KR20020084903A - 항암 화합물의 제조 방법 및 중간체 - Google Patents
항암 화합물의 제조 방법 및 중간체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020084903A KR20020084903A KR1020020044610A KR20020044610A KR20020084903A KR 20020084903 A KR20020084903 A KR 20020084903A KR 1020020044610 A KR1020020044610 A KR 1020020044610A KR 20020044610 A KR20020044610 A KR 20020044610A KR 20020084903 A KR20020084903 A KR 20020084903A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- formula
- hydroxide
- integer
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- -1 3-ethynylphenylamino Chemical group 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- FWQIRNAJRCPRIF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amino]phenyl]-2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#CC(C)(C)O)=C1 FWQIRNAJRCPRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPJNSCNOFRSVBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amino]phenyl]-2-methylbut-3-yn-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#CC(C)(C)O)=C1 HPJNSCNOFRSVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- NUQUOVYZADJDTI-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C3=CC(OCCOC)=C(OCCOC)C=C3N=CN=2)=C1 NUQUOVYZADJDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YGKAANSUCZGMFU-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-n-(4-methoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(OC)C=C1 YGKAANSUCZGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKXMSSFJNSIEJI-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-n-[3-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C1 AKXMSSFJNSIEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVEHIUBUDARRFJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-n-methyl-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1N(C)C1=CC=CC=C1 AVEHIUBUDARRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRKUMSQNWPGUTF-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(3-nitrophenyl)ethynyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XRKUMSQNWPGUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- UMDLPUJBLHKTSG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC(N)=C1 UMDLPUJBLHKTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DQPSETABKZMTEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminophenyl)-2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#CC1=CC=CC(N)=C1 DQPSETABKZMTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WHDCXVOVTZLGIK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxyethoxy)-n-(4-methoxyphenyl)-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OCCOC)=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1 WHDCXVOVTZLGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMPOHRIQOVKOS-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-6-(2-methoxyethoxy)-n-methyl-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCCC)=CC2=NC=NC=1N(C)C1=CC=CC=C1 UQMPOHRIQOVKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQWGZCJMHRQHW-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-n-(3-ethylphenyl)-6-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(CC)=C1 LCQWGZCJMHRQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CBPVMWLCFWWMHK-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethylphenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C3=CC(OCCOC)=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 CBPVMWLCFWWMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B15/00—Obtaining copper
- C22B15/0002—Preliminary treatment
- C22B15/0004—Preliminary treatment without modification of the copper constituent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B15/00—Obtaining copper
- C22B15/0063—Hydrometallurgy
- C22B15/0065—Leaching or slurrying
- C22B15/0067—Leaching or slurrying with acids or salts thereof
- C22B15/0071—Leaching or slurrying with acids or salts thereof containing sulfur
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P10/00—Technologies related to metal processing
- Y02P10/20—Recycling
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물의 제조 방법 및 중간체, 또한 구조상 관련 화합물에 관한 것이다.
<화학식 1>
식 중, R1, R2및 R15는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 상기 화합물은 포유류에게서 암과 같은 과증식성 질환을 치료하는 데 유용하다.
Description
본 발명은 포유류에게서 암과 같은 과증식성 질환을 치료하는 데 유용한 화합물의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
1998년 5월 5일에 허여된, 전체 기재 내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,747,498호는, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)와 같은 종양원성 및 원종양원성 단백질 티로신 키나제의 erbB족 저해제이므로 사람에게 있어서 암과 같은 증식성 질환 치료에 유용한 [6,7-비스(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐페닐)아민 히드로클로라이드를 비롯한 일련의 신규한 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다. 전체 기재 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 가출원 ["N-(3-에티닐페닐아미노)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 무수물 및 일수화물", 1998년 4월 29일에 출원, T. Norris, D. Santafianos, D.J.M. Allen, R.M. Shanker 및 J.W. Raggon, Attorney docket PC 10074]은, 상술한 상응하는 히드로클로라이드 염과 동일한 항암 유용성을 갖는 N-(3-에티닐페닐아미노)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 무수물 및 수화물 형태에 관한 것이다. 본 발명은 상술한 미국 특허 및 특허 출원에 기재되어 있는 항암 화합물의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 포유류에게서 암과 같은 과증식성 질환을 치료하는 데 유용한 화합물의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 (a) G가 -C(OH)R3R4인 경우에는 히드록시 치환된 C1-C10알킬을 포함하는 용매 중에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물로 처리하거나, 또는 (b) G가 -SiR3R4R5인 경우에는 비양성자성 용매 중에서 테트라-(C1-C6알킬)암모늄 플루오라이드 화합물로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C10알킬 및 C1-C10알콕시 중에서 선택되며, 상기 알킬 및 알콕시는 히드록시 및 C1-C6알콕시 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의치환체 의해 치환될 수 있고;
R15는 H, C1-C10알킬 또는 -(CH2)q(C6-C10아릴) (여기서, q는 0 내지 4의 정수임)이다.
식 중, R15, R1및 R2는 상술한 바와 동일하고;
G는 -C(OH)R3R4및 -SiR3R4R5중에서 선택된 블로킹기이고;
R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이다.
바람직한 실시태양에서, G가 -C(OH)R3R4인 경우에는 상기 용매는 부탄-2-올 또는 이소프로판올과 같은 2차 알콜이고, 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화세슘, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 및 수산화칼륨 중에서 선택되고, 수산화나트륨이 가장 바람직하다.
또다른 바람직한 실시태양에서, G가 -SiR3R4R5인 경우에는 상기 테트라-(C1-C6알킬)-암모늄 플루오라이드 화합물은 테트라-(n-부틸)-암모늄 플루오라이드이고, 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디메톡시에탄(DME),톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 및 상기 용매 중 2가지 이상의 혼합물 중에서 선택되고, THF가 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물로 처리하는 것을 포함하는, 상술한 화학식 2의 화합물의 제법에 관한 것이다.
식 중, R1및 R2는 상술한 바와 동일하다.
식 중, G 및 R15는 화학식 2의 화합물에 대해 상술한 바와 동일하다.
상기 방법의 바람직한 실시태양에서는, 화학식 3의 화합물을 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), THF, 아세토니트릴(MeCN)과 같은 유기 용매, 또는 상기 용매 중 2가지 이상의 혼합물, 가장 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 화학식 4의 화합물로 처리한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 5의 화합물을 무수 디클로로메탄 중에서 염화티오닐로 처리하는 것을 포함하는, 상술한 화학식 3의 화합물의 제법에 관한 것이다.
상술한 반응 중 각각의 바람직한 실시태양에서, R1및 R2는 모두 2-메톡시에톡시이고, R15는 H이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 8의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화세슘) 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들면, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘), 가장 바람직하게는 수산화나트륨의 존재하에 화학식 R7-OH (여기서, R7은 하기한 바와 동일함)의 1차 또는 2차 알콜로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 6 및 화학식 7의 화합물, 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, R15는 상술한 바와 동일하고, R6은 C1-C10알킬 또는 -(CH2)mO(CH2)nCH3이고;
R7은 C1-C10알킬 또는 (C1-C6알킬)(C6-C10아릴)이고, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6알킬)술포닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴옥시 및 C6-C10아릴술포닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
각각의 m은 독립적으로 정수 1 내지 6이고, n은 정수 0 내지 3이다.
식 중, G1은 -C(OH)R3R4이고, R15, R6, R3및 R4는 상술한 바와 동일하다.
상기 반응의 바람직한 실시태양에서, R6은 2-메톡시에톡시이고, 화학식 R7-OH의 알콜은 2차 알콜이 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 10의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화세슘) 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들면, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘), 가장 바람직하게는 수산화나트륨의 존재하에 화학식 R7-OH (여기서, R7은 상술한 바와 동일함)의 1차 또는 2차 알콜, 바람직하게는 1차 알콜로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물, 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, R15, R6및 R7은 상술한 바와 동일하고;
R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12C(O)OR14, -OC(O)R11, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -NR11R12, -S(O)j(CH2)q(C6-C10아릴), -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서, j는 0 내지 2의 정수임), -(CH2)q(C6-C10아릴), -O(CH2)q(C6-C10아릴), -NR12(CH2)q(C6-C10아릴)및 -(CH2)q(4 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, q는 0 내지 4의 정수임) 중에서 선택되고; 상기 알킬기는 경우에 따라서 O, -S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임) 및 -N(R12)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하되, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O와 S 원자가 서로 직접 결합하지는 않고; 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 경우에 따라서 C6-C10아릴기, C5-C8포화 시클릭기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기에 융합되고; 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR12C(O)OR14, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -NR11R12, -OR11, C1-C10알킬, -(CH2)q(C6-C10아릴) 및 -(CH2)q(4 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, q는 0 내지 4의 정수임) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
각 R11은 H, C1-C10알킬, -(CH2)q(C6-C10아릴) 및 -(CH2)q(4 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, q는 0 내지 4의 정수임) 중에서 독립적으로 선택되고; 상기 알킬기는 경우에 따라서 O, -S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임) 및 -N(R12)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하되, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O와 S 원자가 서로 직접 결합하지는 않고; 상기 아릴 및 헤테로시클릭 R11기는 경우에 따라서 C6-C10아릴기, C5-C8포화 시클릭기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기에 융합되고; 상기 R11치환체는 H를 제외하고는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12R13, 히드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
각각의 R12및 R13은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R14는 R11의 정의에 제공된 치환체 중에서 선택되지만 H는 아니다.
식 중, R15, R6, R8, R9및 R10은 상기 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 1, 6, 7 및 9의 화합물들은 포유류에게 있어서 암과 같은 과증식성 질환을 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제법에 관련해서 상술한, 중간체인 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"에는 달리 명시하지 않았다면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도가 포함된다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직한 할로기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"에는 달리 명시하지 않았다면 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 잔기를 갖는 포화된 1가의 탄화수소기, 또는 상기 잔기들의 조합이 포함된다. 상기 알킬기가 고리형 잔기를 포함하는 경우에는 3개 이상의 탄소 원자를 가져야 한다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"에는 달리 명시하지 않았다면 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소 제거에 의해 유래된 유기기, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "4 내지 10원 헤테로시클릭"에는 달리 명시하지 않았다면 O, S 및 N 중에서 각각 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭기가 포함되며, 여기서 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계에 4 내지 10개의 원자를 갖는다. 비방향족 헤테로시클릭기에는 고리계에 단지 4개의 원자를 갖는 기가 포함되지만, 방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로시클릭기에는 벤조 융합된 고리계 및 1개 이상의 옥소 잔기에 의해 치환된 고리계가 포함된다. 4원 헤테로시클릭기의 예로는 (아제티딘으로부터 유래된) 아제티디닐이 있다. 5원 헤테로시클릭기의 예로는 티아졸릴이 있고, 10원 헤테로시클릭기의 예로는 퀴놀리닐이 있다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다. 방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 상기에서 열거한 화합물로부터 유래된 상기 기들은 가능한 경우 C-결합되거나 N-결합될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 (N-결합된) 피롤-1-일이거나 (C-결합된) 피롤-3-일일 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "제약학상 허용가능한 염"에는 달리 명시하지 않았다면 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성기 또는 염기성기의 염이 포함된다. 본 발명에 따라 제조된 화합물 중 속성상 염기성인 것은 각종 무기산 및 유기산과 여러가지 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약학상 허용가능한 산부가염을 제조하는 데 사용할 수 있는 산에는 비독성 산부가염, 즉 약리학상 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 산이 있다. 아미노기와 같은 염기성 잔기를 포함하는, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 상기 언급된 산 이외에 각종 아미노산과 제약학상 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화합물들 중 속성상 산성인 것은 각종 약리학상 허용가능한 양이온과 염기염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 본 발명의 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 여러가지 거울상이성질형 및 부분입체이성질형으로 존재한다. 본 발명은 본 발명에 따라 제조된 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 그의 혼합물에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물들은 호변이성질체로 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성질체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에는 또한 1개 이상의 원자가 자연 상태에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다는 사실을 제외하고는 화학식 1에 언급된 화합물과 동일한, 본 발명에 따라 제조되는 동위원소 표지된 화합물, 및 그의 제약학상 허용가능한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위원소, 각각 예를 들면2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 상술한 동위원소 및(또는) 기타 원자의 다른 동위원소를 함유하는, 본 발명에 따라 제조된 화합물, 그의 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 상기 프로드럭의 제약학상 허용가능한 염이 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의, 동위원소 표지된 특정 화합물, 예를 들면3H 및14C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소, 즉3H, 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출능 면에서 특히 바람직하다. 또한, 이중수소, 즉2H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은, 생체내 반감기가 증가한다거나 필요 투여량이 감소되는 등 대사적 안정성이 보다 큰 데서 기인하는 어떠한 치료상 잇점을 줄 수 있으므로, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 방사성 표지된, 본 발명의 화학식 1의 화합물 및 그의 프로드럭은 일반적으로 동위원소 미표지된 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기의 반응식, 및(또는) 실시예 및 제조예에 기재되어 있는 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 상기 반응식 1 내지 3을 참고로 설명할 수 있다. 하기에서 설명되는 반응에서, 모든 반응들은 달리 조건들을 명시하지 않는 한 대기압 및실온 (약 20 내지 25 ℃)에서 수행한다. 또한, 달리 언급되지 않았다면, 치환체 R1-R10, R15, G 및 G1은 상술한 바와 동일하다.
반응식 1에서, 화학식 1의 화합물은 먼저 당업계의 숙련자에게 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있는 출발 물질인 화학식 5의 화합물을 환류 온도 (대기압하에 약 38 내지 42 ℃)에서 무수 디클로로메탄 중의 염화티오닐로 처리하여 화학식 3의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물을 DMF, DMSO, THF, MeCN, 또는 상기 용매 중 2가지 이상의 혼합물과 같은 유기 용매, 바람직하게는 MeCN 중에서 50 ℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 환류 온도에서 화학식 4의 화합물로 처리함으로써 얻을 수 있다. 상기의 약어들은 상기의 발명의 구성란에 정의되어 있는 바와 동일하다. 화학식 1의 화합물은, G가 -C(OH)R3R4인 경우에는 화학식 2의 화합물을 1개 이상의 히드록시기에 의해 치환된 C1-C10알킬을 포함하는 용매 중에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물로 처리하거나, 또는 G가 -SiR3R4R5인 경우에는 비양성자성 용매 중에서 테트라-(C1-C6알킬)-암모늄 플루오라이드 화합물로 처리하여 제조할 수 있다. G가 -C(OH)R3R4인 경우, 용매는 부탄-2-올 또는 이소프로판올과 같은 2차 알콜이 바람직하고, 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화세슘, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 및 수산화칼륨 중에서 선택할 수 있고, 수산화나트륨이 바람직하고, 반응은 약 100 내지 약 150 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. G가 -SiR3R4R5인 경우, 테트라-(C1-C6알킬)-암모늄 플루오라이드 화합물은 테트라-(n-부틸)-암모늄 플루오라이드가 바람직하고, 비양성자성 용매는 THF, 디에틸 에테르, DME, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 상기 용매 중 2가지 이상의 혼합물 중에서 선택할 수 있고, THF가 바람직하며, 반응은 실온 내지 약 70 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 화학식 1의 항암 화합물을 하기에서 설명되는 대로 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
반응식 2에서, 화학식 6 및 7의 항암 화합물은 화학식 8의 중간체를 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화세슘 또는 수산화칼륨) 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들면, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘)의 존재하에, 바람직하게는 수산화나트륨의 존재하에 약 100 내지 약 150 ℃의 온도에서 화학식 R7-OH (여기서, R7은 상술한 바와 동일함)의 1차 또는 2차 알콜로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 R7-OH의 2차 알콜의 사용은 화학식 7의 비대칭 동족체로의 전환을 최소화하는 반면, 화학식 R7-OH의 1차 알콜의 사용은 화학식 7의 비대칭 동족체의 상대 농도를 증가시킬 것이다. 따라서, 원하는 동족체에 따라 2차 알콜 또는 1차 알콜이 바람직할 수 있다. 화학식 6 및 7의 화합물은 당업계의 숙련자에게 알려져 있는, 크로마토그래피와 같은 여러가지 방법에 의해 분리할 수 있다. 화학식 6 및 7의 화합물을 하기에서 설명된 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
반응식 3에서, 화학식 9의 화합물은 화학식 10의 화합물을 반응식 2를 참조로 상술한 화학식 R7-OH의 1차 알콜 또는 2차 알콜로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응식 3의 반응 목표가 비대칭 동족체의 제조에 있기 때문에, 화학식 R7-OH의 1차 알콜의 사용이 바람직하다. 화학식 9의 화합물을 하기에서 설명되는 대로 제약학상 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따라 제조된, 상술한 특정 화합물들은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 1개 이상의 중심에서 이성질체의 혼합물을 갖는 화합물은 부분입체이성질체 혼합물로 존재할 것이고, 이런 혼합물은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그들의 물리화학적 차이를 기초로 개별 부분입체이성질체로 분할할 수 있다. 부분입체이성질체를 비롯한 모든 이성질체들은 본 발명의 일부로 고려된다.
상술한 화합물들 중 속성상 염기성인 것은 각종 무기산 및 유기산과 여러가지 다른 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 포유류에게 투여하기에 제약학상 허용가능해야 하지만, 실제로는 종종 처음에는 반응 혼합물로부터 제약학상 허용되지 않는 염으로 본 발명의 화합물을 단리한 후, 제약학상 허용되지 않는 염을 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 후속적으로 이 유리 염기를 제약학상 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산부가염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 동등한 양의 소정의 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 원하는 고상물 염이 용이하게 수득된다. 원하는 산염은 유기 용매 중의 유리 염기 용액에 적합한 무기산 또는 유기산을 가함으로써 이 용액으로부터 침전시킬 수도 있다.
상술한 화합물들 중 속성상 산성인 것은 여러가지 약리학상 허용가능한 양이온과 염기염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염이 있다. 이러한 염들은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약학상 허용가능한 염기염을 제조하기 위해 시약으로 사용되는 화학 염기는 본 발명의 산성 화합물과 비독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학상 허용가능한 양이온으로부터 유래된 것들이 포함된다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 알칼리 금속 알콕시화물 또는 금속 수산화물을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 얻어진 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 별법으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸산 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕시화물 또는 금속 수산화물을 함께 혼합한 후, 얻어진 용액을 상기에서와 동일한 방법으로 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 각 경우, 반응을 완결시키고 최종 목적 생성물의 수율을 최대화하기 위해 화학양론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
하기에서 제공되는 실시예는 본 발명의 방법 및 중간체를 더 예시하지만, 하기의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
<실시예 1>
3-[(트리메틸실릴)에티닐]니트로벤젠의 제조
1-브로모-3-니트로벤젠 (10.0 g, 49.45 mmol)과 트리메틸실릴아세틸렌 (8.4 ml, 59.34 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (33 ml)로 처리하여 소량의 백색 침전물을 수득하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로비스(트리페닐포스폰)팔라듐 II (7 mg, 0.01 mmol) 및 요오드화구리(I) (8.5 mg, 0.04 mmol)로 처리하고, 80 내지 85 ℃ (오일 배쓰 온도)에서 4 시간 동안 가열하였다. 얻어진 담황색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 트리에틸아민 (33 ml)을 사용하여 여과에 의해 제거하였다. 투명한 황색 용액을 증발에 의해 농축시키고, 실온에서 하룻밤 동안 진공하에 건조시켜 암갈색 오일로 표제 생성물 (11.11 g, 102%)을 수득하였다. GC/질량 분광법은 최종 화합물이 100% 순수하며 m/e 219 (M+H)+였다는 것을 나타내었다.
<실시예 2>
3-[(트리메틸실릴)에티닐]아닐린의 제조
2-프로판올 (30 ml) 중 상기에서 설명된 대로 제조된 니트로 화합물인 3-[(트리메틸실릴)에티닐]니트로벤젠의 혼합물 (0.86 g, 3.92 mmol)을 질소로 탈기시키고, 알루미나 상의 5% 백금 (268 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 파르(Parr) 진탕기 장치에서 수소 (30 psi) 분위기하에 22 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트(Celite:상표) 패드(규조토)를 통해 여과하고, 증발에 의해 농축시켜 오일을 얻었고, 이를 진공하에 하룻밤 동안 건조시켜 황갈색 오일로 표제 생성물 (692 mg, 93%)을 수득하였다.
<실시예 3>
6,7-비스(2-메톡시에톡시)-N-[3-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐]-4-퀴나졸린아민, 모노히드로클로라이드의 제조
4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (942 mg, 3.01 mmol)을 2-프로판올 (14 ml) 중의 아닐린 (645 mg, 3.41 mmol) 용액으로 처리하고, 2.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올 (5 ml)로 세척하고, 진공하에 하룻밤 동안 건조시켜 백색 고체로 표제 생성물 (1.33 g, 88%)을 수득하였다.
<실시예 4>
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, 모노히드로클로라이드의 제조
테트라히드로푸란 (6.1 ml) 중 상기에서 제조된 실릴 화합물인 6,7-비스(2-메톡시에톡시)-N-[3-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐]-4-퀴나졸린아민 모노히드로클로라이드 (1.22 g, 2.43 mmol)의 슬러리를 테트라히드로푸란 (2.6 ml, 2.55 mmol) 중의테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액으로 처리하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 2-프로판올 (12.2 ml)로 처리하고, 증발에 의해 농축시켰다. 2-프로판올 (20 ml) 중의 오일을 진한 염산 (0.2 ml)로 처리하여 침전물을 얻었다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올 (2 ml)로 세척하고, 진공하에 건조하여 회백색 고체로 표제 생성물 (747 mg, 72 %)을 수득하였다 (융점 226-229 ℃).
<실시예 5>
4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올, 모노히드로클로라이드의 제조
4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (15 g, 48 mmol), 4-(3-아미노페닐)-2-메틸-3-부틴-2-올 (9.2 g, 52.8 mmol) 및 아세토니트릴 (225 ml)를 5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (15 ml)로 세척하고, 하룻밤 동안 진공하에 건조시켜 백색 고체로 표제 생성물 (23.4 g, 100%)을 수득하였다.
<실시예 6>
4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올의 제조
상기에서 제조된 4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올, 모노히드로클로라이드 (19.0 g, 39.7 mmol), 물 (95 ml) 및 아세트산에틸 (380 ml)를 실온에서 함께 교반시켜 혼합물을 형성하였다. 50% 수산화나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 10 내지 12로 조정하자 2개의 투명한 층이 생겼다. 유기층을 수성층과 분리하고, 진공하에 부피 약 190 ml로 농축시켰다. 얼음욕에서 과립화 후, 표제 생성물의 결정이 형성되었고, 이를 여과 및 건조하여 생성물 (15.13 g, 86%)를 수득하였다.
<실시예 7>
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, 모노히드로클로라이드의 제조
상기에서 설명된 대로 제조된 4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올, 모노히드로클로라이드 (32.34 g, 66.3 mmol), 물 (300 ml) 및 부탄-1-올 (600 ml)를 실온에서 함께 교반시켜 혼합물을 형성하였다. 50% 수산화나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 10 내지 12로 조정하자 2개의 투명한 층이 생겼다. 유기층을 수성층과 분리하고, 대기압하에 농축시켜 물을 부탄-1-올 용액으로부터 공비 제거하였다. 부탄-1-올 용액의 최종 부피는 약 300ml였다. 무수 고형 수산화나트륨 (0.13 g, 3.3 mmol)을 공비 건조된 부탄-1-올 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 115 내지 120 ℃에서 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 부탄-1-올 (150 ml)를 증류에 의해 제거하고, 농축된 반응 혼합물은 15 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 진한 염산 (6.1 ml) 및 부탄-1-올 (60 ml)를 냉각된 농축물에 가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 20 내지 25 ℃에서 과립화하여 결정화하였다. 표제 생성물 결정을 여과에 의해 단리하고, 진공하에 45 내지 50 ℃에서 건조하여 부탄-1-올을 제거하였다. 수율 (21.0 g, 73.7%). HPLC에 의한 순도 96.5 %.
<실시예 8>
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, 메탄술폰산염의 제조
상기에서 제조된 4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올, 모노히드로클로라이드 (32.34 g, 66.3 mmol), 물 (300 ml) 및 부탄-1-올 (600 ml)를 실온에서 함께 교반시켜 혼합물을 형성하였다. 50% 수산화나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 10 내지 12로 조정하자 2개의 투명한 층이 생겼다. 유기층을 수성층과 분리하고, 대기압하에 농축시켜 물을 부탄-1-올 용액으로부터 공비 제거하였다. 부탄-1-올 용액의 최종 부피는 약 300 ml였다. 무수 고형 수산화나트륨 (0.13 g, 3.3 mmol)을 공비 건조된 부탄-1-올 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 115 내지 120 ℃에서 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25 ℃로 냉각시키고, 메탄술폰산 (4.6 ml)를 가하고, 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 하룻밤 동안 과립화하여 결정화하였다. 표제 생성물 결정을 여과에 의해 단리하고, 부탄-1-올 (25 ml)로 세척하고, 진공하에 45 내지 50 ℃에서 건조하여 부탄-1-올을 제거하였다. 수율 (29.16 g, 90%). HPLC에 의한 순도 96.7%.
<실시예 9>
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, 모노히드로클로라이드의 제조
상기에서 제조된 4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올 (20.0 g, 44.3 mmol), 무수 고형 수산화나트륨 (0.09 g, 2.2 mmol) 및 부탄-2-올 (400 ml)를 함께 교반시키고, 100 내지 102 ℃에서 환류하에 36 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25 ℃로 냉각하고, 진한 염산 (4.1 ml)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 하룻밤 동안 과립화하여 결정화하였다. 표제 생성물 결정을 여과에 의해 단리하고, 부탄-2-올 (25 ml)로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 진공하에 건조하여 부탄-2-올을 제거하였다. 수율 (17.7 g, 93%). HPLC에 의한 순도 99.1%.
<실시예 10>
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, 모노히드로클로라이드의 제조
상기에서 제조된 4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올 (20.0 g, 44.3 mmol), 무수 고형 수산화나트륨 (260 mg, 6.5 mmol) 및 프로판-2-올 (200 ml)를 함께 교반하고, 압축기에서 135 내지 140 ℃에서 23 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 60 내지 65 ℃로 냉각하고, 진한 염산 (4.8 ml)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 하룻밤 동안 과립화하여 결정화하였다. 혼합물을 물 (10 ml)로 처리하고, 58 내지 60 ℃에서 21 시간 동안 교반시키고, 15 내지 20 ℃로 냉각하고, 2 시간 동안 과립화하였다. 표제 생성물 결정을 여과에 의해 단리하고, 프로판-2-올 (2×30 ml)로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 진공하에 건조하여 프로판-2-올을 제거하였다. 수율 (17.6 g, 92 %)
<실시예 11>
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, 모노히드로클로라이드의 제조
상기에서 제조된 4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올 (5.0 g, 11 mmol), 무수 고형 수산화나트륨 (44 mg, 11 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (50 ml)를 함께 교반하고, 47 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하고, 진한 염산 (1.1 ml)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 과립화하여 결정화하였다. 표제 생성물 결정을 여과에 의해 단리하고, 2-메톡시에탄올 (10 ml)로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 진공하에 건조하여 2-메톡시에탄올을 제거하였다. 수율 (3.73 g, 78 %)
<실시예 12>
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, 메탄술폰산염의 제조
상기에서 제조된 4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올 (20.0 g, 44.3 mmol), 무수 고형 수산화나트륨 (0.09 g,2.2 mmol) 및 부탄-2-올 (400 ml)를 함께 교반하고, 36 시간 동안 100 내지 102 ℃에서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25 ℃로 냉각하고, 메탄술폰산 (5.1 g, 53.2 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 하룻밤 동안 과립화하여 결정화하였다. 표제 생성물 결정을 여과에 의해 단리하고, 부탄-2-올 (25 ml)로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 진공하에 건조하여 부탄-2-올을 제거하였다. 수율 (19.45 g, 90 %). HPLC에 의한 순도 98.5%
<실시예 13>
N-(3-에틸페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 제조
4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (50 g, 160 mmol), 3-에틸아닐린 (21.34 g, 176 mmol) 및 프로판-2-올 (500 ml)를 16 시간 동안 78 내지 82 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (200 ml) 및 아세트산에틸 (500 ml)와 혼합하였다. 50% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 10 내지 12로 조정하자 투명한 층이 생겼다. 유기층을 분리하고, 물 (200 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 여과 및 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 고형화되게 두고, 진공하에 20 내지 25 ℃에서 건조하여 백색 고체로 표제 생성물 (57.2 g, 90%)를 수득하였다.
융점 72-74 ℃
<실시예 14>
N-(3-에틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-7-벤질옥시-4-퀴나졸린아민의 제조
상기에서 설명된 대로 제조된 N-(3-에틸페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 (4.0 g, 10 mmol), 무수 고형 수산화나트륨 (104 mg, 2.6 mmol) 및 벤질알콜 (20 ml)를 150 내지 152 ℃에서 23 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용리액으로 아세트산에틸/헥산의 구배 시스템을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 진공하에 45 내지 50 ℃에서 건조하여 표제 생성물 (2.52 g, 58 %)을 수득하였다. 융점 156-157 ℃.
<실시예 15>
N-(3-에틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-7-부틸옥시-4-퀴나졸린아민의 제조
상기에서 제조된 N-(3-에틸페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민(4.0 g, 10 mmol), 무수 고형 수산화나트륨 (94 mg, 2.36 mmol) 및 부탄-1-올 (20 ml)를 환류하에 12일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용리액으로 아세트산에틸/헥산의 구배 시스템을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 진공하에 45 내지 50 ℃에서 건조하여 표제 생성물 (2.57 g, 65 %)을 수득하였다. 융점 90-92 ℃.
<실시예 16>
N-(4-메톡시페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 제조
4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (25 g, 79.9 mmol), 4-아니시딘 (9.8 g, 79.9 mmol) 및 프로판-2-올 (250 ml)를 78 내지 82 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 프로판-2-올 (25 ml)로 세척하였다. 단리된 고체를 에탄올/물에서 재결정하고, 이를 40 내지 45 ℃의 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조하였다. 재결정된 고체를 물 (100 ml) 및 아세트산에틸 (250 ml)과 혼합하였다. 혼합물을 50% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 10 내지 12로 조정하자 투명한 층이 생겼다. 유기층을 분리하고, 물 (200 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 여과 및 농축하여 백색 고체를 수득하였고, 이를 40 내지 45 ℃에서 진공하에 건조하여 생성물 (20.86 g, 65%)를 수득하였다. 융점 186-187 ℃.
<실시예 17>
N-(4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-7-벤질옥시-4-퀴나졸린아민의 제조
상기에서 제조된 N-(4-메톡시페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 (2.0 g, 4.6 mmol), 무수 고형 수산화나트륨 (104 mg, 2.6 mmol) 및 벤질 알콜 (20 ml)를 145 내지 150 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용리액으로 아세트산에틸/헥산의 구배 시스템을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 진공하에 45 내지 50 ℃에서 건조하여 생성물 (0.915 g, 42 %)을 수득하였다. 융점 208-209 ℃.
<실시예 18>
N-페닐-N-메틸-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 제조
4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (10 g, 31.97 mmol), N-메틸아닐린 (3.5 ml, 31.97 mmol) 및 아세토니트릴 (100 ml)를 78 내지 82 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 진공 오븐에서 50 내지 55 ℃에서 5 시간 동안 건조하였다. 단리된 고체를 물 (50 ml) 및 아세트산에틸 (200 ml)과 혼합하였다. 혼합물을 50% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 10 내지 12로 조정하자 투명한 층이 생겼다. 유기층을 분리하고, 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 여과 및 농축하여 백색 고체를 수득하였고, 이를 50 내지 55 ℃에서 진공하에 건조하여 생성물 (8.55 g, 70%)를 수득하였다. 융점 109-111 ℃.
<실시예 19>
N-페닐-N-메틸-6-(2-메톡시에톡시)-7-부틸옥시-4-퀴나졸린아민의 제조
상기에서 제조된 N-메틸-N-페닐-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 (1.0 g, 2.61 mmol), 무수 고형 수산화나트륨 (97.5 mg, 2.43 mmol) 및 부탄-1-올 (10 ml)를 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용리액으로 아세트산에틸/헥산의 구배 시스템을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 진공하에 45 내지 50℃에서 건조하여 생성물 (517 mg, 52 %)을 수득하였다. 융점 62-63 ℃.
본 발명에서는 포유류에게서 암과 같은 과증식성 질환을 치료하는 데 유용한 화합물들을 제조하였다.
Claims (3)
- 하기 화학식 10의 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물의 존재하에 화학식 R7-OH (여기서, R7은 C1-C10알킬 또는 (C1-C6알킬)(C6-C10아릴)이고, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6알킬)술포닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴옥시 및 C6-C10아릴술포닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있음)의 1차 또는 2차 알콜로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.<화학식 9><화학식 10>식 중, R6은 C1-C10알킬 또는 -(CH2)mO(CH2)nCH3이고;R7은 C1-C10알킬 또는 (C1-C6알킬)(C6-C10아릴)이고, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6알킬)술포닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴옥시 및 C6-C10아릴술포닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고;각각의 m은 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, n은 0 내지 3의 정수이고;R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12C(O)OR14, -OC(O)R11, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -NR11R12, -S(O)j(CH2)q(C6-C10아릴), -S(O)j(C1-C6알킬) (여기서, j는 0 내지 2의 정수임), -(CH2)q(C6-C10아릴), -O(CH2)q(C6-C10아릴), -NR12(CH2)q(C6-C10아릴) 및 -(CH2)q(4 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, q는 0 내지 4의 정수임) 중에서 선택되고, 상기 알킬기는 경우에 따라서 O, -S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임) 및 -N(R12)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하되, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O와 S 원자가 서로 직접 결합하지는 않고, 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 경우에 따라서 C6-C10아릴기, C5-C8포화 시클릭기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기에 융합되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR12C(O)OR14, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -NR11R12, -OR11, C1-C10알킬, -(CH2)q(C6-C10아릴) 및 -(CH2)q(4 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, q는 0 내지 4의 정수임) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있고;각 R11은 H, C1-C10알킬, -(CH2)q(C6-C10아릴) 및 -(CH2)q(4 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, q는 0 내지 4의 정수임) 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬기는 경우에 따라서 O, -S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임) 및 -N(R12)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하되, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O와 S 원자가 서로 직접 결합하지는 않고, 상기 아릴 및 헤테로시클릭 R11기는 경우에 따라서 C6-C10아릴기, C5-C8포화 시클릭기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기에 융합되고, 상기 R11치환체는 H를 제외하고는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12R13, 히드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있고;각각의 R12및 R13은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;R14는 R11의 정의에 제공된 치환체 중에서 선택되지만 H는 아니고;R15는 H, C1-C10알킬 또는 -(CH2)q(C6-C10아릴) (여기서, q는 0 내지 4의 정수임)이다.
- 제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물이 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화세슘, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 및 수산화칼륨 중에서 선택되는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물이 수산화나트륨이고, 상기 화학식 R7-OH의 알콜이 1차 알콜인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12707299P | 1999-03-31 | 1999-03-31 | |
| US60/127,072 | 1999-03-31 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020000016386A Division KR100430210B1 (ko) | 1999-03-31 | 2000-03-30 | 항암 화합물의 제조 방법 및 중간체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020084903A true KR20020084903A (ko) | 2002-11-13 |
| KR100430209B1 KR100430209B1 (ko) | 2004-05-03 |
Family
ID=22428179
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020000016386A KR100430210B1 (ko) | 1999-03-31 | 2000-03-30 | 항암 화합물의 제조 방법 및 중간체 |
| KR10-2002-0044610A KR100430209B1 (ko) | 1999-03-31 | 2002-07-29 | 항암 화합물의 제조 방법 및 중간체 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020000016386A KR100430210B1 (ko) | 1999-03-31 | 2000-03-30 | 항암 화합물의 제조 방법 및 중간체 |
Country Status (50)
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) * | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| ES2282299T3 (es) | 2000-10-20 | 2007-10-16 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
| AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
| US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| US7148231B2 (en) * | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
| JPWO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤 |
| WO2005003100A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| SI1667991T1 (sl) | 2003-09-16 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze |
| CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
| CN100450998C (zh) | 2003-11-11 | 2009-01-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
| ME01267B (me) | 2004-05-06 | 2013-06-20 | Warner Lambert Co | 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi |
| JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US7625911B2 (en) * | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
| PT1859793E (pt) * | 2005-02-28 | 2011-07-05 | Eisai R&D Man Co Ltd | Uso combinado inovador de um composto de sulfonamida no tratamento oncológico |
| EP1925941B1 (en) * | 2005-08-01 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
| JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
| CN101316590B (zh) | 2005-11-07 | 2011-08-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用 |
| US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
| RU2448708C3 (ru) * | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
| JPWO2008001956A1 (ja) * | 2006-06-29 | 2009-12-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝線維症治療剤 |
| EP2054393A1 (en) | 2006-07-28 | 2009-05-06 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
| JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
| US8372856B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
| CN101616671A (zh) | 2007-01-19 | 2009-12-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 胰腺癌治疗用组合物 |
| KR101445892B1 (ko) | 2007-01-29 | 2014-09-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암 치료용 조성물 |
| KR20100014512A (ko) | 2007-02-21 | 2010-02-10 | 낫코 파마 리미티드 | 엘로티닙 하이드로클로라이드의 신규한 다형체 및 제조방법 |
| KR101441930B1 (ko) | 2007-04-04 | 2014-09-19 | 시플라 리미티드 | 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 |
| WO2009002538A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Plus Chemicals S.A. | Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib |
| WO2009007984A2 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Hetero Drugs Limited | An improved process for erlotinib hydrochloride |
| EP2181099A2 (en) * | 2007-08-23 | 2010-05-05 | Plus Chemicals S.A. | Crystalline forms of erlotinib hcl and formulations thereof |
| US20090124642A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-05-14 | Augusto Canavesi | Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof |
| US20090076042A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched erlotinib |
| CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| US20100324087A1 (en) * | 2008-01-29 | 2010-12-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
| US20090269354A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-29 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives and methods of treatment |
| US20100004449A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-07 | Plus Chemicals Sa | Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl |
| KR101132937B1 (ko) | 2008-10-01 | 2012-04-06 | 주식회사종근당 | Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염 |
| WO2010040212A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride |
| CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
| CN102438995B (zh) | 2009-03-26 | 2014-12-17 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺 |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| WO2011058525A2 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b |
| WO2011068404A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Ultimorphix Technologies B.V. | Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation |
| US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| AU2011298167B2 (en) | 2010-07-23 | 2015-11-26 | Generics [Uk] Limited | Pure erlotinib |
| IT1402029B1 (it) | 2010-10-14 | 2013-08-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la preparazione di erlotinib |
| CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| ES2841809T3 (es) | 2011-06-03 | 2021-07-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
| CN102267952B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-12-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
| CN103420924B (zh) * | 2012-05-25 | 2016-08-31 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法 |
| NZ630289A (en) | 2012-09-04 | 2016-08-26 | Shilpa Medicare Ltd | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
| MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
| WO2014118737A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
| AU2014266223B2 (en) | 2013-05-14 | 2020-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN103333124B (zh) * | 2013-05-28 | 2015-03-25 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法 |
| ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
| CA2908441A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-04-28 | Cerbios-Pharma Sa | Process for the preparation of erlotinib |
| HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
| KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| AU2016279474B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-09-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anticancer agent |
| CN105884653A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-08-24 | 浙江汇能生物股份有限公司 | 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法 |
| CN106279585A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-04 | 宁波圣达精工智能科技有限公司 | 一种阻燃智能密集书架的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4747498A (en) * | 1986-06-27 | 1988-05-31 | Sunbeam Plastics Corporation | Safety dispensing closure-container package |
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| CA2216796C (en) * | 1995-03-30 | 2003-09-02 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
| ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6225499B1 (en) | 1997-07-14 | 2001-05-01 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing aminoarylacetylenes |
| ES2238825T3 (es) | 1998-04-29 | 2005-09-01 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina anhidro y monohidrato. |
-
2000
- 2000-03-03 RS YUP-132/00A patent/RS49836B/sr unknown
- 2000-03-03 YU YU13200A patent/YU13200A/sh unknown
- 2000-03-10 OA OA1200000071A patent/OA11335A/en unknown
- 2000-03-14 CR CR6165A patent/CR6165A/es unknown
- 2000-03-17 PA PA20008491901A patent/PA8491901A1/es unknown
- 2000-03-20 AT AT00302256T patent/ATE348098T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 PT PT00302256T patent/PT1044969E/pt unknown
- 2000-03-20 ES ES00302256T patent/ES2278578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 DE DE60032275T patent/DE60032275T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 DK DK00302256T patent/DK1044969T3/da active
- 2000-03-20 EP EP00302256A patent/EP1044969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 IS IS5411A patent/IS2468B/is unknown
- 2000-03-22 CO CO00020444A patent/CO5160273A1/es unknown
- 2000-03-23 IL IL168036A patent/IL168036A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 IL IL13524500A patent/IL135245A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 SG SG200302185A patent/SG115536A1/en unknown
- 2000-03-27 EG EG20000364A patent/EG22506A/xx active
- 2000-03-27 UA UA20040503766A patent/UA80955C2/uk unknown
- 2000-03-27 SG SG200001746A patent/SG121687A1/en unknown
- 2000-03-27 SK SK444-2000A patent/SK287339B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 TW TW089105605A patent/TW553939B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 UA UA2000031727A patent/UA70928C2/uk unknown
- 2000-03-27 ID IDP20000240A patent/ID25427A/id unknown
- 2000-03-27 BR BRPI0001486A patent/BRPI0001486B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-28 AU AU22620/00A patent/AU781402B2/en not_active Expired
- 2000-03-28 BG BG104278A patent/BG65194B1/bg unknown
- 2000-03-29 MY MYPI20001252A patent/MY136270A/en unknown
- 2000-03-29 ZA ZA200001586A patent/ZA200001586B/xx unknown
- 2000-03-29 AP APAP/P/2003/002757D patent/AP1655A/en active
- 2000-03-29 MA MA25940A patent/MA25087A1/fr unknown
- 2000-03-29 UY UY26086A patent/UY26086A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-29 TN TNTNSN00064A patent/TNSN00064A1/fr unknown
- 2000-03-29 JP JP2000091300A patent/JP3420549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 AR ARP000101413A patent/AR018705A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-29 DZ DZ000059A patent/DZ3030A1/xx active
- 2000-03-29 AP APAP/P/2000/001778A patent/AP1265A/en active
- 2000-03-29 CA CA002427221A patent/CA2427221C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 CA CA002302965A patent/CA2302965C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-30 EA EA200000274A patent/EA004654B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 HU HU0001353A patent/HU227698B1/hu unknown
- 2000-03-30 KR KR1020000016386A patent/KR100430210B1/ko active IP Right Grant
- 2000-03-30 EA EA200201244A patent/EA005561B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 US US09/538,635 patent/US6476040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-30 PE PE2000000277A patent/PE20001599A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 SV SV2000000047A patent/SV2002000047A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 PL PL00339330A patent/PL339330A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 NZ NZ512818A patent/NZ512818A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 EA EA200201245A patent/EA005892B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NO NO20001648A patent/NO321952B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 EE EEP200000255A patent/EE04589B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NZ NZ503683A patent/NZ503683A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 CZ CZ20001155A patent/CZ299426B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 GT GT200000037A patent/GT200000037A/es unknown
- 2000-03-30 TR TR2000/00837A patent/TR200000837A2/xx unknown
- 2000-03-31 GE GEAP20005284A patent/GEP20022653B/en unknown
- 2000-03-31 CN CNB001045954A patent/CN1215061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 HR HR20000182A patent/HRP20000182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-31 CN CNB2005100763600A patent/CN100351242C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100595A patent/HK1029790A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-29 KR KR10-2002-0044610A patent/KR100430209B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-12 JP JP2002360742A patent/JP4074509B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-08 AU AU2005201494A patent/AU2005201494B2/en not_active Expired
- 2005-10-13 NO NO20054715A patent/NO324745B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100430210B1 (ko) | 항암 화합물의 제조 방법 및 중간체 | |
| JP2564714B2 (ja) | １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート | |
| JPH0517470A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JP5752420B2 (ja) | キナゾリン誘導体の製造方法 | |
| MXPA00003184A (en) | Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds | |
| CN110498808B (zh) | 一种合成(2s,3r)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的中间体及其制备方法和应用 | |
| WO2021083345A1 (zh) | 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 | |
| Yue et al. | Multigram-scale synthesis of GS-4997, an inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase 1 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| PL167364B1 (pl) | Sposób wytwarzania N/cis-2,6«dwumetylo-piperydyno/-4-chloro-3-3ulfamollobenzamidu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130409 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140408 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160408 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170412 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180405 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190410 Year of fee payment: 16 |