ES2238825T3 - Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina anhidro y monohidrato. - Google Patents
Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina anhidro y monohidrato.Info
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Abstract
Compuesto seleccionado entre las formas anhidro e hidrato del mesilato de N-(3-etinilfenil)-6, 7-bis(2- metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
Description
Mesilato de
N-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
anhidro y monohidrato.
La presente invención se refiere a nuevas formas
anhidro e hidrato del mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
Estos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos
hiperproliferativos, tales como cánceres, en mamíferos.
La solicitud de patente estadounidense número
08/653786, presentada el 28 de mayo de 1996, que por referencia se
incorpora a la presente en su integridad, se refiere al
hidrocloruro de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amina,
el cual, según describe la solicitud de patente, es un inhibidor de
la familia erbB de
proteín-tirosín-quinasas oncogénicas
y protooncogénicas, tales como el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), y, por tanto, es útil para el
tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, en
seres humanos. Los compuestos de mesilato de la presente invención
tienen una utilidad similar para el tratamiento de trastornos
proliferativos, pero también poseen ciertas ventajas respecto al
compuesto hidrocloruro antes citado. Una ventaja es que los
compuestos de mesilato de la presente invención son más solubles en
composiciones acuosas que el referido compuesto hidrocloruro, y, por
tanto, los compuestos de mesilato de la presente invención se
administran fácilmente por medio de métodos de administración
parenteral.
La presente invención se refiere a las formas
anhidro e hidrato del mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
Una realización específica de la presente
invención comprende la forma anhidro del mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
En concreto, la forma anhidro incluye los polimorfos A, B y C, y
tiene los espectros de difracción de rayos X en polvo que se
describen a continuación.
Otra realización específica de la presente
invención comprende monohidrato de mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
en mamíferos, que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de
mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,
y un vehículo aceptable farmacéuticamente. En una realización,
dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de cánceres
tales como el de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga,
gástrico, pancreático, de mama, cabeza, cuello, renal (por ejemplo,
de riñón), ovárico, de próstata, colorrectal, esofágico,
ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicha composición
farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo no canceroso, tal como la hiperplasia benigna de
la piel (por ejemplo, la psoriasis) o de próstata (por ejemplo, la
hiperplasia prostática benigna (BPH)).
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica para el tratamiento de la pancreatitis o enfermedades
renales (incluidas la glomerulonefritis proliferativa y la
enfermedad renal inducida por la diabetes) en mamíferos, la cual
comprende una cantidad eficaz de mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en
mamíferos, que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de
mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
La invención se refiere también a una composición
para tratar enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o
angiogénesis en mamíferos, la cual comprende una cantidad eficaz
terapéuticamente de mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
y un vehículo aceptable farmacéuticamente. En una realización,
dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedad
seleccionada en el grupo formado por la angiogénesis tumoral,
enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la artritis
reumatoide, ateroesclerosis, enfermedades cutáneas tales como la
psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética,
retinopatía de la premadurez, degeneración macular relacionadas con
la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi, y cáncer
ovárico, de mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y
epidermoide.
La invención se refiere también a un método de
tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos, que comprende
administrar al mamífero una cantidad eficaz terapéuticamente de
mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
En una realización, dicho método se refiere al tratamiento de
cánceres tales como el de cerebro, células escamosas, vejiga,
gástrico, pancreático, de mama, cabeza, cuello, esofágico, de
próstata, colorrectal, de pulmón, renal (por ejemplo, de riñón),
ovárico, ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicho
método se refiere al tratamiento de trastornos hiperproliferativos
no cancerosos, tales como la hiperplasia benigna de la piel (por
ejemplo, psoriasis) o de próstata (por ejemplo, hiperplasia
prostática benigna (BPH)).
La invención se refiere también a un método para
el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en mamíferos, que
comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz
terapéuticamente de mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
en combinación con un agente antitumoral seleccionado en el grupo
formado por los inhibidores de la mitosis, agentes de alquilación,
antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor
de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores
de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica,
antihormonas, y antiandrógenos.
Entre los pacientes que pueden tratarse con
mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
de acuerdo con los métodos de esta invención se incluyen, por
ejemplo, pacientes a los que se haya diagnosticado psoriasis, BPH,
cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de
piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular,
cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de la trompa de Falopio,
carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de
la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer
de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema
endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o de las
glándulas suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de
uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o
aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos,
cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de la uretra (por ejemplo,
carcinoma de las células renales, carcinoma de la pelvis renal), o
neoplasias del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del
sistema nervioso central primario, tumores de la columna vertebral,
gliomas del tronco cerebral o adenomas de la pituitaria).
Se ha descubierto que el mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
existe en tres formas polimórficas anhidro distintas, A, B y C, y
también como monohidrato. La relación entre estas formas se ilustra
en el siguiente Esquema.
Esquema
El hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
puede prepararse del modo descrito en la solicitud de patente
estadounidense número 08/653786, presentada el 28 de mayo de 1996,
anteriormente citada. El monohidrato de mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
puede prepararse mezclando hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
con acetato de etilo y agua, calentando la mezcla hasta una
temperatura de aproximadamente 60-70ºC, añadiendo
hidróxido de sodio para ajustar el pH a un intervalo de
aproximadamente 10-11, separando la fase de acetato
de etilo orgánico, y luego añadiendo ácido metanosulfónico a la
fase orgánica para obtener el monohidrato de mesilato.
El mesilato anhidro caracterizado como polimorfo
A puede prepararse mezclando el monohidrato de mesilato, preparado
del modo descrito anteriormente, en acetato de etilo o isopropanol,
calentando la mezcla a reflujo durante aproximadamente 1 día, y
luego enfriándola hasta temperatura ambiente para permitir la
cristalización.
El mesilato anhidro caracterizado como polimorfo
B puede prepararse mezclando el monohidrato de mesilato en
isopropanol y calentando la mezcla hasta aproximadamente
45-55º durante un período de aproximadamente 5
horas. El mesilato anhidro caracterizado como polimorfo B también
puede prepararse mezclando hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
con diclorometano y agua, separando la fase orgánica, mezclando
isopropanol con la fase orgánica, añadiendo ácido metanosulfónico a
la fase orgánica, y luego añadiendo gérmenes de cristal del
mesilato anhidro polimorfo B para efectuar la cristalización del
polimorfo B.
El mesilato anhidro caracterizado como polimorfo
C puede prepararse mezclando polimorfo B, preparado del modo
descrito anteriormente, con isopropanol a una temperatura de
aproximadamente 60-70ºC durante un período de entre
18 horas y aproximadamente 3 días. El mesilato anhidro caracterizado
como polimorfo C también puede prepararse mezclando hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
con acetato de etilo y agua, tratando la mezcla con hidróxido
sódico para aumentar el pH hasta aproximadamente
8-9, separando la fase orgánica, mezclando
isopropanol con la fase orgánica, añadiendo ácido metanosulfónico a
la fase orgánica, calentando la mezcla hasta aproximadamente 70ºC
durante aproximadamente 16 horas, y luego enfriando la mezcla para
efectuar la cristalización del polimorfo C.
Los polimorfos A, B y C pueden convertirse en el
monohidrato por tratamiento con agua. Cada uno de los compuestos de
mesilato de la presente invención es más soluble en composiciones
acuosas que el hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,
referido anteriormente. El polimorfo C es esencialmente no
higroscópico y tiene resistencia a la degradación térmica.
Los polimorfos A, B, y C se caracterizan por los
principales picos hallados en los espectros de difracción de rayos
X en polvo que se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\;(* picos fuertemente absorbentes)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(* picos fuertemente absorbentes)
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
(*picos fuertemente absorbentes)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip3.2cm(* pico fuertemente absorbente)
Los compuestos de la presente invención son
potentes inhibidores de la familia erbB de las
proteín-tirosín-quinasas oncogénicas
o protooncogénicas, tales como el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), erbB2, HER3, o HER4 y,
por tanto, están todos adaptados para el uso terapéutico como
agentes antiproliferativos (por ejemplo, anticancerígenos) en
mamíferos, especialmente en humanos. Los compuestos de la presente
invención también son inhibidores de la angiogénesis y/o
vasculogénesis. En especial, los compuestos de la presente
invención son útiles en la prevención y tratamiento de una
diversidad de trastornos hiperproliferativos humanos, tales como
tumores malignos y benignos de hígado, riñón, vejiga, mama,
gástricos, ováricos, colorrectales, de próstata, pancreáticos, de
pulmón, vulva, tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas,
glioblastomas, de cabeza y cuello, y otras afecciones hiperplásicas
tales como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo,
psoriasis) y la hiperplasia benigna de la próstata(por
ejemplo, BPH). Se prevé que un compuesto de la presente invención
pueda tener actividad contra una diversidad de leucemias y de
tumores linfáticos malignos.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos en los que
están involucradas interacciones, activación o eventos de
señalización ligando/receptor de expresión aberrante relacionados
con diversas
proteín-tirosín-quinasas. Entre
tales trastornos se pueden incluir los de naturaleza neuronal,
glial, astrocital, hipotalámica, glandular, macrofágica, epitelial,
estromal, o blastocélica, en los que estén involucrados una
función, expresión, activación o señalización aberrantes de las
tirosín-quinasas erbB. Además, los compuestos de la
presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos
inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos en los que estén
involucradas tirosín-quinasas, tanto ya
identificadas como aún sin identificar, que sean inhibidas por los
compuestos de la presente invención.
La actividad in vitro de los compuestos de
la presente invención en la inhibición de la
tirosín-quinasa receptora (y, por tanto, la
subsiguiente respuesta proliferativa, por ejemplo, el cáncer) puede
determinarse por el siguiente procedimiento.
La actividad de los compuestos de la presente
invención, in vitro, puede determinarse por la cantidad de
inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo,
Lys_{3}-Gastrina o el copolímero aleatorio
poliGluTyr (4:1)(I. Posner et al. J.Biol.Chem.
267 (29), 20638-47 (1992)) sobre la tirosina
por la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
utilizando un compuesto de ensayo respecto de un control. El
receptor EGF humano, soluble, purificado para afinidad, (96 ng), se
obtiene de acuerdo con el procedimiento de G.N. Gill, W. Weber,
Methods in Enzymology 146, 82-88
(1987) a partir de células A431 (American Type Culture Collection,
Rockville, MD) y se preincuba en un tubo de microcentrífuga con EGF
(2\mug/ml) en tampón de fosforilación + vanadato (PBV: HEPES 50
mM, pH 7,4; ClNa 125 mM; Cl_{2}Mg 24 mM; ortovanadato de sodio
100 \muM), en un volumen total de 10 \mul, durante
20-30 minutos a temperatura ambiente. El compuesto
de ensayo, disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO), se diluye en PBV, y
10 \mul se mezclan con la con la mezcla receptor de EGF/EGF, y se
incuban durante 10-30 minutos a 30ºC. La reacción
de fosforilación se inicia con la adición de la mezcla 20 \mul de
^{33}P-ATP/sustrato (120 \muM de
Lys_{3}Gastrina (secuencia en código de una sola letra para
aminoácidos, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), Hepes 50 mM pH 7,4, ATP 40
\muM, 2 \muCi \gamma-[^{33}P]-ATP)a
la mezcla EGFr/EGF, y se incuba durante 20 minutos a temperatura
ambiente. La reacción se detiene añadiendo 10 \mul de solución de
detención (EDTA 0,5 M, pH 8; ATP 2mM) y 6 \mul de ClH 2N. Los
tubos se centrifugan a 14.000 r.p.m., 4ºC, durante 10 minutos. 35
\mul del líquido sobrenadante de cada tubo se trasladan con pipeta
a un círculo de 2,5 cm de pape de Whatman P81, lavado a granel
cuatro veces en ácido acético al 5%, 1 litro por lavado, y luego
secado al aire. De este modo se fija el sustrato al papel, con
pérdida del ATP libre durante el lavado. El [^{33}P] incorporado
se mide por recuento de centelleo líquido. La incorporación en
ausencia de sustrato (por ejemplo,
lys_{3}-gastrina) se sustrae de todos los valores
como efecto de fondo y la inhibición porcentual se calcula respecto
de los controles en los que no está presente el compuesto de
ensayo. Tales ensayos, llevados a cabo con una diversidad de dosis
de los compuestos de ensayo, permiten la determinación de un valor
CI_{50} aproximado para la inhibición in vitro de la
actividad de la quinasa del EGFR.
Otros métodos para determinar la actividad de los
compuestos de la presente invención se describen en la solicitud de
patente estadounidense número 08/653786, anteriormente citada.
La administración de los compuestos de la
presente invención (en adelante, los "compuesto(s)
activo(s)") puede efectuarse por cualquier método que
permita el suministro de los compuestos en el sitio de acción. Entre
estos métodos se incluyen vías orales, vías intraduodenales,
inyección parenteral (incluida intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y
administración rectal. Se prefiere la administración
parenteral.
La cantidad del compuesto activo administrado
dependerá del sujeto tratado, la gravedad del trastorno o afección,
la tasa de administración y el juicio del médico prescriptor. No
obstante, una dosificación eficaz está comprendida dentro del
intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg
de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 35mg/kg/día, en dosis única o dosis divididas. Para
una persona de 70 kg, esto supondría entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis única o dosis divididas. En
algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por
debajo del límite inferior del citado intervalo, mientras que en
otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún
efecto secundario nocivo, siempre que dichas dosis mayores se
dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo
largo del
día.
día.
El compuesto activo puede aplicarse como terapia
única o puede incluir una o varias sustancias antitumorales
adicionales, por ejemplo las seleccionadas entre, por ejemplo,
inhibidores de la mitosis, por ejemplo vinblastina; agentes de
alquilación, por ejemplo cis-platino, carboplatino y
ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo
5-fluoroacilo, arabinosido de citosina e
hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos
descritos en la solicitud de patente europea nº 239362, tales como
el ácido N-(5-[N-
(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolín-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-
glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del
ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y
bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por
ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por
ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex™
(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-
(trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto
puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, secuencial
o separada de los componentes individuales del tratamiento.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo,
tener una forma adecuada para su administración oral como
comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación
prolongada, solución, suspensión para inyección parenteral como
solución estéril, suspensión o emulsión para administración tópica
como pomada o crema o para administración rectal como supositorio.
La composición farmacéutica puede tener formas de dosificación
unitaria adecuadas para la administración única de dosificaciones
precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o
excipiente farmacéutico tradicional y un compuesto de acuerdo con la
invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros
agentes, vehículos, coadyuvantes etc. medicinales o
farmacéuticos.
Entre las formas de administración parenteral se
citan a título de ejemplo las soluciones o suspensiones de
compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo
soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de
dosificación pueden estar taponadas, si se desea.
Entre los vehículos farmacéuticos adecuados se
incluyen diluentes o cargas inertes, agua, y diversos disolventes
orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea,
contener ingredientes adicionales tales como aromas, aglutinantes,
excipientes, y similares. Así, para la administración oral, pueden
emplearse comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como
el ácido cítrico, junto con diversos disgregantes, tales como
almidón, ácido algínico, y ciertos silicatos complejos, y con
agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma acacia.
Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, laurilsulfato sódico, y talco suelen ser útiles en los
comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo
similar en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas. Entre los
materiales preferidos para las mismas se incluyen lactosa y
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen
suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el
compuesto activo de las mismas puede combinarse con diversos agentes
endulzantes o aromatizantes, colorantes o tintes, y, si se desea,
agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes, tales
como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o sus
combinaciones.
Los métodos para preparar diversas composiciones
farmacéuticas con una cantidad específica de principio activo son
conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en la técnica.
Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Los ejemplos y preparaciones proporcionados a
continuación ilustran y ejemplifican con más detalle los compuestos
de la presente invención y los métodos para su preparación. Debe
entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado
en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y
preparaciones.
Se mezclaron la sal hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
(12,0 g, 27,91 mmol), acetato de etilo (200 mL) y agua (50 mL)
usando agitación mecánica y luego se calentó a
60-70ºC. La mezcla agitada se trató por partes con
hidróxido sódico en solución acuosa al 50% (\sim14 mL) de modo
que el pH de la fase acuosa estuviera en el intervalo
10-11. Se dejó que la mezcla se sedimentara y
separara en dos fases líquidas transparentes. Se retiró la fase
acuosa y la capa orgánica transparente residual se calentó a
reflujo en un aparato de Dean-Stark para retirar
azeotrópicamente el agua residual. El volumen de la capa orgánica
se redujo en aproximadamente 60 mL durante este procedimiento. La
solución orgánica caliente se agitó y trató lentamente con ácido
metanosulfónico (2,2 mL, 33,49 mmol) para obtener una solución
turbia que al enfriarse hasta temperatura ambiente produjo una
suspensión de cristales. La suspensión de cristales se granuló
durante 1 hora en el intervalo de temperaturas
0-5ºC, los cristales se aislaron por filtración, se
lavaron con acetato de etilo frío (2 x 50 mL) y se secaron a vacío
a 35ºC para obtener el monohidrato, 14,2 g, rendimiento del 100%,
en forma de sólido cristalino blanco con punto de fusión
96-100ºC.
El monohidrato está caracterizado por el espectro
de difracción de rayos X en polvo indicado anteriormente.
Se hirvió hasta reflujo una mezcla del producto
monohidrato del ejemplo 1 anterior (15,0 g) y acetato de etilo (150
mL) en un aparato de Dean-Stark de modo que el agua
se retiró azeotrópicamente durante un período de 25 horas. Se
retiró la fuente de calor y la suspensión de cristales se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente y se granuló durante 24 horas.
El producto cristalino se aisló por filtración y se secó a vacío a
38ºC para obtener el polimorfo A, 14,04 g, rendimiento del 97%, en
forma de sólido cristalino amarillo claro con punto de fusión
161-162ºC.
El polimorfo A se caracteriza por el espectro de
difracción de rayos X en polvo indicado anteriormente.
Se hirvió a reflujo una mezcla del producto
monohidrato del ejemplo 1 anterior (20,0 g) e isopropanol (120 mL)
durante un período de 2 horas. Se retiró la fuente de calor y la
suspensión de cristales se dejó enfriar hasta temperatura ambiente
y se granuló durante 1 hora. El producto cristalino se aisló por
filtración y se secó a vacío a 38ºC para obtener el polimorfo A,
18,07 g, rendimiento del 93%, en forma de sólido cristalino
amarillo claro con punto de fusión 160-161ºC.
El polimorfo A se caracteriza por el espectro de
difracción de rayos X en polvo indicado anteriormente.
Se agitó mecánicamente una mezcla del producto
monohidrato del ejemplo 1 anterior (10,0 g) con isopropanol
(100mL) en el intervalo de temperatura 45-55ºC
durante un período de 5 horas. Se retiró la fuente de calor, y,
mientras la suspensión de cristales estaba aún a temperatura
ambiente, se aisló el producto cristalino por filtración y se secó
a vacío a 47ºC para obtener el polimorfo B, 9,06 g, rendimiento del
94%, en forma de sólido cristalino blanco con punto de fusión
142-144ºC.
El polimorfo B se caracteriza por el espectro de
difracción de rayos X en polvo indicado anteriormente.
Se mezclaron la sal hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
(30,0 g, 69,79 mmol), diclorometano (1.125 mL) y agua (300 mL)
usando agitación mecánica y luego se trataron con solución de
bicarbonato sódico saturada (300 mL). Se dejó que la mezcla
sedimentara y se separara en dos fases líquidas turbias. La fase
acuosa se retiró y continúo extrayéndose con diclorometano (300
mL). Las capas orgánicas se reunieron y lavaron con solución de
bicarbonato sódico saturada (300 mL), se separaron y se secaron por
tratamiento con sulfato de magnesio seco (50 g), y luego se
filtraron para obtener una capa orgánica transparente que se
concentró por evaporación hasta un volumen de aproximadamente 300
mL. La solución resultante se trató con isopropanol (450 mL) y se
concentró por evaporación hasta 300 mL, obteniéndose una mezcla en
suspensión. La mezcla en suspensión se trató lentamente con ácido
metanosulfónico (4,5 mL, 69,79 mmol) para obtener una solución de
color amarillo claro que al enfriarse a temperatura ambiente
produjo una goma. La adición de gérmenes de cristal del polimorfo B,
preparado según el ejemplo 4, dio lugar en último término a la
formación de una suspensión de cristales. La suspensión de
cristales se granuló durante 24 horas a temperatura ambiente, se
aislaron los cristales por filtración, se lavaron con isopropanol
(50 mL) y se secaron a vacío a 45ºC para obtener el polimorfo B,
23,43%, rendimiento del 69%, en forma de sólido cristalino blanco
con punto de fusión 142-144ºC.
El polimorfo B se caracteriza por el espectro de
difracción de rayos X en polvo indicado anteriormente.
Se agitó mecánicamente una mezcla del producto
polimorfo B del ejemplo 4 ó 5 anterior (10,0 g) e isopropanol (100
mL) en el intervalo de temperatura 60-63ºC durante
un período de 3 días. Se retiró la fuente de calor y el producto
cristalino se aisló por filtración y se secó a vacío a 47ºC para
obtener el polimorfo C, 8,08 g, rendimiento del 81%, en forma de
sólido blanco cristalino con punto de fusión
152-154ºC.
El polimorfo C se caracteriza por el espectro de
difracción de rayos X en polvo indicado anteriormente.
Se agitó mecánicamente una mezcla del producto
polimorfo B del ejemplo 4 ó 5 anterior (20,0 g) e isopropanol (300
mL) en el intervalo de temperatura 65-70ºC durante
un período de 22 horas. El tiempo de conversión varía, situándose
típicamente en el intervalo de 18-24 horas para las
condiciones indicadas. La conversión del polimorfo B en el
polimorfo C puede monitorizarse utilizando espectroscopía en el
infrarrojo cercano según el método de Norris, Aldridge y Sekulic,
Analyst, 1997, 122, 549. De este modo puede
determinarse un tiempo de conversión exacto para cada ensayo
individual. Se retiró la fuente de calor y la mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora. El producto
cristalino se aisló por filtración y se secó a vacío a 36ºC para
obtener el polimorfo C, 19,42 g, rendimiento del 97%, en forma de
sólido cristalino blanco con punto de fusión
153-155ºC.
El polimorfo C se caracteriza por el espectro de
difracción de rayos X en polvo indicado anteriormente.
Se mezclaron la sal hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
(100,0 g, 0,223 moles), acetato de etilo (2.000 mL) y agua (500 mL)
usando agitación mecánica y luego se calentaron hasta
40-45ºC. La mezcla agitada se trató por partes con
hidróxido sódico en solución acuosa al 50% (40 mL) de modo que el pH
de la fase acuosa estuviera en el intervalo 8-9. Se
dejó que la mezcla sedimentara y separara en dos fases líquidas
transparentes. Se retiró la fase acuosa y se lavó la fase orgánica
con agua (300 mL). Se filtró la solución orgánica amarilla clara
resultante para obtener una solución transparente que se concentró
por destilación a presión atmosférica para retirar 1L de
disolventes. Se añadió isopropanol (2L) al concentrado y se retiró
otro 1L de disolventes por destilación a presión atmosférica. El
concentrado resultante se enfrió hasta 40ºC y se trató con ácido
metanosulfónico (15,1 mL, 0,233 moles) y se dejó que cristalizara.
La suspensión de cristales se calentó hasta 62ºC durante 18 horas.
La monitorización con espectroscopía en el infrarrojo cercano según
el método de Norris, Aldridge y Sekulic, Analyst, 1997,
122, 549, indicó que no se había producido ninguna conversión
en polimorfo C. Se aumentó la temperatura hasta 70ºC; después de un
período de 16 horas, una monitorización en el infrarrojo cercano
como la descrita indicó que la conversión era completa. Se retiró
la fuente de calor y la mezcla se enfrió hasta 0-5ºC
y se granuló durante un período de 1 hora. El producto cristalino se
aisló por filtración, se lavó con isopropanol (50 mL) y se secó a
vacío a 33ºC para obtener el polimorfo C, 105,63 g, rendimiento del
93%, en forma de sólido cristalino blanco con punto de fusión
153-156ºC.
El polimorfo C se caracteriza por el espectro de
difracción de rayos X en polvo indicado anteriormente.
Claims (11)
1. Compuesto seleccionado entre las formas
anhidro e hidrato del mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es una forma anhidro del mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
dicho compuesto es el polimorfo A, caracterizado por los
siguientes picos en su espectro de difracción de rayos X a través
de polvo:
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
dicho compuesto es el polimorfo B, caracterizado por los
siguientes picos en su espectro de difracción de rayos X a través
de polvo:
5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
dicho compuesto es el polimorfo C, caracterizado por los
siguientes picos en su espectro de difracción de rayos X a través
de polvo:
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es monohidrato de mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
7. Composición farmacéutica, que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
8. Uso de un compuesto como el definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la elaboración de
una composición farmacéutica para tratar un trastorno
hiperproliferativo en un mamífero.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el
trastorno es un cáncer seleccionado entre los de cerebro, célula
escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeza, cuello,
esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñón,
ovárico, ginecológico, y de tiroides.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, en combinación con un agente antitumoral seleccionado en el grupo
formado por los inhibidores de la mitosis, agentes de alquilación,
antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor
de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores
de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica,
antihormonas, y antiandrógenos, para la elaboración de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo.
11. Proceso para preparar la composición
farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende la mezcla del
compuesto con el vehículo aceptable farmacéuticamente.
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