného, přičemž nejvýhodnějším je hydroxid sodný.
U dalšího výhodného provedení, kde G znamená -SiR3R4R5, je tetra(Ci-C6alkyl)amoniumfluoridovou sloučeninou tetra(n-butyl)amoniumfluorid a aprotické rozpouštědlo se zvolí z tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethoxyethanu, toluenu, dichloromethanu, chloroformu a směsí dvou nebo více těchto rozpouštědel, přičemž nejvýhodnější je tetrahydrofuran.
:0
Vynález se rovněž týká přípravy sloučeniny obecného vzorce 2, který byl definován výše, přičemž tento způsob zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 3
ve kterém R1 a R2 mají výše definovaný význam, sloučeninou obecného vzorce 4
ve kterém mají G a R15 významy definované pro sloučeninu obecného vzorce 2.
U výhodného provedení výše popsaného způsobu se sloučenina obecného vzorce 3 ošetří sloučeninou obecného vzorce 4 v organickém rozpouštědle, jakým je například dimethylform-2CZ 299426 B6 amid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel, přičemž výhodnějším rozpouštědlem je acetonitril.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce 3, který byl definován 5 výše, přičemž tento způsob zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 5
thionylchloridem v bezvodém dichloromethanu.
U výhodných provedení každé zvýše popsaných reakcí, R1 a R2 oba znamenají 2-methoxyío ethoxyskupinu a R15 znamená atom vodíku.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 1 jsou použitelné při léčení hyperproliferativních chorob, například rakoviny, u savců.
Vynález se rovněž týká meziproduktů obecného vzorce 2, které byly popsány výše, v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce 1.
Výraz „halogenoskupina“, jak je zde uveden, označuje, není-li stanoveno jinak, fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu nebo jodoskupinu. Výhodnými halogenoskupinami jsou fluoro20 skupina, chloroskupina a bromoskupina.
Výraz „alkylová skupina“, jak je zde uveden, označuje, není-li stanoveno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové radikály, které mají přímé, větvené nebo cyklické části nebo kombinaci těchto částí. Je zřejmé, že pro alkylovou skupinu, která má zahrnovat cyklické částic, je žádoucí, aby obsahovala alespoň 3 atomy uhlíku.
Výraz „arylová skupina“, jak je zde uveden, označuje, není-li stanoveno jinak, organický radikál odvozený z aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, například fenylový nebo naftylový radikál.
Výraz „4- až 10-členný heterocyklus“, jak je zde uveden, označuje, není-li stanoveno jinak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom, který se zvolí z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, přičemž každá heterocyklická skupina má ve svém heterocyklickém systému 4 až 10 atomů. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupiny, které mají ve svém kruhovém systému pouze 4 atomy, ale aromatické heterocyklické skupiny musí mít ve svém kruhovém systému alespoň 5 atomů. Heterocyklické skupiny zahrnují kondenzované kruhové systémy s benzenovými jádry a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxoskupinami. Příkladem 4-členné heterocyklické skupiny je azetidinylová skupina (odvozená z azetidinu). Příkladem 5-členné heterocyklické skupiny je thiazolylová skupina a příkladem 10-členné heterocyklické skupiny je chinolinylová skupina. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují pyrroli-dinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetra-hydrothienylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, thioxanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, oxetanylovou skupinu, thietanylovou skupinu, homopiperidinylovou skupinu, oxepanylovou skupinu, thiepanylovou skupinu, oxazepinylovou skupinu, diazepinylovou skupinu, hiazepinylovou skupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridinylovou skupinu, 2-pyrrolidinylovou skupinu, 3-pyrrolinylovou skupinu, indolinylovou skupinu, 2H-pyranylovou skupinu, 4H-pyranylovou skupinu, dioxanylovou skupinu, 1,3-dioxalanylovou skupinu,
-3 CZ 299426 B6 pyrazolinylovou skupinu, dithionylovou skupinu, dithiolanylovou skupinu, dihydropyra-nylovou skupinu, dihydrothienylovou skupinu, dihydrofura-nylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, imidazoli-nylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanylovou skupinu, 3-azabicyklo[4.1.0]-heptanylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu a chinolizinylovou skupinu. Příklady aromatických heterocyklických skupin zahrnují pyridinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, benzofurazanylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, chinazoli15 nylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu a furopyridinylovou skupinu. Tyto skupiny mohou být, kde je to možné, navázány přes uhlík nebo přes dusík. Například sloučeninou odvozenou zpyrrolu může být 1-pyrrolylová skupina (navázaná přes dusík) nebo 3-pyrrolylová skupina (navázaná přes uhlík).
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl (soli)“, jak je zde použit, označuje, není-li stanoveno jinak, soli kyselých nebo zásaditých skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny připravené podle vynálezu, které mají bazickou povahu, jsou schopny tvořit široké spektrum solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyselinami, které lze použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí těchto bazických sloučenin, jsou sloučeniny tvořící netoxické kyselinové adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, isonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, vinan, pantothenát, kyselý vinan, askorbát, sukcinát, maleát, gantisinát, fumarát, glukonát, glukuronát, glukarát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, ben30 zensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát, tj. l,T-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové)soli. Sloučeniny připravené podle vynálezu, které zahrnují bazickou část, například aminoskupinu, mohou kromě výše uvedeného výčtu kyselin s různými aminokyselinami tvořit farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit bazické soli s různými farmakologický přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné soli sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají asymetrické středy a existují tedy v různých enantiomemích a diastereomemích formách. Tento vynález se týká všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin připravených podle vynálezu a jejich směsí. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou rovněž existovat jako tautomery. Tento vynález se týká použití všech těchto tautomerů a jejich směsí.
Předmět vynálezu rovněž zahrnuje isotopicky značené sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou identické s již citovanými v souvislosti s obecným vzorcem 1, ale stím, že se vezme v úvahu skutečnost, že je jeden nebo více atomů nahrazeno atomem, který má atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla, které má zpravidla přírodní forma. Příklady isotopů, které lze zabudovat do sloučenin, podle vynálezu, zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jakými jsou například 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, l7O, 35S, l8F a 36C1. Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, jejich prekurzory a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo zmíněných prekurzorů, které obsahují výše jmenované isotopy a/nebo další isotopy jiných atomů, spadají do rozsahu vynálezu. Určité isotopicky značené sloučeniny
-4CZ 299426 B6 podle vynálezu, například sloučeniny, ve kterých jsou zabudovány radioaktivní isotopy, jakými jsou 3H a l4C, jsou použitelné při testování léčiv a/nebo distribuce v tkáňovém substrátu. Tritium, tj. 3H, a isotop uhlíku l4C jsou zvláště výhodné pro svou snadnou přípravu a detekovatelnost. Kromě toho substituce těžšími isotopy, například deuteriem, tj. 2H, může nabídnout určité terapeutické výhody plynoucí z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu rozkladu in vivo, nebo snížení dávkových požadavků, což může být za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu a jejich prekurzory lze zpravidla připravit, postupy popsanými v reakčních schématech a/nebo příkladové části přihlášky vynálezu, nahrazením neisotopicky značeného reakčního činidla, snadno dostupným isotopicky ío značeným reakčním činidlem.
Reakční schéma 1
(1)
-5CZ 299426 B6
Reakční schéma 2
(8)
-6CZ 299426 B6
Způsoby podle vynálezu znázorňují reakční schémata 1 až 3. Všechny reakce uvedené v těchto reakčních schématech a popsané níže, nejsou-li specifikovány jiné podmínky, se provádějí za atmosférického tlaku a při pokojové teplotě (přibližně 20 až 25 °C). Rovněž substituenty R1 až R10, R15, G a G1 mají, není-li stanoveno jinak, výše definované významy.
Podle reakčního schématu 1 lze sloučeniny obecného vzorce 1 připravit ošetřením výchozí sloučeniny obecného vzorce 5, kterou lze připravit způsoby známými odborníkům v daném oboru, thionylchloridem v bezvodém dichloromethanu, při refluxní teplotě (přibližně 38 až 42 °C při atmosférickém tlaku), které poskytne sloučeninu obecného vzorce 3. Sloučeninu obecného vzorio ce 2 lze získat ošetřením sloučeniny obecného vzorce 3 sloučeninou obecného vzorce 4 v organickém rozpouštědle, například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, výhodně v acetonitrilu, při teplotě, která se pohybuje v rozmezí od 50 °C do refluxní teploty a výhodně při refluxní teplotě. Sloučeninu obecného vzorce 1 lze potom připravit ošetřením sloučeniny obecného vzorce 2 alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu v rozpouštědle obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou alespoň jednou hydroxyskupinou v případě, že G znamená -C(OH)R3R4, nebo tetraalkylamoniumfluoridovou sloučeninou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích v přítomnosti aprotického rozpouštědla v případě, že G znamená -SiR3R4R5. Pokud G znamená -C(OH)R3R4, potom je rozpouštědlem výhodně sekundární alkohol, například
2-butanol, nebo isopropanol a alkalický kov nebo hydroxid alkalického kovu se zvolí z hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu česného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořečnatého a hydroxidu draselného, přičemž výhodně se použije hydroxid sodný a reakce se provádí při teplotě přibližně 100 až 150 °C. Pokud G znamená-SiR3R4R5, potom je tetraalkylamoniumfluoridovou sloučeninou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích výhodně tetra(n-butyl)25 amoniumfluorid, aprotické rozpouštědlo lze zvolit z tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethoxymethanu, toluenu, dichloromethanu, chloroformu a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, přičemž výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran a reakce se výhodně provádí při teplotě, která se pohybuje v rozmezí od pokojové teploty do přibližně 70 °C. Protirakovinové sloučeniny obecného vzorce 1 lze převést níže popsaným způsobem na farmaceuticky přijatelné soli.
Podle reakčního schématu 2 lze protirakovinové sloučeniny obecného vzorce 6 a 7 připravit ošetřením meziproduktu 8 primárním nebo sekundárním alkoholem obecného vzorce R7-OH, ve kterém R7 má výše definovaný význam, v přítomnosti alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu, jakým je například hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid česný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a hydroxid draselný, výhodně v přítomnosti hydroxidu sodného při teplotě, která se pohybuje přibližně od 100 do 150 °C. Použití sekundárního alkoholu obecného vzorce R7-OH bude minimalizovat konverzi na asymetrický analog obecného vzorce 7, zatímco použití primárního alkoholu obecného vzorce R7-OH zvýší relativní koncentraci asymetrického analogu obecného vzorce 7. V závislosti na tom, který analog je výhodným, může být výhodný sekundární nebo primární alkohol. Sloučeniny obecného vzorce 6 a 7 lze oddělit různými způsoby, které jsou odborníkům v daném oboru dobře známy, například chromatograficky. Sloučeniny obecného vzorce 6 a 7 lze níže popsaným způsobem převést na farmaceuticky přijatelné soli.
Podle reakčního schématu 3 lze sloučeniny obecného vzorce 9 připravit ošetřením sloučenin obecného vzorce 10 primárním nebo sekundárním alkoholem obecného vzorce R7-OH způsobem popsaným v reakčním schématu 2. Protože cílem reakce popsané v reakčním schématu 3 je příprava asymetrického analogu, bude výhodné použití primárního alkoholu obecného vzorce R7-OH. Sloučeniny obecného vzorce 9 lze převést níže popsaným způsobem na farmaceuticky přijatelné soli.
Některé výše popsané sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mohou mít asymetrické atomy uhlíku. Sloučeniny, které mají na jednom nebo více středech směs isomerů, budou existovat jako diastereomemí směsi, z nichž lze jednotlivé diastereomery izolovat na základě jejich fyzikálně-chemických odlišností metodami, které jsou odborníkům v daném oboru známé,
-7CZ 299426 B6 například pomocí chromatografie nebo frakční krystalizace. Všechny tyto isomery včetně směsí diastereomerů spadaj í do rozsahu vynálezu.
Výše uvedené sloučeniny, které mají bazickou povahu, jsou schopny s různými anorganickými a organickými kyselinami tvořit celou řadu různých solí. Ačkoli tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné, pro podání savcům v praxi je často žádoucí nejprve z reakční směsi izolovat sloučeninu podle vynálezu ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a tu jednoduše převést zpět pomocí alkalického reakčního činidla na volnou bazickou formu a tuto formu následně převést na farmaceuticky přijatelnou kyselinovou adiční sůl. Kyselinové adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu se snadno připraví ošetřením bazické sloučeniny v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou kyselinovou sůl lze rovněž vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Výše uvedené sloučeniny, které mají kyselý charakter, jsou schopné s různými farmakologický přijatelnými kationty tvořit bazické soli. Příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se připraví běžnými technikami. Chemickými bázemi, které lze použít jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu, jsou ty, které tvoří netoxické bazické soli s kyselými sloučeninami podle vynálezu. Tyto netoxické bazické soli zahrnují soli odvozené od farmakologický přijatelných kationtů, jakými jsou kationt sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku atd. Tyto soli lze snadno připravit ošetřením odpovídajících kyselých sloučenin vodným roz25 tokem obsahujícím požadovaný alkoxid alkalického kovu nebo kovový hydroxid a následným odpařením výsledného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze tyto soli připravit smísením nižších alkanolových roztoků kyselých sloučenin s požadovaným alkoxidem alkalického kovu nebo kovového hydroxidu a následným odpařením výsledného roztoku dosucha. V obou případech se výhodně použijí stechiometrická množství reakčních činidel, čímž se zajistí kompletní průběh reakce a maximální výtěžky požadovaného finálního produktu.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-[(trimethylsilyl)ethinyl]nitrobenzenu
Směs l-bromo-3-nitrobenzenu (10,0 g, 49,45 mmol) a trimethylsilylacetylenu (8,4 ml, 59,34 mmol) se ošetřila triethylaminem (33 ml) za vzniku malého množství bílé sraženiny. Výsledná směs se ošetřila dichlorobis(trifenylfosfon)palladiem II (7 mg, 0,01 mmol) a jodidem měďným (8,5 mg, 0,04 mmol), ohřála na 80 až 85 °C (teplota olejové lázně) a při této teplotě se udržovala 4 hodiny. Výsledná, jasně žlutá směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a pevná látka se odstranila filtrací pomocí triethylaminu (33 ml). Čirý, žlutý roztok se zahustil odpařováním a po sušení ve vakuu, které se provádělo přes noc při pokojové teplotě, poskytl titulní produkt (11,11 g, 102% výtěžek) ve formě tmavě hnědého oleje. Plynová chromatografie/hmotová spektroskopie naznačily, že finální sloučenina má 100% čistotu m/e 219 (M+H)+.
Příklad 2
Příprava 3-[(trimethylsilyl)ethinyl]anilinu
Výše popsaným způsobem připravená směs nitrosloučeniny 3-[(trimethylsilyl)ethinyl]nitrobenzenu (0,86 g, 3,92 mmol) ve 2-propanolu (30 ml) se odplynila dusíkem a ošetřila 5 % platiny
-8CZ 299426 B6 na alumině (268 mg). Směs se 22 hodin protřepávala pod vodíkovou atmosférou (0,21 MPa) na protřepávacím přístroji Parr. Reakční směs se přefiltrovala přes nízký polštářek Celite (diatomová zemina) a po zahuštění odpařováním poskytla olej, který se sušil přes noc ve vakuu a poskytl produkt (692 mg, 93% výtěžek) ve formě žlutohnědého oleje.
δΗ (300 MHz; CDC13) 0,24 (9H, s), 3,56 (2H, bs), 6,62 (1H, ddd, J = 1,0, 2,3 & 8,0), 6,78 (1H, t, J = 2,2), 6,87 (1H, dt, J = 7,7 & 1,2), 7,07 (1H, t, J = 7,8); dc (75,5 MHz; CDC13), 93,4, 105,4, 115,6, 118,2, 122,4, 123,8, 129,2, 146,2; m/e 190 (M+H)+.
Příklad 3
Příprava monohydrochloridu 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-N-[3-[(trimethylsilyl)ethinyl]fenyl]-4chinazolinaminu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (942 mg, 3,01 mmol) se ošetřil roztokem anilinu (645 mg, 3,41 mmol) ve 2-propanolu (14 ml) a 2,5 hodiny vařil pod zpětným chladičem. Směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a 1 hodinu se míchala. Pevná látka se shromáždila filtrací, propláchla 2-propanolem (5 ml) a po vysušení ve vakuu, které se provádělo přes noc, poskytla titulní produkt (1,33 g, 88% výtěžek) ve formě bílé, pevné látky.
δΗ (400 MHz; CDC13) 0,21 (9H, s), 3,38 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,10 (2H, s), 4,53 (2H, s), 7,20 (1H, t, J = 7,8), 7,23 - 7,28 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 7,8), 7,88 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H, s); m/e 466 (M+H)+.
Příklad 4
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
Výše popsaným způsobem připravená suspenze silylové sloučeniny monohydrochloridu 6,7-bis30 (2-methoxyethoxy)-N-[3-[(trimethylsilyl)ethinyl]fenyl]^l-chinazDlinaminu (1,22 g, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6,1 ml) se ošetřila 1M roztokem tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (2,6 ml, 2,55 mmol) a míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Roztok se ošetřil
2-propanolem (12,2 ml) a zahustil odpařováním. Olej ve 2-propanolu (20 ml) se ošetřil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,2 ml) a poskytl sraženinu. Směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Pevná látka se shromáždila fdtraci, propláchla 2-propanolem (2 ml) a po vysušení ve vakuu poskytla titulní produkt (747 mg, 72% výtěžek) ve formě na zcela bílé, pevné látky (teplota tání 226 až 229 °C).
δΗ (300 MHz, d6-DMSO) 3,36 (6H, s), 3,77- 3,80 (4H, m), 4,30 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,41 40 (1H, d, J = 7,8), 7,50 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,1), 7,88 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,86 (1H, s), 11,48 (1H, bs); dc (100 MHz; d6-DMSO) 58,4, 58,5, 68,7, 69,2, 69,7, 67,0, 81,3, 83,0, 100,3, 105,2, 107,2, 121,9, 125,4, 127,6, 128,9, 129,2, 135,2, 137,7, 148,3, 149,2, 155,4, 158,0; m/e 394 (M+H)+.
Příklad 5
Příprava monohydrochloridu 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]fenyl]-2methyl-3-butin-2-olu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (15 g, 48 mmol), 4-(3-aminofenyl)-2-methyl3-butin-2-ol (9,2 g, 52,8 mmol) a acetonitril (225 ml) se 5 hodin vařily pod zpětným chladičem. Směs se ochladila na 5 až 10 °C a jednu hodinu míchala. Pevná látka se shromáždila filtrací, propláchla acetonitrilem (15 ml) a po vysušení ve vakuu, které se provádělo přes noc, poskytla titulní produkt (23,4 g, 100% výtěžek) ve formě bílé, pevné látky.
-9CZ 299426 B6 δΗ (400 MHz, dé-DMSO) 1,44 (6H, s), 3,31 - 3,32 (6H, m), 3,69- 3,75 (4H, m), 4,24-4,30 (2H, m), 4,35 - 4,37 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,72 - 7,74 (2H, m), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 11,64 (1H, s); m/e 452 (M+H)+.
Příklad 6
Příprava 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]fenyl]-2-methyl-3-butin-2-olu
Výše popsaným způsobem připravený monohydrochlorid 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4io chinazolinyl]amino]fenyl]-2-methyl-3-butin-2-olu (19,0 g, 39,7 mmol), voda (95 ml) a ethylacetát (380 ml) se společně míchaly při pokojové teplotě za vzniku směsi. Hodnota pH směsi se nastavila pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného na 10 až 12 a směs se rozdělila do dvou vrstev. Organická vrstva se po separaci z vodné vrstvy zahustila za vakua do konečného objemu přibližně 190 ml. Po periodě granulace v ledové lázni se vytvořily krystaly titulního produktu, které po odfiltrování a vysušení poskytly 15,13 g produktu (86% výtěžek).
δΗ (400 MHz, CDCf) 1,56 (6H, s), 3,35 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,7-3,71 (4H, m), 4,13 - 4,19 (4H,m), 7,0 (1H, m), 7,13 - 7,17 (2H, m), 7,3 (lH,m), 7,6 (2H, m), 8,55 (1H, s); m/e 452 (M+H)+.
Příklad 7
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)^l-chinazolinaminu
Výše popsaným způsobem připravený monohydrochlorid 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinyl]-amino]fenyl]-2-methyl-3-butin-2-olu (32,34 g, 66,3 mmol), voda (300 ml) a 1-butanol (600 ml) se společně míchaly při pokojové teplotě za vzniku směsi. Hodnota pH směsi se nastavila pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného na 10 až 12 a směs se rozdělila do dvou vrstev. Organická vrstva se oddělila od vodné vrstvy a zahustila za atmosférického tlaku tak, že se z 1-butanolového roztoku azeotropním způsobem odstranila voda. Konečný objem 1-butanolového roztoku byl přibližně 300 ml. Bezvodý, pevný hydroxid sodný (0,13 g, 3,3 mmol) se přidal do azeotropním způsobem vysušeného 1-butanolového roztoku a výsledná směs se ohřála pod zpětným chladičem na 115 až 120 °C a při této teplotě se udržovala 24 hodin. 1-Butanol (150 ml) se odstranil destilací a koncentrovaná reakční směs se ochladila na 15 až
25 °C. Do ochlazeného koncentrátu se přidala koncentrovaná kyselina chloro-vodíková (6,1 ml) a 1-butanol (60 ml) a směs se přes noc granulovala při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizaci. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací a za vakua při 45 až 50 °C zbavily odpařováním 1-butanolu. Tímto způsobem se získalo 21,0 g titulního produktu (73,7% výtěžek) s 96,5% čistotou (HPLC).
Příklad 8
Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, soli kyseliny methansulfonové
Výše popsaným způsobem připravený monohydrochlorid 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinyl]amino]fenyl]-2-methyl-3-butin-2-olu (32,34 g, 66,3 mmol), voda (300 ml) a 1-butanol (600 ml) se společně míchaly při pokojové teplotě za vzniku směsi. Hodnota pH směsi se nastavila pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného na 10 až 12 a směs se rozdělila do dvou vrstev. Organická vrstva se oddělila od vodné vrstvy a zahustila za atmosférického tlaku tak, že se z 1-butanolového roztoku azeotropním způsobem odstranila voda. Konečný objem 1-butanolového roztoku byl přibližně 300 ml. Bezvodý, pevný hydroxid sodný (0,13 g, 3,3 mmol) se přidal do azeotropním způsobem vysušeného 1-butanolového roztoku a výsledná směs se ohřála pod zpětným chladičem na 115 až 120 °C a při této teplotě se udržovala 24 hodin.
Reakční směs se ochladila na 15 až 25 °C, do ochlazeného koncentrátu se přidala kyselina
-10CZ 299426 B6 methansulfonová (4,6 ml) a směs se přes noc granulovala při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizaci. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 1-butanolem (25 ml) a za vakua při 45 až 50 °C zbavily odpařováním 1-butanolu. Tímto způsobem se získalo 29,16 g titulního produktu (90% výtěžek) s 96,7% čistotou (HPLC).
Příklad 9
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu ío Výše připravený 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl|amino]-fěnyl]-2-methyl-3butin-2-ol (20,0 g, 44,3 mmol), bezvodý, pevný hydroxid sodný (0,09 g, 2,2 mmol) a 2-butanol (400 ml) se smíchaly a pod zpětným chladičem ohřály na teplotu 100 až 102 °C, při které se udržovaly 36 hodin. Reakční směs se ochladila na 15 až 25 °C a do takto ochlazené směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,1 ml). Výsledná směs se granulovala přes noc při teplotě došlo ke krystalizaci. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 2-butanolem (25 ml), vysušily za vakua při 45 až 50 °C a po odstranění 2-butanolu poskytly 17,7 g produktu (93% výtěžek) s 99,1% čistotou (HPLC).
Příklad 10
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
Výše připravený 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]-fenyl]-2-methyl-3butin-2-ol (20,0 g, 44,3 mmol), bezvodý, pevný hydroxid sodný (260 mg, 6,5 mmol) a 2-butanol (200 ml) se smíchaly v tlakové nádobě ohřály na 135 až 140 °C a při této teplotě se udržovaly hodin. Reakční směs se ochladila na 60 až 65 °C a do takto ochlazené směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,8 ml). Výsledná směs se granulovala přes noc při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizaci. Směs se ošetřila vodou (10 ml) a 21 hodin míchala při teplotě 58 až 68 °C, ochladila na 15 až 20 °C a po dobu 2 hodin granu30 lovala. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 2-propanolem (2 x 30 ml), vysušily za vakua při 45 až 50 °C a po odstranění 2-propanolu poskytly 17,6 g produktu (92% výtěžek).
Příklad 11
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
Výše připravený 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]-fenyl]-2-methyl-3butin-2-ol (5,0 g, 11 mmol), bezvodý, pevný hydroxid sodný (44 mg, 11 mmol) a 2-methoxyethanol (50 ml) se smíchaly a pod zpětným chladičem vařily 47 hodin. Reakční směs se ochladila na 20 až 25 °C a do takto ochlazené směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,1 ml). Výsledná směs se granulovala po dobu 1 hodiny při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizaci. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 2-methoxyethanolem (10 ml), vysušily za vakua při 45 až 50 °C a po odstranění 2-methoxyethanolu poskytly 3,73 g produktu (78% výtěžek).
Příklad 12
Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, soli kyseliny methansulfonové
Výše připravený 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]-fenyl]-2-methyl-3butin-2-ol (20,0 g, 44,3 mmol), bezvodý, pevný hydroxid sodný (0,09 g, 2,2 mmol) a 2-butanol (400 ml) se smíchaly a pod zpětný chladičem ohřály na teplotu 100 až 102 °C, při které se udržovaly 36 hodin. Reakční směs se ochladila na 15 až 25 °C a do takto ochlazené směsi se
-11 CZ 299426 B6 přidala kyselina methansulfonová (5,1 g, 53,2 mmol). Výsledná směs se granulovala přes noc při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizaci. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 2-butanolem (25 ml), vysušily za vakua při 45 až 50 °C a po odstranění 2-butanolu poskytly 19,45 g produktu (90% výtěžek) s 98,5% čistotou (HPLC).
Příklad 13
Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinyl (50 g, 160 mmol), 3-ethylanilin (21,34 g,
176 mmol) a 2-propanol (500 ml) se ohřály na teplotu 78 až 82 °C a při této teplotě se udržovaly hodin. Směs se ochladila na 5 až 10 °C a 1 hodinu míchala. Pevná látka se shromáždila filtrací a smísila s vodou (200 ml) a ethylacetátem (500 ml). Hodnota pH směsi se pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného nastavila na 10 až 12 a směs se rozdělila do vrstev. Organická vrstva se oddělila a promyla vodou (200 ml), solankou (200 ml) a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila na olej. Olej se nechal ztuhnout a po vysušení za vakua při až 25 °C poskytl titulní produkt (57,2 g, 90% výtěžek) ve formě bílé, pevné látky s teplotou tání 72 až 74 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 1,16 (3H, t, J = 7,6), 2,58 (2H, q, J = 7,6), 3,32 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,01 2,47 (2H, m), 2,08 - 2,54 (2H, m), 4,07 - 4,12 (4H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6), 7,11 (1H, s), 7,21 (1H, t, J= 7,8), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, d, J= 8,0), 8,13 (1H, bs), 8,58 (1H, s); 8C(75,5 MHz; CDC13) 15,4, 28,8, 59,1, 68,2, 68,9, 70,4, 70,8, 103,0, 108,3, 109,3, 119,7, 121,7,
123,9, 128,8, 138,6, 145,1, 147,0, 148,6, 153,6, 154,4, 156,9; vmax (KBr) cm 1 3136 (s), 1624 (s), 1575 (s), 1535 (s), 1487 (s); m/z 398 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C22H27N3O4.0,25 H2O: C, 65,73 %; H, 6,90 %; N, 10,45 %; nalezeno C, 65,64 %; H, 6,96 %; N, 10,32 %.
Příklad 14
Příprava N-(3-ethylfenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-benzyloxy-4-chinazolinaminu
Výše popsaným způsobem připravený N-(3-ethylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin (4,0 g, 10 mmol), pevný, bezvodý hydroxid sodný (104 mg, 2,6 mmol) a benzylalkohol (20 ml) se ohřály na teplotu 150 až 152 °C a při této teplotě se udržovaly 23 hodin. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradienční eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem a poskytla bílou, pevnou látku, která po vysušení za vakua při 45 až 50 °C poskytla titulní produkt (2,52 g, 58% výtěžek) s teplotou tání 156 až 157 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 1,17 (3H, t, J = 7,6), 2,58 (2H, q, J = 7,6), 3,33 (3H, s), 3,65 -3,68 (2H, m), 4,07 - 4,11 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,7), 7,18 - 7,29 (5H, m), 7,35 - 7,42 (4H, m), 7,50 (1H, d, J= 8,0), 8,20 (1H, bs), 8,61 (1H, s); bc(75,5 MHz; CDC13) 14,2, 15,4, 28,8,
59,2, 69,2, 70,7, 70,8, 103,2, 109,1, 109,4, 119,7, 121,7, 124,0, 127,3, 128,1, 128,5, 128,8, 135,8, 138,6, 145,1, 147,0, 148,9, 153,7, 154,2, 156,9; vmax (KBr) cm 1 1625, 1611, 1565; m/z 430 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C26H27N3O3: C, 72,70 %; H, 6,34 %; N, 9,78 %; nalezeno C, 71,42 %; H, 6,50 %; N, 9,48 %.
Příklad 15
Příprava N-(3-ethylfenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-butyloxy-4-chinazolinaminu
Výše připravený N-(3-ethylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin (4,0 g, 10 mmol), pevný, bezvodý hydroxid sodný (94 mg, 2,36 mmol) a 1-butanol (20 ml) se 12 dní vařily pod
- 12CZ 299426 B6 zpětným chladičem. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu, purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradienční eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem a poskytla bílou, pevnou látku, která po vysušení za vakua při 45 až 50 °C poskytla titulní produkt (2,57 g, 65% výtěžek) s teplotou tání 90 až 92 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 0,93 (3H, t, J = 7,4), 1,19 (3H, t, J = 7,6), 1,45 (2H, sextet, J = 7,5), 1,79 (2H, pentet, J = 6,9), 2,61 (2H, q, J = 7,6), 3,39 (3H, s), 3,70 - 3,74 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,6), 4,12 - 4,15 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,7), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, t, J = 7,8), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,0), 7,95 (1H, bs), 8,60 (1H, s); óc (75,5 MHz; CDC13) 13,8, 15,4, 19,2, 28,8, 30,8, 59,3, 68,7, 69,3, 70,9, 103,2, 108,2, 108,9, 119,6, 121,6, 124,0, 128,9, 138,6, 145,2,
147,2, 148,8, 153,6, 154,9, 156,8; vmax (KBr) cm1 1618, 1576, 1519; m/z 396 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C23H29N3O3: C, 69,85 %; H, 7,39 %; N, 10,63 %; nalezeno C, 70,90 %; H, 7,56 %; N, 10,66 %.
Příklad 16
Příprava N-(4-methoxyfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (25 g, 79,9 mmol), 4-anisidin (9,8 g, 79,9 mmol) a 2-propanol (250 ml) se ohřály na teplotu 78 až 82 °C a při této teplotě se udržovaly 16 hodin. Směs se ochladila na teplotu 5 až 10 °C a míchala 1 hodinu. Pevná látka se shromáždila filtrací a propláchla 2-propanolem (25 ml). Izolovaná pevná látka se rekrystalizovala ze směsi ethanolu a vody a po celonočním sušení ve vakuové peci při 40 až 45 °C se smíchala s vodou (100 ml) a ethylacetátem (250 ml). Hodnota pH směsi se pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného nastavila na 10 až 12 a směs se rozdělila do dvou vrstev. Organická vrstva se oddělila a propláchla vodou (200 ml), solankou (200 ml), vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a po zahuštění poskytla pevnou, bílou látku, která se sušila za vakua při 40 až 45 °C a poskytla požadovaný produkt (20,86 g, 65% výtěžek) s teplotou tání 186 až 187 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 3,31 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,62 - 3,65 (2H, m), 3,70 - 3,72 (2H, m), 3,74 (3H,s), 4,04 - 4,11 (4H, m), 6,83 (2H, d, J= 9,0), 7,09 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 9,0), 8,12 (1H, bs), 1H, s); bc (75,5 MHz; CDC13) 55,4, 59,2, 68,2, 69,0, 70,4, 70,8, 103,1,
108,3, 109,1, 114,2, 124,7, 131,4, 146,8, 148,6, 153,7, 154,3, 156,7, 157,3; v„ 1590, 1582, 1511; m/z 400 (M+H)+;
(KBr) cm 1619, elementární analýza: vypočteno pro C2iH25N3O5: C, 63,42 %; H, 6,31 %; N, 10,52 %; nalezeno C, 63,30 %; H, 6,37 %; N, 10,47 %.
Příklad 17
Příprava N-(4-methoxyfenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-benzyloxy-4-chinazolinaminu
Výše připravený N-(4-methoxyfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazo-linamin (2,0 g,
4,6 mmol), pevný, bezvodý hydroxid sodný (104 mg, 2,6 mmol) a benzylalkohol (20 ml) se ohřály na teplotu 145 až 150 °C a při této teplotě se udržovaly 18 hodin. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu, purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradienční eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem a poskytla bílou, pevnou látku, která po vysušení za vakua při 45 až 50 °C poskytla titulní produkt (0,915 g, 42% výtěžek) s teplotou tání 208 až 209 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 3,34 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 4,2), 3,74 (3H, s), 4,10 (2H, bs), 5,13 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,9), 7,20- 7,30 (5H, m), 7,36 - 7,38 (3H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,9), 8,10 (1H, bs), 8,54 (1H, s); δ€ (75,5 MHz; CDC13) 55,5, 59,3, 69,2, 70,7, 70,9, 103,3, 109,0, 109,1,
-13CZ 299426 B6
114,2, 124,6, 127,3, 128,1, 128,5, 131,3, 135,8, 146,8, 148,8, 153,7, 154,2, 154,2, 156,8, 157,2; vmax (KBr) cm“1 1619, 1580, 1511; m/z 432 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C25H25N3O4: C, 69,59 %; H, 5,84 %; N, 9,74 %; nalezeno C, 69,48 %; H, 5,85 %; N, 9,68 %.
Příklad 18
Příprava N-fenyl-N-methyl-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (10 g, 31,97 mmol), N-methylanilin (3,5 ml, 31,97 mmol) a acetonitril (100 ml) se ohřály na teplotu 78 až 82 °C a při této teplotě se udržovaly 24 hodin. Směs se ochladila na teplotu 5 až 10 °C a míchala 0,5 hodiny. Pevná látka se shromáždila fdtraci a sušila 5 hodiny ve vakuové peci při 50 až 55 °C. Izolovaná pevná látka se smíchala s vodou (50 ml) a ethylacetátem (200 ml). Hodnota pH směsi se pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného nastavila na 10 až 12 a směs se rozdělila do dvou vrstev. Organická vrstva se oddělila, propláchla vodou (50 ml), solankou (50 ml), vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a po zahuštění poskytla pevnou, bílou látku, která se sušila za vakua při 50 až 55 °C a poskytla požadovaný produkt (8,55 g, 70% výtěžek) s teplotou tání 109 až 111 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 3,33 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,42- 3,45 (2H, m), 3,48- 3,51 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,74 - 3,78 (2H, m), 4,16 - 4,20 (2H, m), 6,33 (1H, s), 7,11 - 7,20 (4H, m), 7,83 (2H, t, J = 7,8), 8,68 (1H, s); óc (75,5 MHz; CDC13) 42,0, 59,2, 59,3, 67,6, 68,2, 70,3, 70,4, 106,5, 107,9, 110,9, 125,8, 126,0, 129,9, 147,0, 148,4, 148,7, 153,0, 153,4, 160,4; vmax(KBr) cm“ 1 1615, 1571, 1497; m/z 384 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C21H25N3O4: C, 65,78 %; H, 6,57 %; N, 10,96 %; nalezeno C, 65,85 %; H, 6,52 %; N, 11,01 %.
Příklad 19
Příprava N-fenyl-N-methyl-6-(2-methoxyethoxy)-7-butyloxy-4-chinazolinaminu
Výše popsaným způsobem připravený N-methyl-N-fenyl-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin (1,0 g, 2,61 mmol), pevný, bezvodý hydroxid sodný (97,5 mg, 2,43 mmol) a 1-butanol (10 ml) se vařily 24 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradienční eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem a poskytla bílou, pevnou látku, která po vysušení za vakua při 45 až 50 °C poskytla titulní produkt (517 mg, 52% výtěžek) s teplotou tání 62 až 63 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 0,93 (3H, t, J = 7,4), 1,45 (2H, sextet, J = 7,4), 1,80 (2H, penten, J = 6,7), 3,35 (3H, s), 3,44- 3,52 (4H, m), 3,59 (3H, s), 4,05 (2H, t, J = 6,7), 6,34 (1H, s), 7,12-7,21 (4H, m), 7,34 (2H, t, J = 7,7), 8,69 (1H, s); δε (75,5 MHz; CDC13) 13,8, 19,2, 30,7, 42,0, 59,2, 67,8, 68,6, 70,4, 106,5, 107,7, 110,6, 125,8, 125,9, 129,9, 147,0, 148,6, 153,0, 153,8, 160,4; vmax (KBr) cm“1 1616, 1572, 1543; m/z 382 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C22H27N3O3: C, 69,27 %; H, 7,14 %; N, 11,02 %; nalezeno C, 69,39 %; H, 7,38 %; N, 10,86 %.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny, ve kterých:10 R1 a R2 se každý nezávisle zvolí z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jak alkylová skupina tak alkoxyskupina jsou případně substituovány maximálně 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo -(CH2)q(C6-Cioaryl),15 ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4, vyznačený tím, že zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 2 ve kterém R15, R1 a R2 mají výše definované významy a G znamená blokační skupinu zvolenou z 20 -C(OH)R3R4 a -SiR3R4R5;R3, R4 a R5 znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;buď (a) alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu v rozpouštědle obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, pokud G znamená -C(OH)R3R4, nebo (b) tetra(Ci-C6alkyl)amoniumfluoridovou sloučeninou v aprotickém roz25 pouštědle, pokud G znamená -SiR3R4R5.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, žeG znamená -C(OH)R3R4, rozpouštědlem je sekundární alkohol a alkalický kov nebo hydroxid alkalického kovu se zvolí z hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu česného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořečnatého30 a hydroxidu draselného.- 15CZ 299426 B6
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že rozpouštědlem je 2-butanol nebo isopropanol nebo směs těchto dvou rozpouštědel a alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu je hydroxid sodný.
- 5 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že G znamená-SiR3R4R5, tetra(C]-C6alkyljamoniumfluoridovou sloučeninou je tetra(n-butyl)amoniumfluorid a aprotické rozpouštědlo se zvolí z tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethoxyethanu, toluenu, dichlormethanu, chloroformu a směsí dvou nebo více těchto rozpouštědel.io 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že jak R1, tak R2 znamená 2-methoxyethoxyskupinu a R15 znamená atom vodíku.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 2 připraví ošetřením sloučeniny obecného vzorce 3 ve kterém R1 a R2 mají význam definovaný v nároku 1, sloučeninou obecného vzorce 420 ve kterém mají R15 a G významy definované v nároku 1.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 3 ošetří sloučeninou obecného vzorce 4 v organickém rozpouštědle zvoleném z dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že rozpouštědlem je acetonitril, jak R1 tak R2 znamená 2-methoxyethoxyskupinu a R15 znamená atom vodíku.
- 9. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 3 30 připraví ošetřením sloučeniny obecného vzorce 5 thionylchloridem v bezvodém dichloromethanu.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že jak R1, tak R2 znamená 2-methoxy35 ethoxyskupinu.-16CZ 299426 B6
- 11. Sloučenina obecného vzorce 2 ve kterém se R1 a R2 každý nezávisle zvolí z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a 5 alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jak alkylová skupina, tak alkoxyskupina jsou případně substituované maximálně 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;G znamená blokační skupinu zvolenou z -C(OH)R3R4 a -SiR3R4R5;R3, R4 a R5 každý nezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a ío R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo -(CH2)q(C6-Cioaryl), ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12707299P | 1999-03-31 | 1999-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001155A3 CZ20001155A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ299426B6 true CZ299426B6 (cs) | 2008-07-23 |
Family
ID=22428179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001155A CZ299426B6 (cs) | 1999-03-31 | 2000-03-30 | Zpusob prípravy protirakovinových sloucenin a meziprodukty tohoto zpusobu prípravy |
Country Status (50)
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) * | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| KR100600550B1 (ko) | 2000-10-20 | 2006-07-13 | 에자이 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향환 유도체 |
| EP1408980A4 (en) | 2001-06-21 | 2004-10-20 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE |
| US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| ES2400339T3 (es) | 2002-07-15 | 2013-04-09 | Symphony Evolution, Inc. | Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer |
| US7148231B2 (en) * | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
| EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
| CN1984660B (zh) | 2003-07-03 | 2010-12-15 | 美瑞德生物工程公司 | 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉 |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| DK1667991T3 (da) | 2003-09-16 | 2008-08-18 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer |
| EP2612853A1 (en) | 2003-09-26 | 2013-07-10 | Exelixis Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
| UA85706C2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-02-25 | Уорнер-Ламберт Компани Ллси | 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides |
| WO2006030826A1 (ja) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物 |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| US7625911B2 (en) * | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
| SI1859793T1 (sl) * | 2005-02-28 | 2011-08-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nova kombinirana uporaba sulfonamidne spojine za zdravljenje raka |
| WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| JPWO2007052849A1 (ja) | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用 |
| US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
| WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
| EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
| WO2008012105A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
| WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
| US8372856B2 (en) * | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
| AU2008205847A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
| CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
| US8349855B2 (en) * | 2007-02-21 | 2013-01-08 | Natco Pharma Limited | Polymorphs of erlotinib hydrochloride and method of preparation |
| JP5524041B2 (ja) | 2007-04-04 | 2014-06-18 | シプラ・リミテッド | エルロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の製造方法 |
| WO2009002538A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Plus Chemicals S.A. | Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib |
| EP2162444B1 (en) | 2007-07-11 | 2014-06-04 | Hetero Drugs Limited | An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride |
| WO2009025875A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Plus Chemicals Sa | Stable formulations of crystalline erlotinib hcl |
| US20090124642A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-05-14 | Augusto Canavesi | Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof |
| US20090076042A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched erlotinib |
| CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| CA2713930A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
| JP2011516426A (ja) * | 2008-03-28 | 2011-05-26 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナゾリン誘導体および治療方法 |
| WO2010005924A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Plus Chemicals Sa | Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl |
| KR101132937B1 (ko) | 2008-10-01 | 2012-04-06 | 주식회사종근당 | Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염 |
| WO2010040212A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride |
| TWI447108B (zh) | 2009-01-16 | 2014-08-01 | Exelixis Inc | Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型 |
| US8440823B2 (en) | 2009-03-26 | 2013-05-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| US20120302749A1 (en) | 2009-11-12 | 2012-11-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b |
| WO2011068404A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Ultimorphix Technologies B.V. | Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation |
| MX2012014776A (es) | 2010-06-25 | 2013-01-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. |
| AU2011298167B2 (en) | 2010-07-23 | 2015-11-26 | Generics [Uk] Limited | Pure erlotinib |
| IT1402029B1 (it) * | 2010-10-14 | 2013-08-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la preparazione di erlotinib |
| AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN102267952B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-12-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
| CN103420924B (zh) * | 2012-05-25 | 2016-08-31 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法 |
| US9593083B2 (en) | 2012-09-04 | 2017-03-14 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
| KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
| WO2014118737A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
| JP6411379B2 (ja) | 2013-05-14 | 2018-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| CN103333124B (zh) * | 2013-05-28 | 2015-03-25 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法 |
| ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
| CA2908441A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-04-28 | Cerbios-Pharma Sa | Process for the preparation of erlotinib |
| US20180028662A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative |
| CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
| CN105884653A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-08-24 | 浙江汇能生物股份有限公司 | 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法 |
| CN106279585A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-04 | 宁波圣达精工智能科技有限公司 | 一种阻燃智能密集书架的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4747498A (en) * | 1986-06-27 | 1988-05-31 | Sunbeam Plastics Corporation | Safety dispensing closure-container package |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| EP3103799B1 (en) * | 1995-03-30 | 2018-06-06 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Quinazoline derivatives |
| KR19990082463A (ko) | 1996-02-13 | 1999-11-25 | 돈 리사 로얄 | 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체 |
| CN1116286C (zh) | 1996-03-05 | 2003-07-30 | 曾尼卡有限公司 | 4－苯胺基喹唑啉衍生物 |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6225499B1 (en) | 1997-07-14 | 2001-05-01 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing aminoarylacetylenes |
| ATE295839T1 (de) | 1998-04-29 | 2005-06-15 | Osi Pharm Inc | N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat |
-
2000
- 2000-03-03 YU YU13200A patent/YU13200A/sh unknown
- 2000-03-03 RS YUP-132/00A patent/RS49836B/sr unknown
- 2000-03-10 OA OA1200000071A patent/OA11335A/en unknown
- 2000-03-14 CR CR6165A patent/CR6165A/es unknown
- 2000-03-17 PA PA20008491901A patent/PA8491901A1/es unknown
- 2000-03-20 PT PT00302256T patent/PT1044969E/pt unknown
- 2000-03-20 DK DK00302256T patent/DK1044969T3/da active
- 2000-03-20 EP EP00302256A patent/EP1044969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 AT AT00302256T patent/ATE348098T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 ES ES00302256T patent/ES2278578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 DE DE60032275T patent/DE60032275T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 IS IS5411A patent/IS2468B/is unknown
- 2000-03-22 CO CO00020444A patent/CO5160273A1/es unknown
- 2000-03-23 IL IL13524500A patent/IL135245A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 IL IL168036A patent/IL168036A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 SG SG200001746A patent/SG121687A1/en unknown
- 2000-03-27 SG SG200302185A patent/SG115536A1/en unknown
- 2000-03-27 EG EG20000364A patent/EG22506A/xx active
- 2000-03-27 SK SK444-2000A patent/SK287339B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 UA UA20040503766A patent/UA80955C2/uk unknown
- 2000-03-27 BR BRPI0001486A patent/BRPI0001486B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 ID IDP20000240A patent/ID25427A/id unknown
- 2000-03-27 UA UA2000031727A patent/UA70928C2/uk unknown
- 2000-03-27 TW TW089105605A patent/TW553939B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-28 AU AU22620/00A patent/AU781402B2/en not_active Expired
- 2000-03-28 BG BG104278A patent/BG65194B1/bg unknown
- 2000-03-29 AP APAP/P/2003/002757D patent/AP1655A/en active
- 2000-03-29 TN TNTNSN00064A patent/TNSN00064A1/fr unknown
- 2000-03-29 MY MYPI20001252A patent/MY136270A/en unknown
- 2000-03-29 JP JP2000091300A patent/JP3420549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 CA CA002302965A patent/CA2302965C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 CA CA002427221A patent/CA2427221C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 ZA ZA200001586A patent/ZA200001586B/xx unknown
- 2000-03-29 UY UY26086A patent/UY26086A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-29 AR ARP000101413A patent/AR018705A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-29 AP APAP/P/2000/001778A patent/AP1265A/en active
- 2000-03-29 DZ DZ000059A patent/DZ3030A1/xx active
- 2000-03-29 MA MA25940A patent/MA25087A1/fr unknown
- 2000-03-30 US US09/538,635 patent/US6476040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-30 SV SV2000000047A patent/SV2002000047A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 EA EA200000274A patent/EA004654B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 EE EEP200000255A patent/EE04589B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 KR KR1020000016386A patent/KR100430210B1/ko active IP Right Grant
- 2000-03-30 EA EA200201244A patent/EA005561B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NO NO20001648A patent/NO321952B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NZ NZ512818A patent/NZ512818A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 EA EA200201245A patent/EA005892B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NZ NZ503683A patent/NZ503683A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 CZ CZ20001155A patent/CZ299426B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 PE PE2000000277A patent/PE20001599A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 HU HU0001353A patent/HU227698B1/hu unknown
- 2000-03-30 TR TR2000/00837A patent/TR200000837A2/xx unknown
- 2000-03-30 GT GT200000037A patent/GT200000037A/es unknown
- 2000-03-30 PL PL00339330A patent/PL339330A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-31 CN CNB001045954A patent/CN1215061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 HR HR20000182A patent/HRP20000182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-31 CN CNB2005100763600A patent/CN100351242C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 GE GEAP20005284A patent/GEP20022653B/en unknown
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100595A patent/HK1029790A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-29 KR KR10-2002-0044610A patent/KR100430209B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-12 JP JP2002360742A patent/JP4074509B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-08 AU AU2005201494A patent/AU2005201494B2/en not_active Expired
- 2005-10-13 NO NO20054715A patent/NO324745B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299426B6 (cs) | Zpusob prípravy protirakovinových sloucenin a meziprodukty tohoto zpusobu prípravy | |
| CN109053766B (zh) | 噻吩并嘧啶衍生物的制备方法 | |
| AU2003291394B2 (en) | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors | |
| US20050101617A1 (en) | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors | |
| CN114436976B (zh) | 一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用 | |
| KR20110103438A (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPS61140568A (ja) | キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤 | |
| MXPA00003184A (en) | Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds | |
| CN112480083A (zh) | 一种含炔基的azd9291衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN118388417A (zh) | 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110330 |