ES2320408T3 - Polimorfo estable de clorhidrato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,procedimientos de produccion y usos farmaceuticos del mismo. - Google Patents
Polimorfo estable de clorhidrato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,procedimientos de produccion y usos farmaceuticos del mismo. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica adaptada para la administración oral sólida que comprende un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina designada como polimorfo B que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está libre del polimorfo A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Polimorfo estable de clorhidrato de
N-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,
procedimientos de producción y usos farmacéuticos del mismo.
La presente solicitud reivindica la prioridad de
la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/206.420,
presentada el 23 de mayo del 2000, la Solicitud Provisional de
Estados Unidos Nº 60/193.191, presentada el 30 de marzo del 2000 y
la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/164.907, presentada
el 11 de noviembre de 1999.
La
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,
en sus formas clorhidrato o mesilato, o en una forma anhidra e
hidratada, es útil en el tratamiento de trastornos
hiperproliferativos, tales como cánceres, en mamíferos.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.747.498,
expedida el 5 de mayo de 1998, que se incorpora en este documento
por referencia en su totalidad, se refiere, en el Ejemplo 20, a
clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amina,
que se describe por la patente como un inhibidor de la familia erbB
de proteínas tirosina quinasas oncogénicas y protooncogénicas,
tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR),
y por lo tanto es útil para el tratamiento de trastornos
proliferativos, tales como cánceres, en seres humanos.
La forma mesilato, descrita en la Publicación
Internacional de Patente PTC Nº WO 99/55683 (PCT/IB99/00612,
presentada el 8 de abril de 1999), cuya descripción completa se
incorpora en este documento como referencia, y asignada a una
asignación común, y mostrada en la fórmula 1 a continuación:
es útil para el tratamiento de
trastornos proliferativos, y más preferiblemente con procedimientos
de administración parenterales, en comparación con el compuesto
clorhidrato, es decir, con una mayor eficacia en
solución.
Los compuestos mesilato son más solubles en
composiciones acuosas que el compuesto clorhidrato, y por lo tanto
los compuestos mesilato se dosifican con mayor facilidad de acuerdo
con procedimientos de administración parenterales. Sin embargo, el
compuesto clorhidrato se prefiere con respecto a la administración
sólida tal como comprimidos y administración oral.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica adaptada para la administración oral en
forma sólida que comprende un polimorfo cristalino de la sal
clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
designado como el polimorfo B que muestra un patrón de difracción
de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en
grados 2-theta a 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20,
21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está libre del polimorfo A,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Figura 1 Los patrones de difracción de rayos X
de polvo para el polimorfo A del hidrocloruro, la forma menos
termodinámicamente estable, en un intervalo más amplio para mostrar
los primeros picos.
Figura 2 Los patrones de difracción de rayos X
de polvo para el polimorfo A del hidrocloruro, la forma menos
termodinámicamente estable, están en un intervalo menor para
mostrarse con más detalle.
Figura 3 Los patrones de difracción de rayos X
de polvo para el polimorfo B del hidrocloruro, la forma más
termodinámicamente estable, en un intervalo más amplio para mostrar
los primeros picos.
Figura 4 Los patrones de difracción de rayos X
de polvo para el polimorfo B del hidrocloruro, la forma más
termodinámicamente estable, sobre un intervalo menor para mostrarse
con más detalle.
Se desvela un polimorfo cristalino de la sal
hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
designado polimorfo B que muestra un patrón de difracción de rayos
X de polvo que tiene picos característicos expresados en grados
2-theta a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39, 16,96,
20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está sustancialmente
libre del polimorfo designado polimorfo A. El polimorfo también se
caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo
mostrado en la Figura 3.
El polimorfo designado como polimorfo B puede
estar sustancialmente en forma pura, con respecto al polimorfo
A.
También se desvela una composición que comprende
el polimorfo cristalino de la sal hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene
picos característicos expresados en grados 2-theta
a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98,
24,46, 25,14 y 26,91. La sal hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
también muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que
tiene picos característicos expresados en grados
2-theta aproximadamente a los valores mostrados en
la Tabla 3 o en la Tabla 4 que se muestran a continuación.
Y el clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
en la forma del polimorfo B puede caracterizarse por el patrón de
difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 3.
También se desvela una composición que comprende
un polimorfo cristalino de la sal hidrocloruro de
N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
designado como el polimorfo B que muestra un patrón de difracción
de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en
grados 2-theta a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39,
16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91 en un % en peso
del polimorfo B con respecto al polimorfo A que es de al menos el
70%. Esta composición puede comprender al menos el 75% del
polimorfo B, en peso; al menos el 80% del polimorfo B, en peso; al
menos el 85% del polimorfo B, en peso; al menos el 90% del
polimorfo B, en peso; al menos el 95% del polimorfo B, en peso; al
menos el 97% del polimorfo B, en peso; al menos el 98% del polimorfo
B, en peso; o al menos el 99% del polimorfo B, en peso con respecto
al polimorfo A.
Se desvela adicionalmente un procedimiento para
producir el polimorfo B de la sal hidrocloruro de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
por recristalización de clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
en un disolvente que comprende alcohol y agua.
En el procedimiento, la recristalización puede
comprender las etapas de:
- a)
- calentar a reflujo el alcohol, agua y la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina de manera que se forme una solución;
- b)
- refrigerar la solución entre aproximadamente 65 y 70ºC;
- c)
- clarificar la solución; y
- d)
- precipitar el polimorfo B refrigerando adicionalmente la solución clarificada.
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento, el clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
se prepara mediante las etapas de:
acoplar un compuesto de fórmula 6
con un compuesto de fórmula
4
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 6 se prepara haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula 5
\vskip1.000000\baselineskip
en una suspensión de metal alcalino
y disolvente y con
calentamiento.
El compuesto de fórmula 4 se prepara por
cloración de un compuesto de fórmula 3
También se desvela una composición farmacéutica
para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un
mamífero que comprende sustancialmente una cantidad terapéuticamente
eficaz del polimorfo B y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La composición farmacéutica se adapta para la
administración oral. Puede estar en forma de un comprimido.
También se desvela una composición farmacéutica
para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un
mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del
polimorfo B.
El uso puede ser para el tratamiento de un
cáncer seleccionado entre cáncer cerebral, de células escamosas, de
vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, de
esófago, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñón, de
ovario, ginecológico y tiroideo.
El uso también puede ser para el tratamiento de
un cáncer seleccionado entre cáncer no microcítico de pulmón
(CNMP), cáncer de ovario refractario, cáncer de cabeza y cuello,
cáncer colorrectal y cáncer renal.
En el uso, la cantidad terapéuticamente eficaz
puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg/día,
o de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día.
En el uso, la cantidad terapéuticamente eficaz
también puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 7000
mg/día; de aproximadamente 5 a aproximadamente 2500 mg/día; de
aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/día; o de
aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg/día.
Se desvela adicionalmente un uso para el
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en el que se
administra una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo B a
dicho mamífero en combinación con un agente antitumoral
seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos,
agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos
intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores
del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa,
modificadores de la respuesta biológica,
anti-hormonas y anti-andrógenos.
También se desvela adicionalmente un
procedimiento para preparar una composición, comprendiendo dicha
composición un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
designado como el polimorfo B que muestra un patrón de difracción
de rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en
grados 2-theta a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39,
16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que comprende
mezclar el polimorfo cristalino con el polimorfo B con un
vehículo.
El vehículo puede ser un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
También se desvela un procedimiento para
preparar el polimorfo B de clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
que comprende la etapa de recristalizar clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
en un disolvente que comprende alcohol.
En el procedimiento, el disolvente puede
comprender adicionalmente agua.
En el procedimiento, el clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
se prepara por acoplamiento de un compuesto de fórmula 6
con un compuesto de fórmula
4
En el procedimiento, el compuesto de fórmula 6
se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5
en una suspensión de metal alcalino
y disolvente y con
calentamiento.
\newpage
En el procedimiento el procedimiento de fórmula
4 se prepara por cloración de un compuesto de fórmula 3
Se desvela adicionalmente un procedimiento para
la producción del polimorfo B de la reivindicación 1 que comprende
las etapas de:
- a)
- cloración de sustitución del compuesto de quinalinamina de partida de fórmula 3
- que tiene un grupo hidroxilo, para proporcionar un compuesto de fórmula 4
- por reacción del mismo en una mezcla de disolventes de cloruro de tionilo, cloruro de metileno y dimetil formamida.
- b)
- preparación de un compuesto de fórmula 6
\newpage
- in situ a partir del material de partida del compuesto de fórmula 5
- por reacción de este último en una suspensión de metal alcalino y disolvente y con calentamiento;
- c)
- reacción del compuesto de fórmula 6 in situ con el compuesto de fórmula 4 donde el compuesto de fórmula 6 reemplaza al cloro en el compuesto de fórmula 4 para dar el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina;
- d)
- recristalizar el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina en alcohol, en la forma del polimorfo B.
\vskip1.000000\baselineskip
En este procedimiento, la cloración con
sustitución puede interrumpirse en presencia de hidróxido sódico
acuoso; bicarbonato sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso;
bicarbonato potásico acuoso; carbonato potásico acuoso; carbonato
sódico acuoso o una mezcla de los mismos.
También se desvela adicionalmente un
procedimiento para la producción del polimorfo B de la sal
clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
por recristalización que comprende las etapas de:
- a)
- calentar a reflujo el alcohol, agua y la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina de manera que se forme una solución;
- b)
- refrigerar la solución entre aproximadamente 65 y 70ºC;
- c)
- clarificar la solución; y
- d)
- precipitar el polimorfo B refrigerando adicionalmente la solución clarificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desvela adicionalmente una composición
farmacéutica para uso en la inducción de la diferenciación de
células tumorales en un tumor que comprende poner en contacto las
células con una cantidad eficaz de cualquier polimorfo B.
También se desvela un uso para el tratamiento de
CNMP (cáncer no microcítico de pulmón), malignidades pediátricas,
tumores cervicales y otros tumores provocados o promovidos por el
virus del papiloma humano (VPH), melanoma, esófago de Barrett
(síndrome premaligno), cánceres adrenal y cutáneo y autoinmunes,
enfermedades neoplásicas cutáneas y aterosclerosis en un mamífero
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que
comprende el polimorfo B.
El tratamiento puede comprender adicionalmente
una monoterapia paliativa o neoadyuvante/adyuvante; o comprender el
bloqueo de receptores del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR).
La composición farmacéutica también puede usarse
en el tratamiento de tumores que expresan EGFRvIII.
El uso puede comprender adicionalmente una
combinación con cualquier quimioterapia e inmunoterapia, o
tratamiento con uno cualquiera o los dos anticuerpos
anti-EGFR y anti-EGF; o
administración a dicho mamífero de un miembro del grupo constituido
por inhibidores de MMP (metalo proteinasa de matriz), VEGFR
(receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), farnesil
transferasa, CTLA_{4} (antígeno 4 citotóxico de linfocitos T) y
erbB2, MAb a VEGFr, rumba-VEGF, erbB2 MAb y avb3
Mab.
Los compuestos farmacéuticos usados pueden ser
sintetizadores de radiación para el tratamiento del cáncer o están
en combinación con terapias antihormonales, o para la inhibición del
crecimiento tumoral en seres humanos en un régimen con tratamiento
de radiación.
Se desvela adicionalmente una composición
farmacéutica para uso en la quimioprevención de carcinoma basal o
de células escamosas de la piel en áreas expuestas al sol o en
personas con alto riesgo de dicho carcinoma, comprendiendo dicho
uso administrar a dichas personas una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición farmacéutica que comprende el polimorfo
B.
También es un procedimiento para inducir la
diferenciación de células tumorales en un tumor que comprende poner
en contacto las células con una cantidad eficaz del polimorfo B.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención proporcionar un procedimiento para la producción de la
sal clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
en la forma HCl (Fórmula 2):
(Polimorfo B) haciéndolo más estable para
comprimidos y administración oral y que está constituido por la
forma polimórfica estable (forma de polimorfo B) así como el
compuesto en dicha forma del polimorfo B en forma pura.
Es el objeto de la presente invención
proporcionar dicha forma de polimorfo B estable en una composición
farmacéutica administrada por vía oral.
La estabilidad del compuesto clorhidrato es de
interés para su uso en el tratamiento de pacientes ya que las
variaciones afectarán al nivel de dosificación eficaz y a la
administración. Se ha descubierto que el clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
existe en dos estados de polimorfo, polimorfo A y polimorfo B. Esto
contrasta con los compuestos mesilato que existen en tres estados de
polimorfo (polimorfos A, B y C del mesilato). Se descubrió que el
polimorfo B del clorhidrato era el más termodinámicamente estable y
la forma deseada, y la presente invención comprende el compuesto
polimorfo B en la forma polimórfica B sustancialmente pura y
composiciones farmacéuticas de la forma sustancialmente pura del
polimorfo B, particularmente en forma de comprimidos, y un
procedimiento para la producción selectiva del compuesto.
El compuesto clorhidrato desvelado en la Patente
de Estados Unidos Nº 5.747.498 comprende en realidad una mezcla de
los polimorfos A y B, que, debido a su estabilidad parcialmente
reducida (es decir, del componente del polimorfo A) no era más
preferida para la forma de comprimidos que las formas de sal
mesilato.
Específicamente, la presente descripción se
refiere a procedimientos de producción de las formas del compuesto
clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
y a la producción de la forma B estable con alto rendimiento. Se ha
descubierto que la sal mesilato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
existe en al menos tres formas polimórficas que se han designado A,
B y C, de estabilidad creciente con diferentes patrones de
difracción de rayos X de polvo. Los patrones de difracción de rayos
X de polvo para las formas de polimorfo A (A_{1} y A_{2}) y B
(B_{1} y B_{2}) del hidrocloruro se muestran en las Figuras
1-4 como se indica a continuación: los gráficos de
las Figuras 1 y 3 están en un intervalo más amplio para mostrar
completamente los primeros picos para A y B, respectivamente, y los
gráficos de las Figuras 2 y 4 están en un intervalo menor para
mostrar con más detalle A y B, respectivamente.
\newpage
Los datos contenidos en los patrones de
difracción de rayos X anteriores de la Figuras 1-4
se muestran a continuación en las siguientes Tablas
1-4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Debe apreciarse que el patrón de difracción de
rayos X de polvo es sólo una de muchas maneras para caracterizar la
disposición de los átomos que comprende el compuesto clorhidrato de
N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,
y que pueden usarse otros procedimientos bien conocidos en la
técnica, por ejemplo, difracción de rayos X de cristal único, para
identificar en una muestra, composición u otra preparación, la
presencia del polimorfo B de la sal de clorhidrato de
N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina.
El presente desvelo se refiere a un compuesto
que es el polimorfo B de la sal clorhidrato de
N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene
picos característicos expresados en grados 2-theta
a aproximadamente 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98,
24,46, 25,14 y 26,91. Esta invención también se refiere a un
polimorfo de la sal clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene
picos característicos expresados en grados 2-theta
aproximadamente a los valores mostrados en la Tabla 4 anterior.
metoxietoxi)-4-quinazolinamina que
muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos
característicos expresados en grados 2-theta a
aproximadamente 5,58, 9,84, 11,25, 18,86, 22,70, 23,50, 24,18,
24,59, 25,40 y 29,24. Esta descripción también se refiere a un
polimorfo de la sal clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene
picos característicos expresados en grados 2-theta
aproximadamente a los valores mostrados en la Tabla 2 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el polimorfo B en forma
sustancialmente pura de clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
(compuesto de fórmula 1), de acuerdo con el procedimiento de la
presente invención, mediante las etapas de;
- 1)
- cloración con sustitución del compuesto de quinazolinamina de partida (fórmula 3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- que tiene un grupo hidroxilo, tal como por reacción del mismo en una mezcla de disolvente de cloruro de tionilo, cloruro de metileno y dimetilformamida, y finalmente interrumpiendo la reacción con una solución acuosa de hidróxido sódico o bicarbonato sódico. El compuesto de fórmula 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- se produce con alto rendimiento reemplazando el grupo hidroxilo por cloro;
\newpage
- 2)
- preparación del compuesto de fórmula 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- a partir del material de partida de fórmula 5:
\vskip1.000000\baselineskip
- por reacción de este último en una suspensión de NaOH (o KOH, o una combinación) en tolueno con calentamiento;
- 3)
- reacción del compuesto de fórmula 6 con el compuesto de fórmula 4 de la etapa 1 donde el compuesto de fórmula 6 reemplaza al cloro para dar el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina (compuesto de fórmula 2) con un rendimiento del 97%.
- 4)
- recristalización del compuesto de fórmula 2 (que comprende tanto el polimorfo A como el polimorfo B) para dar el polimorfo B más estable en un disolvente que comprende alcohol (por ejemplo, 2B-etanol) y agua, generalmente con alto rendimiento, por ejemplo, de aproximadamente el 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, la presente descripción se
refiere a un procedimiento para preparar el polimorfo B de
clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
que comprende recristalización de clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
en un disolvente que comprende alcohol y agua. En una realización,
el procedimiento comprende las etapas de calentar a reflujo el
alcohol, agua y la sal clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
para formar una solución; refrigerar la solución entre
aproximadamente 65 y 70ºC; clarificar la solución y precipitar el
polimorfo B refrigerando adicionalmente la solución clarificada. En
una realización, el alcohol es etanol. En una realización preferida,
la proporción de etanol a agua es de aproximadamente 4:1. Debe
esperarse que otros alcoholes, por ejemplo, alcoholes
C_{1}-C_{4}, también sean adecuados para la
recristalización del polimorfo B ajustando la proporción de alcohol
a agua según sea necesario. En otra realización preferida, el
compuesto a recristalizar está presente en una cantidad relativa al
volumen total de disolvente a una proporción peso a volumen de
aproximadamente 0,05. En una realización, se prepara clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
por acoplamiento de un compuesto de fórmula 6 con un compuesto de
fórmula 4. En otra realización, el compuesto de fórmula 6 se
prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5 en una
suspensión de metal alcalino y disolvente, con calentamiento.
En una realización, el compuesto de fórmula 4 se
prepara por cloración de un compuesto de fórmula 3 por reacción de
éste último en una mezcla de disolventes de cloruro de tionilo,
cloruro de metileno y dimetilformamida, y posteriormente
interrupción de la reacción con una solución acuosa de hidróxido
sódico. Como alternativa, puede sustituirse la solución de
hidróxido sódico por una solución acuosa de bicarbonato sódico.
Este desvelo se refiere al polimorfo B de la sal
clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
preparado por los procedimientos anteriores. En una realización, el
polimorfo B se prepara usando los materiales de partida descritos
anteriormente. En una realización preferida, el polimorfo B se
prepara por reacción de los materiales de partida descritos en este
documento con los reactivos y condiciones de acuerdo con los
procedimientos descritos en este documento y en los ejemplos que se
muestran a continuación.
Se ha descubierto que el clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
existe en dos formas polimórficas anhidras distintas A y B. El
procedimiento de producción para los diversos polimorfos se realiza
con componentes que funcionan de forma separada de acuerdo con el
siguiente esquema:
Como se ha descrito en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.747.498 y en la Publicación Internacional PCT Nº WO
99/55683 mencionadas anteriormente, los compuestos preparados de
acuerdo con la presente invención son útiles para el tratamiento de
un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
El término "tratar", como se usa en este
documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a
invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno
o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de
dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se
usa en este documento, se refiere al acto de tratar, tal como
"tratar" se ha definido justo antes.
"Crecimiento celular anormal" como se usa
en este documento, se refiere al crecimiento celular que es
independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo,
pérdida de inhibición por contacto), incluyendo el crecimiento
anormal de células normales y el crecimiento de células anormales.
Esto incluye, pero sin limitación, el crecimiento anormal de: (1)
células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que
expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales, tanto
benignas como malignas, en las que la proteína Ras se activa como
resultado de la mutación oncogénica en otro gen; (3) células
benignas y malignas de otros trastornos proliferativos en las que
se produce activación aberrante de Ras. Son ejemplos de dichas
enfermedades proliferativas benignas psoriasis, hipertrofia
prostática benigna, virus del papiloma humano (VPH) y reestenosis.
"Crecimiento celular anormal" como se usa en este documento,
también se refiere a e incluye el crecimiento anormal de células,
tanto benignas como malignas, resultante de la actividad de las
enzimas farnesil proteína transferasa, proteína quinasa, proteína
fosfatasa, quinasas lipídicas, fosfatasas lipídicas, o factores de
actividad o transcripción, o proteínas de receptores intracelulares
o de la superficie celular.
El clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina,
como la forma de polimorfo B estable, se usa adicionalmente para el
tratamiento de una diversidad de tumores humanos adicionales que
contienen células hiperproliferativas que se activan por las rutas
de transducción de señal estimuladas por EGFR, por sobreexpresión
(es decir, debido a uno o más de-transcripción
alterada, degradación de ARNm alterada o amplificación génica) de
la proteína EGFR por sí misma, otra proteína receptora con la que
EGFR puede formar heterodímeros activos, o uno de los ligandos que
activan EGFR (por ejemplo EGF, TGF\alpha, anfirregulina,
\beta-celulina, EGF de unión a heparina o
epirregulina) o un receptor heterodimerizante, o debido a una
dependencia o a una dependencia parcial de la actividad de un nivel
"normal" de la proteína EGFR, activada por un ligando
extracelular, rutas de transducción de señal intracelular y/o
alteraciones genéticas o polimorfismos que dan como resultado
sustituciones de aminoácidos que producen una actividad aumentada o
independiente de ligando (por ejemplo, EGFRvIII, Archer G.E. y col.
(1999) Clinical Cancer Research 5: 2646-2652).
Dichos tumores, incluyendo tanto benignos como malignos, incluyen
renal (tal como de riñón, carcinoma de células renales o carcinoma
de la pelvis renal), de hígado, de riñón, de vejiga (particularmente
tumores invasivos), de mama (incluyendo tumores negativos y
positivos del receptor de estrógenos, y tumores negativos y
positivos del receptor de progesterona), gástrico, esofágico
(incluyendo mucosa de Barrett, carcinomas y adenocarcinomas de
células escamosas), de laringe, de ovario, colorrectal
(particularmente tumores profundamente invasivos), incluyendo anal,
de próstata, pancreático, de pulmón (particularmente cáncer no
microcítico de pulmón (CNMP), adenocarcinomas, tumores de células
grandes y carcinomas de células escamosas, pero también reactivo
(metaplasia escamosa y atipia inflamatoria) así como lesiones
bronquiales precancerosas (displasia y carcinoma in situ)
asociadas tanto con adenocarcinomas CNMP como con carcinomas de
células escamosas), ginecológicos, incluyendo de vulva, de
endometrio, de útero (por ejemplo sarcomas), cervical, vaginal, de
vulva y cánceres de las trompas de Falopio, tiroideo, carcinomas
hepáticos, cánceres cutáneos, sarcomas, tumores cerebrales,
incluyendo glioblastomas (incluyendo glioblastoma multiforme),
astrocitomas, schwanomas, ependimonas, meduloblastomas, meningiomas
y adenomas de la pituitaria, y otros tipos de tumores de cabeza y
cuello (particularmente carcinomas de fibras escamosas) y
metástasis de todos los anteriores.
El clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina,
como la forma de polimorfo B estable, también se usa para el
tratamiento de una diversidad de afecciones hiperplásicas humanas
adicionales que contienen células hiperproliferativas que se
activan por la ruta de transducción de señal capaces de estimularse
por EGFR, tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo
psoriasis) o de la próstata (por ejemplo BPH), pancreatitis crónica
o hiperplasia reactiva del epitelio ductal pancreático, o enfermedad
renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad
renal inducida por diabetes) en un mamífero.
Además, las composiciones farmacéuticas que
incluyen los compuestos preparados de acuerdo con la presente
invención proporcionan la prevención de la implantación de
blastocitos en un mamífero, comprendiendo la composición una
cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,
como la forma de polimorfo B, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. El clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,
la forma de polimorfo B estable, también se usa para el tratamiento
de trastornos adicionales en los que las células se activan por las
rutas de transducción de señal estimuladas por EGFR, por
sobreexpresión (debido a uno o más de-transcripción
alterada, degradación de ARNm alterada o amplificación génica) de la
proteína EGFR por sí misma, otra proteína receptora con la que
puede formar heterodímeros activos, o uno de los ligandos que
activan EGFR (por ejemplo EGF, TGF\alpha, anfirregulina,
\beta-celulina, EGF de unión a heparina o
epirregulina) o un receptor heterodimerizante, o debido a una
dependencia o dependencia parcial de la actividad de un nivel
"normal" de la proteína EGFR, activada por ligando
extracelular, rutas de transducción de señal intracelular y/o
alteraciones genéticas o polimorfismos que dan como resultado
sustituciones de aminoácidos que producen una actividad aumentada o
independiente de ligando (por ejemplo, EGFRvIII, Archer G.E. y col.
(1999) Clinical Cancer Research 5: 2646-2652).
Dichos trastornos pueden incluir los de una naturaleza neuronal,
glial, astrocital, hipotalámica, y otra glandular, macrófaga,
epitelial, estromal o bastocoélica en la que puede estar implicada
una función aberrante o "normal", expresión, activación o
señalización mediante EGFR. Dichos trastornos pueden implicar
además la modulación por EGF (u otros ligandos que activan EGFR o
receptores heterodimerizantes) de lipogénesis adipocítica,
resorción ósea, liberación hipotalámica de CRH, acumulación de
grasa hepática, proliferación de células T, proliferación o
diferenciación de tejidos cutáneos, proliferación o diferenciación
de tejidos epiteliales de la cornea, quimiotaxis o fagocitosis de
macrófagos, proliferación astoglial, curación de heridas,
enfermedad renal poliquística, proliferación o diferenciación
epitelial pulmonar (por ejemplo, asociada con remodelación de las
vías respiratorias asmáticas o reparación de tejidos, artritis
inflamatoria (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis asociada
con lupus eritematoso sistémico, artritis psoriática), producción
testicular de andrógenos, proliferación de células epiteliales
tímicas, proliferación celular epitelial uterina, angiogénesis,
supervivencia celular, apoptosis, activación de NF\kappaB,
proliferación celular de músculos lisos vasculares, reestenosis o
secreción de líquido pulmonar.
El clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina,
como la forma de polimorfo B estable, también se usa para el
tratamiento de una diversidad de leucemias (crónicas y agudas) y
malignidades linfoides (por ejemplo, linfomas linfocíticos),
diabetes, retinopatías diabéticas y de otro tipo, tales como
retinopatía de la prematuridad, degeneración macular relacionada con
la edad, tumores sólidos de la niñez, glioma, hemangiomas,
melanomas, incluyendo melanomas intraoculares o uveales, sarcoma de
Kaposi, enfermedad de Hodgkin, cánceres epidermoides, cánceres del
sistema endocrino (por ejemplo, paratiroide, glándulas adrenales),
de hueso, intestino delgado, uretra, pene y uréter, aterosclerosis,
enfermedades cutáneas tales como eccema y escleroderma, micosis
fungoides, sarcomas de los tejidos blandos y neoplasma del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del SNC, tumores de
la médula espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas de
pituitaria).
El tratamiento de cualquiera de los trastornos
hiperproliferativos o adicionales descritos anteriormente puede
aplicarse como una monoterapia, o puede implicar además del
clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
como la forma de polimorfo estable, aplicación con uno o más
fármacos o tratamientos adicionales (por ejemplo, radioterapia,
quimioradioterapia) que son de naturaleza
anti-hiperproliferativa,
anti-tumoral o anti-hiperplásica.
Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse mediante dosificación
simultánea, secuencial, cíclica o separada de los componentes
individuales del tratamiento. El clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina,
como la forma de polimorfo B estable, se usa típicamente a dosis de
1-7000 mg/día, preferiblemente
5-2500 mg/día, más preferiblemente
5-200 mg/día para uno de los tratamientos
anteriores.
Además, el clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
como la forma de polimorfo B estable, puede usarse para el
tratamiento, con una cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos mencionados anteriormente y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, de las condiciones específicas de CNMP
(cáncer no microcítico de pulmón), malignidades pediátricas,
tumores cervicales y de otro tipo provocados o promovidos por el
virus del papiloma humano (VPH), melanoma, esófago de Barrett
(síndrome premaligno) y cánceres adrenal y cutáneo así como
enfermedades autoinmunes y cutáneas neoplásicas tales como micosis
fungoide, en un mamífero, así como para la quimioprevención de
carcinomas de células basales o escamosas de la piel, especialmente
en áreas expuestas al sol o en personas conocidas por estar en alto
riesgo de dichos cánceres. Además, los compuestos mencionados
anteriormente son útiles en el tratamiento de aterosclerosis, donde
está implicado el factor de crecimiento epidérmico en la
hiperproliferación de células de músculo lisovascular sensibles a
placas ateroscleróticas (G.E. Peoples y col., Proc. Nat. Acad. Sci.
USA 92: 6547-6551, 1995).
El compuesto de la presente invención es un
potente inhibidor de la familia erbB de proteínas tirosina quinasa
oncogénicas y protooncogénicas tales como el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), erbB2, HER3 o HER4 y
por lo tanto se adapta al uso terapéutico como un agente
antiproliferativo (por ejemplo, anticáncer) en mamíferos,
particularmente en seres humanos. El compuesto de la presente
invención también es un inhibidor de la angiogénesis y/o
vasculogénesis.
El compuesto de la presente invención también
puede ser útil en el tratamiento de trastornos adicionales en los
que están implicadas interacciones ligando/receptor de expresión
aberrante o eventos de activación o señalización relacionados con
diversas proteínas tirosina quinasa. Dichos trastornos pueden
incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocital,
hipotalámica, glandular, macrófaga, epitelia, astromal o
blastocoélica donde están implicadas una función, expresión,
activación o señalización aberrante de las tirosina quinasas erbB.
Además, el compuesto de la presente invención puede tener utilidad
terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e
inmunológicos que implican tanto tirosina quinasas identificadas
como aún sin identificar que se inhiben por el compuesto de la
presente invención.
Además del tratamiento directo de las
enfermedades anteriores con el compuesto, la utilización y
tratamiento en estas y otras aplicaciones generales puede ser en
forma de monoterapia paliativa o neoadyuvante/adyuvante, en el
bloqueo de los receptores del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) y para el uso en el tratamiento de tumores que expresan una
forma variante de EGFR conocida como EGFRvIII como se describe en la
bibliografía científica (por ejemplo, DK Moscatello y col. Cancer
Res. 55: 5536-5539, 1995), así como en combinación
con quimioterapia e inmunoterapia. Como se describe con más detalle
a continuación, el tratamiento también es posible con combinaciones
de anticuerpos anti-EGFR y anti-EGF
o con una combinación de inhibidores de MMP
(metalo-proteinasa de matriz), otras tirosina
quinasas que incluyen VEGFR (receptor del factor de crecimiento
endotelial vascular), farnesil transferasa, CTLA_{4} (antígeno 4
citotóxico de linfocitos T) y erbB2. Otros tratamientos incluyen
MAb a VEGFr, y otros anticuerpos relacionados con el cáncer
incluyendo rumba-BEGF (Genentech, Fase III), el
erbB2 MAb disponible como Herceptina (Genentech, Fase III) o el avb3
Mab disponible como vitamina (Applied Molecular
Evolution/MedImmune, Fase II).
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar cualquiera de los trastornos
mencionados en un mamífero que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
en forma de polimorfo B de clorhidrato y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
El compuesto activo se puede aplicar como una
terapia única o puede implicar uno o más materiales diferentes y
agentes de tratamiento tales como combinaciones de anticuerpo tanto
anti-EGFR como anti-EGF o con
combinación de inhibidores de MMP
(metalo-proteinasa de matriz), otras tirosinas
quinasas que incluyen VEGFR (receptor del factor de crecimiento
endotelial vascular), farnesil transferasa, CTLA_{4} (antígeno 4
de linfocitos T citotóxicos) y erbB2, así como MAb a VEGFr y otros
anticuerpos relacionados con el cáncer que incluyen
rumba-VEGF, el erbB2 MAb o avb3.
Por tanto, el compuesto activo se puede aplicar
con una o más sustancias antitumorales, por ejemplo las
seleccionadas entre, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por
ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatina,
carboplatina y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por
ejemplo 5-fluoroactilo, citosina arabinosida e
hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los
anti-metabolitos preferidos descritos en la
Solicitud de Patente Europea Nº 239362 tales como ácido
N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-teonil)-L-glutámico;
inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo
celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y
bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón y antihormonas, por
ejemplo, anti-estrógenos tales como Nolvadex®
(tamoxifeno) o, por ejemplo anti-andrógenos tales
como Casodex®
(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida).
En una realización adicional, el compuesto de la
invención se puede administrar junto con uno o más agentes de la
angiogénesis tales como un inhibidor o inhibidores de
MMP-2 (metalo-proteinasa de matriz
2), un inhibidor o inhibidores de MMP-9
(metalo-proteinasa de matriz 9) y/o inhibidor o
inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) en el uso
en el tratamiento y las composiciones descritas en este documento.
Para las terapias de combinación y las composiciones farmacéuticas
descritas en este documento, las cantidades eficaces del compuesto
de la invención y de los agentes quimioterapéuticos y de otro tipo
útiles para inhibir el crecimiento celular anormal (por ejemplo,
otro agente anti-proliferativo,
anti-angiogénico, inhibidor de la transducción de
señal o potenciador del sistema inmune) se puede determinar por los
especialistas en la técnica, basándose en las cantidades eficaces
para el compuesto descrito en este documento y los conocidos o
descritos para el agente quimioterapéutico o de otro tipo. Las
formulaciones y vías de administración de tales terapias y
combinaciones se pueden basar en la información descrita en este
documento para composiciones y terapias que comprenden el compuesto
de la invención y el agente activo único y en información
proporcionada para el agente quimioterapéutico o de otro tipo en
combinación con el mismo.
Este desvelo también se refiere a la producción
de compuestos usados en un procedimiento para el tratamiento de un
trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz
de clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
como el polimorfo B en combinación con un agente
anti-tumoral seleccionado entre el grupo constituido
por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos,
antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento,
inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de
topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica,
anti-hormonas y anti-andrógenos.
El compuesto también es útil como
sensibilizantes de la radiación para el tratamiento del cáncer y se
puede combinar con terapias anti-hormonales. Los
parámetros de terapias de radiación adyuvantes se contienen por
ejemplo en el documento PCT/US99/10741, publicado el 25 de noviembre
de 1999, en la Publicación Internacional Nº WO 99/60023, cuyo
desvelo se incluye en este documento por referencia al mismo. Con
dicho modo de tratamiento, por ejemplo, para inhibir el crecimiento
tumoral, se utiliza preferiblemente una dosis de radiación de
1-100 Gy junto con al menos 50 mg del compuesto
farmacéutico, en un régimen de dosificación preferido de al menos
cinco días a la semana durante aproximadamente dos a diez
semanas.
Por tanto, este desvelo se refiere además a un
procedimiento para inhibir el crecimiento celular anormal en un
mamífero cuyo procedimiento comprende administrar al mamífero una
cantidad del compuesto de la invención, en combinación con terapia
de radiación, en el que la cantidad del compuesto está en
combinación con la terapia de radiación eficaz para inhibir el
crecimiento celular anormal en el mamífero. Las técnicas para
administrar terapia de radiación se conocen en la técnica y estas
técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en
este documento.
Los agentes anti-angiogénicos,
tales como inhibidores de MMP-2
(metalo-proteinasa de matriz 2), inhibidores de
MMP-9 (metalo-proteinasa de matriz
9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), se
pueden usar junto con el compuesto de la invención en los
procedimientos y composiciones farmacéuticas descritas en este
documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-II
útiles incluyen CELEBREX^{TM} (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib.
Los ejemplos de inhibidores de metalo-proteinasa de
matriz útiles se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado
el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de
1996), Solicitud de Patente Europea Nº 97304971.1 (presentada el 8
de julio de 1997), Solicitud de Patente Europea Nº 99308617.2
(presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26
de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de
1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915
(publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de
agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998),
Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de agosto de
1994), Publicación de Patente Europea 931.788 (publicada el 28 de
julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO
99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889
(publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17
de junio de 1999), Solicitud PCT Internacional Nº PCT/IB98/01113
(presentada el 21 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea
Nº 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), Solicitud de
Patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio
de 1999), Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/148.464
(presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos Nº
5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados
Unidos Nº 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y la
Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de
1997), los cuales se incorporan en este documento en su totalidad
por referencia. Los inhibidores de MMP-2 y
MMP-9 preferidos son aquellos que tienen muy poca o
ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Se prefieren
más los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o
MMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de
matriz (es decir MMP-1, MMP-3,
MMP-4, MMP-5, MMP-6,
MMP-7, MMP-8,
MMP-10, MMP-11,
MMP-12 y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de
MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO
32-3555, RS 13-0830 y los
compuestos enumerados en la siguiente lista:
Ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico;
Hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido (2R, 3R)
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico;
Ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
Hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido (R)
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido (2R, 3R)
1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
Ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico;
Ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidropiran-4-il)-amino]-propiónico;
Hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
y
Hidroxiamida del ácido (R)
3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidrofurano-3-carboxílico;
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros agentes anti-angiogénicos,
que incluyen otros inhibidores de COX-II y otros
inhibidores de MMP, también se pueden usar en la presente
invención. El compuesto de la presente invención también se puede
usar con inhibidores de la transducción de señal, tales como otros
agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (receptor del
factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos EGFR,
anticuerpo EGF y otras moléculas que son inhibidores de EGFR;
inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular),
tales como receptores de VEGF y moléculas que pueden inhibir VEGF e
inhibidores del receptor de erbB2, tales como otras moléculas
orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor de erbB2, por
ejemplo HERCEPTIN® (Genentech, Inc. de South San Francisco,
California, USA).
Los inhibidores de EGFR se describen, por
ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de
1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434
(publicado el 22 de enero de 1998), y otros compuestos descritos en
la Patente de Estados Unidos Nº 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de
1998), y tales sustancias se pueden usar en la presente invención
como se ha descrito en este documento. Los agentes inhibidores de
EGFR incluyen, pero sin limitación, los anticuerpos monoclonales
C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems
Incorporated de New York, New York, USA), los compuestos
ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382
(Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de
Annandale, New Jersey, USA) y OLX-103 (Merck &
Co. de Whitehouse Station, New Jersey, USA),
VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión
de EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusetts). Se pueden usar
estos y otros agentes inhibidores de EGFR en la presente
invención.
Los inhibidores de VEGF, por ejemplo
SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de
South San Francisco, California, USA), también se pueden combinar
con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores de VEGF
se describen en, por ejemplo los documentos WO 99/24440 (publicado
el 20 de mayo de 1999), Solicitud PCT Internacional PCT/IB99/00797
(presentada el 3 de mayo de 1999), en el documento WO 95/21613
(publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de
diciembre de 1999), la Patente de Estados Unidos Nº 5.834.504
(expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12
de noviembre de 1998), Patente de Estados Unidos Nº 5.883.113
(expedida el 16 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos Nº
5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), Patente de Estados
Unidos Nº 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349
(publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de
septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de
1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO
98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado
el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de
1998), los cuales se incorporan en este documento en su totalidad
por referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGFR
útiles en la presente invención son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland,
Washington, USA); anticuerpo monoclonal anti-VEGF
de Genentech, Inc. de South San Francisco, California; y angiozima,
una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron
(Emeryville, California). Se pueden usar estos y otros inhibidores
de VEGF en la presente invención como se ha descrito en este
documento.
Los inhibidores del receptor erbB2, tales como
GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) y los anticuerpos
monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de
The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), se
pueden combinar adicionalmente con el compuesto de la invención,
por ejemplo los indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado
el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de
1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437
(publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de
abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), la
Patente de Estados Unidos Nº 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre
de 1996) y la Patente de Estados Unidos Nº 5.877.305 (expedida el 2
de marzo de 1999), los cuales se incorporan en este documento en su
totalidad por referencia. Los inhibidores del receptor de erbB2
útiles en la presente invención también se describen en la
Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/117.341, presentada
el 27 de enero de 1999 y en la Solicitud Provisional de Estados
Unidos Nº 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales
se incorporan en su totalidad en este documento por referencia. Los
compuestos y sustancias inhibidoras del receptor de erbB2 descrito
en las solicitudes de PCT mencionadas anteriormente, Patentes de
Estados Unidos y Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos,
así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor de
erbB2, se pueden usar con el compuesto de la presente invención de
acuerdo con la presente invención.
El compuesto de la invención también se puede
usar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento
celular anormal o cáncer, que incluyen, pero sin limitación, agentes
capaz de mejorar las respuestas inmunes
anti-tumorales, tales como anticuerpos CTLA4
(antígeno 4 linfocítico citotóxico) y otros agentes capaces de
bloquear CTLA4 y agentes antiproliferativos tales como inhibidores
de farnesil proteína transferasa. Los anticuerpos CTLA4 específicos
que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos
en la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/113.647
(presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora por
referencia en su totalidad, sin embargo se pueden usar otros
anticuerpos CTLA4 en la presente invención.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir
por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de
los componentes individuales del tratamiento.
Se espera que el compuesto de la invención pueda
volver las células anormales más sensibles al tratamiento con
radiación con el propósito de matar y/o inhibir el crecimiento de
tales células.
Por consiguiente, esta descripción se refiere
además a un procedimiento para sensibilizar células anormales en un
mamífero para el tratamiento con radiación que comprende administrar
al mamífero una cantidad del compuesto de la invención, una
cantidad que es eficaz para sensibilizar células anormales al
tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto en este
procedimiento se puede determinar de acuerdo a los medios para
evaluar las cantidades eficaces del compuesto de la invención
descrito en este documento.
También se desvelan compuestos marcados con
isótopos, compuestos que son idénticos al compuesto de la invención
mencionado anteriormente, excepto por el hecho de que uno o más
átomos del mismo se reemplazan por un átomo que tiene una masa
atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico
encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos
que se pueden incorporar en el compuesto de la invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como
^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O y
^{17}O, respectivamente. Determinados compuestos marcados con
isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que
se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C,
son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos
en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H y
carbono-14, es decir, ^{14}C, se prefieren
particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad.
Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio,
es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas
producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor
semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación, e
incluso se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos
marcados con isótopos de esta invención generalmente se pueden
preparar realizando los procedimientos descritos en los
procedimientos y/o los ejemplos que se encuentran más adelante y
sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo
marcado con isótopos fácilmente disponible, usando procedimientos
bien conocidos en la técnica. Por consiguiente, la referencia a los
compuestos de la invención para uso en los procedimientos
terapéuticos y composiciones farmacéuticas descritas en este
documento también incluye formas marcadas con isótopos del
compuesto.
El clorhidrato de
[6,7-Bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
en la forma de polimorfo B estable se usa típicamente a dosis de
1-7000 mg/día, preferiblemente
5-2500 mg/día, mucho mas preferiblemente
5-200 mg/día, para cualquiera de los tratamientos
anteriores.
Los pacientes que se pueden tratar con el
compuesto de la invención, sólo o en combinación, incluyen, por
ejemplo, pacientes que se han diagnosticado como que tienen
psoriasis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer
pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello,
melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal,
cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon,
cáncer mamario, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas
uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del
endometrio, carcinoma del cuello, carcinoma de la vagina o
carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago,
cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por
ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o
adrenales), sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer
del pene, cáncer prostático, leucemia crónica o aguda, tumores
sólidos infantiles, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga,
cáncer del riñón o el uréter (por ejemplo, carcinoma de células
renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasias del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de
la médula espinal, gliomas del tronco cerebral o adenomas de la
pituitaria).
La actividad in vitro del compuesto de la
presente invención en inhibir el receptor tirosina quinasa (y por
tanto la respuesta proliferativa posterior, por ejemplo, cáncer) se
puede determinar mediante el procedimiento siguiente.
La actividad del compuesto de la presente
invención, in vitro, se puede determinar mediante la cantidad
de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por
ejemplo, copolímero aleatorio Lys_{3} - Gastrin o poliGluTyr
(4:1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29),
20638-47 (1992)) sobre la tirosina por la quinasa
receptora del factor de crecimiento epidérmico por un compuesto de
ensayo con respecto a un control. La afinidad del receptor EGF
humano soluble purificado (96 ng) se obtiene de acuerdo con el
procedimiento de G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146,
82-88 (1987) de células A431 (American Type Culture
Collection, Rockville, MD) y se preincuba en un tubo de
microcentrífuga con EGF (2 \mug/ml) en tampón de fosforilación +
vanadato (PBV: HEPES 50 mM, pH 7,4; NaCl 125 mM; MgCl_{2} 24 mM;
ortovanadato de sodio 100 \muM), en un volumen total de 10
\mul, durante 20-30 minutos a temperatura
ambiente. El compuesto de ensayo, disuelto en dimetilsulfóxido
(DMSO), se diluye en PBV y se mezclan 10 \mul con la mezcla de
receptor de EGF/EGF y se incuba durante 10-30
minutos a 30ºC. La reacción de fosforilación se inicia mediante la
adición de 20 \mul de mezcla de
^{33}P-ATP/sustrato
(Lys_{3}-Gastrin 120 \muM (secuencia en código
de letras individuales para los aminoácidos, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF),
Hepes 50 mM pH 7,4, ATP 40 \muM,
\gamma-[^{33}P]-ATP 2 \muCi) a la mezcla de
EGFr/EGF y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. La
reacción se detiene mediante la adición de 10 \mul de solución de
parada (EDTA 0,5 M, pH 8; ATP 2 mM) y 6 \mul de HCl 2 N. Los tubos
se centrifugan a 14.000 RPM, 4ºC, durante 10 minutos. 35 \mul de
sobrenadante de cada tubo se vierten con pipeta sobre un círculo de
2,5 cm de papel Whatman P81, lavado en masa cuatro veces en ácido
acético al 5%, 1 litro por lavado y después secado al aire. Esto da
como resultado la unión del sustrato al papel con pérdida de ATP
libre después del lavado. El [^{33}P] incorporado se mide
mediante recuento de escintilación líquida. La incorporación en
ausencia de sustrato (por ejemplo,
lys_{3}-gastrin) se resta de todos los valores
como un fondo y se calcula el porcentaje de inhibición con respecto
a los controles sin compuesto de ensayo presente. Tales ensayos,
realizados con un intervalo de dosis de compuesto de ensayo,
permiten la determinación de un valor de CI_{50} aproximado para
la inhibición in vitro de la actividad quinasa de EGFR.
Otros procedimientos para determinar la
actividad del compuesto de la presente invención se desvelan en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.747.498, cuya descripción se
incorpora en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica está en una forma
adecuada para la administración oral sólida por ejemplo como un
comprimido, cápsula, píldora, polvo o formulación de liberación
sostenida. La composición farmacéutica puede estar en formas
farmacéuticas unitarias adecuadas para administración única de dosis
precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo
farmacéutico convencional o excipiente y un compuesto de acuerdo con
la invención como un ingrediente activo. Adicionalmente, puede
incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos,
adyuvantes, etc.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes inertes o cargas. Las composiciones farmacéuticas
pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como
saporíferos, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto para
administración oral, los comprimidos que contienen diversos
excipientes, tales como ácido cítrico se pueden emplear junto con
diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y
determinados silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales
como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico
y talco son con frecuencia útiles para propósitos de preparación de
comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también
se pueden emplear en cápsulas de gelatina llenas suaves y duras. Los
materiales preferidos, a este efecto, incluyen lactosa o azúcar de
la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular.
El compuesto de la invención también se puede
administrar a un mamífero diferente de un ser humano. La dosis que
se tiene que administrar a un mamífero dependerá de la especie
animal y de la enfermedad o trastorno que se esté tratando. El
compuesto se puede administrar a animales en forma de una cápsula o
comprimido. Tales formulaciones se preparan de una manera
convencional de acuerdo con la práctica veterinaria convencional.
Como una alternativa, el compuesto se puede administrar con el
pienso animal y para este propósito se puede preparar un aditivo
alimenticio concentrado o premezcla para mezclar con el alimento
animal normal.
Los procedimientos para preparar diversas
composiciones farmacéuticas con una cantidad específica del
compuesto activo son conocidos, o serán evidentes, para los
especialistas en esta técnica. Para ejemplos, véase Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15ª
Edición (1975).
\vskip1.000000\baselineskip
La administración de los compuestos de la
presente invención (en lo sucesivo el "compuesto activo") se
puede lograr por cualquier procedimiento que permita el suministro
de los compuestos al sitio de acción. Estos procedimientos
comprenden vías orales tales como en forma de comprimidos.
La cantidad del compuesto activo administrado
dependerá del sujeto que se esté tratando, la gravedad del trastorno
o afección, la tasa de administración y el criterio del médico que
lo prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente a aproximadamente 100 mg por
kg de peso corporal por día, preferiblemente aproximadamente 1 a
aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un
ser humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 7 g/día, preferiblemente aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosis
inferiores al límite inferior del intervalo mencionado
anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros
casos incluso dosis mayores se pueden emplear sin causar ningún
efecto secundario perjudicial, con la condición de que tales dosis
mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para la
administración a lo largo del día.
El clorhidrato de
[6,7-Bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
en la forma de polimorfo B estable a dosis de
1-7000 mg/día, preferiblemente
5-2500 mg/día, mucho más preferiblemente
5-200 mg/día, también es útil para el tratamiento
de pacientes (como se ha medido, por ejemplo, por tiempos de
supervivencia aumentados) usando terapias de combinación, por
ejemplo en CNMP (IIIb/V), como una terapia de 1ª línea con
carboplatino/paclitaxel o gemcitabina/cisplatino, en CNMP (IIIb/V),
como una terapia de 2ª línea con taxotere y en cánceres de cabeza y
cuello, como una terapia de 2ª línea con metotrexato para pacientes
refractarios a 5FU/cisplatino.
El clorhidrato de
[6,7-Bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
en la forma de polimorfo B estable a dosis de
1-7000 mg/día, preferiblemente
5-2500 mg/día, mucho más preferiblemente
5-200 mg/día, también es útil para el tratamiento
de pacientes con afecciones adicionales, incluyendo cáncer
pancreático, con o sin co-tratamiento con
gemcitabina, como terapia de primera línea, para cáncer renal,
cáncer gástrico, cáncer protático, cáncer colorrectal (por ejemplo,
como una terapia de segunda línea para pacientes que ha fracasado
en la terapia 5FU/LCV/Irinotecano) y también para cánceres
hepatocelulares, de vejiga, cerebrales, ováricos, mamarios y
cervicales. Para tales tratamientos, en pacientes con enfermedad
avanzada con enfermedad refractaria, la eficacia del tratamiento se
supervisa fácilmente mediante una tasa de respuesta aumentada, un
tiempo aumentado para la progresión o un aumento en el tiempo de
supervivencia.
El clorhidrato de
[6,7-Bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
en la forma de polimorfo B estable típicamente se usa a dosis de
1-7000 mg/día, preferiblemente
5-2500 mg/día, mucho más preferiblemente
5-200 mg/día, para cualquiera de los tratamientos
anteriores.
Los ejemplos y preparaciones que se proporcionan
más adelante ilustran adicionalmente y ejemplifican el compuesto de
la presente invención y los procedimientos para preparar dicho
compuesto. Esta invención se entenderá mejor a partir de los
detalles experimentales que se muestran a continuación. Sin embargo,
un especialista en la técnica apreciará fácilmente que los
procedimientos específicos y los resultados descritos son
simplemente ilustrativos de la invención como se desvela más
completamente en las reivindicaciones que se muestran después
de
ellos.
ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se usaron los siguientes materiales en la
síntesis de compuesto de fórmula 4:
El siguiente procedimiento es ejemplar del
procedimiento a seguir en la síntesis del compuesto de fórmula
4:
Se cargaron 88,0 kg de compuesto de fórmula 3,
880,0 l de cloruro de metileno y 11,0 kg de dimetilformamida en un
recipiente limpio, seco, revestido con vidrio, en una atmósfera de
nitrógeno. A la mezcla se le añadieron 89 kg de cloruro de tionilo
mientras se mantenía a una temperatura inferior a 30ºC durante la
carga. Después, el contenido del recipiente de reacción se calentó
durante un mínimo de 5 horas a la temperatura de reflujo antes de
tomarse muestras para completar la reacción, el pH se ajustó para
que se mantuviera entre 7,0 y 8,0, usando NaOH al 50% según se
requería, y la temperatura de la mezcla se reacción se mantuvo a
menos de 25ºC. La mezcla bifásica se agitó durante 15 a 20 minutos
y se dejó en reposo durante un mínimo de 30 minutos. Las fases se
separaron y la fase orgánica se concentró a 1/3 de su volumen
retirando el cloruro de metileno. Se añadieron 880 l de heptano con
destilación continua del cloruro de metileno restante hasta que el
destilado alcanzó una temperatura comprendida entre 65 y 68ºC.
Después, la mezcla se enfrió entre 10 y 15ºC durante 5 horas y se
granuló durante un mínimo de 1 hora mientras los sólidos se aislaban
por filtración y se lavaban con 220 l de heptano. Los sólidos
(compuesto de fórmula 4) se secaron en un secador de vacío de 45 a
50ºC.
En la reacción mostrada en el Ejemplo 1, puede
usarse satisfactoriamente bicarbonato sódico en lugar de hidróxido
sódico como se muestra en este Ejemplo.
Se cargaron 30 kg del compuesto de fórmula 3,
300,0 l de cloruro de metileno y 3,75 kg de dimetilformamida en un
recipiente limpio, seco, revestido con vidrio, en una atmósfera de
nitrógeno. A la mezcla se le añadieron 36,4 kg de cloruro de
tionilo y se mantuvo a una temperatura inferior a 30ºC durante la
carga. Después, el contenido del recipiente de reacción se calentó
a la temperatura de reflujo durante 13 horas antes de tomarse
muestras para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió
a 20-25ºC y se añadió lentamente a una solución
agitada de bicarbonato sódico, 65,2 kg y agua, 274 l, enfriada a 4ºC
de manera que la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. El pH
final de la mezcla se ajustó en el intervalo de 7,0 a 8,0 usando una
solución al 50% de hidróxido sódico según se requería. La mezcla
bifásica se agitó durante 15 a 20 minutos y se dejó en reposo
durante un mínimo de 30 minutos a 10-20ºC. Las fases
se separaron y la fase orgánica se concentró a 1/3 de su volumen
retirando el cloruro de metileno. Se añadieron 375 l de heptano con
destilación continua del cloruro de metileno restante hasta que el
destilado alcanzó una temperatura comprendida entre 65 y 68ºC.
Después, la mezcla se enfrió de 0 a 5ºC durante 4 horas y se granuló
durante un mínimo de 1 hora, aislando los sólidos por filtración y
se lavó con 90 l de heptano. Los sólidos (compuesto de fórmula 4) se
secaron en un secador de vacío de 45 a 50ºC.
Reacción:
Se usaron los siguientes materiales en la
síntesis del compuesto de fórmula 6, con intermedios, y el compuesto
de fórmula 2:
El siguiente procedimiento es ejemplar del
procedimiento a seguir en la síntesis del compuesto de fórmula 2 y
del compuesto intermedio de fórmula 6:
- Se cargaron 61,1 kg de compuesto de fórmula 5, 4,5 kg de gránulos de hidróxido de sódico y 489 l de tolueno en un recipiente de reacción limpio y seco en una atmósfera de nitrógeno y la temperatura de reacción se ajustó entre 105 y 108ºC. La acetona se retiró durante 4 horas por destilación atmosférica mientras se añadía tolueno para mantener un volumen mínimo de 6 l de disolvente por kg de compuesto de fórmula 5. Después, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo, devolviendo los destilados al recipiente, hasta que se completó la reacción. Después, la mezcla se enfrió entre 20 y 25ºC, momento en el que se cargó una suspensión de 40,0 l de tolueno y 0,5 kg de filteraid en la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 10 a 15 minutos. El material resultante se filtró para retirar el filteraid y la torta de filtro de lavó con 30 l de tolueno (compuesto de fórmula 6).
\newpage
El filtrado (compuesto de fórmula 6) se puso en
un recipiente de reacción limpio y seco en atmósfera de nitrógeno,
y en el recipiente de reacción se cargaron 90,8 kg de compuesto de
fórmula 4 junto con 732 l de acetonitrilo. El recipiente de
reacción se calentó a la temperatura de reflujo y se agitó bien. La
velocidad del agitador se disminuyó cuando aparecieron sólidos
pesados. Cuando se completó la reacción, el contenido del recipiente
de reacción se enfrió entre 19 y 25ºC durante tres a cuatro horas y
el contenido se agitó durante al menos una hora a una temperatura
comprendida entre 20 y 25ºC. Los sólidos (compuesto de fórmula 2,
forma de polimorfo A, o mezcla de polimorfo A y B) se aislaron
después por filtración y la torta de filtró se lavó con dos
porciones de 50 l de acetonitrilo y se secó al vacío a una
temperatura comprendida entre 40 y 45ºC.
Se ha descubierto que la producción del
polimorfo A se favorece por la reducción de la cantidad de
acetonitrilo relativa a tolueno, y particularmente se favorece si
se usa isopropanol en lugar de acetonitrilo. Sin embargo, el uso de
isopropanol u otros alcoholes y co-disolventes es
desfavorable debido a la propensión de formar un enlace éter entre
el oxígeno alcohólico del carbono 4 de la quinazolina, el lugar del
resto etinil fenil amino deseado.
Se ha descubierto además que ajustando el pH de
la reacción a un pH comprendido entre 1 y 7, preferiblemente a un
pH comprendido entre 2 y 5, más preferiblemente a un pH comprendido
entre 2,5 y 4, más preferiblemente un pH de 3, se mejorará la
velocidad de la reacción.
Reacción:
Se usaron los siguientes materiales en la
conversión del polimorfo A (o mezclas de polimorfos A y B) para dar
el polimorfo B del compuesto de fórmula 2:
El siguiente procedimiento es ejemplar de los
procedimientos usados para convertir el polimorfo A (o mezclas de
polimorfos A y B) en el polimorfo B más termodinámicamente estable
del compuesto de fórmula 2:
- Se cargaron 117,6 kg de polimorfo A (o mezclas de polimorfos A y B) en un recipiente de reacción limpio y seco junto con 1881,6 l de 2B-etanol y 470,4 l de agua en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura de ajustó a la temperatura de reflujo (\sim80ºC) y la mezcla se agitó hasta que los sólidos se disolvieron. La solución se enfrió entre 65 y 70ºC y se clarificó por filtración. Con una agitación a baja velocidad, la solución se enfrió adicionalmente entre 50 y 60ºC durante un tiempo mínimo de 2 horas y el precipitado se granuló durante 2 horas a esta temperatura. La mezcla se enfrió adicionalmente entre 0 y 5ºC durante un tiempo mínimo de 4 horas y se granuló durante un mínimo de 2 horas a esta temperatura. Los sólidos (polimorfo B) se aislaron por filtración y se lavaron con al menos 100 l de 2B-etanol. Se determinó que los sólidos eran la forma cristalina de polimorfo B de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina sustancialmente libre de la forma de polimorfo A. Los sólidos obtenidos por este procedimiento son sustancialmente cristales de la forma de polimorfo B sustancialmente homogéneos con respecto a la forma de polimorfo A. El procedimiento permite la producción del polimorfo B en una cantidad de al menos el 70% en peso, al menos el 80% en peso, al menos el 90% en peso, al menos el 95% en peso, al menos el 98% en peso con respecto al peso del polimorfo A. Debe apreciarse que los procedimientos descritos en este documento son sólo ejemplares y no pretenden excluir variaciones de los parámetros anteriores que permitan la producción del polimorfo B en granulaciones y rendimientos variables, de acuerdo con las aplicaciones de almacenamiento, manipulación y fabricación deseadas del compuesto. Los sólidos se secaron al vacío a una temperatura inferior a 50ºC y el producto resultante se molió para proporcionar el polimorfo B en una forma usable.
La forma polimorfa B estable del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
es un inhibidor potente, selectivo y oralmente activo de la
proteína tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento
epidérmico (EFGR), un oncogen que se ha asociado con el crecimiento
anormal que es característico de las células cancerosas. Este
compuesto se está evaluando en pruebas clínicas en voluntarios sanos
normales y en pacientes con cáncer para evaluar su perfil de
seguridad y su eficacia.
Los estudios clínicos de fase I de la forma
polimorfa B estable del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
se ha completado eficazmente en voluntarios, inicialmente y
posteriormente en pacientes con cáncer, a dosis unidas que varían
de 25-200 mg/día o 100-1600
mg/semana. Los datos de estos estudios revelaron que no hubo
acontecimientos adversos que fueran mayores que moderados en la
gravedad para una dosis de 150 mg/día. En un estudio del régimen de
dosificación diario la toxicidad limitante de la dosis a 200 mg/día
fue diarrea. Este efecto secundario observado se controló
eficazmente en el nivel de dosis diario de 150 mg usando Loperamida
(Imodium®). El segundo acontecimiento adverso observado en estos
estudios y la toxicidad más significativa a 150 mg diariamente, fue
una erupción acneiforme monomórfica análoga a la descrita para otros
agentes inhibidores de EGFR en pruebas clínicas. Esta erupción tuvo
una distribución "arriba de la cintura" que incluía cara,
cuero cabelludo, cuello, brazos, pecho y espalda. La erupción tiene
una histopatología única de infiltración PMN con hiperproliferación
epidérmica leve. No concuerda con hipersensibilidad al fármaco ni
parece ser una afección dermatológica "denominada". Esta
erupción no ha sido un impedimento significativo para que los
pacientes se mantengan en las pruebas de Fase II. La forma
polimorfa B estable del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
se ha ensayado en un total de 290 pacientes en estudios en Fase I y
en desarrollo de la Fase II y demuestra un perfil de seguridad bien
tolerado. Además, se observó evidencia preliminar de la eficacia en
los estudios de Fase I. Por ejemplo, en un estudio de Fase I de 28
pacientes, 8 pacientes permanecieron vivos durante un año después
del comienzo del tratamiento y 12 pacientes permanecieron vivos
9-22 meses.
Para establecer un perfil de seguridad adecuado,
la forma polimorfa B estable de clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
también se usa a dosis de 1-7000 mg/día,
preferiblemente 5-2500 mg/día, mucho más
preferiblemente 5-200 mg/día, en estudios de
combinación clínicos de Fase I con uno o más fármacos o tratamientos
adicionales, preferiblemente seleccionados entre uno del grupo
siguiente - Taxol, Gemcitabina, Taxotere, Capcitabina, 5FU,
Cisplatino, Temozolomide, tratamiento de radiación y tratamientote
quimiorradiación.
Se iniciaron tres estudios de agente único de
Fase II de la forma polimorfa B estable del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
en cáncer no microcítico de pulmón refractario, cáncer avanzado de
cabeza y cuello y cáncer de ovario refractario, a una dosis de 150
mg diariamente.
Se observaron indicios de actividad
anti-tumoral de agente único para la forma polimorfa
B estable del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
en pacientes con cánceres avanzados en varios tipos de tumor
diferentes. Por ejemplo, las observaciones iniciales indican que la
forma polimorfa B estable de clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
es una medicación oral bien tolerada que es activa como una
monoterapia cuando se administra a pacientes con cáncer avanzado de
cabeza y cuello. En resultados preliminares 3 pacientes tuvieron
respuestas parciales objetivas, mientras que otros 9 pacientes
mostraron evidencia de una estabilización de su estatus patológico.
La erupción acneiforme, que aparentemente es característica de
todos los inhibidores anti-EGFR que experimentan
ensayos clínicos, se indicó en aproximadamente el 70% de los
pacientes del primer grupo en este estudio.
Los datos tempranos que surgen del estudio de
Fase II de 48 pacientes en pacientes con cáncer no microcítico de
pulmón refractario (CNMPR) también indica la eficacia del
tratamiento con la forma polimorfa B estable de clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
como un agente único de fármaco anti-tumoral para
CNMP. De los primeros 19 pacientes evaluables en el estudio, 5
tuvieron respuestas parciales objetivas, mientras que otros 4
pacientes mostraron evidencia de una estabilización de su estado
patológico. Las respuestas parciales se observaron en dos pacientes
que se habían tratado previamente con dos y tres regímenes
diferentes de quimioterapia. Por tanto, parece que la forma
polimorfa B estable del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina
es una medicación oral bien tolerada que es activa en cáncer no
microcítico de pulmón.
Los criterios de calificación para el estudio de
agente único de etiqueta descubierta necesitaron que los pacientes
hubieran fallado en la quimioterapia basada en platino y que
tuvieran tumores que se hubieran confirmado histopatológicamente
como positivos a EGFR. El criterio de valoración primario en el
estudio es la tasa de respuesta con enfermedad estable y el tiempo
para la progresión entre los criterios de valoración
secundarios.
\newpage
También se puede observar la evidencia de
actividad anti-tumoral en los pacientes con cáncer
de ovario en el estudio de Fase II en desarrollo. En resultados
preliminares 2 pacientes tuvieron respuestas parciales objetivas,
mientras que otros 4 pacientes mostraron evidencia de una
estabilización de su estado patológico. También se observo
evidencia documentada de actividad anti-tumoral en
otros tipos de tumores positivos a EGFR, incluyendo carcinoma
colorrectal y de células renales, a partir de estudios de Fase I en
pacientes con cáncer con múltiples tipos de tumor.
Claims (25)
1. Una composición farmacéutica adaptada para la
administración oral sólida que comprende un polimorfo cristalino de
la sal clorhidrato de
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
designada como polimorfo B que muestra un patrón de difracción de
rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en
grados 2-theta a 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20,
21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está libre del polimorfo A
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el polimorfo cristalino muestra un
patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos
característicos expresados en grados 2-theta a:
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica está en
forma de un comprimido.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo en un mamífero.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que el trastorno hiperproliferativo es un
cáncer seleccionado entre cáncer cerebral, de fibras escamosas, de
vejiga, gástrico, pancreático, hepático, glioblastoma multiforme,
de mama, de cabeza, de cuello, de esófago, de próstata, colorrectal,
de pulmón, renal, de riñón, de ovario, ginecológico o tiroideo.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que el trastorno hiperproliferativo es un
cáncer seleccionado entre cáncer no microcítico de pulmón (CNMP),
cáncer de ovario refractario o cáncer de cabeza y cuello.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en combinación con un agente
anti-tumoral seleccionado entre el grupo
constituido por un inhibidor mitótico, un agente alquilante, un
anti-metabolito, un antibiótico intercalante, un
inhibidor del factor de crecimiento, un inhibidor del ciclo celular,
una enzima, un inhibidor de topoisomerasa, un modificador de la
respuesta biológica, una anti-hormona y un
anti-andrógeno, para tratar una trastorno
hiperproliferativo en un mamífero.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en combinación con un inhibidor de EGFR,
un inhibidor de VEGF o un inhibidor del receptor erbB2.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en el tratamiento del tumor en un sujeto
induciendo la diferenciación de las células tumorales que expresan
un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el
tumor.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en el tratamiento de CNMP (cáncer no
microcítico de pulmón), malignidades pediátricas, tumores
cervicales y de otro tipo provocados o promovidos por el virus del
papiloma humano (VPH), cáncer de endometrio, glioma, melanoma,
esófago de Barrett (síndrome pre-maligno), cánceres
adrenales, enfermedades neoplásicas cutáneas o aterosclerosis en un
mamífero.
\newpage
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en el tratamiento de cáncer pancreático
con co-tratamiento con gemcitabina.
12. La composición farmacéutica de la
reivindicación 10, en la que la composición comprende adicionalmente
un agente de quimioterapia o un agente de inmunoterapia.
13. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en combinación con uno o los dos
anticuerpos anti-EGFR y
anti-EGF.
14. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en combinación con inhibidores de MMP
(metaloproteinasa de matriz), VEGFR (receptor de factor de
crecimiento endotelial vascular), farnesil transferasa, CTLA_{4}
(antígeno 4 citotóxico de linfocitos T) y erbB2, MAb a VEGFr,
rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb a avb3 MAb.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en el bloqueo del receptor de factor de
crecimiento epidérmico (EGFR).
16. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en el tratamiento de tumores que expresan
EGFRvIII.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso como un sensibilizador de radiación para
el tratamiento del cáncer o en combinación con terapias
anti-hormonales.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 para uso en la inhibición del crecimiento tumoral
en seres humanos en un régimen con tratamiento de radiación.
19. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 18, en la que la dosis del
polimorfo es de 1 a 7000 mg/día.
20. El uso de la reivindicación 19, en el que la
dosis del polimorfo es de 5 a 2500 mg/día.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que
la dosis del polimorfo es de 5 a 200 mg/día.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que el polimorfo cristalino se produce
por un procedimiento que comprende la etapa de recristalizar
clorhidrato de
N-(3-etilnilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
en un disolvente que comprende alcohol.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 22, en la que, en el procedimiento para la
producción del polimorfo cristalino, el disolvente comprende
adicionalmente agua.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 22, en la que el procedimiento de recristalización
para la producción del polimorfo cristalino comprende las etapas
de:
- a)
- calentar a reflujo el alcohol, agua y la sal clorhidrato de N-(3-etilnilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina de manera que se forme una solución;
- b)
- enfriar la solución entre aproximadamente 65 y 70ºC;
- c)
- clarificar la solución; y
- d)
- precipitar el polimorfo B refrigerando adicionalmente la solución clarificada.
25. Una composición farmacéutica adaptada para
la administración oral sólida que comprende un polimorfo cristalino
de la sal clorhidrato de
N-(3-etilnilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
designada como polimorfo B que muestra un patrón de difracción de
rayos X de polvo que tiene picos característicos expresados en
grados 2-theta a 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20,
21,10, 22,98, 24,46, 25,14 y 26,91, que está libre del polimorfo A
y que puede obtenerse por el procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 24.
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