HU226857B1 - N-(3-etinilfenil)-6,7-bisz(2-metoxietoxi)-4-kinazolinamin-hidroklorid stabil polimorf módosulatát tartalmazó gyógyszerkészítmény - Google Patents

Description

A jelen bejelentés a 60/206 420 számú (a bejelentés napja 2000. május 23.) a 60/193 191 számú (a bejelentés napja 2000. március 30.) és a 60/164907 számú (a bejelentés napja 1999. november 11.) függőben lévő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseken alapul.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin, hidrokloridja és mezilátja, hidratált és vízmentes formája emlősök sejtburjánzással járó betegségeinek kezelésére, például rák kezelésére alkalmazható.

Az 5 747 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a megadás napja 1998. május 5., a bejelentést referenciaként teljes egészében a jelen bejelentés részének tekintjük) 20. példája a [6,7bisz(2-metoxi-etoxi)-kinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)-aminhidrokloridra vonatkozik, amely a leírás szerint az onkogén és protoonkogén protein tirozin kinázok erbB családjának inhibitora, így például az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) inhibitora és így ember sejtburjánzással járó betegségeinek kezelésére, például rák kezelésére alkalmazható.

A vegyület (1) képletű mezilátja, amelyet a WO 99/55683 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (a bejelentés száma PCT/IB99/00612, a bejelentés napja 1999. április 8., a bejelentés saját bejelentésünk, a leírást referenciaként teljes egészében a jelen bejelentés részének tekintjük) írnak le, sejtburjánzással járó megbetegedések kezelésére alkalmazható és parenterális alkalmazásra előnyösebb, mint a hidroklorid, mivel oldatban előnyösebben alkalmazható.

A mezilátnak vizes közegben jobb az oldhatósága, mint a hidrokloridnak, így a mezilát parenterálisan adagolva előnyösebben alkalmazható. Szilárd dózisformákhoz, például tablettákhoz és szájon át történő adagolás esetén azonban a hidroklorid alkalmazása az előnyösebb.

A találmány tárgya szilárd formában orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyag mellett tartalmazza az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidrokloridsó B-vel jelölt kristályos polimorfját, amelynek röntgensugár-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok 20-ban kifejezve a következők: 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14, 26,91, és amely mentes az A polimorf módosulattól.

Az ábrák leírása

1. ábra: Az N-(3-etinil-feniI)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid termodinamikailag kevésbé stabil A polimorf módosulatának röntgendiffrakciós diagramja széles tartományban ábrázolva, azért, hogy az első csúcsok is látszódjanak.

2. ábra: A termodinamikailag kevésbé stabil A polimorf módosulat röntgendiffrakciós diagramja szűk tartományban ábrázolva, azért, hogy jobban látszódjanak a részletek.

3. ábra: A termodinamikailag stabilabb B polimorf módosulat röntgendiffrakciós diagramja széles tartományban ábrázolva, hogy az első csúcsok is látszódjanak.

4. ábra: A termodinamikailag stabilabb B polimorf módosulat röntgendiffrakciós diagramja szűkebb tartományban ábrázolva, hogy jobban látszódjanak a részletek.

A találmány az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxietoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsójának kristályos B módosulatára vonatkozik, amelynek röntgen-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok 2-0 fokokban kifejezve körülbelül 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 és 26,91-nél vannak, és amely mentes az A módosulattól. A fenti módosulatot a

3. ábrán bemutatott röntgen-pordiffrakciós diagram jellemzi.

A B jelű módosulat az A módosulatot tekintve lényegében tiszta formában van jelen.

Ismertetjük továbbá az N-(3-etinil-fenil)-6,7bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidrokloridsó kristályos módosulatot tartalmazó kompozíciót, amelynek a röntgen-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok 20-ban kifejezve körülbelül a következők: 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 és 26,91. Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4kinazolin-amin hidrokloridsójának röntgendiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok 20-ban kifejezve a 3. és a 4. táblázatban látható csúcsok.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid B módosulatát a 3. ábrán bemutatott röntgen-pordiffrakciós diagram jellemzi.

Olyan kompozíciót is ismertetünk, amely tartalmazza az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsója B-vel jelölt kristályos polimorf módosulatát, amelynek röntgen-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok 20-ban kifejezve körülbelül a következők: 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 és 26,91, és amelyben a B módosulat az A módosulathoz viszonyítva legalább 70 tömeg%-ban van jelen.

Ez a kompozíció tartalmazhat például legalább 75 tömeg% B módosulatot, legalább 85 tömeg% B módosulatot, legalább 90 tömeg% B módosulatot, legalább 95 tömeg% B módosulatot, legalább 97 tömeg% B módosulatot, legalább 98 tömeg% B módosulatot, legalább 99 tömeg% B módosulatot, az A módosulathoz viszonyítva.

Ismertetünk továbbá egy eljárást az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridja B módosulatának előállítására az N-(3-etinil-fenil)6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid alkoholt és vizet tartalmazó oldószerből történő átkristályosításával.

Az eljárásban az átkristályosítás tartalmazza az alábbi lépéseket:

(i) alkoholt, a vizet és az N-(3-etinil-fenil)-6,7bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsóját tartalmazó elegyet visszafolyási hőmérsékletre melegítve oldatot állítunk elő, (ii) az oldatot 65 és 70 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, (iii) az oldatot tisztítjuk,

HU 226 857 Β1 (iv) a tisztított oldat további hűtésével kicsapjuk a B módosulatot.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidrokloridot a következő lépésekkel állítjuk elő:

(i) egy (6) képletű vegyületet egy (4) képletű vegyülettel kapcsolunk.

A (6) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (5) képletű vegyületet alkálifém és oldószer szuszpenziójával reagáltatunk melegítés közben.

A (4) képletű vegyületet a (3) képletű vegyület klórozásával állítjuk elő.

A találmány tárgya gyógyászati készítmény emlősök sejtburjánzással járó betegségeinek kezelésére, amely a B módosulat hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.

A gyógyászati készítményt szájon át történő kezelésre alkalmazzuk. A készítmény lehet például tabletta.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény emlősök sejtburjánzással járó betegségeinek kezelésére történő alkalmazásra, amelynek során az emlőst a B módosulat gyógyászatilag hatásos mennyiségével kezeljük.

A készítmény alkalmazható különböző rákos betegségek, így például agytumor, szkvamózus sejt, gyomor, hólyag, hasnyálmirigy, emlő, feji és nyaki rákok, nyelőcsőrák, prosztatarák, vastag- és végbélrák, tüdőrák, renális rák, veserák, petefészekrák, egyéb nőgyógyászati rákok és pajzsmirigyrák kezelésére.

A készítmény alkalmazható a következő rákos betegségek kezelésére is: nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), nehezen gyógyítható petefészekrák, feji és nyaki rákok, vastag- és végbélrák és veserák.

A gyógyászatilag hatásos dózis lehet körülbelül 0,001-100 mg/kg/nap, vagy körülbelül 1-35 mg/kg/nap. Napi dózisban kifejezve a gyógyászatilag hatásos dózis lehet 1-7000 mg/nap, 5-2500 mg/nap, 5-200 mg/nap vagy 25-200 mg/nap.

A találmány szerinti készítményt emlősök sejtburjánzással járó betegségeinek olyan kezelésére is lehet alkalmazni, amelyre jellemző, hogy az emlőst a B módosulat gyógyászatilag hatásos mennyiségével és egy tumorellenes szerrel együttesen kezeljük, ahol a tumorellenes szert a következő csoportból választjuk: mitotikus inhibitorok, alkilezőszerek, antimetabolitok, közbeiktatott antibiotikumok, növekedési faktor inhibitorok, sejtciklus inhibitorok, enzimek, topoizomeráz inhibitorok, biológiai válasz módosítók, antihormonok és antiandrogének.

A találmány további tárgya eljárás készítmény előállítására, amely az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxietoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsójának B jelű módosulatát tartalmazza, amelynek a röntgen-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok 26-ban kifejezve körülbelül a következők: 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 és 26,9, ahol az eljárás során a kristályos B módosulatot valamilyen hordozóval elegyítjük.

A hordozó gyógyászatilag elfogadható hordozó lehet.

A találmány tárgya továbbá eljárás az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid B módosulatának előállítására, amelynek során az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin-hidrokloridot alkoholt tartalmazó oldószerből átkristályosítjuk. A fenti oldószer vizet is tartalmazhat.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidrokloridot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (6) képletű vegyületet egy (4) képletű vegyülettel kondenzálunk. A (6) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (5) képletű vegyületet alkálifém oldószeres szuszpenziójával reagáltatunk melegítés közben. A (4) képletű vegyületet a (3) képletű vegyület klórozásával állítjuk elő.

Az eljárás szerint a helyettesítéses klórozást vizes nátrium-hidroxid, vizes nátrium-hidrogén-karbonát, vizes kálium-hidroxid, vizes kálium-hidrogén-karbonát, vizes nátrium-karbonát vagy ezek elegyének jelenlétében állíthatjuk le.

A találmány tárgya továbbá eljárás az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsója B módosulatának előállítására átkristályosítással, melynek során (i) alkohol, víz és az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsójának elegyét visszafolyási hőmérsékletre melegítjük és így oldatot állítunk elő, (ii) az oldatot körülbelül 65 és 70 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, (iii) az oldatot tisztítjuk, (iv) a tisztított oldat további hűtésével kicsapjuk a B módosulatot.

Valamennyi fenti vegyület elővegyületét is ismertetjük.

A találmány további tárgya gyógyszerkészítmény tumorban tumorsejtek differenciálódásának kiváltására úgy, hogy a sejteket hatékony mennyiségű találmány szerinti készítménnyel érintkeztetjük.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény NSCLC (nem kissejtes tüdőrák), gyerekkori rosszindulatú betegségek, a humán papillóma vírus (HPV) által okozott vagy elősegített agyi és más tumorok, melanoma, Barrett-nyelőcsőszindróma (rosszindulatú előtti állapot), adrenális és bőrrák, valamint autoimmun, neoplasztikus bőrbetegségek és érelmeszesedés kezelésére történő alkalmazásra emlősöknél, melynek során az emlősnek az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin és/vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vízmentes vagy hidratált formáját tartalmazó készítményt adunk.

A kezelés során alkalmazhatunk továbbá tüneti vagy neoadjuváns/adjuváns monoterápiát is, vagy az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) blokkolhatjuk is.

A gyógyszerkészítmény olyan tumorok kezelésére is alkalmazható, amelyek EGFRvlll-at expresszálnak.

A gyógyszerkészítmény együttesen is alkalmazható bármilyen kemoterápiás vagy immunterápiás kezeléssel; anti-EGFR és/vagy anti-EGF antitestekkel való kezeléssel; továbbá az emlősnek a következő csoportba tartozó inhibitorok valamelyikével való kezelésével: MMP (mátrix metalloproteináz), VEGFR (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor), farnezil transzfe3

HU 226 857 Β1 ráz, CTLA4. (citotoxikus T-limfocita antigén 4) és erbB2, Mab-VEGFRr, rhuMAb-VEGF, erbB2 Mab és avb3 Mab.

Az alkalmazott gyógyászatilag hatásos vegyületek embernél sugárzással történő kezelés mellett használhatók sugárzás érzékenyítőként is rákos betegség kezelésére, kívánt esetben antihormonális kezeléssel együtt, vagy a tumor növekedési faktor gátlására.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény a bőr napnak kitett felületén kialakuló bazális vagy szkvamózus sejtrák megelőzésére történő alkalmazásra olyan személyeknél, akiknél az ilyen rák kialakulásának nagy a kockázata, melynek során a személynek a találmány szerinti gyógyászati készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk.

Ennek megfelelően a találmány célja eljárás kidolgozása az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4kinazolin-amin hidrokloridsójának előállítására [(2) képletű vegyület, A és B polimorf forma], a vegyületet tabletta előállítására és szájon át történő kezelésre alkalmasabbá téve, ahol a vegyület lényegében a stabil polimorf formából (B polimorf forma) áll; a találmány tárgya továbbá a B módosulat tiszta formája.

A jelen találmány tárgya a stabil B módosulatot tartalmazó szájon át adható gyógyászati készítmény.

A hidroklorid stabilitása lényeges követelmény betegek kezelése során, mivel az átalakulás befolyásolhatja a hatásos dózist és a kezelést. Azt találtuk, hogy az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid két módosulatként létezik, ezek az A és a B jelű módosulatok. A mezilátsó azonban három módosulat formájában létezik (A, B és C jelű módosu30 latok). Azt találtuk, hogy a hidroklorid B módosulata a termodinamikailag legstabilabb és legelőnyösebb tulajdonságokkal rendelkező módosulat, így a találmány tárgya többek között a B módosulat lényegében tiszta formában, továbbá a B módosulatot lényegében tiszta formában tartalmazó gyógyászati készítmény, amely előnyösen tablettaként van kialakítva, és eljárás a fenti módosulat szelektív előállítására.

A hidrokloridsót az 5 747 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, az ott leírt alak valójában az A és a B módosulat keveréke, amelyet, mivel részben kisebb a stabilitása (minthogy tartalmaz A módosulatot is), tabletták előállítására kevésbé alkalmazták, mint a mezilátsót.

A leírásban eljárást ismertetünk az N-(3-etinil-fenil)6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsója B módosulatának előállítására jó kitermeléssel. Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin mezilátsója legalább három módosulat formájában létezik, amelyekre az A, B és C jelölést alkalmazzuk, és amelyeknek ebben a sorrendben növekvő a stabilitása. A három módosulatnak különböző a röntgen-pordiffrakciós diagramja is. A hidroklorid A (A₁ és A₂) és B (B₁ és B₂) módosulatának röntgen-pordiffrakciós diagramját az 1-4. ábrák mutatják be. Az 1. és a 3. ábrán széles tartományt ábrázoltunk, hogy jól láthatók legyenek az A és B módosulat első csúcsai, a 2. és a 4. ábrán szűkebb tartományt ábrázoltunk, hogy a diagram részletei jobban láthatók legyenek.

A fenti röntgensugár-diagramokból kapott adatokat az 1-4. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat A módosulat

Anód: Cu hullámhossz 1:1,54056 hullámhossz 2:1,54439 (relatív intenzitás 0,500) 1. tartomány: 3000-40 000 léptetés 0,040 léptetési idő 1,00 Kiegyenlítési szélesség 0,300; küszöbérték 1,0

d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)
15,82794	100,0	6,63179	1,7	4,54453	4,8	3,61674	8,2	2,91238	3,5
14,32371	3,9	5,84901	2,1	4,19685	4,7	3,50393	9,3	2,73148	3,7
11,74376	1,5	5,69971	2,3	4,16411	4,4	3,40200	6,0	2,60193	1,8
11,03408	1,2	5,46922	2,4	3,97273	4,7	3,35174	5,3	2,48243	1,3
10,16026	1,4	5,21396	3,6	3,91344	12,4	3,29005	4,2	2,40227	2,2
8,98039	13,1	4,80569	3,5	3,78223	24,2	3,05178	7,1	2,31297	1,7
7,85825	7,8	4,70077	12,2	3,67845	8,8	2,97750	3,0

2. táblázat A módosulat

Anód: Cu hullámhossz 1:1,54056 hullámhossz 2:1,54439 (relatív intenzitás 0,500) 1. tartomány: 3000-40 000 léptetés 0,040 léptetési idő 1,00 Kiegyenlítési szélesség 0,300; küszöbérték 1,0

2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)
5,579	100,0	13,340	1,7	19,517	4,8	24,594	8,2	30,673	3,5
6,165	3,9	15,135	2,1	21,152	4,7	25,398	9,3	32,759	3,7

HU 226 857 Β1

2. táblázat (folytatás)

2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)
7,522	1,5	15,534	2,3	21,320	4,4	26,173	6,0	34,440	1,8
8,006	1,2	16,193	2,4	22,360	4,7	26,572	5,3	36,154	1,3
8,696	1,4	16,991	3,6	22,703	12,4	27,080	4,2	37,404	2,2
9,841	13,1	18,447	3,5	23,502	24,2	29,240	7,1	38,905	1,7
11,251	7,8	18,862	12,2	24,175	8,8	30,007	3,0

3. táblázat B módosulat

Anód: Cu hullámhossz 1:1,54056 hullámhossz 2:1,54439 (relatív intenzitás 0,500) 1. tartomány: 3000-40 000 léptetés 0,040 léptetési idő 1,00 Kiegyenlítési szélesség 0,300; küszöbérték 1,0

d(A)	K(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)
14,11826	100,0	5,01567	2,5	3,86656	4,8	3,23688	0,9	2,74020	1,7
11,23947	3,2	4,87215	0,7	3,76849	2,3	3,16755	1,5	2,69265	1,7
9,25019	3,9	4,72882	1,5	3,71927	3,0	3,11673	4,3	2,58169	1,5
7,74623	1,5	4,57666	1,0	3,63632	6,8	3,07644	1,4	2,51043	0,8
7,08519	6,4	4,39330	14,4	3,53967	10,0	2,99596	2,1	2,47356	1,0
6,60941	9,6	4,28038	4,2	3,47448	3,7	2,95049	0,9	2,43974	0,6
5,98828	2,1	4,20645	14,4	3,43610	3,9	2,89151	1,6	2,41068	1,1
5,63253	2,9	4,06007	4,7	3,35732	2,8	2,83992	2,2	2,38755	1,4
5,22369	5,5	3,95667	4,5	3,31029	5,6	2,81037	2,4	2,35914	1,7

4. táblázat B módosulat

Anód: Cu hullámhossz 1:1,54056 hullámhossz 2:1,54439 (relatív intenzitás 0,500) 1. tartomány: 3000-40 000 léptetés 0,040 léptetési idő 1,00 Kiegyenlítési szélesség 0,300; küszöbérték 1,0

2 théta	K(rel)	2 théta	K(rel)	2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)	2 théta	l(rel)
6,255	100,0	17,668	2,5	22,982	4,8	27,534	0,9	32,652	1,7
7,860	3,2	18,193	0,7	23,589	2,3	28,148	1,5	33,245	1,7
9,553	3,9	18,749	1,5	23,906	3,0	28,617	4,3	34,719	1,5
11,414	1,5	19,379	1,0	24,459	6,8	29,000	1,4	35,737	0,8
12,483	6,4	20,196	14,4	25,138	10,0	29,797	2,1	36,288	1,0
13,385	9,6	20,734	4,2	25,617	3,7	30,267	0,9	36,809	0,6
14,781	2,1	21,103	14,4	25,908	3,9	30,900	1,6	37,269	1,1
15,720	2,9	21,873	4,7	26,527	2,8	31,475	2,2	37,643	1,4
16,959	5,5	22,452	4,5	26,911	5,6	31,815	2,4	38,114	1,7

A röntgen-pordiffrakciós diagram csupán egyik lehetőség a sok közül, amellyel jellemezhetjük az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin-hidrokloridjában az atomok elrendeződését. A technika állásából ismert más módszerek, például az egykristály röntgendiffrakció is alkalmazható arra, hogy mintákban, készítményekben és más preparátumokban azonosítsuk az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxietoxi)-4-kinazolin-amin-hidrokloridjának B módosulatát.

A jelen leírásban ismertetjük az N-(3-etinil-fenil)6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsója B módosulatát, amelynek röntgen-pordiffrakciós diagramján a 20-ban kifejezett jellemző csúcsok a következők: 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 és 26,91. A találmány tárgya az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin hidrokloridsójának olyan módosulata, amelynek röntgen-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok

HU 226 857 Β1 körülbelüli értékeit 26-ban kifejezve a 4. táblázat tartalmazza.

Ismertetjük továbbá az N-(3-etinil-fenil)-6,7bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsójának A módosulatát, amelynek a röntgen-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok 26-ban kifejezve körülbelül a következők: 5,58, 9,84, 11,25, 18,86, 22,70, 23,50, 24,18, 24,59 25,40 és 29,24. Leírjuk továbbá az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin hidrokloridsójának olyan módosulatát, amelynek a röntgen-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok körülbelüli értékeit 26-ban kifejezve a 2. táblázat tartalmazza.

A jelen találmány szerint az N-(3-etinil-fenil)-6,7bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridja B módosulatának [(1) képletű vegyület] tiszta formáját a következő eljárással állítjuk elő:

(i) a (3) képletű kinazolinszármazék hidroxicsoportját klórral helyettesítjük, melynek során a (3) képletű vegyület klórozását előnyösen tionil-klorid, metilénklorid és dimetil-formamid elegyével végezzük, majd a reakciót nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát elegyével leállítjuk, így a hidroxicsoport helyén klórt tartalmazó (4) képletű vegyületet kapunk jó kitermeléssel;

(ii) az (5) képletű vegyületet nátrium-hidroxid (vagy kálium-hidroxid vagy a kettő elegye) és toluol szuszpenziójával reagáltatjuk melegítés közben, (iii) a kapott (6) képletű vegyületet az (i) lépésben előállított (4) vegyülettel reagáltatjuk, így a (6) képletű vegyület lép a klóratom helyére és (2) képletű vegyület keletkezik 97%-os kitermeléssel;

(iv) a (2) képletű vegyület (amely A és B módosulatot is tartalmaz) alkoholt, előnyösen 2B-etanolt és vizet tartalmazó oldószerből történő átkristályosításával előállítjuk a stabil B módosulatot, általában jó, például 85%-os kitermeléssel.

Ismertetünk tehát egy eljárást az N-(3-etinil-fenil)6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid B módosulatának előállítására, amelynek során az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin hidrokloridsóját alkoholt és vizet tartalmazó oldószerből átkristályosítjuk. Az eljárás egy megvalósítási módja szerint az eljárás során az alkoholt, vizet és az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin hidrokloridsóját tartalmazó elegyet visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, hogy oldat képződjön; az oldatot körülbelül 65-70 °C hőmérsékletre hűtjük; az oldatot tisztítjuk; a tisztított oldat további hűtésével kicsapjuk a B módosulatot. Egy megvalósítási mód szerint az alkohol etanol. Egy előnyös megvalósítási mód szerint az etanokvíz arány 4:1. Más kis szénatomos alkoholok is alkalmazhatók lehetnek a B módosulat átkristályosításához, ezekben az alkohol és a víz aránya eltérő is lehet. Egy előnyös változatban az átkristályosítandó vegyület aránya az oldószer összes térfogatához viszonyítva körülbelül 0,05 (tömeg:térfogat). Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint az N-(3-etiniIfenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidrokloridját úgy állítjuk elő, hogy egy (4) képletű vegyületet egy (6) képletű vegyülettel kondenzálunk. Egy másik megvalósítási mód szerint a (6) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (5) képletű vegyületet alkálifém és oldószer szuszpenziójával reagáltatjuk melegítés közben.

Egy megvalósítási mód szerint a (4) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (3) képletű vegyületet klórozunk, tionil-klorid, metilén-klorid és dimetilformamid elegyével, majd a reakciót vizes nátrium-hidroxid-oldattal leállítjuk. A nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldata helyett nátrium-hidroxid-oldatot is alkalmazhatunk.

A leírásban ismertetjük az N-(3-etinil-fenil)-6,7bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsójának a fenti eljárásokkal előállított B módosulatát. Egy másik megvalósítási mód szerint a B módosulatot a fentiekben és a példákban ismertetett kiindulási anyagok és reagensek reagáltatásával az ismertetett reakciókörülmények között állítjuk elő.

Azt találtuk, hogy az N-(3-etinil-feniI)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridsója két különböző, A és B jelű vízmentes módosulat formájában létezik. A különböző módosulatokat a reagensekkel egymás után reagáltatjuk az I. reakcióvázlat szerint.

Amint azt az előzőekben említett 5 747 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a WO 99/55683 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírták, a jelen találmány szerinti vegyületek emlősök sejtburjánzással járó betegségeinek kezelésére alkalmazhatók, a kezelés során az emlősnek az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4kinazolin-amin-hidroklorid vagy mezilátsójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét adják hordozóanyaggal együtt.

A „gyógyítás” (treating) meghatározás alatt, hacsak eltérően nem határozzuk meg, annak a betegségnek a visszafordítását, enyhítését, előrehaladásának gátlását vagy a rendellenes működés vagy állapot megelőzését értjük, amely betegség kezeléséről szó van. A „kezelés” (treatment) szó alatt magát a kezelést értjük, míg a gyógyítás meghatározását a fentiekben adtuk meg.

„Abnormális” sejtszaporodás alatt olyan sejtszaporodást értünk, amely a normál szabályozási mechanizmusoktól független (például nincs kontakt inhibíció). Ide tartozik többek között az (i) olyan jóindulatú és rosszindulatú daganatos sejtek (tumorok) abnormális növekedése, amelyek aktivált Ras onkogéneket expresszálnak; (2) olyan jóindulatú és rosszindulatú daganatos sejtek (tumorok) abnormális növekedése, amelyekben a Ras protein más gén onkogén mutációja által aktiválódik; (3) más sejtburjánzással járó jóindulatú és rosszindulatú betegségek, amelyekben aberráns Ras aktiválás történik. Jóindulatú sejtburjánzással járó betegség például a pszoriázis, a jóindulatú prosztatahipertrófia, a humán papillóma vírus (HPV) által okozott megbetegedés és a resztenózis. Az „abnormális sejtszaporodás” alatt a sejtek jóindulatú és rosszindulatú abnormális szaporodását értjük, amelyeket a farnezil proteináz transzferáz, a protein kinázok, a protein foszfatázok, a lipid kinázok, a lipid foszfatázok, a transzk6

HU 226 857 Β1 ripciós faktorok, a sejten belüli vagy a sejt felületén lévő receptor proteinek működése okoz.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulatát tartalmazó készítmény alkalmazható továbbá embernél sok más hiperproliferatív (rendellenesen szaporodó) sejtet tartalmazó tumor kezelésére, amelyekben a hiperproliferatív sejteket az EGFR által serkentett jelátvitel aktiválja, azaz a túlzott expresszálása (például a megváltozott transzkripció, megváltozott mRNS lebomlás, vagy génsokszorozódás közül egy vagy több) akár magának a génnek vagy más olyan receptor proteinnek, amellyel az EGFR aktív heterodimert képez vagy egy vagy több ligandumnak, amely aktiválja az EGFR-t vagy a heterodimerizáló receptort (például EGF, TGF\m, amfiregulin, β-cellulin, heparinkötö EGF vagy epiregulin) vagy az EGFR protein „normál” szintjének megfelelő működésétől való függése vagy részben függése, függetlenül attól, hogy az aktiválást sejten kívüli ligandum, sejten belüli jelátviteli út és/vagy genetikai változás vagy polimorfizmus okoz olyan aminosav cserét, amely megnövekedett ligandumfüggetlen aktivitást eredményez [például EGFRvlll, Archer G. ER. és munkatársai: Clinical Cancer Research 5, 2646-2652 (1999)]. Az ilyen tumorok közé tartoznak a jóindulatú és a rosszindulatú tumorok, valamint a renális rákok (például veserák, renális sejtrák és a vesemedence rákja), máj-, vese- és hólyagrák (különösen az invazív tumorok), a gyomor- és a nyelőcsőrák (ideértve a Barrett-mucosat, a szkvamózus sejtrákot és az adenokarcinómát), a gége-, a petefészek-, a vastag- és végbélrák (különösen a nagyon invazív tumorokat), így az anális, a prosztata-, a hasnyálmirigy- és a tüdőrák [különösen a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)], az adenokarcinóma, a nagysejtes tumorok és a szkvamózus sejtes karcinóma, valamint a reaktív (szkvamózus metaplázia és gyulladásos atípia) és rákelőző állapotok (diszplázia és karcinóma in situ), a bronchiális léziók (amelyek NSCLC adenokarcinómával vagy szkvamózus sejtkarcinómával kapcsolatosak), a nőgyógyászati rákok, ideértve a hüvelyi, méhnyálkahártyarákot és a méhtestrákot (például a szarkómákat), az agyi, hüvelyi, és hímvessző-, méhkürtrákok, a pajzsmirigyrák, a májrák, a bőrrákok, a szarkómák, az agytumorok, ideértve a glioblasztómákat (például glioblastoma multiformae), az asztorcitómák, schwanómák, ependymonák, a medulloblasztómák, meningeómák, hipofízisadenomák és egyéb feji és nyaki tumorok, (különösen a szkvamózus sejtes karcinómák) és a fentiek áttételes formái.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulat alkalmazható számos humán hiperplasztikus állapot kezelésére, amelyek olyan hiperplasztikus sejteket tartalmaznak, amelyek az EGFR serkentésére képes jelátviteli úton stimulálódnak, így például jóindulatú bőrtúlburjánzás (például pszoriázis), vagy jóindulatú prosztatahiperplázia (BPH), krónikus hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy-csatorna epitélium reaktív túlburjánzása, vesebetegségek (ideértve a proliferatív glomerulonefritiszt és a cukorbetegség által kiváltott vesebetegségeket) emlősöknél, a kezelésre alkalmazható készítmény az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin hidrokloridját, előnyösen annak stabil B módosulatát tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazhatók blasztocita implantációra emlősöknél, ahol a készítmény az N-(3-etinil-fenil)-6,7bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid, előnyösen a stabil B módosulat gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag mellett.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulat alkalmazható olyan rendellenességek kezelésére, amelyekben a sejteket az EGFR által serkentett jelátvitel aktiválja, akár magának az EGFR proteinnek vagy valamilyen más, aktív heterodimerek kialakítására képes receptor protein túlzott expresszálódásáról van szó (egy vagy több, megváltozott transzkripció, megváltozott mRNS lebomlás vagy gén sokszorozódás miatt) akár egy ligandumról, amely aktiválja az EGFR-t (például az EGF, TGF\m, amfiregulin, β-cellulin, heparinkötö EGF vagy epiregulin) vagy a heterodimerizáló receptort, azért, mert az az EGFR protein „normál” szintjétől függ vagy részben függ, akár aktivált extracelluláris ligandum, intracelluláris jelátviteli út szignál és/vagy genetikai módosulás vagy polimorfizmus aminek az eredménye olyan aminosavhelyettesítés, amely megnövekedett ligandumtól független aktivitást eredményez [például EGFRvlll, Archer G. E. és munkatársai: Clinical Cancer Research 5, 2646-2652 (1999)]. Ilyen rendellenességek lehetnek például a következők: neuronális, gliális, asztrocita, hipotalamikus és/vagy glanduláris, makrofág, epiteliális, stromalis vagy blasztokoleikus eredetű, amelyekben az EGFR által okozott aberráns vagy „normál” működés, expresszálódás, aktiválás vagy szignál jön létre. Ilyen rendellenességek közé tartoznak az EGF (vagy más ligandumok, amelyek az EGFR-t aktiválják vagy heterodimerizálják a receptort) által okozott modulációk, például az adipocita lipogenezis, a csontreszorpció, a hipotalamikus CRH felszabadulás, a hepatikus zsírakkumuláció, a T-sejtes proliferáció, a bőrszövet proliferációja és differenciálódása, a korneális epiteliális szövet proliferációja vagy differenciálódása (például asztmatikus légúti rendellenesség vagy szövet-rendellenesség), gyulladásos artritisz (például reumatoid artritisz, szisztémás lupus erythematozusszal kapcsolatos artritisz, pszoriatikus artritisz), tesztikuláris androgén termelés, thymus epiteliális sejtproliferáció, méh epiteliális sejtproliferáció, angiogenezis, sejttúlélés, apoptózis, NFKB aktiválás, éreredetű simaizom sejttúlburjánzás, resztenózis vagy tüdőfolyadék-kiválasztás.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulat alkalmazható továbbá sokféle (krónikus és akut) leukémia kezelésére, a nyirokszervek rosszindulatú megbetegedései (például limfotikus limfómák), cukorbetegség, diabéteszes és más retinopátiák, így retinaeredetű

HU 226 857 Β1 vagy túl korai, a korral járó makuláris degenerációk, gyermekkori szolid tumorok, gliomák, hemangiómák, melanómák, ideértve az intraokuláris vagy üvegtesti melanómákat, a Kaposi-szarkómát, a Hodgkin-kórt, az epidermoid rákot, az endokrin rendszer rákos betegségeit (például paratiroid, mellékvese), csont, vékonybél, húgycső, hímvessző és húgyvezeték rákos megbetegedéseit, az ateroszklerózist a bőrbetegségeket, így az ekcémát és a szklerodermát, a mikotikus gombás betegségeket, a lágy szövetek szarkómás betegségeit, és a központi idegrendszer neoplazmás betegségeit. Ilyenek például a primer CNS limfómák, a sinal axis tumorok, az agytörzsi gliómák és a hipofízisadenómák).

A fent leírt hiperproliferatív és abból eredő betegségek kezelése lehetséges monoterápiával, de végezhető úgy is, hogy az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxietoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulattal történő kezelés mellett más, hatóanyaggal történő vagy egyéb kezelést is végzünk (például sugárterápiát, kemoradioterápiát), amelyek antihiperproliferatív, daganat ellenes és antihiperplasztikus természetűek.

Az együttes kezelés végezhető egyidejűleg, egymás után, ciklusosán vagy az egyes komponensek elkülönített adásával. Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulatot jellemzően napi 1-7000 mg/nap, előnyösen 5-2500 mg/nap, legelőnyösebben 5-200 mg/nap mennyiségben adagolhatjuk, mindegyik kezelési forma mellett.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin különböző formái - ideértve a mezilátot és a hidrokloridsót is (amelyek mindegyike több módosulat formájában létezik), valamint más gyógyászatilag elfogadható sóit, vízmentes és hidratált formáit - gyógyászatilag hatásos mennyiségben alkalmazhatók gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett emlősök következő betegségeinek kezelésére: az NSCLC meghatározott formái (nem kissejtes tüdőrák), gyerekkori rákos megbetegedések, a humán papillóma vírus (HPV) által okozott agyi és egyéb daganatok, melanóma, Barrett-ezofágusz (rosszindulatú előtti állapot) és adrenális és bőrrákok, valamint autoimmun neoplasztikus és bőrbetegségek, így a fungoid mikózisok kezelésére, valamint a bőr bazális és szkvamózus sejtkarcinómáinak kezelésére, különösen a napnak kitett bőrfelületeken olyan személyeknél, akiknél nagy a fenti típusú rák előfordulásának esélye. A találmány szerinti készítmények alkalmasak továbbá érelmeszesedés kezelésére, amelynél az epidermális növekedési faktor szerepet játszik az érelmeszesedéses plakkok kialakulásáért felelős ér simaizomsejtek túlburjánzásában [G. E. Peoples és munkatársai: Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90, 6547-6551 (1995)].

A találmány szerinti készítmények hatásos inhibitorai az onkogén és protoonkogén tirozin kinázok erbB családjának, amely családba tartozik az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), erbB2, HER3 és a HER4 és így ezek mindegyike jól használható antiproliferatív szerként, például rákellenes szerként. A jelen találmány szerinti vegyületek angiogenezis és/vagy vaszkulogenezis inhibitorok is.

A jelen találmány szerinti készítmények alkalmazhatók olyan rendellenességek kezelésére is, amelyekben a ligandum/receptor expresszió interakciója vagy aktiválása vagy a szignál események játszanak szerepet. Ilyen rendellenességek közé tartoznak a neuronális, gliális, asztrocita, hipotalamikus, glanduláris, makrofág, epiteliális, sztromális és blasztokoelikus természetű rendellenességek, amelyekben az erbB tirozin kináz aberráns működése, expresszálódása, aktiválása vagy a jelátvitel játszik szerepet.

A jelen találmány szerinti készítmények a gyógyászatban alkalmazhatók gyulladásellenes, angiogén és immunológiai rendellenességek ellen, amelyekben olyan, már azonosított és még azonosítatlan tirozin kinázok játszanak szerepet, amelyeket a találmány szerinti vegyületek gátolnak.

A fenti állapotok közvetlen kezelésén túlmenően az általános alkalmazások magukban foglalják a tüneti és neoadjuváns/adjuváns monoterápiát is, és gátolják az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR), a vegyületek alkalmazhatók olyan tumorok kezelésében is, amelyek az EGFR különböző formáit expresszálják, és amelyeket EGFRvlll-ként írnak le a szakirodalomban [például DK Moscatello és munkatársai: Cancer Rés. 55, 5536-5539, (1995)], valamint kemoterápiával és immunoterápiával kombinálva. Amint azt a következőkben részletesebben is kifejtjük, a kezelés lehetséges anti-EGFR Is anti-EGF antitestek kombinálásával is, vagy ezek és MMP (mátrix metalloproteáz) inhibitorok, más tirozin kinázokkal, például VEGFR (vaszkuláris endoteliális faktor receptor), farnezil transzferáz, CTLA4 (citotoxikus T-limfocita antigén 4) és erbB2. A kezelésben alkalmazható VEGFr Mab és más rákhoz kapcsolódó antitestek, ideértve a következőket: rhuMAb-VEGF (Genentech, Phase III), erbB2 Mab, ami Herceptin néven érhető el (Genentech, Phase III) és az avb3 Mab, ami Vitexin néven kapható (Applied Molecular Evolution/Medlmmune, Phase II).

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény emlősök fentiekben említett bármely betegségének a kezelésére, melynek során az emlősnek az N-(3-etinilfenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin gyógyászatilag hatásos mennyiségét, a hidroklorid B módosulatát adjuk, gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.

Kezelés több hatóanyag együttes adásával

A hatóanyagot adhatjuk önmagában vagy egy vagy több más hatóanyaggal együtt, így például anti-EGFR és anti EGF antitestekkel együtt vagy MMP (mátrix metalloproteáz) inhibitorokkal, más tirozin kinázokkal együtt, így VEGFR (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor), farnezil transzferáz, CTLA4 (citotoxikus T-limfocita antigén 4) és erbB2-vel együtt, valamint VEGFr Mab-vel együtt továbbá más rákkal összefüggésbe hozható antitestekkel együtt, amilyen például az rhuMAb-VEGF, az Mab erbB2 és az avb3.

A hatásos vegyületet adhatjuk egy vagy több daganatellenes hatóanyaggal együtt is, amely lehet például

HU 226 857 Β1 mitotikus inhibitor, például vinblasztin; alkilezőszer, például cisz-platin, karboplatin vagy ciklofoszfamid; antimetabolit, például 5-fluoruracil, citozin-arabinozid és hidroxikarbamid vagy például az EP 239 362 számú európai szabadalmi leírásban előnyös antimetabolitként megnevezett anti-metabolit, így például az N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxokinazolin-6-il-metil)N-metil-amino]-2-tenoil}-L-glutamátsav; növekedési faktor inhibitor; szekt ciklus inhibitor; közbeiktatott antibiotikum, például adriamicin vagy bleomicin; enzim, például interferon; vagy antihormon, például antiösztrogén, így például Nolvadex (tamoxifén) vagy például antiandrogén, így például Caosdex (4’-ciano-3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3’-(trifluor-metil)-propionanilid.

A találmány szerinti készítmények adhatók antiangiogenezis hatású szerekkel együtt is, amilyen például az MMP-2 (mátrix-metalloproteináz-2) inhibitor, MMP-9 (mátrix-metalloproteináz-9) inhibitor és/vagy COX-II (ciklooxigenáz II) inhibitor, a leírt kezelési eljárásokban. Kombinációs terápiában és a gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti vegyület és a vele együtt alkalmazott, kemoterápiás szer vagy az abnormális sejtszaporodást gátló hatású szer, például más antiproliferatív szer, antiangiogén, jelátviteli inhibitor vagy immunrendszer-erősítő szer) hatásos mennyiségét a szakember meg tudja határozni, a jelen leírásban megadott hatásos mennyiségek alapján és a technika állásához tartozó kemoterápiás és más szerek hatásos mennyisége alapján. A készítmények formulálása és a kezelés módja a jelen leírásban a vegyület egyedüli alkalmazásánál vagy a kemoterápiás vagy más szerekkel kombinációs terápiában való alkalmazásánál megadott útmutatás alapján végezhető.

Ismertetünk továbbá eljárást a hiperproliferatív rendellenességek kezelési eljárásában alkalmazott vegyületek előállítására. A kezelés során az emlősnek az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin-hidroklorid gyógyászatilag hatásos mennyiségét a következő csoportból választott daganatellenes hatóanyagokkal együtt adagoljuk: mitotikus inhibitorok, alkilezőszerek, antimetabolitok, interkalatikus inhibitorok, növekedési faktor inhibitorok, sejtciklus inhibitorok, enzimek, topoizomeráz inhibitorok, biológiai válaszreakció-módosítók, antihormonok és antiandrogének.

A vegyületek rák kezelésében sugárzásérzékenyítőként, valamint antihormon-terápiában is alkalmazhatók. A sugárkezelést kiegészítő terápiában való alkalmazás például a PCT/US99/10741 számú nemzetközi bejelentésben (közzétéve 1999. november 25-én WO 99/60023 számon) ismertetik, amelyet a jelen leírásba referenciaként teljes egészében beépítünk. Ilyen kezelési eljárásban a tumornövekedés gátlására 1-100 Gy dózisú sugárzást végeznek, amely mellett a találmány szerinti vegyületből legalább 50 mg-ot kell adni. A kezelést előnyösen legalább heti 5 napon át végzik körülbelül 2-10 héten át.

A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók abnormális sejtszaporodás gátlására emlősnél, amelynek során az emlősnek a találmány szerinti készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk sugárterápia mellett, ahol a készítmény mennyisége olyan, hogy a sugárterápiával együtt hatásosan gátolja az abnormális sejtszaporodást. A technika állásából ismertek módszerek a sugárterápia alkalmazására, ezeket a módszereket az itt leírt eljárásokkal együtt alkalmazhatjuk.

Az angiogenezisellenes szerek, így az MMP-2 (mátrix-metalloproteináz-2) inhibitor, MMP-9 (mátrix-metalloproteináz-9) inhibitor és/vagy COX-II (ciklooxigenáz II) inhibitor alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben. Alkalmazható COX-II inhibitor például a Celebrex (védjegy, alcoxib), a valdecoxib és a rofecoxib. Alkalmazható mátrix metalloproteáz inhibitorokat írnak le például a WO 96/33172 számon 1996. október 24-én közzétett és a WO 96/27583 számon 1996. március 7-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben, a 7304971.1 számú 1997. július 8-án bejelentett és a 99308617.2 számú 1999. október 29-én bejelentett európai szabadalmi bejelentésekben, a WO 98/07697 számon 1998. február 26-án közzétett, a WO 98/03516 számon 1998. január 29-én közzétett, a WO 98/34918 számon 1998. augusztus 13-án közzétett, a WO 98/34915 számon 1998. augusztus 13-án közzétett, a WO 98/33768 számon 1998. augusztus 6-án közzétett, a WO 98/30566 számon 1998. július 16-án közzétett, a 606 046 számú 1994. július 13-án közzétett európai szabadalmi bejelentés, a 931 788 számú európai 1999, július 28-án közzétett szabadalmi bejelentés, a WO 90/05719 számon 1990. május 31-én közzétett, a WO 99/52910 számon 1999. október 21-én közzétett, a WO 99/52889 számon 1999. október 21-én közzétett, a WO 99/29667 számon 1999. június 17-én közzétett bejelentésekben, a PCT/IB98/01113 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (benyújtva: 1998. július 21-én), a 99 302 232,1 számú európai szabadalmi bejelentésben (benyújtva: 1999. március 25-én), a 9 912 961.1 számú nagy-britanniai bejelentésben (benyújtva: 1999. június 3-án), a 60/148 464 számú, függőben lévő szabadalmi bejelentésben (benyújtva: 1999. augusztus 12-én), a 5 863 949 számú amerikai egyesült államokbeli (1999. január 26-án megadott) szabadalmi bejelentésben, a 5 861 510 számú amerikai egyesült államokbeli (1999. január 19-én megadott) szabadalmi bejelentésben, a 780 386 számú 1997. június 25-én közzétett európai szabadalmi bejelentésben, amelyeket teljes egészében beépítünk a jelen leírásba referenciaként. Előnyösek az olyan MMP-2 és MMP-9 inhibitorok, amelyek csak kismértékben vagy egyáltalán nem gátolják az ΜΜΡ-1-et. Még előnyösebbek azok, amelyek szelektíven gátolják az ΜΜΡ-2-t és/vagy az ΜΜΡ-9-et, a többi mátrix metálloproteázhoz képest (MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11,MMP-12 és MMP-13).

A jelen találmány szerint alkalmazható MMP inhibitorokra példaként a következőket nevezzük meg: AG-3340, RO-32-3555, RS 13-0830 és a következőkben felsorolt vegyületek:

- 3-{[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-(1 -hidroxikarbamoil-ciklopentil)-amino}-propionsav;

HU 226 857 Β1

- 3-exo-3-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonilamino]-8-oxa-biciklo[3.2.1]oktán-3-karbonsavhidroxi-amid;

- (2 R, 3 R)-1 -[4-(2-klór-4-f I uor-benzi l-oxi )benzolszulfon i l]-3-hid roxi-3-metil-piperid in-2karbonsav-hidroxi-amid;

- 4-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-amino]tetrahidropiran-4-karbonsav-hidroxi-amid;

- 3-{[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-(1-hidroxikarbamoil-ciklobutil)-amino}-propionsav;

- 4-[4-(4-klór-fenoxi)-benzolszulfonil-amino]tetrahidropiran-4-karbonsav-hidroxi-amid;

- (R)-3-[4-(4-klór-fenoxi)-benzolszulfonil-aminojtetrahidropiran-3-karbonsav-hidroxi-amid;

- (2R,3R)-1 -[4-(4-fluor-2-metil-benzil-oxi)-benzoszulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-karbonsavhidroxi-amid;

- 3-{[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-(1 -hidroxikarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propionsav;

- 3-{[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil]-(4-hidroxikarbamoil-tetrahidropiran-4-il)-amino}propionsav;

- 3-exo-3-[4-(4-klór-fenoxi)-benzolszulfonil-aminoj8-oxa-biciklo[3.2.1]oktán-3-karbonsav-hidroxiamid;

- 3-endo-3-[4-{4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonilamino]-8-oxa-biciklo[3.2.1]oktán-3-karbonsavhidroxi-amid; és

- (R)-3-[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-aminojtetrahidrofurán-3-karbonsav-hidroxi-amid;

és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.

Más angiogenezis elleni szerek, így például más COX-II inhibitorok és más MMP inhibitorok is alkalmazhatók a jelen találmány szerint.

A jelen találmány szerinti készítmények alkalmazhatók jelátviteli inhibitorokkal együtt is, így például más olyan szerekkel együtt, amelyek képesek az EGFR-re (epidermális növekedési faktor receptorra) adott válasz gátlására, ilyenek például a következők: EGFR antitestek, EGF antitestek és más molekulák, amelyek EGFR inhibitorok; VEGF (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor) inhibitorok, így például VEGF receptorok és az olyan molekulák, amelyek képesek a VEGF gátlására; erbB2 receptor inhibitorok, így például más szerves molekulák vagy antitestek, amelyek az erbB2 receptorokhoz kötődnek, így például a Herceptin (védjegy), Genentech Inc. of South San Francisco, Kalifornia, USA).

A WO 95/19970, WO 98/14451 és WO 98/02434 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben leírt EGFR inhibitorok és a US 5 747 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek és az ehhez hasonló anyagok alkalmazhatók a jelen találmány értelmében. Az EGFR inhibitorok közé tartoznak a C225 és a 22Mab antiEGFR monoklonális antitestek (ImCIone Systems Incorporated of New York, NY, USA), a ZD-1839 vegyületek (AstraZeneca), a BIBX-1382 (Boeringher Ingelheim), az MDX-447 (Medarex Inc. Annandale, NJ,

USA) és az OLX-103 (Merck & Co. Whitehouse Station, NJ, USA), a VRCTC-310 (Ventech Research) és az EGF fúziós toxin (Seragen Inc. Hopkinton, Massachusetts). Ezek és más EGFR-inhibitor hatású szerek alkalmazhatók a jelen találmány értelmében.

A VEGF inhibitorok például azok, amelyeket az SU 5416 és SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA) szakirodalmi iratokban ismertetnek, szintén alkalmazhatók a jelen találmány szerinti vegyületekkel együtt. VEGF inhibitorokat írnak le például a WO 99/24440 számon 1999. május 20-án közzétett, a PCT/IB99/00797 számú (1999. május 3-án benyújtott), a WO 95/21613 számon 1995. augusztus 17-én közzétett, a WO 99/61422 számon 1999. december 2-án közzétett szabadalmi bejelentés, az 5 834 504 számú (1998. november 10-én megadott) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, a WO 98/50356 számú, 1998. november 12-én közzétett, az 5 883 113 számú, 1999. március 16-án megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, az 5 886 0202 számú, 1999. március 23-án megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, a WO 99/10349 számon 1999. március 4-én közzétett, a WO 97/32856 számon 1997. szeptember 12-én közzétett, a WO 97/22596 számon

1997. június 26-án közzétett, a WO 98/54093 számú,

1998. december 3-án közzétett, a WO 98/02438 számú

1998. január 22-én közzétett, a WO 99/16755 számú,

1999. április 8-án közzétett, és a WO 98/02437 számú, 1998. január 22-én közzétett szabadalmi iratokban, amelyeket teljes egészében beépítünk a leírásba referenciaként. A jelen találmány szerint alkalmazható VEGF inhibitorok például a következők: IM862 (gyártó cég: Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); antiVEGF monoklonális antitest (gyártó cég: Genentech, Inc. of South San Francisco, California), és az angiozim, ami egy szintetikus ribozin [gyártó cég: Ribozyme, (Boulder, Colorado) és Chiron (Emeryville, California)]. Ezek és egyéb VEGF inhibitorok alkalmazhatók a jelen találmány szerint.

ErbB2 inhibitorok, így például a GW-282974 (gyártó cég: Glaxo Wellcome Plc.) és monoklonális antitestek AR-209 (gyártó cég: Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA), valamint 2B-1 (Chiron) szintén alkalmazhatók a jelen találmány szerinti vegyületekkel együtt, ilyenek például a WO 98/02434 számú,

1998. január 22-én közzétett, a WO 99/35146 számú,

1999. július 15-én közzétett, a WO 98/02437 számú, 1998. január 22-én közzétett, a WO 97/13760 számú, 1997. április 17-én közzétett a WO 95/19970 számú,

1995. július 27-én közzétett, az 5 587 458 számú,

1996. december 24-én megadott amerikai egyesült államokbeli, az 5 877 305 számú, 1999. március 2-án megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek, ezeket az iratokat referenciaként beépítjük.

A jelen találmány értelmében alkalmazhatók ErbB2 receptor inhibitorokként a 60/117 341 számú függő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, 60/117 346 számú, 1999. január 27-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli bejelentésben is

HU 226 857 Β1 ismertetett vegyületek, amelyeket teljes egészében referenciaként beépítünk. Az erbB2 receptor vegyületek és anyagok, amelyeket a fentiekben említett PCT nemzetközi bejelentésekben írnak le, szintén alkalmazhatók a jelen találmány értelmében.

A jelen találmány szerinti készítmények más olyan szerekkel együtt is alkalmazhatók, amelyek sejtburjánzás ellenes hatással, illetve rákellenes hatással rendelkeznek, ezek közé tartoznak többek között a tumorra adott immunválaszt erősítő szerek, így például a CTLA4 (citotoxikus limfocita antigén 4) antitestek és más olyan szerek, amelyek képesek a CTLA4 blokkolására; az antiproliferatív szerek, így például a farnezil protein transzferáz inhibitorok. A találmány szerinti értelemben alkalmazható CTLA4 antitestek közé tartoznak a US 60/113 647 (benyújtva 1998. december 23.) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek; ezt az iratot teljes egészében beépítjük a jelen leírásba referenciaként.

A találmány szerinti készítményeket és a velük együtt adandó más szereket adhatjuk egyszerre, egymást követően vagy elkülönítve.

A találmány szerinti készítmények hatására a rosszindulatú sejtek érzékenyebbé válnak az ilyen sejtek elpusztítását és/vagy szaporodásának gátlását célzó sugárzással szemben.

A találmány tárgya a találmány szerinti készítmények alkalmazása rosszindulatú sejtek érzékenyebbé tételére sugárzással szemben, amelynek során az emlősnek a találmány szerinti készítményt adjuk a rosszindulatú sejtek érzékenyebbé tételét tekintve hatásos mennyiségben. A készítmény mennyiségét azokkal az eszközökkel határozhatjuk meg, amelyekkel a vegyület hatásosságát vizsgáljuk.

Ismertetünk izotopikusan jelzett vegyületeket is, amelyek azonosak a fentiekben meghatározott találmány szerinti vegyületekkel, azzal a különbséggel, hogy a jelzett vegyületekben egy vagy több atom helyén olyan atom áll, amelynek tömege, illetve tömegszáma eltér a természetben előforduló atom tömegétől, illetve tömegszámától. A találmány szerinti vegyületekben előforduló izotópokra példaként említhetjük a következőket: hidrogén-, szén-, nitrogén- és oxigénizotópok, így ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O és ¹⁷O. Az olyan jelen találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek a fenti izotópokat és/vagy más atomok más izotópjait tartalmazzák, a találmány körébe tartoznak.

A találmány szerinti izotóppal jelzett vegyületek bizonyos képviselői, például azok, amelyek ³H és ¹⁴C radioaktív izotópokat foglalnak magukban, a gyógyászatilag hatásos vegyületek tesztelésében és szubsztrátok szövetekben való eloszlásának tesztelésében alkalmazhatók. A tríciumizotópot, azaz ³H-t és a szén-14 izotópot, azaz ¹⁴C izotópot tartalmazó vegyületek különösen előnyösek, mert könnyen előállíthatok és detektálhatok. A nehezebb izotópokkal, így például deutériummal, azaz ²H izotóppal való helyettesítés gyógyászati szempontból járhat bizonyos előnyökkel a nagyobb stabilitás miatt, például nagyobb az in vivő felezési idő és kisebb a szükséges dózis, ami bizonyos körülmények között előnyös lehet.

A találmány szerinti izotóppal jelzett vegyületek általában előállíthatok a későbbiekben tárgyalt eljárások szerint a példákban bemutatott módon, egy könnyen hozzáférhető, izotóppal jelzett reagenssel helyettesítve a nem jelzett reagenst, a technika állásából jól ismert módszerek szerint. Ennek megfelelően a vegyületek találmány szerinti gyógyászati alkalmazásánál és a gyógyászati készítményeknél a találmány szerinti vegyületek körébe beleértjük az izotóppal jelzett vegyületeket is.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulat jellemzően 1-7000 mg/nap dózisban alkalmazható, előnyös az 5-2500 mg/nap, legelőnyösebb az 5-200 mg/nap dózis, valamennyi említett kezelésnél.

A találmány szerinti készítményekkel önmagukban vagy más hatásos vegyületekkel együtt kezelhető betegek közé tartoznak például azok, akiket a következő betegségek valamelyikével diagnosztizáltak: pszoriázis, BHP, tüdőrák, csontrák, hasnyálmirigyrák, bőrrák, feji és nyaki rákok, bőrrák, intraokuláris melanóma, petefészekrák, végbélrák, végbélkörnyéki rák, gyomorrák, gerincrák, emlőrák, nőgyógyászati tumorok (például méhszarkóma, hímvesszőrák, méhnyálkahártyarák, méhnyakrák, hüvelyi rák vagy szeméremtestrák) Hodgkin-betegség, nyelőcsőrák, vékonybélrák, a belső elválasztású mirigyek rákja (például a pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy rákja), a lágy szövetek szarkómái, húgycsőrák, hímvesszőrák, prosztatarák, krónikus és akut leukémia, gyerekkori szolid tumorok, limfocitikus limfómák, hólyagrák, renális, vese- és húgyvezetékrák (például vesesejtrák, a renal pelvis rákja) vagy a központi idegrendszer daganatai (például primer központi idegrendszeri limfómák, gerincoszloprák, agytörzsi glióma vagy hipofízisadenómák).

A jelen találmány szerinti vegyületek in vitro tirozin kináz gátló hatását (és így az ezt követő proliferatív választ, például rákot) a következő eljárással lehet meghatározni.

A találmány szerinti vegyületek hatását in vitro egy exogén szubsztrát foszforilezésének gátlásával határozhatjuk meg (például tirozinon lévő Lys₃ - Gastrin vagy poliGluTyr (4:1) véletlenszerű kopolimer [I. Posner és munkatársai: J. Bioi. Chem. 267 (29), 20 638-20 647 (1992)] epidermális növekedési faktor receptor kinázzal, a vizsgálandó vegyület hatását egy kontrollvegyület hatásával összehasonlítva. A tisztított oldható EGF receptor (96 ng) affinitását G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology, 146 92-88 (1987) módszere szerint határoztuk meg, A431 sejtekből (amerikai típusú tenyészetgyűjtemény, Rockville, MD) és EGF-fel előinkubáltuk mikrofugacsövekben (2 Xg/ml), foszforiláló puffer+vanadát (PVB:50 mM HEPES, pH=7,4; 125 mM NaCI; 24 mM MgCI2; 100 μΜ nátrium-ortovanadát), 10 μΙ össztérfogatban, 20-30 perc alatt szobahőmérsékleten. A vizsgálandó vegyületet dimetil-szulfoxidban oldottuk (DMS), PBVvel hígítottuk és ebből 10 μΙ-t EGF receptor/EGF keve11

HU 226 857 Β1 rékkel elegyítettünk és 10-30 percig 30 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A foszforilezési reakciót 20 μΙ ³³PATP/szubsztrát elegy hozzáadásával indítottuk (120 μΜ Lys3-gasztrin (a szekvencia egybetűs aminosavkóddal felírva KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM HEPES hozzáadásával, pH=7,4-en 40 μΜ ATP, 2 pCi Y-[³³P/-ATP mellett és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten inkubáltuk. A reakciót 10 μΙ leállítóoldat (10,5 M EDTA, pH=8; 2 mM ATP) és 6 μΙ 2 N HCI hozzáadásával állítottuk le. A csöveket 14 000 fordulat/perc fordulatszámmal centrifugáltuk, 4 °C hőmérsékleten 10 percen át. Mindegyik cső felülúszójából 35 μΙ-t pipettával kivettünk és egy 2,5 cm átmérőjű Whatman P81 papírra pipettáztunk, mintegy négyszer 1 liter 5%-os ecetsavoldattal mostuk, majd levegőn szárítottuk. A szabad ATP a mosással eltávozik, és a szubsztrát a papírhoz kötődik. A beépült [³³P] mennyiségét szcintillációs számlálóval mértük. A szubsztrát (például Lys3-gasztrin) jelenléte nélkül mért beépülést valamennyi kapott értékből levontuk mint háttérértéket, majd számítottuk a vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó kontrolihoz viszonyított százalékos gátlást. A fenti kísérletsorozatok, amelyekben a vizsgálandó vegyület mennyiségét egy bizonyos tartományon belül változtattuk, lehetővé teszik az EGFR kináz aktivitás in vitro gátlására vonatkozó körülbelüli IC₅₀-érték meghatározását.

A találmány szerinti vegyületek hatásának meghatározására alkalmazható további módszereket ismertetnek a US 5 747 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyben lévő feltárást teljes egészében beépítettük a jelen leírásba.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények szájon át adagolható készítmények, legelőnyösebben tabletták, kapszulák, porok, késleltetett hatóanyag-felszabadulású készítmények, oldatok és szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények jelen lehetnek az egy alkalmazásra beadandó pontos dózist tartalmazó egységdózisok formájában. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat, illetve kiszerelőanyagokat tartalmazhatnak a hatóanyag mellett. A készítmények tartalmazhatnak továbbá más gyógyászati vagy gyógyszerészeti szereket, hordozókat és adjuvánsokat.

A megfelelő gyógyászati hordozók közé tartoznak a semleges oldószerek és töltőanyagok, a víz és a különféle szerves oldószerek. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak további alkotórészeket is, így ízesítőszereket, kötőanyagokat és kiszerelőanyagokat. A szájon át történő kezelésre alkalmazható tabletták különféle kiszerelőanyagokat tartalmazhatnak, így citromsavat különféle szétesést elősegítő anyaggal, például keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal, továbbá a kötést elősegítő szerekkel, így szukrózzal, zselatinnal és akáciával. A kenőanyagok, így a magnézium-sztearát, a nátrium-lauril-szulfát és a talkum szintén alkalmazható a tablettázáshoz. A hasonló típusú szilárd kiszerelési formák alkalmazhatók lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba töltve is. Az előnyös anyagok ezért tartalmazhatnak laktózt vagy tejcukrot és nagy relatív molekulatömegű polietilénglikolt. A szájon át alkalmazható vizes oldatok vagy szuszpenziók a hatásos vegyület mellett különféle édesítő- és ízesítőszereket, színezőanyagokat, festékeket és adott esetben emulzió- vagy szuszpenzióképződést elősegítő szereket is tartalmazhatnak hígítószerekkel, így vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy ezek kombinációjával együtt.

A találmány szerinti készítmények nemcsak embernek, hanem más emlősnek is adhatók. Az emlősnél alkalmazható dózis függ az állatfajtájától és a kezelendő betegségtől vagy rendellenességtől. A vegyületeket az állatoknak lehet kapszula, bólusz vagy tabletta formájában adni. A készítmények előállíthatok a szokásos módon, a szokásos állatgyógyászati gyakorlatnak megfelelően. A vegyületek az állatoknak a táplálékkal együtt is adhatók, erre a célra a szabad készítményt vagy premixet a szokásos állati táplálékba bekeverve lehet adagolni.

A hatásos vegyületet megadott mennyiségben tartalmazó különféle gyógyászati készítmények előállítása ismert, illetve ezek előállítására a technika állása elegendő útmutatást nyújt [lásd például Remington’s Pharmaceutical Siences, Mack Publishing Company, Eastr, Pa., 15. kiadás (1975)].

Kezelés és dózis

A jelen találmány szerinti készítményben lévő vegyülettel (a továbbiakban „hatásos vegyület”) való kezelés sokféleképpen végezhető, minden olyan módszer alkalmazható, amellyel a hatásos vegyület eljuttatható a hatás helyszínére. Előnyös a szájon át történő kezelés, amely történhet tablettákkal. A hatásos vegyület adagolandó mennyisége függ a kezelendő betegtől, a rendellenesség és a tünetek súlyosságától, a kezelés gyakoriságától és a gyógyszert felíró orvos megítélésétől. A hatásos napi dózis mintegy 0,001-100 mg/testtömeg-kg, előnyösen mintegy 1-35 mg/kg, naponta egyszer vagy több részletben adagolva. Embernél a hatásos napi dózis mintegy 0,05-7 g, előnyösen 0,2-2,5 g. Bizonyos esetekben az alkalmazandó dózis lehet alacsonyabb is, mint a megadott alsó határ, míg más esetekben a dózis a megadott felső határnál nagyobb is lehet, anélkül hogy mellékhatásokat okozna, feltéve, hogy a nagyobb dózist a nap folyamán több kisebb dózisra osztva adagoljuk.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulat 1-7000 mg/nap, előnyösen 5-2500 mg/nap, még előnyösebben 5-200 mg/nap dózisban adagolva olyan betegek kezelésére is alkalmazható (mérésekkel kimutattuk, hogy megnövekedett a túlélési idő), akik kombinációs kezelésben részesülnek, például NSCLC (lllb/V), így első vonalbeli kezelés karboplatin/paclitacel vagy gemcitabin/ciszplatin kombinációval, NSCLC-ben (lllb/V), és kiegészítő kezelés taxoterrel, feji és nyaki rákban szenvedő betegeknél továbbá kiegészítő terápia metotrexáttal olyan betegeknél, akik nehezen gyógyíthatók az 5FU/ciszplatinnal.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulat 1-7000 mg/nap

HU 226 857 Β1 dózisban, előnyösen 5-2500 mg/nap dózisban, legelőnyösebben 5-200 mg/nap dózisban szintén hatásos olyan betegeknél, akiknek például hasnyálmirigyrákjuk van, gemcitabin kezeléssel együtt vagy anélkül, elsődleges terápiaként, veserák, gyomorrák, prosztatarák, vastag- és végbélrák (például kiegészítő terápiaként olyan betegeknél, akiknél az 5FU/LCV/lrinotecan kezelés nem hozott eredményt), és hepatocelluláris, hólyag-, agyi-, petefészek- és emlőrákoknál. Az ilyen kezeléseknél, az ellenálló rákos megbetegedés előrehaladott szakaszában lévő betegeknél, a hatás könnyen követhető a válaszok megnövekedett aránya alapján, a később bekövetkező rosszabbodás alapján és a hosszabb túlélési idő alapján.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin stabil B módosulat jellemzően 1-7000 mg/nap dózisban, előnyösen 5-2500 mg/nap dózisban, legelőnyösebben 5-200 mg/nap dózisban alkalmazható a fenti kezelésekben.

A következő példák és előállítási példák szemléltetik a találmány szerinti hatásos vegyületet és az előállí5 tására szolgáló módszereket. A találmány könnyebben érthetővé válik a következő részletes kísérleti ismertetés alapján. A szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy az egyes módszerek és eredmények csak a szemléltetik a találmányt, amelyet a példák után követ10 kező igénypontokban írunk le teljességében.

Részletes kísérleti ismertetés

1. példa

A (4) képletű vegyület előállítása (1. reakcióvázlat) A (4) képletű vegyület előállítása során a következő anyagokat alkalmaztuk:

Anyag	Mennyiség	Egység	Ekvivalens/mennyiség
(3) képletű vegyület	88,0	kg	1 ekvivalens
Tionil-klorid	89,0	kg	2,5 ekvivalens
Dimetil-formamid	11	kg	0,5 ekvivalens
Metilén-klorid	880,0	I	101/kg
50% nátrium-hidroxid-oldat	szükség szerint	I	1 ekvivalens
Heptán	880	I	101/kg

A (4) képletű vegyületet a következő eljárás szerint 30 állíthatjuk elő.

88,0 kg (3) képletű vegyületet, 880,0 I metilénkloridot, 11,0 kg dimetil-formamidot mérünk be egy tiszta, száraz üveg reakcióedénybe, nitrogénatmoszféra alatt. 89 kg tionil-kloridot adunk az elegyhez, miköz- 35 ben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A reakcióedény tartalmát legalább 5 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd mintát veszünk a reakció befejeződésének megállapítására. A pH-t 7,0 és 8,0 érték közé állítjuk be szükséges mennyiségű 40 50%-os nátrium-hidroxiddal, a reakció hőmérsékletét 25 °C alatt tartjuk. A kétfázisú elegyet 15-20 percen át kevertetjük, majd legalább 30 percig állni hagyjuk.

A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist 1/3-ára bepároljuk, a metilén-klorid eltávolításával. 880 I heptánt adunk hozzá, miközben folytatjuk a metilén-klorid desztillációját, míg a desztillálási hőmérséklet eléri a 65-68 °C-ot. Az elegyet 10-15 °C-ra hűtjük, 5 óra alatt és legalább 1 órán át granuláljuk, a kapott szilárd anyagot leszűrjük és 220 I heptánnal mossuk. A szilárd anyagot [(4) vegyület] vákuum alatt 45-50 °C-on szárítjuk.

2. példa

A (4) képletű vegyület előállítása más eljárással Az 1. példa szerinti reakcióban nátrium-hidrogénkarbonátot is alkalmazhatunk nátrium-hidroxid helyett.

Anyagok	Mennyiség	Egység	Ekvivalens/mennyiség
(3) képletű vegyület	30,0	kg	1 ekvivalens
Tionil-klorid	36,4	kg	3 ekvivalens
Dimetil-formamid	3,75	kg	0,5 ekvivalens
Metilén-klorid	300	1	101/kg
50% nátrium-hidroxid-oldat	szükség szerint	1
Heptán	375	1	12,5 l/kg
Heptán (mosás)	90	1	3 l/kg
Nátrium-hidrogén-karbonát	64,2	kg	7,5 ekvivalens

30,0 kg (3) képletű vegyületet, 300,0 I metilénkloridot és 3,75 kg dimetil-formamidot bemérünk egy tiszta, száraz üveg reakcióedénybe nitrogénatmoszfé60 ra alatt. 36,4 kg tionil-kloridot adunk az elegyhez, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A reakcióedény tartalmát visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk

HU 226 857 Β1 órán át, majd mintát veszünk a reakció befejeződésének ellenőrzésére. Ezután az elegyet 20-25 °C-ra hűtjük, majd lassan hozzáadjuk 64,2 kg nátrium-hidrogén-karbonát 274 I vízzel készült 4 °C-os oldatához, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Az elegy 5 pH-ját 7,0 és 8,0 közötti értékre állítjuk, szükséges mennyiségű 50%-os nátrium-hidroxiddal. A kétfázisú elegyet 15-20 percig kevertetjük, majd legalább 30 percig állni hagyjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist a metilén-klorid egy részének eltávolításával 1/3-ára bekoncentráljuk. 375 I heptánt adtunk hozzá a maradék metilén-klorid folyamatos ledesztillálása közben, amíg a desztillálási hőmérséklet eléri a 65-68 °C közötti hőmérsékletet. Az elegyet 0-5 °C-on tartjuk több mint egy órán át, majd legalább 1 órán át granuláljuk, 90 I heptánnal.

A szilárd anyagot [(4) képletű vegyület] vákuumban szárítjuk 45-50 °C-on.

3. példa

A (6) és (2) képletű vegyület előállítása (2. lépés) (2. reakcióvázlat)

A következő anyagokat alkalmazzuk a (6) képletű intermedier és a (2) képletű vegyület előállításához:

Anyagok	Mennyiség	Egységek	Ekvivalens/mennyiség
(5) képletű vegyület	61,1	kg	1,2 ekvivalens
Toluol	489	I	8 l/kg [az (5) vegyülethez]
Nátrium-hidroxid-pellet	4,5	kg	0,16 ekvivalens
Szűrési segédanyag	0,5	kg	0,017 kg/kg [az (5) vegyülethez]
(4) képletű vegyület	90,8	kg	1,0 ekvivalens
Acetonitril	732	I	12 l/kg [az (5) vegyülethez]

4. példa

A (2) képletű vegyület előállítása

A következő példával bemutatjuk a (2) képletű vegyület és a (6) képletű vegyület előállítását.

61,1 kg (5) képletű vegyületet, 4,5 kg nátrium-hidroxid pelletet és 489 I toluolt mérünk be egy tiszta száraz reakcióedénybe nitrogénatmoszféra alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 105-108 °C-on tartjuk. Az acetont 4 óra alatt atmoszferikus desztillációval eltávolítjuk, majd annyi tolult adunk hozzá, hogy az (5) képletű vegyület 1 kg-jára vonatkoztatva legalább 6 I oldószer legyen az elegyben. A reakcióelegyet visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, a desztillátumot visszavezetjük a reakció befejeződéséig. Az elegyet 20-25 °C-ra hűtjük, ezalatt 40,0 I toluol és 0,5 kg szűrési segédanyag szuszpenzióját adjuk hozzá, és az elegyet 10-15 percen át keverjük. A kapott anyagot leszűrjük, eltávolítjuk a szűrési segédanyagot, és a szűrőpogácsát 30 I toluollal mossuk [(6) képletű vegyület],

A szűrletet [(6) képletű vegyület] tiszta száraz reakcióedénybe visszük át nitrogénatmoszféra alatt, és

90,8 kg (4) képletű vegyületet mérünk a reakcióedénybe 732 I acetonitrillel együtt. A reakcióedényt visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, és erélyesen keverjük. A amikor sűrű csapadék jelenik meg, a keverő sebességét lassítjuk. Amikor a reakció teljesen végbement, a reakcióedény tartalmát 19-25 °C-ra hűtöttük, 3-4 óra alatt, majd legalább egy órán át erélyesen keverjük,

20-25 °C-on A szilárd anyagot [(2) képletű vegyület, A módosulat vagy az A és B módosulat elegye], majd szűréssel elkülönítjük, és a szűrőpogácsát két részletben 50 I acetonitrillel mossuk és vákuumban 40-45 °C-on szárítjuk.

Azt tapasztaltuk, hogy az A módosulat képződésének kedvez, ha az acetonitril mennyisége a toluolhoz viszonyítva csökken, és különösen kedvező, ha acetonitril helyett izopropanolt alkalmazunk. Az izopropanol és más alkoholok alkalmazása társ oldószerként nem előnyös, mert elősegíti az éter kötés képződését az alkoholos oxigénatom és a kinazolin 4-es helyzetű szénatomja között, a kívánt etinil-fenil-amino-csoport kialakulása helyett.

Azt tapasztaltuk továbbá, hogy ha a reakcióelegy pH-ját 1-7, előnyösen 2-5, még előnyösebben 2,5-4 közötti értékre, legelőnyösebben 3-ra állítjuk, a reakciósebesség növekszik.

5. példa

A (2) képletű vegyület átkristályosítása (ami lehet

A módosulat, vagy az A és B módosulat keveréke),

B módosulattá (3 lépés)

A módosulat 2B etanol -> B módosulat víz

A következő anyagokat alkalmaztuk az A módosulat (vagy az A és B módosulatok elegye) (2) képletű vegyület B módosulattá való átkristályosításánál

Anyagok	Mennyiség	Egység	Ekvivalens/mennyiség
A módosulat (2) képletű vegyület	117,6	I	1 ekvivalens
2B-etanol	1881,6	I	16 l/kg
Víz	470,4	I	4 l/kg

HU 226 857 Β1

A következő eljárással szemléltetjük az A módosulat (vagy az A és B módosulatok elegye) átalakítását a termodinamikailag stabilabb (2) képletű B módosulattá.

117,6 kg A módosulatot (vagy az A és B módosulatok keverékét) bemérjük egy tiszta száraz reakcióedénybe 1881,6 I 2B-etanollal és 470,4 I vízzel együtt, nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet visszafolyási hőmérsékletre melegítjük (körülbelül 80 °C) és erősen keverjük, míg a szilárd anyag feloldódik. Az oldatot 67-70 °C hőmérsékletre hűtjük, és szűréssel tisztítjuk. Lassabb keverés mellett az elegyet legalább 4 óra alatt 50-60 °C hőmérsékletűre hűtjük, és a kivált csapadékot legalább 2 órán át ezen a hőmérsékleten keveréssel granuláljuk. Az elegyet tovább hűtjük 0-5 °C hőmérsékletűre, legalább 4 óra alatt és legalább 2 órán át ezen a hőmérsékleten keveréssel granuláljuk a csapadékot. A kivált szilárd anyagot (B módosulat) szűréssel elkülönítjük és legalább 100 I 2B-etanollal mossuk. A szilárd anyag vizsgálata azt mutatta, hogy az az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin-hidroklorid B módosulata, amely lényegében mentes az A módosulattól. Az eljárással a B módosulat legalább 70 tömeg%, illetve legalább 80 tömeg%, vagy legalább 90 tömeg%, vagy legalább 95 tömeg%, vagy legalább 98 tömeg% kitermeléssel állítható elő, az A módosulatra vonatkoztatva.

A példákban ismertetett eljárások csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, és nem cél az eltérő paraméterekkel végrehajtott eljárások kizárása, amelyekkel a B módosulat eltérő kitermeléssel állítható elő, a vegyület eltérő tárolásának, kezelésének és előállításának megfelelően. A szilárd anyagot vákuumban szárítottuk 50 °C alatti hőmérsékleten, és a kapott termék őrlésével a B módosulatot könnyen kezelhető formában állítottuk elő.

6. példa

Klinikai tanulmányok az N-(3-etinil-fenil)-6,7bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulatával

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulata hatásos, szelektív, szájon át adható inhibitora az epidermális növekedési faktor receptor (EFGR) protein-tirozin kináznak, ami - a rákos sejtekre jellemző aberráns szaporodással összefüggésbe hozható - onkogén. A vegyület hatását klinikai vizsgálatokban értékeltük, egészséges önkénteseken és rákos betegeken, azért, hogy hatását és alkalmazásának biztonságát vizsgáljuk.

/ fázisú klinikai vizsgálatok

Az I fázisú klinikai vizsgálatokban az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulatát először egészséges önkénteseknek, majd rákos betegeknek adtuk, egyszeri dózisban, amely 25-200 mg/nap vagy 100-1600 mg/hét volt. Az ezekből a vizsgálatokból kapott adatok szerint a 150 mg/nap dózis nem okozott a közepesnél súlyosabb káros hatásokat. A 200 mg/nap dózis mellett a dózist korlátozó mellékhatás a hasmenés volt. Ezt a káros mellékhatást napi 150 mg Loperamiddal (Imodium) el lehetett kerülni. A másik, a dózist korlátozó káros mellékhatás 150 mg/nap dózis mellett a monomorf akneszerű kiütés volt, hasonlóan más EGFR inhibitor klinikai tanulmányokban észlelt mellékhatásához. A kiütés a felsőtesten helyezkedett el, az arcon, tarkón, nyakon, karokon, mellen és a háton eloszolva. A kiütés hisztopatológiailag PMN beszűrődést jelent gyenge epidermális túlburjánzással. Nem azonos a gyógyszer-túlérzékenység mellett kialakuló kiütéssel, és nem felel meg egyetlen névvel elnevezett bőrgyógyászati kórképnek sem. A kiütés nem képezett jelentős gátat a II fázisú betegeknél. Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulatát összesen 290 betegen vizsgáltuk az I, illetve a II fázisban, és a vizsgált módosulat biztonsági profilja szerint jól elviselhetőnek bizonyult. A hatásosság elsődleges bizonyítékaként az I fázisban végzett vizsgálatok adatai szolgáltak. Egy 28 betegen végzett I fázisú tanulmányban 6 beteg maradt élve egy éven túl, a kezelés kezdete után, és 12 beteg maradt élve 9-22 hónapon át.

Azért, hogy megállapítsunk egy használható biztonsági profilt, az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulatát 1-7000 mg/nap, előnyösen 5-2500 mg/nap, még előnyösebben 5-200 mg/nap dózisban is vizsgáltuk, az I fázisú klinikai vizsgálatok során, további egy vagy több, előnyösen a következő csoportból választott kezeléssel egyidejűleg: taxol, gemcitabin, taxoter, capcitabin, 5FU, ciszplatin, tomozolomid, sugárkezelés és kemoterápia+sugárkezelés.

II fázis és III fázis klinikai tanulmányok

Három egy hatóanyagos II fázis tanulmányt végeztünk az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulatával, a hatást nehezen gyógyítható nem kissejtes tüdőrákban, előrehaladott feji és nyaki rákokban és nehezen gyógyítható petefészekrákokban vizsgálva, 150 mg napi dózist alkalmazva.

Az N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulatot egyetlen hatóanyagként alkalmazva ki lehetett mutatni a módosulat daganatellenes hatását különböző típusú rákokban. A kezdeti adatok szerint az N-(3-etinil-fenil)-6,7bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulat előrehaladott feji és nyaki rákokban egyetlen hatóanyagként is jól elviselhető szájon át adható gyógyszer. Az előzetes eredmények szerint 3 betegnél alakult ki objektív részleges válaszreakció, míg 9 másik betegnél a betegség státusa bizonyíthatóan stabilizálódott. Az akneszerű kiütés, amely a klinikai vizsgálatok szerint minden anti-EGFR inhibitorra jellemző, a betegek első csoportjának körülbelül 70%ánál jelent meg ebben a vizsgálatsorozatban.

beteg II fázis vizsgálatából származó adatok szerint a REFR nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél szintén ki lehetett mutatni az N-(3-etinilfenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklo15

HU 226 857 Β1 rid stabil B módosulat hatását, az NSCLC ellen egyedüli tumorellenes kezelésként alkalmazva. Az vizsgált első 19 kiértékelhető beteg közül 5-nél lehetett objektív részleges választ tapasztalni, míg másik 4 betegnél a betegség státusa stabilizálódott. Részleges választ lehetett megfigyelni 2 olyan betegnél, akik korábban 2 vagy 3 különböző kemoterápiás kezelésen mentek keresztül. Ezért N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid stabil B módosulat jól elviselhető, szájon át adható gyógyszernek mutatkozik, amely nem kissejtes tüdőrák elleni hatással rendelkezik.

Az egyetlen hatóanyaggal való kezelésre kiterjedő nyílt vizsgálatsorozatba olyan betegeket vontunk be, akiknél a platinaalapú kemoterápia nem hozott eredményt, és akiknél már hisztopatológiailag igazolták, hogy a daganat EGFR pozitív. A vizsgálatsorozat első végpontja a betegség stabilizálódását, illetve az időbeli rosszabbodást mutató válaszok aránya volt, a második végpont előtt.

A daganatellenes hatást petefészekrákban szenvedő betegeknél II fázisú folyamatos vizsgálatsorozattal tudtuk igazolni. Az adatok szerint a daganatellenes ha10 tás jelentkezett az EGFR tumor típusoknál is, ideértve a vastag- és végbélrákot és a vesesejt-karcinómát is, az I fázisban vizsgált, különböző típusú rákokban szenvedő betegeknél.

Claims (25)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Szilárd formában orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyag mellett tartalmazza az N-(3-etinilfenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolin-amin-hidrokloridsó B-vel jelölt kristályos polimorfját, amelynek röntgensugár-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok 26-ban kifejezve a következők: 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14, 26,91, és amely mentes az A polimorf módosulattól.

2 théta l(rel) 2 théta l(rel) 2-theta K(rel) 2 théta l(rel) 2 théta l(rel) 6,255 100,0 17,668 2,5 22,982 4,8 27,534 0,9 32,652 1,7 7,860 3,2 18,193 0,7 23,589 2,3 28,148 1,5 33,245 1,7 9,553 3,9 18,749 1,5 23,906 3,0 28,617 4,3 34,719 1,5 11,414 1,5 19,379 1,0 24,459 6,8 29,000 1,4 35,737 0,8 12,483 6,4 20,196 14,4 25,138 10,0 29,797 2,1 36,288 1,0 13,385 9,6 20,734 4,2 25,617 3,7 30,267 0,9 36,809 0,6 14,781 2,1 21,103 14,4 25,908 3,9 30,900 1,6 37,269 1,1 15,720 2,9 21,873 4,7 26,527 2,8 31,475 2,2 37,643 1,4 16,959 5,5 22,452 4,5 26,911 5,6 31,815 2,4 38,114 1,7

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a kristályos polimorf röntgensugár-pordiffrakciós diagramjján a jellemző csúcsok 26-ban kifejezve a következők:

3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a gyógyszerkészítmény tabletta formájú.

4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény emlősök sejttúlburjánzással járó betegségeinek kezelésére történő alkalmazásra. 45

5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a sejttúlburjánzással járó betegség egy következők közül választott rák: agyi rák, szkvamózus rák, hólyagrák, gyomorrák, hasnyálmirigyrák, májrák, glioblastoma multiforma, emlőrák, feji rák, nyaki rák, nyelőcsőrák, prosztata- 50 rák, vastag- és végbélrák, tüdőrák, renális rák, veserák, petefészekrák, nőgyógyászati rák és pajzsmirigyrák.

6. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a sejttúlburjánzással járó betegség egy következő közül választott rák: nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), 55 nehezen gyógyítható petefészekrák, hasnyálmirigyrák, feji és nyaki rák.

7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a következő csoportból választott daganatellenes szerrel kombinálva történő alkalmazásra: mitotikus inhibitorok, 60 alkilezőszerek, antimetabolitok, közbeiktatott antibiotikumok, növekedési faktor inhibitorok, sejtciklus inhibitorok, enzimek, topoizomeráz inhibitorok, biológiai válasz módosítók, antihormonok és antiandrogének, emlősök túlburjánzással járó betegségeinek kezelésére.

8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény egy EGFR inhibitorral, VEGF inhibitorral vagy egy erbB2 receptor inhibitorral kombinációban történő alkalmazásra.

9. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény daganat kezelésre történő alkalmazásra a daganatban epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) expresszáló daganatsejtek differenciálódásának indukálásával.

10. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény az alábbiak kezelésére történő alkalmazásra emlősökben: NSCLC (nem kissejtes tüdőrák), hasnyálmirigyrák, gyerekkori rákos megbetegedések, agyi és egyéb, a humán papillóma vírus (HPV) által okozott vagy elősegített tumorok, endrometriumrák, glióma, melanóma,

HU 226 857 Β1

Barrett-nyelőcső (rosszindulatú előtti állapot) mellékvese rákok, neoplasztikus bőrbetegségek, valamint érelmeszesedés.

11. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény hasnyálmirigyrák kezelésére történő alkalmazásra gemcitabinnel történő együttes kezelés mellett.

12. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a készítmény tartalmaz egy kemoterápiás vagy immunterápiás szert is.

13. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény anti-EGFR és/vagy anti-EGF antitestekkel kombinációban történő alkalmazásra.

14. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény egy következő csoportba tartozó inhibitorral kombinálva történő alkalmazásra: MMP (mátrix metallo-proteáz), VEGFR (vascularis endoteliális növekedési faktor receptor), farnezil transzferáz, CTLA4 (citotoxikus T-limfocita antigén 4), erbB2, VEGFr-hez való Mab, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb és avb3 MAb.

15. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) blokkolására történő alkalmazásra.

16. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény EGFRvlll-at expresszáló tumorok kezelésére történő alkalmazásra.

17. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény rák kezelésére történő sugárzásérzékenyítőként vagy antihormon-terápiával kombinálva.

18. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény embernél daganatnövekedés gátlására sugárkezelésben.

19. A 4-18. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a polimorf dózis 1-7000 mg/nap.

20. A 19. igénypont szerinti készítmény, ahol a polimorfdózis 5-2500 mg/nap.

21. A 20. igénypont szerinti készítmény, ahol a polimorfdózis 5-200 mg/nap.

22. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a kristályos polimorfot olyan eljárással állítjuk elő, amely tartalmazza a N-(3-etinil-feniI)-6,7-bisz(2-metoxietoxi)-4-kinazolin-amin-hidroklorid alkoholt tartalmazó oldószerből történő átkristályosításának lépését.

23. A 22. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a kristályos polimorf előállítására szolgáló eljárásban az oldószer vizet is tartalmaz.

24. A 22. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a kristályos polimorf előállítására szolgáló átkristályosítási eljárás tartalmazza az alábbi lépéseket:

i) alkohol, víz és N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxietoxi)-4-kinazolin-amin-hidrokloridsó elegyét visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, és így oldatot állítunk elő;

ii) az oldatot mintegy 65-70 °C hőmérsékletre hűtjük, iii) tisztítjuk az oldatot; és iv) a tisztított oldatot tovább hűtve kicsapjuk a B módosulatot.

25. Szilárd formában orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény, amely tartalmazza a B-vel jelölt N-(3-etinil-fenil)-6,7-bisz(2-metoxi-etoxi)-4-kinazolinamin-hidrokloridsó kristályos polimorfját, amelynek röntgensugár-pordiffrakciós diagramján a jellemző csúcsok 20-ban kifejezve a következők: 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14, 26,91, amely mentes az A polimorf módosulattól és a 22-24. igénypontok bármelyikében ismertetett eljárással állítható elő.