ES2320408T3 - Polimorfo estable de clorhidrato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,procedimientos de produccion y usos farmaceuticos del mismo. - Google Patents

Polimorfo estable de clorhidrato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,procedimientos de produccion y usos farmaceuticos del mismo. Download PDF

Info

Publication number
ES2320408T3
ES2320408T3 ES00980346T ES00980346T ES2320408T3 ES 2320408 T3 ES2320408 T3 ES 2320408T3 ES 00980346 T ES00980346 T ES 00980346T ES 00980346 T ES00980346 T ES 00980346T ES 2320408 T3 ES2320408 T3 ES 2320408T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
polymorph
pharmaceutical composition
cancer
compound
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00980346T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard D. Connell
James D. Moyer
Michael J. Morin
Shama M. Kajiji
Barbara A. Foster
Karen J. Ferrante
Timothy Norris
Jeffrey W. Raggon
Sandra L. Silberman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OSI Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
OSI Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27389075&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2320408(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by OSI Pharmaceuticals LLC filed Critical OSI Pharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2320408T3 publication Critical patent/ES2320408T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica adaptada para la administración oral sólida que comprende un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina designada como polimorfo B que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está libre del polimorfo A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Polimorfo estable de clorhidrato de N-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, procedimientos de producción y usos farmacéuticos del mismo.
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/206.420, presentada el 23 de mayo del 2000, la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/193.191, presentada el 30 de marzo del 2000 y la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/164.907, presentada el 11 de noviembre de 1999.
Antecedentes de la invención
La N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, en sus formas clorhidrato o mesilato, o en una forma anhidra e hidratada, es útil en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como cánceres, en mamíferos.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.747.498, expedida el 5 de mayo de 1998, que se incorpora en este documento por referencia en su totalidad, se refiere, en el Ejemplo 20, a clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amina, que se describe por la patente como un inhibidor de la familia erbB de proteínas tirosina quinasas oncogénicas y protooncogénicas, tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y por lo tanto es útil para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, en seres humanos.
La forma mesilato, descrita en la Publicación Internacional de Patente PTC Nº WO 99/55683 (PCT/IB99/00612, presentada el 8 de abril de 1999), cuya descripción completa se incorpora en este documento como referencia, y asignada a una asignación común, y mostrada en la fórmula 1 a continuación:
1
es útil para el tratamiento de trastornos proliferativos, y más preferiblemente con procedimientos de administración parenterales, en comparación con el compuesto clorhidrato, es decir, con una mayor eficacia en solución.
Los compuestos mesilato son más solubles en composiciones acuosas que el compuesto clorhidrato, y por lo tanto los compuestos mesilato se dosifican con mayor facilidad de acuerdo con procedimientos de administración parenterales. Sin embargo, el compuesto clorhidrato se prefiere con respecto a la administración sólida tal como comprimidos y administración oral.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica adaptada para la administración oral en forma sólida que comprende un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina designado como el polimorfo B que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está libre del polimorfo A, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción de las figuras
Figura 1 Los patrones de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo A del hidrocloruro, la forma menos termodinámicamente estable, en un intervalo más amplio para mostrar los primeros picos.
Figura 2 Los patrones de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo A del hidrocloruro, la forma menos termodinámicamente estable, están en un intervalo menor para mostrarse con más detalle.
Figura 3 Los patrones de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo B del hidrocloruro, la forma más termodinámicamente estable, en un intervalo más amplio para mostrar los primeros picos.
Figura 4 Los patrones de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo B del hidrocloruro, la forma más termodinámicamente estable, sobre un intervalo menor para mostrarse con más detalle.
Descripción detallada de la invención
Se desvela un polimorfo cristalino de la sal hidrocloruro de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina designado polimorfo B que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está sustancialmente libre del polimorfo designado polimorfo A. El polimorfo también se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 3.
El polimorfo designado como polimorfo B puede estar sustancialmente en forma pura, con respecto al polimorfo A.
También se desvela una composición que comprende el polimorfo cristalino de la sal hidrocloruro de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91. La sal hidrocloruro de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina también muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta aproximadamente a los valores mostrados en la Tabla 3 o en la Tabla 4 que se muestran a continuación.
Y el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina en la forma del polimorfo B puede caracterizarse por el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 3.
También se desvela una composición que comprende un polimorfo cristalino de la sal hidrocloruro de N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina designado como el polimorfo B que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91 en un % en peso del polimorfo B con respecto al polimorfo A que es de al menos el 70%. Esta composición puede comprender al menos el 75% del polimorfo B, en peso; al menos el 80% del polimorfo B, en peso; al menos el 85% del polimorfo B, en peso; al menos el 90% del polimorfo B, en peso; al menos el 95% del polimorfo B, en peso; al menos el 97% del polimorfo B, en peso; al menos el 98% del polimorfo B, en peso; o al menos el 99% del polimorfo B, en peso con respecto al polimorfo A.
Se desvela adicionalmente un procedimiento para producir el polimorfo B de la sal hidrocloruro de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina por recristalización de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina en un disolvente que comprende alcohol y agua.
En el procedimiento, la recristalización puede comprender las etapas de:
a)
calentar a reflujo el alcohol, agua y la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina de manera que se forme una solución;
b)
refrigerar la solución entre aproximadamente 65 y 70ºC;
c)
clarificar la solución; y
d)
precipitar el polimorfo B refrigerando adicionalmente la solución clarificada.
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento, el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina se prepara mediante las etapas de:
acoplar un compuesto de fórmula 6
2
con un compuesto de fórmula 4
3
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 6 se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5
4
\vskip1.000000\baselineskip
en una suspensión de metal alcalino y disolvente y con calentamiento.
El compuesto de fórmula 4 se prepara por cloración de un compuesto de fórmula 3
5
También se desvela una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende sustancialmente una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo B y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica se adapta para la administración oral. Puede estar en forma de un comprimido.
También se desvela una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo B.
El uso puede ser para el tratamiento de un cáncer seleccionado entre cáncer cerebral, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, de esófago, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñón, de ovario, ginecológico y tiroideo.
El uso también puede ser para el tratamiento de un cáncer seleccionado entre cáncer no microcítico de pulmón (CNMP), cáncer de ovario refractario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal y cáncer renal.
En el uso, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día.
En el uso, la cantidad terapéuticamente eficaz también puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 7000 mg/día; de aproximadamente 5 a aproximadamente 2500 mg/día; de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/día; o de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg/día.
Se desvela adicionalmente un uso para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo B a dicho mamífero en combinación con un agente antitumoral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas y anti-andrógenos.
También se desvela adicionalmente un procedimiento para preparar una composición, comprendiendo dicha composición un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina designado como el polimorfo B que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que comprende mezclar el polimorfo cristalino con el polimorfo B con un vehículo.
El vehículo puede ser un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se desvela un procedimiento para preparar el polimorfo B de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina que comprende la etapa de recristalizar clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina en un disolvente que comprende alcohol.
En el procedimiento, el disolvente puede comprender adicionalmente agua.
En el procedimiento, el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina se prepara por acoplamiento de un compuesto de fórmula 6
6
con un compuesto de fórmula 4
7
En el procedimiento, el compuesto de fórmula 6 se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5
8
en una suspensión de metal alcalino y disolvente y con calentamiento.
\newpage
En el procedimiento el procedimiento de fórmula 4 se prepara por cloración de un compuesto de fórmula 3
9
Se desvela adicionalmente un procedimiento para la producción del polimorfo B de la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
a)
cloración de sustitución del compuesto de quinalinamina de partida de fórmula 3
10
que tiene un grupo hidroxilo, para proporcionar un compuesto de fórmula 4
11
por reacción del mismo en una mezcla de disolventes de cloruro de tionilo, cloruro de metileno y dimetil formamida.
b)
preparación de un compuesto de fórmula 6
12
\newpage
in situ a partir del material de partida del compuesto de fórmula 5
13
por reacción de este último en una suspensión de metal alcalino y disolvente y con calentamiento;
c)
reacción del compuesto de fórmula 6 in situ con el compuesto de fórmula 4 donde el compuesto de fórmula 6 reemplaza al cloro en el compuesto de fórmula 4 para dar el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina;
d)
recristalizar el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina en alcohol, en la forma del polimorfo B.
\vskip1.000000\baselineskip
En este procedimiento, la cloración con sustitución puede interrumpirse en presencia de hidróxido sódico acuoso; bicarbonato sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso; bicarbonato potásico acuoso; carbonato potásico acuoso; carbonato sódico acuoso o una mezcla de los mismos.
También se desvela adicionalmente un procedimiento para la producción del polimorfo B de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina por recristalización que comprende las etapas de:
a)
calentar a reflujo el alcohol, agua y la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina de manera que se forme una solución;
b)
refrigerar la solución entre aproximadamente 65 y 70ºC;
c)
clarificar la solución; y
d)
precipitar el polimorfo B refrigerando adicionalmente la solución clarificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desvela adicionalmente una composición farmacéutica para uso en la inducción de la diferenciación de células tumorales en un tumor que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz de cualquier polimorfo B.
También se desvela un uso para el tratamiento de CNMP (cáncer no microcítico de pulmón), malignidades pediátricas, tumores cervicales y otros tumores provocados o promovidos por el virus del papiloma humano (VPH), melanoma, esófago de Barrett (síndrome premaligno), cánceres adrenal y cutáneo y autoinmunes, enfermedades neoplásicas cutáneas y aterosclerosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende el polimorfo B.
El tratamiento puede comprender adicionalmente una monoterapia paliativa o neoadyuvante/adyuvante; o comprender el bloqueo de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
La composición farmacéutica también puede usarse en el tratamiento de tumores que expresan EGFRvIII.
El uso puede comprender adicionalmente una combinación con cualquier quimioterapia e inmunoterapia, o tratamiento con uno cualquiera o los dos anticuerpos anti-EGFR y anti-EGF; o administración a dicho mamífero de un miembro del grupo constituido por inhibidores de MMP (metalo proteinasa de matriz), VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), farnesil transferasa, CTLA_{4} (antígeno 4 citotóxico de linfocitos T) y erbB2, MAb a VEGFr, rumba-VEGF, erbB2 MAb y avb3 Mab.
Los compuestos farmacéuticos usados pueden ser sintetizadores de radiación para el tratamiento del cáncer o están en combinación con terapias antihormonales, o para la inhibición del crecimiento tumoral en seres humanos en un régimen con tratamiento de radiación.
Se desvela adicionalmente una composición farmacéutica para uso en la quimioprevención de carcinoma basal o de células escamosas de la piel en áreas expuestas al sol o en personas con alto riesgo de dicho carcinoma, comprendiendo dicho uso administrar a dichas personas una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende el polimorfo B.
También es un procedimiento para inducir la diferenciación de células tumorales en un tumor que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz del polimorfo B.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la producción de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina en la forma HCl (Fórmula 2):
14
(Polimorfo B) haciéndolo más estable para comprimidos y administración oral y que está constituido por la forma polimórfica estable (forma de polimorfo B) así como el compuesto en dicha forma del polimorfo B en forma pura.
Es el objeto de la presente invención proporcionar dicha forma de polimorfo B estable en una composición farmacéutica administrada por vía oral.
La estabilidad del compuesto clorhidrato es de interés para su uso en el tratamiento de pacientes ya que las variaciones afectarán al nivel de dosificación eficaz y a la administración. Se ha descubierto que el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina existe en dos estados de polimorfo, polimorfo A y polimorfo B. Esto contrasta con los compuestos mesilato que existen en tres estados de polimorfo (polimorfos A, B y C del mesilato). Se descubrió que el polimorfo B del clorhidrato era el más termodinámicamente estable y la forma deseada, y la presente invención comprende el compuesto polimorfo B en la forma polimórfica B sustancialmente pura y composiciones farmacéuticas de la forma sustancialmente pura del polimorfo B, particularmente en forma de comprimidos, y un procedimiento para la producción selectiva del compuesto.
El compuesto clorhidrato desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 5.747.498 comprende en realidad una mezcla de los polimorfos A y B, que, debido a su estabilidad parcialmente reducida (es decir, del componente del polimorfo A) no era más preferida para la forma de comprimidos que las formas de sal mesilato.
Específicamente, la presente descripción se refiere a procedimientos de producción de las formas del compuesto clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina y a la producción de la forma B estable con alto rendimiento. Se ha descubierto que la sal mesilato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina existe en al menos tres formas polimórficas que se han designado A, B y C, de estabilidad creciente con diferentes patrones de difracción de rayos X de polvo. Los patrones de difracción de rayos X de polvo para las formas de polimorfo A (A_{1} y A_{2}) y B (B_{1} y B_{2}) del hidrocloruro se muestran en las Figuras 1-4 como se indica a continuación: los gráficos de las Figuras 1 y 3 están en un intervalo más amplio para mostrar completamente los primeros picos para A y B, respectivamente, y los gráficos de las Figuras 2 y 4 están en un intervalo menor para mostrar con más detalle A y B, respectivamente.
\newpage
Los datos contenidos en los patrones de difracción de rayos X anteriores de la Figuras 1-4 se muestran a continuación en las siguientes Tablas 1-4:
TABLA 1 Polimorfo A
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Polimorfo A
16
TABLA 3 Polimorfo B
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Polimorfo B
19
Debe apreciarse que el patrón de difracción de rayos X de polvo es sólo una de muchas maneras para caracterizar la disposición de los átomos que comprende el compuesto clorhidrato de N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, y que pueden usarse otros procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, difracción de rayos X de cristal único, para identificar en una muestra, composición u otra preparación, la presencia del polimorfo B de la sal de clorhidrato de N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
El presente desvelo se refiere a un compuesto que es el polimorfo B de la sal clorhidrato de N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91. Esta invención también se refiere a un polimorfo de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta aproximadamente a los valores mostrados en la Tabla 4 anterior. metoxietoxi)-4-quinazolinamina que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 5,58, 9,84, 11,25, 18,86, 22,70, 23,50, 24,18, 24,59, 25,40 y 29,24. Esta descripción también se refiere a un polimorfo de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta aproximadamente a los valores mostrados en la Tabla 2 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Producción
Se prepara el polimorfo B en forma sustancialmente pura de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina (compuesto de fórmula 1), de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, mediante las etapas de;
1)
cloración con sustitución del compuesto de quinazolinamina de partida (fórmula 3):
\vskip1.000000\baselineskip
20
\vskip1.000000\baselineskip
que tiene un grupo hidroxilo, tal como por reacción del mismo en una mezcla de disolvente de cloruro de tionilo, cloruro de metileno y dimetilformamida, y finalmente interrumpiendo la reacción con una solución acuosa de hidróxido sódico o bicarbonato sódico. El compuesto de fórmula 4:
\vskip1.000000\baselineskip
21
\vskip1.000000\baselineskip
se produce con alto rendimiento reemplazando el grupo hidroxilo por cloro;
\newpage
2)
preparación del compuesto de fórmula 6:
\vskip1.000000\baselineskip
22
\vskip1.000000\baselineskip
a partir del material de partida de fórmula 5:
\vskip1.000000\baselineskip
23
por reacción de este último en una suspensión de NaOH (o KOH, o una combinación) en tolueno con calentamiento;
3)
reacción del compuesto de fórmula 6 con el compuesto de fórmula 4 de la etapa 1 donde el compuesto de fórmula 6 reemplaza al cloro para dar el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina (compuesto de fórmula 2) con un rendimiento del 97%.
4)
recristalización del compuesto de fórmula 2 (que comprende tanto el polimorfo A como el polimorfo B) para dar el polimorfo B más estable en un disolvente que comprende alcohol (por ejemplo, 2B-etanol) y agua, generalmente con alto rendimiento, por ejemplo, de aproximadamente el 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, la presente descripción se refiere a un procedimiento para preparar el polimorfo B de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina que comprende recristalización de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina en un disolvente que comprende alcohol y agua. En una realización, el procedimiento comprende las etapas de calentar a reflujo el alcohol, agua y la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina para formar una solución; refrigerar la solución entre aproximadamente 65 y 70ºC; clarificar la solución y precipitar el polimorfo B refrigerando adicionalmente la solución clarificada. En una realización, el alcohol es etanol. En una realización preferida, la proporción de etanol a agua es de aproximadamente 4:1. Debe esperarse que otros alcoholes, por ejemplo, alcoholes C_{1}-C_{4}, también sean adecuados para la recristalización del polimorfo B ajustando la proporción de alcohol a agua según sea necesario. En otra realización preferida, el compuesto a recristalizar está presente en una cantidad relativa al volumen total de disolvente a una proporción peso a volumen de aproximadamente 0,05. En una realización, se prepara clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina por acoplamiento de un compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 4. En otra realización, el compuesto de fórmula 6 se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5 en una suspensión de metal alcalino y disolvente, con calentamiento.
En una realización, el compuesto de fórmula 4 se prepara por cloración de un compuesto de fórmula 3 por reacción de éste último en una mezcla de disolventes de cloruro de tionilo, cloruro de metileno y dimetilformamida, y posteriormente interrupción de la reacción con una solución acuosa de hidróxido sódico. Como alternativa, puede sustituirse la solución de hidróxido sódico por una solución acuosa de bicarbonato sódico.
Este desvelo se refiere al polimorfo B de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina preparado por los procedimientos anteriores. En una realización, el polimorfo B se prepara usando los materiales de partida descritos anteriormente. En una realización preferida, el polimorfo B se prepara por reacción de los materiales de partida descritos en este documento con los reactivos y condiciones de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento y en los ejemplos que se muestran a continuación.
Síntesis general
Se ha descubierto que el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina existe en dos formas polimórficas anhidras distintas A y B. El procedimiento de producción para los diversos polimorfos se realiza con componentes que funcionan de forma separada de acuerdo con el siguiente esquema:
24
Usos
Como se ha descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.747.498 y en la Publicación Internacional PCT Nº WO 99/55683 mencionadas anteriormente, los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
El término "tratar", como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, tal como "tratar" se ha definido justo antes.
"Crecimiento celular anormal" como se usa en este documento, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto), incluyendo el crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales. Esto incluye, pero sin limitación, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína Ras se activa como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otros trastornos proliferativos en las que se produce activación aberrante de Ras. Son ejemplos de dichas enfermedades proliferativas benignas psoriasis, hipertrofia prostática benigna, virus del papiloma humano (VPH) y reestenosis. "Crecimiento celular anormal" como se usa en este documento, también se refiere a e incluye el crecimiento anormal de células, tanto benignas como malignas, resultante de la actividad de las enzimas farnesil proteína transferasa, proteína quinasa, proteína fosfatasa, quinasas lipídicas, fosfatasas lipídicas, o factores de actividad o transcripción, o proteínas de receptores intracelulares o de la superficie celular.
El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina, como la forma de polimorfo B estable, se usa adicionalmente para el tratamiento de una diversidad de tumores humanos adicionales que contienen células hiperproliferativas que se activan por las rutas de transducción de señal estimuladas por EGFR, por sobreexpresión (es decir, debido a uno o más de-transcripción alterada, degradación de ARNm alterada o amplificación génica) de la proteína EGFR por sí misma, otra proteína receptora con la que EGFR puede formar heterodímeros activos, o uno de los ligandos que activan EGFR (por ejemplo EGF, TGF\alpha, anfirregulina, \beta-celulina, EGF de unión a heparina o epirregulina) o un receptor heterodimerizante, o debido a una dependencia o a una dependencia parcial de la actividad de un nivel "normal" de la proteína EGFR, activada por un ligando extracelular, rutas de transducción de señal intracelular y/o alteraciones genéticas o polimorfismos que dan como resultado sustituciones de aminoácidos que producen una actividad aumentada o independiente de ligando (por ejemplo, EGFRvIII, Archer G.E. y col. (1999) Clinical Cancer Research 5: 2646-2652). Dichos tumores, incluyendo tanto benignos como malignos, incluyen renal (tal como de riñón, carcinoma de células renales o carcinoma de la pelvis renal), de hígado, de riñón, de vejiga (particularmente tumores invasivos), de mama (incluyendo tumores negativos y positivos del receptor de estrógenos, y tumores negativos y positivos del receptor de progesterona), gástrico, esofágico (incluyendo mucosa de Barrett, carcinomas y adenocarcinomas de células escamosas), de laringe, de ovario, colorrectal (particularmente tumores profundamente invasivos), incluyendo anal, de próstata, pancreático, de pulmón (particularmente cáncer no microcítico de pulmón (CNMP), adenocarcinomas, tumores de células grandes y carcinomas de células escamosas, pero también reactivo (metaplasia escamosa y atipia inflamatoria) así como lesiones bronquiales precancerosas (displasia y carcinoma in situ) asociadas tanto con adenocarcinomas CNMP como con carcinomas de células escamosas), ginecológicos, incluyendo de vulva, de endometrio, de útero (por ejemplo sarcomas), cervical, vaginal, de vulva y cánceres de las trompas de Falopio, tiroideo, carcinomas hepáticos, cánceres cutáneos, sarcomas, tumores cerebrales, incluyendo glioblastomas (incluyendo glioblastoma multiforme), astrocitomas, schwanomas, ependimonas, meduloblastomas, meningiomas y adenomas de la pituitaria, y otros tipos de tumores de cabeza y cuello (particularmente carcinomas de fibras escamosas) y metástasis de todos los anteriores.
El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina, como la forma de polimorfo B estable, también se usa para el tratamiento de una diversidad de afecciones hiperplásicas humanas adicionales que contienen células hiperproliferativas que se activan por la ruta de transducción de señal capaces de estimularse por EGFR, tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo psoriasis) o de la próstata (por ejemplo BPH), pancreatitis crónica o hiperplasia reactiva del epitelio ductal pancreático, o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero.
Además, las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención proporcionan la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, como la forma de polimorfo B, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, la forma de polimorfo B estable, también se usa para el tratamiento de trastornos adicionales en los que las células se activan por las rutas de transducción de señal estimuladas por EGFR, por sobreexpresión (debido a uno o más de-transcripción alterada, degradación de ARNm alterada o amplificación génica) de la proteína EGFR por sí misma, otra proteína receptora con la que puede formar heterodímeros activos, o uno de los ligandos que activan EGFR (por ejemplo EGF, TGF\alpha, anfirregulina, \beta-celulina, EGF de unión a heparina o epirregulina) o un receptor heterodimerizante, o debido a una dependencia o dependencia parcial de la actividad de un nivel "normal" de la proteína EGFR, activada por ligando extracelular, rutas de transducción de señal intracelular y/o alteraciones genéticas o polimorfismos que dan como resultado sustituciones de aminoácidos que producen una actividad aumentada o independiente de ligando (por ejemplo, EGFRvIII, Archer G.E. y col. (1999) Clinical Cancer Research 5: 2646-2652). Dichos trastornos pueden incluir los de una naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica, y otra glandular, macrófaga, epitelial, estromal o bastocoélica en la que puede estar implicada una función aberrante o "normal", expresión, activación o señalización mediante EGFR. Dichos trastornos pueden implicar además la modulación por EGF (u otros ligandos que activan EGFR o receptores heterodimerizantes) de lipogénesis adipocítica, resorción ósea, liberación hipotalámica de CRH, acumulación de grasa hepática, proliferación de células T, proliferación o diferenciación de tejidos cutáneos, proliferación o diferenciación de tejidos epiteliales de la cornea, quimiotaxis o fagocitosis de macrófagos, proliferación astoglial, curación de heridas, enfermedad renal poliquística, proliferación o diferenciación epitelial pulmonar (por ejemplo, asociada con remodelación de las vías respiratorias asmáticas o reparación de tejidos, artritis inflamatoria (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis asociada con lupus eritematoso sistémico, artritis psoriática), producción testicular de andrógenos, proliferación de células epiteliales tímicas, proliferación celular epitelial uterina, angiogénesis, supervivencia celular, apoptosis, activación de NF\kappaB, proliferación celular de músculos lisos vasculares, reestenosis o secreción de líquido pulmonar.
El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina, como la forma de polimorfo B estable, también se usa para el tratamiento de una diversidad de leucemias (crónicas y agudas) y malignidades linfoides (por ejemplo, linfomas linfocíticos), diabetes, retinopatías diabéticas y de otro tipo, tales como retinopatía de la prematuridad, degeneración macular relacionada con la edad, tumores sólidos de la niñez, glioma, hemangiomas, melanomas, incluyendo melanomas intraoculares o uveales, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hodgkin, cánceres epidermoides, cánceres del sistema endocrino (por ejemplo, paratiroide, glándulas adrenales), de hueso, intestino delgado, uretra, pene y uréter, aterosclerosis, enfermedades cutáneas tales como eccema y escleroderma, micosis fungoides, sarcomas de los tejidos blandos y neoplasma del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas de pituitaria).
El tratamiento de cualquiera de los trastornos hiperproliferativos o adicionales descritos anteriormente puede aplicarse como una monoterapia, o puede implicar además del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina como la forma de polimorfo estable, aplicación con uno o más fármacos o tratamientos adicionales (por ejemplo, radioterapia, quimioradioterapia) que son de naturaleza anti-hiperproliferativa, anti-tumoral o anti-hiperplásica. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse mediante dosificación simultánea, secuencial, cíclica o separada de los componentes individuales del tratamiento. El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina, como la forma de polimorfo B estable, se usa típicamente a dosis de 1-7000 mg/día, preferiblemente 5-2500 mg/día, más preferiblemente 5-200 mg/día para uno de los tratamientos anteriores.
Además, el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina como la forma de polimorfo B estable, puede usarse para el tratamiento, con una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos mencionados anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de las condiciones específicas de CNMP (cáncer no microcítico de pulmón), malignidades pediátricas, tumores cervicales y de otro tipo provocados o promovidos por el virus del papiloma humano (VPH), melanoma, esófago de Barrett (síndrome premaligno) y cánceres adrenal y cutáneo así como enfermedades autoinmunes y cutáneas neoplásicas tales como micosis fungoide, en un mamífero, así como para la quimioprevención de carcinomas de células basales o escamosas de la piel, especialmente en áreas expuestas al sol o en personas conocidas por estar en alto riesgo de dichos cánceres. Además, los compuestos mencionados anteriormente son útiles en el tratamiento de aterosclerosis, donde está implicado el factor de crecimiento epidérmico en la hiperproliferación de células de músculo lisovascular sensibles a placas ateroscleróticas (G.E. Peoples y col., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 92: 6547-6551, 1995).
El compuesto de la presente invención es un potente inhibidor de la familia erbB de proteínas tirosina quinasa oncogénicas y protooncogénicas tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), erbB2, HER3 o HER4 y por lo tanto se adapta al uso terapéutico como un agente antiproliferativo (por ejemplo, anticáncer) en mamíferos, particularmente en seres humanos. El compuesto de la presente invención también es un inhibidor de la angiogénesis y/o vasculogénesis.
El compuesto de la presente invención también puede ser útil en el tratamiento de trastornos adicionales en los que están implicadas interacciones ligando/receptor de expresión aberrante o eventos de activación o señalización relacionados con diversas proteínas tirosina quinasa. Dichos trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica, glandular, macrófaga, epitelia, astromal o blastocoélica donde están implicadas una función, expresión, activación o señalización aberrante de las tirosina quinasas erbB. Además, el compuesto de la presente invención puede tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que implican tanto tirosina quinasas identificadas como aún sin identificar que se inhiben por el compuesto de la presente invención.
Además del tratamiento directo de las enfermedades anteriores con el compuesto, la utilización y tratamiento en estas y otras aplicaciones generales puede ser en forma de monoterapia paliativa o neoadyuvante/adyuvante, en el bloqueo de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y para el uso en el tratamiento de tumores que expresan una forma variante de EGFR conocida como EGFRvIII como se describe en la bibliografía científica (por ejemplo, DK Moscatello y col. Cancer Res. 55: 5536-5539, 1995), así como en combinación con quimioterapia e inmunoterapia. Como se describe con más detalle a continuación, el tratamiento también es posible con combinaciones de anticuerpos anti-EGFR y anti-EGF o con una combinación de inhibidores de MMP (metalo-proteinasa de matriz), otras tirosina quinasas que incluyen VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), farnesil transferasa, CTLA_{4} (antígeno 4 citotóxico de linfocitos T) y erbB2. Otros tratamientos incluyen MAb a VEGFr, y otros anticuerpos relacionados con el cáncer incluyendo rumba-BEGF (Genentech, Fase III), el erbB2 MAb disponible como Herceptina (Genentech, Fase III) o el avb3 Mab disponible como vitamina (Applied Molecular Evolution/MedImmune, Fase II).
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar cualquiera de los trastornos mencionados en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina en forma de polimorfo B de clorhidrato y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Terapia de Combinación
El compuesto activo se puede aplicar como una terapia única o puede implicar uno o más materiales diferentes y agentes de tratamiento tales como combinaciones de anticuerpo tanto anti-EGFR como anti-EGF o con combinación de inhibidores de MMP (metalo-proteinasa de matriz), otras tirosinas quinasas que incluyen VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), farnesil transferasa, CTLA_{4} (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos) y erbB2, así como MAb a VEGFr y otros anticuerpos relacionados con el cáncer que incluyen rumba-VEGF, el erbB2 MAb o avb3.
Por tanto, el compuesto activo se puede aplicar con una o más sustancias antitumorales, por ejemplo las seleccionadas entre, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatina, carboplatina y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluoroactilo, citosina arabinosida e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 239362 tales como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-teonil)-L-glutámico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón y antihormonas, por ejemplo, anti-estrógenos tales como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo anti-andrógenos tales como Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida).
En una realización adicional, el compuesto de la invención se puede administrar junto con uno o más agentes de la angiogénesis tales como un inhibidor o inhibidores de MMP-2 (metalo-proteinasa de matriz 2), un inhibidor o inhibidores de MMP-9 (metalo-proteinasa de matriz 9) y/o inhibidor o inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) en el uso en el tratamiento y las composiciones descritas en este documento. Para las terapias de combinación y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento, las cantidades eficaces del compuesto de la invención y de los agentes quimioterapéuticos y de otro tipo útiles para inhibir el crecimiento celular anormal (por ejemplo, otro agente anti-proliferativo, anti-angiogénico, inhibidor de la transducción de señal o potenciador del sistema inmune) se puede determinar por los especialistas en la técnica, basándose en las cantidades eficaces para el compuesto descrito en este documento y los conocidos o descritos para el agente quimioterapéutico o de otro tipo. Las formulaciones y vías de administración de tales terapias y combinaciones se pueden basar en la información descrita en este documento para composiciones y terapias que comprenden el compuesto de la invención y el agente activo único y en información proporcionada para el agente quimioterapéutico o de otro tipo en combinación con el mismo.
Este desvelo también se refiere a la producción de compuestos usados en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina como el polimorfo B en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas y anti-andrógenos.
El compuesto también es útil como sensibilizantes de la radiación para el tratamiento del cáncer y se puede combinar con terapias anti-hormonales. Los parámetros de terapias de radiación adyuvantes se contienen por ejemplo en el documento PCT/US99/10741, publicado el 25 de noviembre de 1999, en la Publicación Internacional Nº WO 99/60023, cuyo desvelo se incluye en este documento por referencia al mismo. Con dicho modo de tratamiento, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, se utiliza preferiblemente una dosis de radiación de 1-100 Gy junto con al menos 50 mg del compuesto farmacéutico, en un régimen de dosificación preferido de al menos cinco días a la semana durante aproximadamente dos a diez semanas.
Por tanto, este desvelo se refiere además a un procedimiento para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero cuyo procedimiento comprende administrar al mamífero una cantidad del compuesto de la invención, en combinación con terapia de radiación, en el que la cantidad del compuesto está en combinación con la terapia de radiación eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal en el mamífero. Las técnicas para administrar terapia de radiación se conocen en la técnica y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en este documento.
Los agentes anti-angiogénicos, tales como inhibidores de MMP-2 (metalo-proteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metalo-proteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden usar junto con el compuesto de la invención en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritas en este documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX^{TM} (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores de metalo-proteinasa de matriz útiles se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), Solicitud de Patente Europea Nº 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de Patente Europea Nº 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de agosto de 1994), Publicación de Patente Europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), Solicitud PCT Internacional Nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea Nº 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), Solicitud de Patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos Nº 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos Nº 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y la Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), los cuales se incorporan en este documento en su totalidad por referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen muy poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Se prefieren más los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos enumerados en la siguiente lista:
Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico;
Hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico;
Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
Hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico;
Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidropiran-4-il)-amino]-propiónico;
Hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; y
Hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidrofurano-3-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros agentes anti-angiogénicos, que incluyen otros inhibidores de COX-II y otros inhibidores de MMP, también se pueden usar en la presente invención. El compuesto de la presente invención también se puede usar con inhibidores de la transducción de señal, tales como otros agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos EGFR, anticuerpo EGF y otras moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), tales como receptores de VEGF y moléculas que pueden inhibir VEGF e inhibidores del receptor de erbB2, tales como otras moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor de erbB2, por ejemplo HERCEPTIN® (Genentech, Inc. de South San Francisco, California, USA).
Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998), y tales sustancias se pueden usar en la presente invención como se ha descrito en este documento. Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limitación, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated de New York, New York, USA), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, New Jersey, USA) y OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión de EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusetts). Se pueden usar estos y otros agentes inhibidores de EGFR en la presente invención.
Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, California, USA), también se pueden combinar con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores de VEGF se describen en, por ejemplo los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), Solicitud PCT Internacional PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en el documento WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la Patente de Estados Unidos Nº 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), Patente de Estados Unidos Nº 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos Nº 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos Nº 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), los cuales se incorporan en este documento en su totalidad por referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGFR útiles en la presente invención son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, USA); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Se pueden usar estos y otros inhibidores de VEGF en la presente invención como se ha descrito en este documento.
Los inhibidores del receptor erbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), se pueden combinar adicionalmente con el compuesto de la invención, por ejemplo los indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), la Patente de Estados Unidos Nº 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y la Patente de Estados Unidos Nº 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), los cuales se incorporan en este documento en su totalidad por referencia. Los inhibidores del receptor de erbB2 útiles en la presente invención también se describen en la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999 y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan en su totalidad en este documento por referencia. Los compuestos y sustancias inhibidoras del receptor de erbB2 descrito en las solicitudes de PCT mencionadas anteriormente, Patentes de Estados Unidos y Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos, así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor de erbB2, se pueden usar con el compuesto de la presente invención de acuerdo con la presente invención.
El compuesto de la invención también se puede usar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal o cáncer, que incluyen, pero sin limitación, agentes capaz de mejorar las respuestas inmunes anti-tumorales, tales como anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 linfocítico citotóxico) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4 y agentes antiproliferativos tales como inhibidores de farnesil proteína transferasa. Los anticuerpos CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora por referencia en su totalidad, sin embargo se pueden usar otros anticuerpos CTLA4 en la presente invención.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Se espera que el compuesto de la invención pueda volver las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación con el propósito de matar y/o inhibir el crecimiento de tales células.
Por consiguiente, esta descripción se refiere además a un procedimiento para sensibilizar células anormales en un mamífero para el tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad del compuesto de la invención, una cantidad que es eficaz para sensibilizar células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto en este procedimiento se puede determinar de acuerdo a los medios para evaluar las cantidades eficaces del compuesto de la invención descrito en este documento.
También se desvelan compuestos marcados con isótopos, compuestos que son idénticos al compuesto de la invención mencionado anteriormente, excepto por el hecho de que uno o más átomos del mismo se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en el compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O y ^{17}O, respectivamente. Determinados compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación, e incluso se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención generalmente se pueden preparar realizando los procedimientos descritos en los procedimientos y/o los ejemplos que se encuentran más adelante y sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible, usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por consiguiente, la referencia a los compuestos de la invención para uso en los procedimientos terapéuticos y composiciones farmacéuticas descritas en este documento también incluye formas marcadas con isótopos del compuesto.
El clorhidrato de [6,7-Bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina en la forma de polimorfo B estable se usa típicamente a dosis de 1-7000 mg/día, preferiblemente 5-2500 mg/día, mucho mas preferiblemente 5-200 mg/día, para cualquiera de los tratamientos anteriores.
Los pacientes que se pueden tratar con el compuesto de la invención, sólo o en combinación, incluyen, por ejemplo, pacientes que se han diagnosticado como que tienen psoriasis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer mamario, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o adrenales), sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer prostático, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos infantiles, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o el uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasias del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, gliomas del tronco cerebral o adenomas de la pituitaria).
Actividad
La actividad in vitro del compuesto de la presente invención en inhibir el receptor tirosina quinasa (y por tanto la respuesta proliferativa posterior, por ejemplo, cáncer) se puede determinar mediante el procedimiento siguiente.
La actividad del compuesto de la presente invención, in vitro, se puede determinar mediante la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, copolímero aleatorio Lys_{3} - Gastrin o poliGluTyr (4:1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) sobre la tirosina por la quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico por un compuesto de ensayo con respecto a un control. La afinidad del receptor EGF humano soluble purificado (96 ng) se obtiene de acuerdo con el procedimiento de G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) de células A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) y se preincuba en un tubo de microcentrífuga con EGF (2 \mug/ml) en tampón de fosforilación + vanadato (PBV: HEPES 50 mM, pH 7,4; NaCl 125 mM; MgCl_{2} 24 mM; ortovanadato de sodio 100 \muM), en un volumen total de 10 \mul, durante 20-30 minutos a temperatura ambiente. El compuesto de ensayo, disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO), se diluye en PBV y se mezclan 10 \mul con la mezcla de receptor de EGF/EGF y se incuba durante 10-30 minutos a 30ºC. La reacción de fosforilación se inicia mediante la adición de 20 \mul de mezcla de ^{33}P-ATP/sustrato (Lys_{3}-Gastrin 120 \muM (secuencia en código de letras individuales para los aminoácidos, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), Hepes 50 mM pH 7,4, ATP 40 \muM, \gamma-[^{33}P]-ATP 2 \muCi) a la mezcla de EGFr/EGF y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 10 \mul de solución de parada (EDTA 0,5 M, pH 8; ATP 2 mM) y 6 \mul de HCl 2 N. Los tubos se centrifugan a 14.000 RPM, 4ºC, durante 10 minutos. 35 \mul de sobrenadante de cada tubo se vierten con pipeta sobre un círculo de 2,5 cm de papel Whatman P81, lavado en masa cuatro veces en ácido acético al 5%, 1 litro por lavado y después secado al aire. Esto da como resultado la unión del sustrato al papel con pérdida de ATP libre después del lavado. El [^{33}P] incorporado se mide mediante recuento de escintilación líquida. La incorporación en ausencia de sustrato (por ejemplo, lys_{3}-gastrin) se resta de todos los valores como un fondo y se calcula el porcentaje de inhibición con respecto a los controles sin compuesto de ensayo presente. Tales ensayos, realizados con un intervalo de dosis de compuesto de ensayo, permiten la determinación de un valor de CI_{50} aproximado para la inhibición in vitro de la actividad quinasa de EGFR.
Otros procedimientos para determinar la actividad del compuesto de la presente invención se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 5.747.498, cuya descripción se incorpora en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Composiciones Farmacéuticas
La composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración oral sólida por ejemplo como un comprimido, cápsula, píldora, polvo o formulación de liberación sostenida. La composición farmacéutica puede estar en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo farmacéutico convencional o excipiente y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Adicionalmente, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes o cargas. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como saporíferos, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto para administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico se pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son con frecuencia útiles para propósitos de preparación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear en cápsulas de gelatina llenas suaves y duras. Los materiales preferidos, a este efecto, incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular.
El compuesto de la invención también se puede administrar a un mamífero diferente de un ser humano. La dosis que se tiene que administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y de la enfermedad o trastorno que se esté tratando. El compuesto se puede administrar a animales en forma de una cápsula o comprimido. Tales formulaciones se preparan de una manera convencional de acuerdo con la práctica veterinaria convencional. Como una alternativa, el compuesto se puede administrar con el pienso animal y para este propósito se puede preparar un aditivo alimenticio concentrado o premezcla para mezclar con el alimento animal normal.
Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica del compuesto activo son conocidos, o serán evidentes, para los especialistas en esta técnica. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15ª Edición (1975).
\vskip1.000000\baselineskip
Administración y Dosificación
La administración de los compuestos de la presente invención (en lo sucesivo el "compuesto activo") se puede lograr por cualquier procedimiento que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos procedimientos comprenden vías orales tales como en forma de comprimidos.
La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto que se esté tratando, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración y el criterio del médico que lo prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosis inferiores al límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos incluso dosis mayores se pueden emplear sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que tales dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.
El clorhidrato de [6,7-Bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina en la forma de polimorfo B estable a dosis de 1-7000 mg/día, preferiblemente 5-2500 mg/día, mucho más preferiblemente 5-200 mg/día, también es útil para el tratamiento de pacientes (como se ha medido, por ejemplo, por tiempos de supervivencia aumentados) usando terapias de combinación, por ejemplo en CNMP (IIIb/V), como una terapia de 1ª línea con carboplatino/paclitaxel o gemcitabina/cisplatino, en CNMP (IIIb/V), como una terapia de 2ª línea con taxotere y en cánceres de cabeza y cuello, como una terapia de 2ª línea con metotrexato para pacientes refractarios a 5FU/cisplatino.
El clorhidrato de [6,7-Bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina en la forma de polimorfo B estable a dosis de 1-7000 mg/día, preferiblemente 5-2500 mg/día, mucho más preferiblemente 5-200 mg/día, también es útil para el tratamiento de pacientes con afecciones adicionales, incluyendo cáncer pancreático, con o sin co-tratamiento con gemcitabina, como terapia de primera línea, para cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer protático, cáncer colorrectal (por ejemplo, como una terapia de segunda línea para pacientes que ha fracasado en la terapia 5FU/LCV/Irinotecano) y también para cánceres hepatocelulares, de vejiga, cerebrales, ováricos, mamarios y cervicales. Para tales tratamientos, en pacientes con enfermedad avanzada con enfermedad refractaria, la eficacia del tratamiento se supervisa fácilmente mediante una tasa de respuesta aumentada, un tiempo aumentado para la progresión o un aumento en el tiempo de supervivencia.
El clorhidrato de [6,7-Bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina en la forma de polimorfo B estable típicamente se usa a dosis de 1-7000 mg/día, preferiblemente 5-2500 mg/día, mucho más preferiblemente 5-200 mg/día, para cualquiera de los tratamientos anteriores.
Los ejemplos y preparaciones que se proporcionan más adelante ilustran adicionalmente y ejemplifican el compuesto de la presente invención y los procedimientos para preparar dicho compuesto. Esta invención se entenderá mejor a partir de los detalles experimentales que se muestran a continuación. Sin embargo, un especialista en la técnica apreciará fácilmente que los procedimientos específicos y los resultados descritos son simplemente ilustrativos de la invención como se desvela más completamente en las reivindicaciones que se muestran después de
ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
Detalles experimentales Ejemplo 1 Preparación del compuesto de fórmula 4
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
25
\newpage
Se usaron los siguientes materiales en la síntesis de compuesto de fórmula 4:
100
El siguiente procedimiento es ejemplar del procedimiento a seguir en la síntesis del compuesto de fórmula 4:
Se cargaron 88,0 kg de compuesto de fórmula 3, 880,0 l de cloruro de metileno y 11,0 kg de dimetilformamida en un recipiente limpio, seco, revestido con vidrio, en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadieron 89 kg de cloruro de tionilo mientras se mantenía a una temperatura inferior a 30ºC durante la carga. Después, el contenido del recipiente de reacción se calentó durante un mínimo de 5 horas a la temperatura de reflujo antes de tomarse muestras para completar la reacción, el pH se ajustó para que se mantuviera entre 7,0 y 8,0, usando NaOH al 50% según se requería, y la temperatura de la mezcla se reacción se mantuvo a menos de 25ºC. La mezcla bifásica se agitó durante 15 a 20 minutos y se dejó en reposo durante un mínimo de 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró a 1/3 de su volumen retirando el cloruro de metileno. Se añadieron 880 l de heptano con destilación continua del cloruro de metileno restante hasta que el destilado alcanzó una temperatura comprendida entre 65 y 68ºC. Después, la mezcla se enfrió entre 10 y 15ºC durante 5 horas y se granuló durante un mínimo de 1 hora mientras los sólidos se aislaban por filtración y se lavaban con 220 l de heptano. Los sólidos (compuesto de fórmula 4) se secaron en un secador de vacío de 45 a 50ºC.
Ejemplo 2 Preparación Alternativa del Compuesto de Fórmula 4
En la reacción mostrada en el Ejemplo 1, puede usarse satisfactoriamente bicarbonato sódico en lugar de hidróxido sódico como se muestra en este Ejemplo.
101
Se cargaron 30 kg del compuesto de fórmula 3, 300,0 l de cloruro de metileno y 3,75 kg de dimetilformamida en un recipiente limpio, seco, revestido con vidrio, en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadieron 36,4 kg de cloruro de tionilo y se mantuvo a una temperatura inferior a 30ºC durante la carga. Después, el contenido del recipiente de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 13 horas antes de tomarse muestras para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 20-25ºC y se añadió lentamente a una solución agitada de bicarbonato sódico, 65,2 kg y agua, 274 l, enfriada a 4ºC de manera que la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. El pH final de la mezcla se ajustó en el intervalo de 7,0 a 8,0 usando una solución al 50% de hidróxido sódico según se requería. La mezcla bifásica se agitó durante 15 a 20 minutos y se dejó en reposo durante un mínimo de 30 minutos a 10-20ºC. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró a 1/3 de su volumen retirando el cloruro de metileno. Se añadieron 375 l de heptano con destilación continua del cloruro de metileno restante hasta que el destilado alcanzó una temperatura comprendida entre 65 y 68ºC. Después, la mezcla se enfrió de 0 a 5ºC durante 4 horas y se granuló durante un mínimo de 1 hora, aislando los sólidos por filtración y se lavó con 90 l de heptano. Los sólidos (compuesto de fórmula 4) se secaron en un secador de vacío de 45 a 50ºC.
Ejemplo 3 Preparación del Compuesto de Fórmula 6 y 2 (etapa 2)
Reacción:
26
Se usaron los siguientes materiales en la síntesis del compuesto de fórmula 6, con intermedios, y el compuesto de fórmula 2:
102
Ejemplo 4 Preparación de compuesto de fórmula 2
El siguiente procedimiento es ejemplar del procedimiento a seguir en la síntesis del compuesto de fórmula 2 y del compuesto intermedio de fórmula 6:
Se cargaron 61,1 kg de compuesto de fórmula 5, 4,5 kg de gránulos de hidróxido de sódico y 489 l de tolueno en un recipiente de reacción limpio y seco en una atmósfera de nitrógeno y la temperatura de reacción se ajustó entre 105 y 108ºC. La acetona se retiró durante 4 horas por destilación atmosférica mientras se añadía tolueno para mantener un volumen mínimo de 6 l de disolvente por kg de compuesto de fórmula 5. Después, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo, devolviendo los destilados al recipiente, hasta que se completó la reacción. Después, la mezcla se enfrió entre 20 y 25ºC, momento en el que se cargó una suspensión de 40,0 l de tolueno y 0,5 kg de filteraid en la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 10 a 15 minutos. El material resultante se filtró para retirar el filteraid y la torta de filtro de lavó con 30 l de tolueno (compuesto de fórmula 6).
\newpage
El filtrado (compuesto de fórmula 6) se puso en un recipiente de reacción limpio y seco en atmósfera de nitrógeno, y en el recipiente de reacción se cargaron 90,8 kg de compuesto de fórmula 4 junto con 732 l de acetonitrilo. El recipiente de reacción se calentó a la temperatura de reflujo y se agitó bien. La velocidad del agitador se disminuyó cuando aparecieron sólidos pesados. Cuando se completó la reacción, el contenido del recipiente de reacción se enfrió entre 19 y 25ºC durante tres a cuatro horas y el contenido se agitó durante al menos una hora a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC. Los sólidos (compuesto de fórmula 2, forma de polimorfo A, o mezcla de polimorfo A y B) se aislaron después por filtración y la torta de filtró se lavó con dos porciones de 50 l de acetonitrilo y se secó al vacío a una temperatura comprendida entre 40 y 45ºC.
Se ha descubierto que la producción del polimorfo A se favorece por la reducción de la cantidad de acetonitrilo relativa a tolueno, y particularmente se favorece si se usa isopropanol en lugar de acetonitrilo. Sin embargo, el uso de isopropanol u otros alcoholes y co-disolventes es desfavorable debido a la propensión de formar un enlace éter entre el oxígeno alcohólico del carbono 4 de la quinazolina, el lugar del resto etinil fenil amino deseado.
Se ha descubierto además que ajustando el pH de la reacción a un pH comprendido entre 1 y 7, preferiblemente a un pH comprendido entre 2 y 5, más preferiblemente a un pH comprendido entre 2,5 y 4, más preferiblemente un pH de 3, se mejorará la velocidad de la reacción.
Ejemplo 5 Recristalización del compuesto de fórmula 2 (que puede estar en forma de polimorfo A o una mezcla de polimorfos A y B) para dar el polimorfo B (Etapa 3)
Reacción:
104
Se usaron los siguientes materiales en la conversión del polimorfo A (o mezclas de polimorfos A y B) para dar el polimorfo B del compuesto de fórmula 2:
103
El siguiente procedimiento es ejemplar de los procedimientos usados para convertir el polimorfo A (o mezclas de polimorfos A y B) en el polimorfo B más termodinámicamente estable del compuesto de fórmula 2:
Se cargaron 117,6 kg de polimorfo A (o mezclas de polimorfos A y B) en un recipiente de reacción limpio y seco junto con 1881,6 l de 2B-etanol y 470,4 l de agua en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura de ajustó a la temperatura de reflujo (\sim80ºC) y la mezcla se agitó hasta que los sólidos se disolvieron. La solución se enfrió entre 65 y 70ºC y se clarificó por filtración. Con una agitación a baja velocidad, la solución se enfrió adicionalmente entre 50 y 60ºC durante un tiempo mínimo de 2 horas y el precipitado se granuló durante 2 horas a esta temperatura. La mezcla se enfrió adicionalmente entre 0 y 5ºC durante un tiempo mínimo de 4 horas y se granuló durante un mínimo de 2 horas a esta temperatura. Los sólidos (polimorfo B) se aislaron por filtración y se lavaron con al menos 100 l de 2B-etanol. Se determinó que los sólidos eran la forma cristalina de polimorfo B de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina sustancialmente libre de la forma de polimorfo A. Los sólidos obtenidos por este procedimiento son sustancialmente cristales de la forma de polimorfo B sustancialmente homogéneos con respecto a la forma de polimorfo A. El procedimiento permite la producción del polimorfo B en una cantidad de al menos el 70% en peso, al menos el 80% en peso, al menos el 90% en peso, al menos el 95% en peso, al menos el 98% en peso con respecto al peso del polimorfo A. Debe apreciarse que los procedimientos descritos en este documento son sólo ejemplares y no pretenden excluir variaciones de los parámetros anteriores que permitan la producción del polimorfo B en granulaciones y rendimientos variables, de acuerdo con las aplicaciones de almacenamiento, manipulación y fabricación deseadas del compuesto. Los sólidos se secaron al vacío a una temperatura inferior a 50ºC y el producto resultante se molió para proporcionar el polimorfo B en una forma usable.
Ejemplo 6 Estudios clínicos que utilizan el tratamiento con la forma polimorfa B estable de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
La forma polimorfa B estable del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina es un inhibidor potente, selectivo y oralmente activo de la proteína tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EFGR), un oncogen que se ha asociado con el crecimiento anormal que es característico de las células cancerosas. Este compuesto se está evaluando en pruebas clínicas en voluntarios sanos normales y en pacientes con cáncer para evaluar su perfil de seguridad y su eficacia.
Estudios Clínicos de Fase I
Los estudios clínicos de fase I de la forma polimorfa B estable del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina se ha completado eficazmente en voluntarios, inicialmente y posteriormente en pacientes con cáncer, a dosis unidas que varían de 25-200 mg/día o 100-1600 mg/semana. Los datos de estos estudios revelaron que no hubo acontecimientos adversos que fueran mayores que moderados en la gravedad para una dosis de 150 mg/día. En un estudio del régimen de dosificación diario la toxicidad limitante de la dosis a 200 mg/día fue diarrea. Este efecto secundario observado se controló eficazmente en el nivel de dosis diario de 150 mg usando Loperamida (Imodium®). El segundo acontecimiento adverso observado en estos estudios y la toxicidad más significativa a 150 mg diariamente, fue una erupción acneiforme monomórfica análoga a la descrita para otros agentes inhibidores de EGFR en pruebas clínicas. Esta erupción tuvo una distribución "arriba de la cintura" que incluía cara, cuero cabelludo, cuello, brazos, pecho y espalda. La erupción tiene una histopatología única de infiltración PMN con hiperproliferación epidérmica leve. No concuerda con hipersensibilidad al fármaco ni parece ser una afección dermatológica "denominada". Esta erupción no ha sido un impedimento significativo para que los pacientes se mantengan en las pruebas de Fase II. La forma polimorfa B estable del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina se ha ensayado en un total de 290 pacientes en estudios en Fase I y en desarrollo de la Fase II y demuestra un perfil de seguridad bien tolerado. Además, se observó evidencia preliminar de la eficacia en los estudios de Fase I. Por ejemplo, en un estudio de Fase I de 28 pacientes, 8 pacientes permanecieron vivos durante un año después del comienzo del tratamiento y 12 pacientes permanecieron vivos 9-22 meses.
Para establecer un perfil de seguridad adecuado, la forma polimorfa B estable de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina también se usa a dosis de 1-7000 mg/día, preferiblemente 5-2500 mg/día, mucho más preferiblemente 5-200 mg/día, en estudios de combinación clínicos de Fase I con uno o más fármacos o tratamientos adicionales, preferiblemente seleccionados entre uno del grupo siguiente - Taxol, Gemcitabina, Taxotere, Capcitabina, 5FU, Cisplatino, Temozolomide, tratamiento de radiación y tratamientote quimiorradiación.
Estudios Clínicos de Fase II y Fase III
Se iniciaron tres estudios de agente único de Fase II de la forma polimorfa B estable del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina en cáncer no microcítico de pulmón refractario, cáncer avanzado de cabeza y cuello y cáncer de ovario refractario, a una dosis de 150 mg diariamente.
Se observaron indicios de actividad anti-tumoral de agente único para la forma polimorfa B estable del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina en pacientes con cánceres avanzados en varios tipos de tumor diferentes. Por ejemplo, las observaciones iniciales indican que la forma polimorfa B estable de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina es una medicación oral bien tolerada que es activa como una monoterapia cuando se administra a pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello. En resultados preliminares 3 pacientes tuvieron respuestas parciales objetivas, mientras que otros 9 pacientes mostraron evidencia de una estabilización de su estatus patológico. La erupción acneiforme, que aparentemente es característica de todos los inhibidores anti-EGFR que experimentan ensayos clínicos, se indicó en aproximadamente el 70% de los pacientes del primer grupo en este estudio.
Los datos tempranos que surgen del estudio de Fase II de 48 pacientes en pacientes con cáncer no microcítico de pulmón refractario (CNMPR) también indica la eficacia del tratamiento con la forma polimorfa B estable de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina como un agente único de fármaco anti-tumoral para CNMP. De los primeros 19 pacientes evaluables en el estudio, 5 tuvieron respuestas parciales objetivas, mientras que otros 4 pacientes mostraron evidencia de una estabilización de su estado patológico. Las respuestas parciales se observaron en dos pacientes que se habían tratado previamente con dos y tres regímenes diferentes de quimioterapia. Por tanto, parece que la forma polimorfa B estable del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina es una medicación oral bien tolerada que es activa en cáncer no microcítico de pulmón.
Los criterios de calificación para el estudio de agente único de etiqueta descubierta necesitaron que los pacientes hubieran fallado en la quimioterapia basada en platino y que tuvieran tumores que se hubieran confirmado histopatológicamente como positivos a EGFR. El criterio de valoración primario en el estudio es la tasa de respuesta con enfermedad estable y el tiempo para la progresión entre los criterios de valoración secundarios.
\newpage
También se puede observar la evidencia de actividad anti-tumoral en los pacientes con cáncer de ovario en el estudio de Fase II en desarrollo. En resultados preliminares 2 pacientes tuvieron respuestas parciales objetivas, mientras que otros 4 pacientes mostraron evidencia de una estabilización de su estado patológico. También se observo evidencia documentada de actividad anti-tumoral en otros tipos de tumores positivos a EGFR, incluyendo carcinoma colorrectal y de células renales, a partir de estudios de Fase I en pacientes con cáncer con múltiples tipos de tumor.

Claims (25)

1. Una composición farmacéutica adaptada para la administración oral sólida que comprende un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina designada como polimorfo B que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está libre del polimorfo A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a:
27
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica está en forma de un comprimido.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que el trastorno hiperproliferativo es un cáncer seleccionado entre cáncer cerebral, de fibras escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, hepático, glioblastoma multiforme, de mama, de cabeza, de cuello, de esófago, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñón, de ovario, ginecológico o tiroideo.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que el trastorno hiperproliferativo es un cáncer seleccionado entre cáncer no microcítico de pulmón (CNMP), cáncer de ovario refractario o cáncer de cabeza y cuello.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado entre el grupo constituido por un inhibidor mitótico, un agente alquilante, un anti-metabolito, un antibiótico intercalante, un inhibidor del factor de crecimiento, un inhibidor del ciclo celular, una enzima, un inhibidor de topoisomerasa, un modificador de la respuesta biológica, una anti-hormona y un anti-andrógeno, para tratar una trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en combinación con un inhibidor de EGFR, un inhibidor de VEGF o un inhibidor del receptor erbB2.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento del tumor en un sujeto induciendo la diferenciación de las células tumorales que expresan un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el tumor.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de CNMP (cáncer no microcítico de pulmón), malignidades pediátricas, tumores cervicales y de otro tipo provocados o promovidos por el virus del papiloma humano (VPH), cáncer de endometrio, glioma, melanoma, esófago de Barrett (síndrome pre-maligno), cánceres adrenales, enfermedades neoplásicas cutáneas o aterosclerosis en un mamífero.
\newpage
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de cáncer pancreático con co-tratamiento con gemcitabina.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que la composición comprende adicionalmente un agente de quimioterapia o un agente de inmunoterapia.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en combinación con uno o los dos anticuerpos anti-EGFR y anti-EGF.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en combinación con inhibidores de MMP (metaloproteinasa de matriz), VEGFR (receptor de factor de crecimiento endotelial vascular), farnesil transferasa, CTLA_{4} (antígeno 4 citotóxico de linfocitos T) y erbB2, MAb a VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb a avb3 MAb.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el bloqueo del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de tumores que expresan EGFRvIII.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso como un sensibilizador de radiación para el tratamiento del cáncer o en combinación con terapias anti-hormonales.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en la inhibición del crecimiento tumoral en seres humanos en un régimen con tratamiento de radiación.
19. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 18, en la que la dosis del polimorfo es de 1 a 7000 mg/día.
20. El uso de la reivindicación 19, en el que la dosis del polimorfo es de 5 a 2500 mg/día.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que la dosis del polimorfo es de 5 a 200 mg/día.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polimorfo cristalino se produce por un procedimiento que comprende la etapa de recristalizar clorhidrato de N-(3-etilnilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina en un disolvente que comprende alcohol.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22, en la que, en el procedimiento para la producción del polimorfo cristalino, el disolvente comprende adicionalmente agua.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22, en la que el procedimiento de recristalización para la producción del polimorfo cristalino comprende las etapas de:
a)
calentar a reflujo el alcohol, agua y la sal clorhidrato de N-(3-etilnilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina de manera que se forme una solución;
b)
enfriar la solución entre aproximadamente 65 y 70ºC;
c)
clarificar la solución; y
d)
precipitar el polimorfo B refrigerando adicionalmente la solución clarificada.
25. Una composición farmacéutica adaptada para la administración oral sólida que comprende un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N-(3-etilnilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina designada como polimorfo B que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está libre del polimorfo A y que puede obtenerse por el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24.
ES00980346T 1999-11-11 2000-11-09 Polimorfo estable de clorhidrato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,procedimientos de produccion y usos farmaceuticos del mismo. Expired - Lifetime ES2320408T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16490799P 1999-11-11 1999-11-11
US164907P 1999-11-11
US19319100P 2000-03-30 2000-03-30
US193191P 2000-03-30
US20642000P 2000-05-23 2000-05-23
US206420P 2000-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2320408T3 true ES2320408T3 (es) 2009-05-22

Family

ID=27389075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00980346T Expired - Lifetime ES2320408T3 (es) 1999-11-11 2000-11-09 Polimorfo estable de clorhidrato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,procedimientos de produccion y usos farmaceuticos del mismo.

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6900221B1 (es)
EP (4) EP2168581A3 (es)
JP (1) JP4689916B2 (es)
KR (1) KR100769264B1 (es)
CN (1) CN100351241C (es)
AP (1) AP1434A (es)
AR (1) AR035563A1 (es)
AT (1) ATE420645T1 (es)
AU (3) AU784243B2 (es)
BG (1) BG65880B1 (es)
BR (1) BR0015544A (es)
CA (2) CA2389333C (es)
CL (1) CL2010000616A1 (es)
CY (1) CY1112671T1 (es)
CZ (1) CZ303897B6 (es)
DE (1) DE60041415D1 (es)
DK (1) DK1233948T3 (es)
EA (1) EA005318B1 (es)
ES (1) ES2320408T3 (es)
GE (1) GEP20053503B (es)
HK (1) HK1049663B (es)
HR (1) HRP20020388B1 (es)
HU (1) HU226857B1 (es)
IL (2) IL149222A0 (es)
IS (1) IS2612B (es)
MA (1) MA25570A1 (es)
ME (2) MEP36308A (es)
MY (1) MY129348A (es)
NO (1) NO327082B1 (es)
NZ (1) NZ518406A (es)
PL (1) PL223486B1 (es)
PT (1) PT1233948E (es)
RS (1) RS51198B (es)
SI (1) SI1233948T1 (es)
SK (1) SK286995B6 (es)
TW (1) TWI249528B (es)
UA (1) UA74803C2 (es)
WO (1) WO2001034574A1 (es)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
CA2514575A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Teijin Pharma Limited Crystal of (23s)-1.alpha.-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin d3-26,23-lactone and process for producing the same
US7148231B2 (en) 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
CA2526285A1 (en) * 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Inhibitors of p38 and methods of using the same
MXPA05013145A (es) 2003-06-10 2006-03-17 Hoffmann La Roche Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno.
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
EP1755608A1 (en) * 2004-06-03 2007-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with gemcitabine and an egfr-inhibitor
WO2005117916A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with cisplatin and an egfr-inhibitor
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20060084666A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-20 Harari Paul M Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
JP2008517064A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド P38mapキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
WO2006101925A2 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors
AR053272A1 (es) 2005-05-11 2007-04-25 Hoffmann La Roche Determinacion de responsivos a la quimioterapia
PE20070207A1 (es) * 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007060691A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of erlotinib
US7501430B2 (en) * 2006-04-17 2009-03-10 Arqule, Inc. RAF inhibitors and their uses
JP5484044B2 (ja) 2006-06-09 2014-05-07 ユニヴァーシティ コート オブ ザ ユニヴァーシテイ オブ アバディーン 共振促進掘削方法及び装置
CA2659307A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
EP2061469B8 (en) * 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
SG174774A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US20080221132A1 (en) * 2006-09-11 2008-09-11 Xiong Cai Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
US7547781B2 (en) * 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008034776A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
US8372856B2 (en) 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
WO2008053270A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of an egfr antagonist for the treatment of glomerolonephritis
WO2008076949A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline derivatives and methods of treatment
US20100260674A1 (en) * 2006-12-15 2010-10-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and methods of treatment
WO2008102369A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Natco Pharma Limited Novel polymorphs of erlotinib hydrochloride and method of preparation
JP5524041B2 (ja) * 2007-04-04 2014-06-18 シプラ・リミテッド エルロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の製造方法
EP2173724B1 (en) * 2007-06-22 2012-12-05 ArQule, Inc. Quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2009002538A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Plus Chemicals S.A. Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib
WO2009007984A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Hetero Drugs Limited An improved process for erlotinib hydrochloride
CN101801188A (zh) * 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
EP2218713A1 (en) 2007-08-17 2010-08-18 Hetero Drugs Limited Erlotinib hydrochloride polymorph Form A substantially free of polymorph Form B
US20090124642A1 (en) * 2007-08-23 2009-05-14 Augusto Canavesi Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof
TW200927732A (en) * 2007-08-23 2009-07-01 Plus Chemicals S A Crystalline forms of erlotinib HCl and formulations thereof
ES2526718T3 (es) * 2007-09-10 2015-01-14 Curis, Inc. Inhibidores de EGFR basados en sales de tartrato o complejos de quinazolina que contienen un resto que se une al cinc
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US7932279B2 (en) * 2007-10-12 2011-04-26 Arqule, Inc. Substituted tetrazole compounds and uses thereof
EP2207561A2 (en) * 2007-10-19 2010-07-21 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
CA2711737C (en) * 2008-01-18 2015-03-31 Natco Pharma Limited 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives useful for treatment of cancer related disorders
JP2011515330A (ja) * 2008-01-30 2011-05-19 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 改良抗腫瘍治療剤
US20090226443A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy with c-met and egfr antagonists
RU2010140890A (ru) * 2008-03-07 2012-04-20 Фарма Мар, С.А. (Es) Улучшенные способы противоопухолевого лечения
WO2009121042A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and methods of treatment
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US20100004449A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-07 Plus Chemicals Sa Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl
JP2012511021A (ja) * 2008-12-05 2012-05-17 アークル インコーポレイテッド Rafの阻害剤およびその使用
EP2213281A1 (en) 2009-02-02 2010-08-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
WO2010109443A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2236139A1 (en) 2009-03-31 2010-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of erlotinib with an anti-IGF-1R antibody, which does not inhibit binding of insulin to the insulin receptor
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US9050341B2 (en) 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
EP2499118A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b
CA2780875A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
DE202010006543U1 (de) 2010-05-07 2010-09-09 Ratiopharm Gmbh Erlotinibresinat
KR101208956B1 (ko) * 2010-07-15 2012-12-06 주식회사 셀트리온제약 엘로티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물
NZ606042A (en) * 2010-07-23 2015-05-29 Generics Uk Ltd Process for the preparation of erlotinib and salts thereof
CN101914068A (zh) 2010-08-14 2010-12-15 浙江华海药业股份有限公司 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
CN101948441B (zh) * 2010-09-07 2012-07-25 江苏先声药物研究有限公司 一种Erlotinib盐酸盐A晶型的制备方法
IT1402029B1 (it) 2010-10-14 2013-08-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la preparazione di erlotinib
CA2817564A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ronald K. Blackman Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
WO2012068487A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
RU2013144571A (ru) 2011-03-04 2015-04-10 Ньюджен Терапьютикс, Инк. Алинзамещенные хиназолины и способы их применения
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
WO2012125913A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
HUE036513T2 (hu) 2011-04-01 2018-07-30 Genentech Inc AKT inhibitor vegyület és abirateron kombinációja terápiás kezelésekben való alkalmazásra
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012150606A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Cadila Healthcare Limited A process for preparing stable polymophic form of erlotinib hydrochloride
CN102918029B (zh) 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
AU2012321248A1 (en) 2011-09-30 2014-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013170182A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with an hsp90 inhibitory compound
CN103420922B (zh) * 2012-05-18 2016-08-31 重庆华邦制药有限公司 一种工业化生产盐酸厄洛替尼b型晶的方法
CN103420924B (zh) * 2012-05-25 2016-08-31 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
NZ630289A (en) 2012-09-04 2016-08-26 Shilpa Medicare Ltd Crystalline erlotinib hydrochloride process
WO2014118112A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
MX2015013177A (es) 2013-03-15 2016-10-03 Mirna Therapeutics Inc Combinacion de tratamientod de cancer usando microarns e inhibidores de egfr-tki.
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
CN104119284A (zh) * 2013-04-28 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 厄洛替尼新晶型及其制备方法
CN103435559B (zh) * 2013-07-03 2015-05-13 山东金城医药化工股份有限公司 盐酸厄洛替尼新晶型及其制备方法
CN103508962B (zh) * 2013-07-03 2016-04-13 山东金城医药化工股份有限公司 盐酸厄洛替尼b晶型的制备方法
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
MA39776A (fr) 2014-03-24 2017-02-01 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf
CN103980207B (zh) * 2014-04-04 2016-03-09 亿腾药业(泰州)有限公司 一种盐酸厄洛替尼b型晶的合成方法
EP3140290B1 (en) 2014-05-07 2022-04-06 Remedica Ltd Polymorph purity, monitoring and associated compositions
KR101592258B1 (ko) 2014-06-20 2016-02-05 보령제약 주식회사 제제 및 이의 제조방법
WO2016082879A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
EP3317323B1 (en) 2015-07-01 2021-05-26 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
RU2610337C1 (ru) * 2015-12-10 2017-02-09 Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
JP2019059685A (ja) * 2017-09-26 2019-04-18 日本化薬株式会社 エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
JP2021506974A (ja) 2017-12-18 2021-02-22 スターングリーン、インク. チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン化合物
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのegfrインヒビター
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220229072A1 (en) 2019-06-04 2022-07-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3800039A (en) 1970-10-21 1974-03-26 Mead Johnson & Co Antithrombogenic process employing substituted 6,7-dialkoxyquinazolines
US4139561A (en) 1978-02-27 1979-02-13 Gulf Research & Development Company Novel substituted amino-aromatic acetylenes and their method of preparation
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4219679A (en) 1978-11-06 1980-08-26 Gulf Research & Development Company Selective hydrogenation of nitro groups on nitroaromatic acetylenes using an unsupported cobalt polysulfide catalyst
US4216341A (en) 1978-11-06 1980-08-05 Gulf Research & Development Company Selective hydrogenation of certain nitroaromatic hydroxy substituted acetylenes over a heterogeneous RuS2 catalyst
US4255313A (en) 1979-04-20 1981-03-10 Gulf Oil Corporation Novel end-capped polyimide oligomers
US4281127A (en) 1979-07-09 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenoic acid derivatives
US4305751A (en) 1980-04-16 1981-12-15 Gulf Oil Corporation M-Alkynylanilides and use as herbicides
US4853221A (en) * 1980-11-13 1989-08-01 Warner-Lambert Company Method for treating non-small cell lung cancer, head and neck cancers and breast cancer
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
JPS6448048A (en) 1987-08-19 1989-02-22 Oki Electric Ind Co Ltd Organic nonlinear optical material and nonlinear optical element
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8829296D0 (en) 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
US6004979A (en) 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5214144A (en) 1991-10-07 1993-05-25 Dowelanco Process for the preparation of 4-haloquinazolines
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
US5256781A (en) 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5639881A (en) 1991-11-08 1997-06-17 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Synthesis and elucidation of pyrimido (4,5-Q) quinazoline derivatives
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2372813A1 (en) 1992-02-06 1993-08-19 L.L. Houston Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5430148A (en) 1992-03-31 1995-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative quinazolines
JP2994165B2 (ja) 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 4−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
JPH06205969A (ja) 1992-10-13 1994-07-26 Tajima Inc 板状体加熱処理用仕切板とそれを用いた加熱方法
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
KR0144833B1 (ko) 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JP2646995B2 (ja) 1993-01-28 1997-08-27 武田薬品工業株式会社 キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
JPH07126255A (ja) 1993-09-10 1995-05-16 Eisai Co Ltd キナゾリン系化合物
JP3265083B2 (ja) 1993-09-30 2002-03-11 味の素ファルマ株式会社 2−[2−(置換アミノ)ベンジルチオ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4(3h)−キナゾリノン誘導体
JP3117371B2 (ja) 1993-11-05 2000-12-11 三井化学株式会社 フロベンゾピラン誘導体及びそれらを有効成分とする除草剤
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO1996003034A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 Massachusetts Institute Of Technology Method for retroviral vector insertion in fish
JPH09165385A (ja) 1994-08-26 1997-06-24 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (es) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
JPH08151377A (ja) 1994-11-25 1996-06-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
KR19980702186A (ko) 1995-02-14 1998-07-15 로버트 에이치. 벤슨 각질 세포 성장 인자-2
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100437580B1 (ko) 1995-03-14 2004-07-16 노파르티스 아게 삼치환된페닐유도체
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
US5861510A (en) 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
JPH11507535A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 イムクローン システムズ インコーポレイテッド 腫瘍の成長を抑制する抗体および抗体フラグメント類
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
NZ323571A (en) 1995-11-20 1998-12-23 Lilly Co Eli Protein kinase c inhibitor
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ES2183905T3 (es) 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
BR9710362A (pt) 1996-07-13 1999-08-17 Glaxo Group Ltd Composto formula-ao farmaceutica utiliza-ao de um composto processos de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma mediada por atividade anormal de cinase de proteina tirosina e para a prepara-ao de um composto
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
JPH1036326A (ja) 1996-07-18 1998-02-10 Fuji Photo Film Co Ltd 3−エチニルアニリン化合物の酸付加塩及び3−エチニルアニリン化合物の精製方法
JPH1036325A (ja) 1996-07-18 1998-02-10 Fuji Photo Film Co Ltd アミノフェニルアセチレン化合物の製造方法
CN1228083A (zh) 1996-08-23 1999-09-08 美国辉瑞有限公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
US6004967A (en) 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
EP0849264A1 (de) 1996-12-20 1998-06-24 HEUMANN PHARMA GmbH Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I)
WO1998030566A1 (en) 1997-01-06 1998-07-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
NZ336840A (en) 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク N−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
EP0984930B1 (en) 1997-05-07 2005-04-06 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6225499B1 (en) 1997-07-14 2001-05-01 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing aminoarylacetylenes
WO1999005568A1 (fr) * 1997-07-28 1999-02-04 Shiseido Co., Ltd Ecran contenant du mica synthetique
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
JP2001518470A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
PL340589A1 (en) 1997-11-11 2001-02-12 Pfizer Prod Inc Derivatives of thienepyrimidine and thienepyridine useful as anticarcinogenic agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
CN101219999A (zh) 1998-04-29 2008-07-16 Osi药物公司 N-(乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物
IL139707A0 (en) 1998-05-15 2002-02-10 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
SK287132B6 (sk) 1998-05-29 2009-12-07 Sugen, Inc. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyrolom substituovaný 2-indolinón, súprava obsahujúca uvedenú kompozíciu a použitie pyrolom substituovaného 2-indolinónu
IL143089A0 (en) 1998-11-19 2002-04-21 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
YU13200A (sh) * 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU2001243657A1 (en) 2000-03-20 2001-10-03 Osi Pharmaceuticals, Inc Combined treatment with keratinocyte growth factor and epidermal growth factor inhibitor
US10181126B2 (en) 2012-03-13 2019-01-15 American Express Travel Related Services Company, Inc. Systems and methods for tailoring marketing
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys
JP6943759B2 (ja) 2017-12-28 2021-10-06 株式会社東海理化電機製作所 シフト装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU784243B2 (en) 2006-02-23
NO327082B1 (no) 2009-04-20
EP3100730A1 (en) 2016-12-07
AU2006201815A1 (en) 2006-05-25
ME00328B (me) 2011-05-10
ATE420645T1 (de) 2009-01-15
EP1233948A4 (en) 2004-01-28
JP4689916B2 (ja) 2011-06-01
CA2389333C (en) 2008-09-02
IS6359A (is) 2002-04-24
IS2612B (is) 2010-04-15
EP2292233A2 (en) 2011-03-09
NO20021910D0 (no) 2002-04-23
EP2168581A9 (en) 2011-07-20
IL177827A0 (en) 2006-12-31
EA200200546A1 (ru) 2002-12-26
IL177827A (en) 2014-01-30
UA74803C2 (uk) 2006-02-15
SI1233948T1 (sl) 2009-06-30
AU2009251148A1 (en) 2010-01-21
HK1049663B (zh) 2009-06-12
MY129348A (en) 2007-03-30
MA25570A1 (fr) 2002-10-01
NZ518406A (en) 2004-01-30
KR100769264B1 (ko) 2007-10-23
GEP20053503B (en) 2005-05-10
CA2632556C (en) 2012-01-03
AR035563A1 (es) 2004-06-16
CA2389333A1 (en) 2001-05-17
AP1434A (en) 2005-06-20
CZ20022019A3 (cs) 2003-05-14
DE60041415D1 (de) 2009-03-05
DK1233948T3 (da) 2009-04-27
EP2168581A3 (en) 2010-07-21
BG106761A (bg) 2003-01-31
HUP0302665A2 (hu) 2003-12-29
CN1414954A (zh) 2003-04-30
AU1762101A (en) 2001-06-06
BR0015544A (pt) 2002-07-23
AP2002002542A0 (en) 2002-06-30
NO20021910L (no) 2002-07-01
PT1233948E (pt) 2009-04-16
SK286995B6 (sk) 2009-09-07
EP1233948B1 (en) 2009-01-14
TWI249528B (en) 2006-02-21
SK5812002A3 (en) 2002-09-10
HUP0302665A3 (en) 2004-03-29
BG65880B1 (bg) 2010-04-30
CN100351241C (zh) 2007-11-28
RS51198B (sr) 2010-12-31
JP2003523949A (ja) 2003-08-12
MEP36308A (en) 2011-02-10
CL2010000616A1 (es) 2011-04-01
EP2168581A2 (en) 2010-03-31
HU226857B1 (hu) 2009-12-28
WO2001034574A1 (en) 2001-05-17
CY1112671T1 (el) 2016-02-10
AU2006201815B2 (en) 2009-10-01
PL223486B1 (pl) 2016-10-31
KR20020063889A (ko) 2002-08-05
EP1233948A1 (en) 2002-08-28
IL149222A0 (en) 2002-11-10
HRP20020388B1 (hr) 2013-02-28
HK1049663A1 (en) 2003-05-23
EP2292233A3 (en) 2011-07-27
PL355235A1 (en) 2004-04-05
CZ303897B6 (cs) 2013-06-12
HRP20020388A2 (en) 2004-06-30
EA005318B1 (ru) 2004-12-30
YU34202A (sh) 2005-06-10
CA2632556A1 (en) 2001-05-17
US6900221B1 (en) 2005-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2320408T3 (es) Polimorfo estable de clorhidrato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,procedimientos de produccion y usos farmaceuticos del mismo.
US7087613B2 (en) Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
ES2238825T3 (es) Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina anhidro y monohidrato.
JP4202926B2 (ja) E−2−メトキシ−n−(3−(4−(3−メチル−ピリジン−3−イロキシ)−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル)−アリル)−アセトアミドの塩形態、その製造および癌に対するその使用
ES2271086T3 (es) Sales de una isotiazol-4-carboxamida y su uso como agentes de antihiperproliferacion.
TW201035088A (en) Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
ES2263743T3 (es) Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
MXPA02004667A (es) Polimorfo estable de clorhidrato de n - (3-etinilfenilamino) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina, métodos de producción y usos farmacéuticos del mismo
CN118369119A (zh) KRAS G12D抑制剂与泛ErbB家族抑制剂的组合疗法
ZA200203130B (en) Stable polymorph of N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof.