PL167364B1 - Sposób wytwarzania N/cis-2,6«dwumetylo-piperydyno/-4-chloro-3-3ulfamollobenzamidu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wWwwzania N(c(s-2,6-dwu- (5) metyló-p-perydyaó)-4-shlóró-3-2ulfzmó-lóbeazzm-du ó ógólaym wzórze 1 pólegzjąsy az prówzdzea-u rezksji kóadeaszsji eis-zmiaó-6-d-dwumetyló-piperydyay ó wzórze 6 z shlórkiem kwzsu 3-2ulfzmyló-4-shlóróbeazóesówegó ó wzórze 3 w óbesaóśsi óbójętaegó rózpuszszzlaikz órgzaisznegó órzz wytrąszaiu próduktu kóadeaszsji ciekłym zmóaizkiem i dzlszym jegó ószyszszzaiu, zazmieaay tym, że rezksję kóadeaszsji prówzdzi się bezpóśredaió w bezwódaym tetrzhydrófurzaie ó wzórze 4 w temperaturze wrzeaiz mie2zaaiay rezksyjaej, z ótrzymzay w wyaiku tej rezksji shlórówódórek N(si2-6,d-dwumetyló-piperydyaó)-4-shlóró-3-2ulfzmóilóbeazzmidu ó wzórze 5 zzdzje się 10-65% róztwórem wódaym zmóaizku lub 5-10%o róztwórem wódaym kwzśaegó węglzau sódu w temperaturze pókójówej i wytrąsz wólay związek ó wzórze 1.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N(cis-2,6-dwumetylo-piperydyno)-4-chloro-3-sulfamoilobenzamidu o ogólnym wzorze 1. Związek ten znany jest pod nazwą Clopamid i jest stosowany do produkcji leków o silnym i długotrwałym działaniu diuretycznym, wpływającym minimalnie na wydalanie potasu i nie działającym na równowagę kwasowo-zasadową ustroju. W chorobie nadciśnieniowej zmniejsza ciśnienie krwi do poziomu normalnego, natomiast nie wpływa na ciśnienie prawidłowe. Dlatego jest ona cennym lekiem działającym szybko i długotrwale, o niskiej toksyczności, stosowany zwłaszcza w obrzękach różnego pochodzenia na tle niewydolności mięśnia sercowego, nerek, wątroby w nadciśnieniu, a także w skojarzeniu z innymi lekami.

Znany z polskiego opisu patentowego nr 48 601 sposób wytwarzania pochodnych hydrazyny o wzorze 1 polega na kondensacji 1-amino-2,6-dwumetylopiperydyny w obecności prawie tej samej ilości trójetyloaminy (jako środka wiążącego chlorowodór wydzielający się w czasie kondensacji) z chlorkiem kwasu 3-sulfamylo-4-chlorobenzoilowego. Roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie odparowuje do sucha, a pozostałość zadaje się octanem etylu i przemywa wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu oddestylowuje się octan etylu w próżni, a pozostałość (surowy produkt) chromatografuje się w kolumnie w obecności tlenku glinu stosując jako eluent mieszaninę chloroformu i metanolu w stosunku 9:1. Następnie, po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru dwuizopropylowego, otrzymuje się pochodną hydrazyny, topniejącą w temperaturze 233-235°C.

Znany jest również ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 436 288 sposób wytwarzania związków heterocyklicznych, w tym Clopamidu, o ogólnym wzorze 1, polegający na kondensacji chlorku -3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu w chlorobenzenie lub benzenie w obecności zadawanego w temperaturze pokojowej chlorowodorku 1-amino-cis-2,6-dwumetylopiperydyny, po czym prowadzi się reakcję w temperaturze 100-105°C. Następnie, po ochłodzeniu, odfiltrowuje się krystaliczny amid kwasu (cis-2,6-dwumetylo-piperydylo/1')-3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoesowego. Otrzymany produkt, po osuszeniu w próżni, rozpuszcza się w chloroformie i przy pomocy ciekłego amoniaku przeprowadza się grupę chlorosulfonylową

167 364 w sulfamylową a po oczyszczeniu go chromatograficznie oraz poprzez krystalizację z mieszaniny metanolu i eteru, uzyskuje się substancję o tt = 234-237°C.

Podstawową wadą znanych dotychczas sposobów otrzymywania Clopamidu jest bardzo niska ich wydajność, wynosząca w pierwszym przypadku kilka procent, a w drugim kilkanaście procent. Poza tym wymagają one stosowania dużej ilości toksycznych rozpuszczalników, a tworzenie się dużej ilości produktów ubocznych, powoduje konieczność stosowania uciążliwego oczyszczania przez chromatografię kolumnową oraz dodatkowego oczyszczania końcowego produktu przez krystalizację.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania N(cis-2,6-dwumetylo-piperydyno)-4-chloro-3-sulfamoilobenzamidu o wzorze 1 polega na prowadzeniu reakcji cis-amino-2,6-dwumetylo-piperydyny o wzorze 2 z chlorkiem kwasu 3-sulfamoilo-4-chlorobenzoesowego o wzorze 3 bezpośrednio w bezwodnym tetrahydrofuranie o wzorze 4 w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Otrzymany w wyniku tej reakcji chlorowodorek N(cis-2,6-dwumetylo-piperydyno)-4-chloro-3-sulfamoilobenzamidu o wzorze 5 zadaje się 10-25% roztworem wodnym amoniaku lub 5-10%o roztworem wodnym kwaśnego węglanu sodu w temperaturze pokojowej i wytrąca wolny związek o wzorze 1, który następnie oczyszcza się przez krystalizację w mieszaninie etanol-metanol w stosunku 2,5 : 1.

Otrzymany w ten sposób produkt jest barwy białej o czystości chromatograficznej (zawartość 99,8%) i temperaturze topnienia wynoszącej 249-250°C.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że prowadzenie reakcji cis-amino-2,6-dwumetylo-piperydyny o wzorze 2 z chlorkiem kwasu 3-sulfamoilo-4-chlorobenzoesowego o wzorze 3 tylko w bezwodnym tetrahydrofuranie o wzorze 4 w temperaturze wrzenia tworzy z dużą wydajnością (prawie teoretyczną) chlorowodorek clopamidu. Tego typu przeprowadzenie reakcji otrzymywania clopamidu nie jest w literaturze znane.

Sposób według wynalazku nie wymaga stosowania żadnych środków wiążących chlorowodór wydzielający się podczas kondensacji, ponieważ wiąże się on bezpośrednio z samym produktem reakcji w roztworze tetrahydroftiranu. Ponadto nie zachodzi potrzeba stosowania podstawnika chlorosulfonowego, który tworzy konkurencyjną reakcję i uboczne produkty, wymagające oczyszczania. Uzyskany sposobem według wynalazku wzrost wydajności do 95,5% oraz wysoka czystość uzyskanego produktu świadczą o wysokim poziomie technologii otrzymywania clopamidu i stanowi duży postęp w stosunku do znanych sposobów. Dodatkowymi zaletami sposobu według wynalazku są: wyeliminowanie z procesu kosztownej chromatografii kolumnowej i dużej ilości toksycznych i trudnych do utylizacji odpadów chlorowcopochodnych, niezawodność syntezy i niski koszt wytwarzania wymagający użycia tanich i w małej ilości surowców.

Wynalazek objaśniają poniższe przykłady.

Przykład I. W kolbie reakcyjnej umieszczono 246 g chlorku kwasu 3-sulfamoilo-4-chlorobenzoesowego i wlano 738 ml odwodnionego tetrahydrofuranu. Po doprowadzeniu zawartości kolby do temperatury wrzenia wkroplono 124 g cis-1-amino-2,6-dwumetylo-piperydyny uprzednio rozpuszczonej w 496 ml tetrahydrofuranu, po czym mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w czasie siedmiu godzin. W trakcie przebiegu reakcji wytrącał się biały osad tworząc gęstą zawiesinę, który odsączano i przemywano tetrahydrofuranem. Wydajność procesu wynosiła 99,6%. Z kolei po osuszeniu osadu zadano go 64 ml wody i rozpuszczono na ciepło, a następnie schłodzono go i zadano 25% roztworem wodnym amoniaku do pH = 7^8. Wytrącony osad odsączano na nuczy, przemywano wodą i suszono w temperaturze 105°C, otrzymując 263 g Clopamidu przy wydajności procesu 80%, po czym poddano go oczyszczaniu przez krystalizację. W tym celu 263 g Clopamidu rozpuszczono na gorąco w mieszaninie etanolu i metanolu w stosunku 2,5 : 1 w ilości 3750 ml, dodano 2,5 g węgla aktywnego, ogrzewano przez 20 minut i sączono. Otrzymany przesącz ochłodzono do temperatury 3°C, wykrystalizowując Clopamid w postaci białego, krystalicznego osadu. W trakcie początkowego wytrącania się Clopamidu dodawano wody w ilości 1/3 przesączu i pozostawiano do dalszej krystalizacji. Wykrystalizowany osad odsączono, przemyto

167 364 na sączku etanolem i suszono w temperaturze 105°C. Otrzymano 213 g czystego farmaceutycznie Clopamidu o zawartości 99,8% i temperaturze topnienia 249-250°C.

Przykład II. Reakcję kondensacji prowadzono analogicznie jak w przykładzie I z tym, że po osuszeniu osadu i zalaniu go 64 ml wody, rozpuszczeniu na ciepło i schłodzeniu zalano go 7% kwaśnym węglanem sodu do pH = 7^8. Również otrzymano 213 g czystego farmaceutycznie Clopamidu o zawartości 99,7% i temperaturze topnienia 249-250°C.

Po zakończeniu procesu w obu przypadkach przesącz regenerowano przez destylację pod normalnym ciśnieniem zbierając frakcję w temperaturze 65-78°C. Odzyskiwano około 70% rozpuszczalnika. Następnie oznaczano jego gęstość i uzupełniano etanolem do pierwotnej gęstości rozpuszczalnika.

Wzór 1

Wzór 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,50 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania N(cis-2,6-dwumetylo-piperydyno)-4-chloro-3-sulfamoilobenzamidu o ogólnym wzorze 1 polegający na prowadzeniu reakcji kondensacji cis-amino-2,6-dwumetylo-piperydyny o wzorze 2 z chlorkiem kwasu 3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego o wzorze 3 w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego oraz wytrącaniu produktu kondensacji ciekłym amoniakiem i dalszym jego oczyszczaniu, znamienny tym, że reakcję kondensacji prowadzi się bezpośrednio w bezwodnym tetrahydrofuranie o wzorze 4 w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany w wyniku tej reakcji chlorowodorek N(cis-2,6-dwumetylo-piperydyno)-4-chloro-3-sulfamoilobenzamidu o wzorze 5 zadaje się 10-25% roztworem wodnym amoniaku lub 5-10% roztworem wodnym kwaśnego węglanu sodu w temperaturze pokojowej i wytrąca wolny związek o wzorze 1.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że oczyszczanie wytrąconego związku o wzorze 1 przeprowadza się poprzez, jego krystalizację w mieszaninie etanol-metanol w stosunku 2,5 : 1.