TWI249528B

TWI249528B - Stable polymorph of N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof

Info

Publication number: TWI249528B
Application number: TW089123853A
Authority: TW
Inventors: Richard D Connell; James D Moyer; Michael J Morin; Shama M Kajiji; Barbara A Foster
Original assignee: Osi Pharm Inc
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2006-02-21
Also published as: CA2632556A1; HRP20020388B1; AU2009251148A1; EA200200546A1; PT1233948E; PL223486B1; IS2612B; KR20020063889A; DE60041415D1; CZ303897B6; CY1112671T1; SK5812002A3; CN100351241C; BR0015544A; EP2292233A2; EP2168581A2; RS51198B; CN1414954A; NZ518406A; PL355235A1

Description

1249528 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（i) 本申請案係申請2000年5月23曰入檔之美國臨時申請案第60/206,420號、2000年3月30日入檔之美國臨時申請案第 60/193,191號、及1999年11月u日入檔之美國臨時申請^第 60/164,907號之優點，其内文併入本文以供參考。本申請案全文參考多種刊物，爲了更詳盡描述有關本發明之技藝，因此，此等刊物全文併入本申請案以供參考。發明背景 N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喳唑啉胺之鹽酸或甲磺醯化型，成無水及含水型，可用在治療哺乳動物過度增生之疾病，例如癌症。在例20中，全文併入本文以供參考之1998年5月5日發佈之美國專利第5,747,498號，其係有關[6,7-雙（2-甲氧乙氧基 )-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔苯基）胺鹽酸鹽，該專利揭示其是致癌基因及原致癌基因之蛋白酪胺酸激酶erbB族，例如表皮生長因子受體（EGFR)之抑制劑，因而能用在治療人類增生之疾病’例如癌症。全文併入本文以供參考之PCT國際公告第WO 99/55683 號（PCT/IB99/00612, 1999年4月8日入檔）所述甲磺醯化型被指定爲一般結構型，其示於以下式1 : -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） , Γ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 )

其能用在治療增生之疾病，當與鹽酸鹽化合物比較時，其較佳是非經腸投藥法，亦即在溶液中具較大功咬。甲績Si化化合物在含水組合物中較鹽酸鹽化合物具更大溶解性，因此，甲磺醯化化合物易於根據非經腸投藥法傳送。然而，以固體投藥時，較佳趴爲鹽酸鹽化合物，例如以錠劑經口投藥。發明摘要 4 本發明係有關多晶型物，放選擇製備N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2 -甲氧乙氧基）-4-p套嗤淋胺鹽酸鹽多晶型物，[特別是穩定多晶型物]之方法。本發明亦有關N-(3-乙块苯基）-6,7 -雙（2-甲氧乙氧芙）^ 喳唑啉胺之鹽酸鹽或甲磺醯化型，無水或含水刑土及其各種多晶型物在治療哺乳動物之過度增生疾病，例如癌症t 新穎用途。 •—,--------,ΦΜ--------訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-

彡敘述圖1 A力子上較不穩定之鹽酸鹽多晶型物A的χ光粉末繞射圖案’其是在較大範圍示出第1尖蓁。圖2 ^力學上較不穩定之鹽酸鹽多晶型物A的X光粉末繞射圖案，其是在較小範圍示出更細部。圖3熱力學上較穩定之鹽酸鹽多晶型物B的X光粉末繞射圖案，其是在較大範圍示出第1尖条。圖4熱力學上較穩定之鹽酸鹽多晶型物B的X光粉末繞射圖案，其是在較小範圍示出更細部。 t明詳述所揭示内文是N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喳唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物，其所顯示之χ光粉末繞射圖案是在 2Θ角度中，於約6·26、12.48、13·39、ι6 96、2〇2〇、21.10、22.98、24·4ό、25.14 及 26.91表現特性秦。該多晶型物經X光粉末繞射圖案之特徵亦示於圖3。同時揭示一種組合物，其主要包括所顯示之χ光粉末繞射圖案是在2Θ角度中，於約6.26、12.48、13.39、16 9ό、 20.20、21.10、22.98、24.46、25.14 及 26 ·91表現特性条之 Ν-(3 -乙決苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物。N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4_峻2 啉胺鹽酸鹽亦在2Θ角度中，於約以下表3或表4所示之#領示X光粉末繞射圖案之特性蓁。且N-(3 -乙块笨基）-6 7雔甲氧乙氧基）-4-峻唑。林胺鹽酸鹽之多晶型物b型具有#方> 圖3之X光粉末繞射圖案之特徵。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）" ' '---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1249528 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明說明（同時亦揭示一種組合物，其包括至少7〇%重量比上一段所揭示特徵之N-(3-乙炔苯基）_6,7_雙（2_甲氧乙氧基）如查唑啉胺鹽酸鹽多晶型物B型。此组合物可包括至少75%重量比多晶型物B ;至少80%重量比多晶型物B ;至少85%重量比多晶型物至少90%重量比多晶型至少95%重量比多晶型物B ;至少97〇/〇重量比多晶型:至少98%重量比多晶型-物B ;或至少99%重量比多晶型物B。另外所揭示的是製備N-(3-乙炔苯基）_6,7_雙（2_曱氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物B的方法，並是在包本醇

及水的溶劑中將N-(3-乙炔苯基M，7_雙（2_曱氧乙氧幻I 喳唑啉胺鹽酸鹽再結晶。方法中，再結晶法所包含之步驟是： •熱回流之醇、水及Ν·(3-乙块苯基以丨雙^甲氧乙氧基）-4 - ρ奎峻淋胺鹽酸鹽以使·其形成、容、夜· b)將溶竦冷卻至約65至7〇°C ; 匀煢清溶液Γ及 d)進一步冷卻澄清溶液以）冗緞多晶型物]&。方法中’製備N-(3-乙块苯基）_6:7-雙（2_甲氧乙氧基M_ 喹唑啉胺鹽酸鹽之步驟是： . 將式6化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ τ-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528 A7 B7 五、發明說明（5 ) 與式4化合物偶合 C1

製備式6化合物是將式5化合物

5 -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在金屬鹼及溶劑懸浮液中加熱反應。製備式4化合物是經由氣化式3化>合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528

3· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外並知不用在治療哺乳動物過度增生疾病的醫藥组合物，JL實# » , /、、貝上I括治療上有效量之多晶型物Β及醫藥上可接党之載劑。 f醫木組合物可製成適於經口投藥。其可爲錠劑型。 =寺揭π冶療哺乳動物過度增生之疾病的方法，其包括冲又藥予違哺乳動物治療上有效量之多晶型物Β。、汶方法所把治療之癌症係選自腦癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、同癌、胰臟癌、乳癌、頭部癌·症、頸部癌症、食道癌知f邊腺癌 '結腸直腸癌、肺癌、腎性癌、腎臟癌、卵巢癌、婦科、學上之癌症及甲狀腺癌。 3方法亦把治療之癌症係選自非小型細胞肺癌（NSClC) 、難以治癒之卵巢癌、頭頸部癌、結腸直腸癌及腎癌。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法中’治療上有效之量是約〇〇〇1至約1〇〇毫克/公斤/ 天，或約1至約35亳克/公斤/天。方法中，治療上有效之量亦可爲約i至約7〇⑽毫克/天；約5至約2500毫克/天；約5至約2〇〇毫克/天；或約乃至約2〇〇毫克/天。另外揭示的是治療哺乳動物過度增生之疾病的方法，其 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1249528

包:ΪΓ該哺乳動物治療上有效量之多晶型物B與選自分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、戾入式抗生: 2因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、局部異構酶 =丨:生物反應調節物、抗激素、及抗雄性激素物質之 ^腫瘤劑的組合。同時揭示的是製備N♦乙炔苯基)_6,7•雙(2_甲氧乙氧基喳唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物B的方法，並包括之步驟是在包含醇的溶劑中將N♦乙炔苯基）·Μ•雙&甲氧乙氧基 )-4-4唑啉胺鹽酸鹽再結晶。方法中之溶劑可另含水。万法中，製備N-(3-乙炔苯基）_6,7_雙（2_甲氧乙氧基）-4. 4吐啉胺鹽酸鹽是將式6化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印一衣與式4化合物偶合 C1

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五、發明說明（8 方法中，製備式6化合物是將式5化合物 5 在金屬鹼及溶劑懸浮液中加熱反應。方法中，製備式4化合物是經由氯化式3化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 另外揭示的是製備申請專利範圍第1項之多晶型物B之方法，其包括之步驟是·· > a)將含有羥基之起始式3喳唑啉胺化合物取代氣化 -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528 A7 B7 五、發明說明（9 )

OH Η3α π3σ 〇 Ό

3 產生式4化合物 C1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H3c ΌΌ Η3σ

4 --------訂----- 其係在、亞硫醯氣、二氣甲烷及二甲基甲醯胺溶劑混合物 h 中反應， b)製備式6化合物 s'.

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528 A7 B7 五、發明說明（1〇) 疋京尤地彳于自起始之式5化合物

5 經濟部智慧財產局員工消費合社印 ±1 〃係' 爿^後者在金屬驗及溶劑懸浮液中加熱反應； C)式6化合物就地與式4化合物反應，其中式6化合物取代式4化合物中之氣產生N-(3-乙块苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽； d)在醇中，將N-(3-乙炔苯基）-6«，7-雙（2-甲氧乙氧基）-扣峻"坐琳胺鹽酸鹽再結晶成多晶型物B型。此方法中，可羞含有氫氧化鋼、水溶液；碳酸氫鈉水溶液 ’氣氧化鉀水溶液；碳酸氫鉀水溶液；碳酸鉀溶液；碳酸納水;谷液，或其混合物中中止取代氯化作用。另所揭示之方法是經由再結晶^製備Ν-(3-乙炔苯基）一 6雙（2-甲氧乙氧基）_4-峻唆4胺鹽酸鹽之多晶型物Β，其包括之步驟是： a) 加熱回流之醇、水及Ν-(3 -乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽以形成溶液； b) 將溶液冷卻至約65至70°C ;

乂—----------A__w^--------訂---------線 (靖先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1249528 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11) C)澄清該溶液；與 d)更進一步冷卻澄清之溶液以沉澱多晶型物B。另外揭示主要包括N-(3 -乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基 )_ 4 -。套峻琳胺鹽酸鹽之多晶型物A的組合物，其特徵是以下示於圖1之X光粉末繞射圖案之尖蓁。同時揭示主要包括N-(3 -乙炔苯基）-6,7-雙（2 -甲氧乙氧基 )-4_喳唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物A的組合物其特徵是示於以下表1或表2之尖蓁。亦會揭示本文任一化合物之藥原。另有揭示引發腫瘤細胞分化之方法，其包括將細胞與有政f之文中所揭示的化合物或組合物接觸。同時揭示治療NSCLC(非小型細胞肺癌）、兒科惡性瘤、人類乳頭狀病毒（HP V)所導致或造成之腫瘤、黑色素瘤、巴瑞特氏食道（惡性前徵候）、腎上腺及皮膚癌與自體免疫、 ’生性皮膚病與哺乳動物之動脈硬化之方法，其包括投藥予該哺乳動物治療上有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種N-(弘乙炔苯基）_6,7_雙（2_甲氧乙氧基卜4_峻 <琳胺及其醫藥上可接受之無水及水合型的鹽。本治療法可另外包括舒減劑或新佐劑/佐劑單一療法.a、包括阻斷表皮生長因子受體（EGFR)。或本方法亦可用在治療表現EGFRvIII之腫瘤。本方法可另外包括與任一種化學療法及免疫療法之組厶法；或以抗-EGFR及抗-EGF抗體中之一者或二者治療=二投藥予該哺乳動物選自包括MMP(基質-金屬-蛋白酶）或本紙張尺規格----------_ ^----r----------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528 A7 ---------- 五、發明說明（12) VEGFR(血管内皮生長因子受體卜法呢基轉移酶、CTLA^ 胞毒T-淋巴球抗原4)及erbB2之抑制劑，對VEGFr之MAb、 rhuMAb-VEGF、erbB2 MAb及 avb3 Mab。所用醫藥化合物可爲癌症治療之放射線敏化劑或與抗激素治療組合，或在放射治療療程中抑制人類腫瘤生長。另所揭示的是化學預防曝露於太陽之皮膚區域的基底或鱗狀細胞癌或對該癌是高危險群之人們的方法，該方法包括投藥予該人治療上有效量之醫藥组合物，該組合物包括至少一種N-(3 -乙炔苯基）_6,7-雙（2-甲氧乙氧基心喹唑淋胺，及其醫藥上可接受之無水與水合鹽。另外是引發腫瘤中腫瘤細胞分化之方法，其包括將細胞與有效量之至少一種N-(3 -乙決苯基）_6,7-雙（2-甲氧乙氧基 )-4-喹唑啉胺化合物，及其醫藥上可接受之無水及水合鹽接觸。因此，本發明之目的是提供方法以製備HC1型之N_(3_乙炔苯基）-6,7 -雙（2-甲氧乙氧基）_4-Ρ查吐琳胺鹽酸鹽（式2): ---I--------· I------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528 A7 五、發明說明（13)

、0 -〇 H3C〆 •HC1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2(多晶型物A及B型） $之更適用於錠劑並經口投藥及主要包括穩定多晶型物（夕曰曰型物B)與此種多晶型物b型化合物和主要爲純型之中間物多晶型物A。本發明另一目的是提供此穩定多晶型物B型以作爲醫藥上經口投藥之組合物。 · 由於變異悻將影響有效劑量含量及投藥方式，因此，鹽酸鹽化令物之穩定性關係到治療病患之用途。咸發現(弘 =炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧·基）-4_喹唑啉胺鹽酸鹽有兩夕夕晶型怨，多晶型物A及B。此與具三種多晶型態之甲磺醯化化合物（甲磺醯化多晶型物A〔 B及c)不同。鹽酸鹽之多晶型物B被發現是熱力學上最穩定及最希望之型式，本發明包括幾乎完全純的多晶型物B型及幾乎完全純型之多曰^ 型物B之醫藥組合物，特別是錠劑型及選擇製備化合物之= 法。美國專利第5,747,498揭示之鹽酸鹽化合物實際上包括多 16- 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 ▼U— 1----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528 A7 B7 五、發明說明（14) 晶型物A及B的混合，由於其部份減低穩定性（亦即由於多晶型物A組份），因此與甲磺醯化之鹽型比較，其並不適於錠劑。更特定g之’本發明係有關N - (3 -乙块笨基）_ 6，7 -雙（2 **甲氧乙氧基）-4-喳唑啉胺鹽酸鹽化合物及製備高產量之穩定型B之方法。咸發現N-(3 -乙決苯基）-6,7 -雙（2-甲氧乙氧基 )-4-喹唑啉胺甲磺醯化鹽至少有三種多晶型物，其具不同X 光粉末繞射圖案，以增加之穩定性命名爲A、B、及C。鹽酸鹽多晶型物八（八1及八2)及ΜΒ,ΚΒ」型之X光粉末繞射圖案示於下圖1-4:圖1及圖3之圖形是以較大範圍完全顯示A 與B之個別第一尖蓁，圖2及圖4之圖形是以較小範圍顯示各個A與B更詳細之全圖。上述圖1-4之X光繞射圖案所含數據製成以下表ι-4之表格：

表：1多晶型物A 陽極：（：11-波長1:1.54056波長2:1.5443 9(相對強彦」^^_) 範圍#卜偶合：3.000至40.000階段大小：〇·〇40階段時間： 1.00平滑寬度：0.300閾値：1.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線秦經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d(A) I(rel) d(A) I(rel) d㈧ I(rel) d(A) I(rel) Γ d(A) I(rel) 15.82794 100.0 6.63179 1.7 4.54453 4.8 3.61674 8.2 2.91238 3.5 14.32371 3.9 5.84901 2.1 4.19685 4.7 3.50393 9.3 2.73148 3.7 11.74376 1.5 5.69971 2.3 4.16411 4.4 3.40200 6.0 2.60193 1.8 11.03408 1.2 5.46922 1 2.4 3.97273 4.7 3.35174 5.3 2.48243 1.3 10.16026 1.4 5.21396 3.6 3.91344 12.4 3.29005 4.2 2.40227 2.2 8.98039 13.1 4.80569 3.5 3.78223 24.2 3.05178 7.1 2.31297^ ——-_ 1.7 7.85825 7.8 4.70077 12.2 3.67845 8.8 2.97750 3.0 --— ------- -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528 發明說明（15

表：2多晶型物A 長 1 : 1.54056 波長 2 : 1.54439(相复〇範圍#1-偶合：3.000 至 40.000 階小： L00平滑寬度：0.300閾値：1.0 ·

I 1.ZJI /•δ 15.502 U.Z 24.1/5 8.8 30.007 3.0 表：3多晶型物Β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣陽極：Cu-波長1 : 1·54056波長2 : 1.54439(相對強度：0^^ 範圍#1-偶合：3.000至40.040階段大小：0.040階段時間： 1·〇〇平滑寬度：0.300閾値：1.0 d㈧ I(rel) d(A) I(rel) d(A) I(rel) d(A) I(rel) d(A) 14.11826 100.0 5.01567 2.5 3.86656 4.8 3.23688 0.9 2.74020 1.7 11.23947 3.2 4.87215 0.7 3.76849 2.3 3.16755 1.5 2.6926? — 1.7 9.25019 3.9 4.72882 1.5 3.71927 3.0 3.11673 4.3 2.58169 1.5 7.74623 1.5 4.57666 1.0 j.ojojZ 6.8 3.07644 1.4 2.5104Γ 7.08519 6.4 4.39330 14.4 3.53967 10.0 2.99596 2.1 2.47356 1.0 6.60941 9.6 4.28038 4.2 3.47448 3.7 2.95049 0.9 2.43974 —--——_ ~-—. 0.6 5.98828 2.1 4.20645 14.4 3.43610 3.9 2.89151 1.6 2.41068 *------ 1.1 5.63253 2.9 4.06007 4,7 3.35732 2.8 2.83992 2.2 2.38755 1.4 5.22369 5.5 3.95667 4.5 3.31029 5.6 2.81037 2.4 2.359lT - 1.7 -18 .> ^ I I ------lit---I----- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528 A7 B7 0.500) 階段時間

五、發明說明（16)

表：4多晶型物B 搜·查丄SlL-波長1 : 1.54056波長2 : 1.54439(相對卜 ^i 範圍#1-偶合：3.000至40.040階段大小：〇.〇4〇 i.0〇平滑寬度：0.300閾値：1.〇當然，X光粉末繞射圖案僅是多種方法中之一種用於描述包括N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4〇奎唑啉胺鹽酸鹽化合物原子排列之特徵，其它此技藝中所熟知之方法，例如單晶X光繞射法可用以證明樣品，組合物或其它製劑中N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）_4_喹唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物B的存在。本發明係有關N-(3 -乙炔苯基）_6,7-雙（2-甲氧乙氧基）_4_ 喹唑琳胺鹽气鹽之多晶型物B化合物，其顯示之X光粉末繞射圖案特性条是在2Θ角度中於約6.26、12 48、1 3 39、ι6.& 、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14 及 26.91 表現。本發明亦有關N-(3-乙炔苯基）-6,7•雙（2-甲氧乙氧基）喹唑啉 —r--------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1249528 A7 五、發明說明（17 ) B7 ，鹽酸鹽多晶型物，其所顯示之X光粉末繞射圖案特性泰疋在2Θ角度中於約示於上表4之値表現。本發明亦有關Ν-(3·乙炔苯基）_6，'雙（2_甲氧乙氧基喹唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物Α化合物，其顯示之X光粉末繞射圖案特性拳是在2〇角度中於約5.58、9.84、1 1.25、is.% 22·70、23.50、24.18、24·59、25.40 及 29.24 表現。同時 ’本發明·係有關Ν-(3_乙炔苯基l·6,7-雙（2_甲氧乙氧基喳唑;f胺鹽酸鹽之多晶型物，其顯示之X光粉末繞射圖案特性条是在2Θ角度中於約示於上表2之値表現。N-(3-乙炔苯基）_6,7•雙（2_甲氧乙氧基奎唑啉胺鹽酸鹽 <幾乎完全純型的多晶型物B(式i化合物）是根據本發明法製備，其步驟是； 1)將具有輕基之起始喹唑胺化合物{式3)取代氣化：頁訂

OH H3C、經濟部智慧財產局員 X 消費合作社印製 h3ct 、〇

3 其係以例如將其在亞硫醯氣、二氯甲烷、及二甲基甲醯胺溶劑混合物中反應，最後再以氫氧化鈉或碳酸氫鈉水溶液中止反應。所製造以氯取代羥基之式4化合物具有高產量； -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528 A7 B7 五、發明說明（18 C1 h3c. h3c .0

2)製備式6化合物

6 係由式5起始物質而得經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

5 ^-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528

五、發明說明（19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取八係將後者在含於甲笨之Na0H(或K0H，或組合）懸浮液加熱反應而得； 3) 將式6化合物與步驟丨之式4化合物反應，其中式6化合物取代氣產生97%產量之N_(3_6炔苯基）_6,7_雙（2_甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽（式2化合物）。 4) 在包括醇（例如2B-乙醇）及水之溶劑中，將式2化合物（包括多晶型物A及多晶型物B)再結晶成更穩定之多晶型物b ’其一般爲咼產量，例如，約8 5 %。因此’本發明係有關製備Ν·(3_乙炔苯基）·6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喳唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物Β之方法，其包括在包括醇及水的溶劑中乙炔苯基卜6,7_雙（2-甲氧乙氧基）-4-喳唑啉胺鹽酸鹽再結晶化。在一具體實施例中，該方法包含之步驟是加熱回流之醇、水及N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喳唑啉胺鹽酸鹽以形成溶液；將溶液冷部至約65至70 C ;澄清該溶液；更進一步冷卻該澄清溶液以沉澱多晶型物B。具體實施例中之醇是乙醇。較佳具體實施例中乙醇對水之比例是約4 : 1。當然，其它低碳醇，例如CrC4醇，亦適用於再結晶多晶型物b，當需要時則將醇對水之比例加以調整。另一較佳具體實施例中，所含被再結晶之化合物之量相對於溶劑總體積是重量對體積比例爲約0.05。一具體實施例中，製備仏（3_乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽是將式6化合物與式4化合物偶合。另一具體實施例中，製備6化合物是將式5化合物於金屬驗及溶劑懸浮液中加熱反應。 ____________ -22 - 本纸張尺度適用中國國豕ί示準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ··----^-------------------------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1249528 A7 ^------- B7 —____ 五、發明說明（2。) " ~ -具體實施例中’製備式4化合物是將式3化合物氯化，其係將後者在亞硫酿氯、二氯甲境及二甲基甲驢胺溶劑混 ^物中反應，再以氫氧化鈉水溶液中止反應。或可以碳酸氫納水溶液取代氫氧化鈉溶液。本發明係有關經上述方法所製備之Ν'%乙炔苯基卜6，' 雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物B。在具體男％例中’··製備多晶型物B是使用本文所描述之起始物質。在較佳具體實施例中，製備多晶型物B是將本文所述起始物貝以文中所述方法及以下範例中之試劑及條件反應。二般合成法已發現N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑，林胺鹽酸鹽具兩種不同之無水多晶型物A及B。不同多晶型物之製造法是將各個組份根據以下流程圖反應：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1 r --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528 A7 B7 五、發明說明（21 ) 如同前述美國專利第5,747,498 =過度：生'疾病，其包括治療上有效量之Ν·(3= 二6’7又(2_甲虱乙氧基Μ-喳唑啉胺鹽酸鹽或甲磺醃化型，及醫藥上可接受之載劑。本又所提及之，，本發明化合物，，一詞較佳是乙基）6,7-雙（2-甲氧乙氧基）_“奎唆4胺鹽酸鹽之多晶型物b 土 ’但其意並非用以排除甲磺醯化型及其三種多晶型物，或鹽酸鹽型（多晶型物A，或鹽酸鹽型之多晶型物B和A混合物或化合物其它非晶型物。此、又中所用”治療，，一詞，除非另有所指，否則是指對此詞所用之疾病或病症，或此疾病或病症之一或多種徵候能予以逆轉、舒緩、抑制其發展或預防之。文中所用，，治療法，，一詞，如同就在上文所定義之，，治療，，，意爲治療之作用\ 文中所用不正常之細胞生長，，意指細胞生長未依賴正常調節機制（例如喪失接觸抑制），其包括正常細胞之異常生長及異常細胞之生長。此包括但不限於異常生長之：（丨）表現活化之Ras致癌基因之良性及惡性腫瘤細胞（腫瘤）；（2) 良性及惡性腫瘤細胞，其中由於另一基因之致癌基因突變之結果而活化Ras蛋白質；（3)其中Ras活化發生異常之其它增生性疾病的良性及惡性細胞。此種良性增生之疾病範例有牛皮癖、良性攝護腺過度肥大、人類乳頭狀瘤病毒（HPV) 、及再狹窄化。文中所用”異常細胞生長，，亦是有關並包括 24- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 ^ 0^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249528 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22 ) 由於法呢基蛋白質轉移酶、蛋白激酶、蛋白磷酸酶、脂質激酶、脂質鱗酸酶之活性，或活性或轉綠因子，或細胞内或細胞表面受體蛋白所造成良性及惡性細胞之異常生長。 [6,7 -雙（2-甲氧乙氧基）ϊτ奎哇休-4-基]-(3-乙块苯基）_胺鹽酸鹽，較佳爲穩定之多晶型物Β型，能另外用於治療多種其它人類腫瘤，其包括由EGFR刺激訊息轉導路徑所活化之過度增生細胞，其係經由過度表現（例如因一或多種改變之轉錄、改變之mRNA降解或基因擴大）EGFR蛋白本身、EGFR 會與之形成活性異二聚體之另一受體蛋白、或活化egfr( 例如EGF、TGFa、兩性邊條曲菌素（amphiregulin)、β-動物纖維素、肝素結合EGF、或表皮邊條曲菌素（epirequlin)或異二聚作用之受體的配位體之一，或因依賴或部份依賴由細胞外配位體、細胞内訊息轉導路徑和/或遺傳之改變或多晶型現象加以活化而造成胺基酸取代作用而製造出增加或配位體非依賴性活性之”正常” EGFR蛋白含量之活性（例如 EGFRvIII，阿奇（Archer) G.E·等人（1999)臨床癌症研究5 : 2 646-26 52)。此種包括良性及惡性之腫瘤包括腎性（例如腎臟、腎細胞癌、或腎盂癌）、肝臟、腎臟、膀脱（特別是侵入性腫瘤、乳房（包括女性素受體陰性及陽性腫瘤、和普體酮受體陰性及陽性腫瘤）、胃、食道（包括巴瑞特氏黏膜、鱗狀細胞癌及腺癌）、喉、卵巢、結腸直腸（特別是深部之侵入性腫瘤），包括肛門，攝護腺、胰臟、肺臟（特別是非小型細胞肺癌（NSCLC)腺癌、大細胞腫瘤及鱗狀細胞痒，同時還有與NSCLC腺癌及鱗狀細胞癌有關之反應性（轉狀一 r. 裝--------訂--------- ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25-

1249528 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23 ) 化生及炎症異型）及癌前（就地之異常與癌症支氣管損害）、婦科，包括女陰、子宮内膜、子宮（例如肉瘤）、子宮頸、陰道、女陰、及輸卵管癌，甲狀腺、肝癌、皮膚癌、肉瘤、腦部腫瘤，包括神經膠母細胞瘤（包括多形神經膠母細胞瘤）、星細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及腦下腺腺瘤、及各種其它頭部與頸部腫瘤（特別是鱗狀細胞癌），及以上各種之轉移。 [6,7-雙（2-曱氧乙氧基）喹唑啉基H3 -乙炔苯基）_胺鹽酸鹽，較佳爲穩定之多晶型物B型，亦能用在治療各種其它包含過度增生之細胞的人類增殖之病症，其係由能經EG;Fr 刺激之訊息轉導路徑所活化，例如哺乳動物中皮膚（例如牛皮癖）或攝護腺（例如BPH)、慢性胰臟炎、或騰管上皮之反應增殖，或腎臟病（包括增生之絲球體性腎炎及糖尿病引發之腎病），該組合物包括治療上有效量iN_(3-乙炔苯基）_ 6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽，較佳爲多晶型物 B型，及醫藥上可接受之載劑。此外，包括根據本發明所製化合物之醫藥組合物能用在預防哺乳動物胚細胞移植，該組合物包括治療上有效量之 N-(3-乙块苯基）-6,7_雙（2_甲氧乙氧基）_“奎唆琳胺鹽酸鹽，較佳爲多晶型物B型，及醫藥上可接受之載劑。 ^ [6,7-雙（2-甲氧乙氧基）喳唑啉-4-基]_(弘乙炔苯基胺鹽 I鹽，較佳爲％足之多晶型物B型，亦能用在治療由egFr 刺激訊息轉導路徑活化細胞之其它疾病，其係經由過度表現（例如因一或.多種改變之轉錄、改變imRNA降解或= ---r---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -26- 1249528 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- A7 五、發明說明（24) 擴大)EGFR蛋白本身、EGFR會與之形成活性異二聚體之另一受體蛋白、或活化EGFR(例如EGF、TGFa、兩性邊條曲菌素、β-動物纖維素、肝素結合EGF、或表皮邊條曲菌素）或異二聚作用之受體的配位體之一，或因依賴或部份依賴由細胞外配位體、細胞内訊息轉導路徑和/或遺傳之改變或多晶型現象加以活化而造成胺基酸取代作用因而製造出增加配位體非依賴性活性之，，正常”；£(}1；11蛋白含量之活性（例如EGFRvIII，阿奇G.E·等人（1999)臨床癌症研究5 : 2646_ 2652)。此種病症包括神經元、神經膠質、星細胞、下視丘、及其Έ：腺體、巨噬細胞、上皮、基質、或裂殖腔類，其是有關於經EGFR之異常或，，正常，，功能、表現、活化或傳& 。此病症可另外包括經EGF(或活化£(}1?尺或異二聚受體之其它配位體）調節之脂肪細胞之脂肪形成、骨骼再吸收、下視丘之CRH釋出、肝臟之脂防堆積、τ細胞增生、皮膚組織之增生或分化、角膜上皮組織之增生或分化、巨噬細胞之趨化性或呑噬作用、星形神經膠質增生、傷口癒合、多事之腎臟病、肺上皮細胞之增生或分化（例如與氣喘之氣道改造或組織修補有關者）、發炎性關節炎（例如，風濕性關結炎、與全身性紅斑性狼瘡有關之關節炎、牛皮癬性關節炎^ 、睪丸雄性素之製造、胸腺上皮細胞之增生、子宮上皮細胞^增生、血管生成、細胞存活、細胞纖滅、犯⑸活化、血官平滑肌細胞增生、再狹窄化或肺液分泌。 [M-雙（2-甲氧乙氧基）如坐啉+基]介乙块苯基）_胺鹽酸鹽，較佳爲穩定之多晶型物㈣，亦能用在治療白血病( 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---r_----------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1249528

J—π----------------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ______ 五、發明說明（26 ) 之NSCLC(非小型細胞肺癌）、小兒科惡性瘤、子宮頸及其它由人類乳頭狀瘤病毒（HP V)所導致或促進之腫瘤、黑色素瘤、巴瑞特氏食道（惡性前徵候）與腎上腺和皮膚癌及自體冗疫和贅生性皮膚病，例如蕈狀黴菌病，在哺乳動物，同時能用在化學預防皮膚之基底或鱗狀細胞癌，特別是曝露於陽光之皮膚區域或已知是該癌症高危險性之人們。此外 ’由於表皮生長因子與動脈硬化斑有關之血管平滑肌細胞的過度增生相關連，因此上述化合物能用在治療動脈硬化 (G.E·比信（Peoples)等人，Proc. Nat· Acad. Sci· USA 92 : 6547-655 1，1 995) 〇本發明化合物是致癌基因及原致癌基因蛋白質酪胺酸基酶之erbB類，例如表皮生長因子受體（EGFr)、erbB2、her3 、或HER4之有效抑制劑，因此其均適於在哺乳動物，特別是人類，當爲抗增生劑之治療用途（例如抗癌症劑）。本發明化合物亦爲血管生成和/或脈管生成之抑制劑。本發明化合物亦可用在治療其它疾病，在此疾病中包含與各種蛋白質酪胺酸激酶有關之異常表現配位體/受體交互作用或活化或傳訊現象。此疾病包括神經元、神經膠質、星細胞、下視丘、腺體、巨噬細胞、表皮細胞、基質、或裂殖腔之病症，在此病症中包括erbB酪胺酸激酶之異常功能、表現、活化或傳訊。此外，本發明化合物對炎症、血管形成及免疫性疾病具治療效用，此等疾病包括能被本發明化合物抑制之二種已證實及仍未被證實之酪胺酸激酶。除了以該化合物直接治療上述病症外，在此等病症中之 •---二--------裝--------訂-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -29 - 1249528

五、發明說明（27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 效用及治療與一般用途是可當爲舒緩劑或新佐劑/佐劑之單一治療劑、阻劑表皮生長因子受體（EGFR)及用在治療表現科學文獻中所述（例如DK莫斯科特洛（Μ〇scate 11 〇)等人。

Cancer Res. 55 : 5536-5539，1995)EGFR變異體 EGFRvIIl 之腫瘤’其並能與化學治療及免疫治療組合。如同下文更詳盡之敘述，治療亦可能與抗_EGFR及抗-EGF抗體組合或與MMP(基質-金屬-蛋白酶）、其它酪胺酸激酶，包括vegfr( 血管内皮生長因子受體），法呢基轉移酶、ctla4(胞毒T-淋巴球抗原J及erbB2之抑制劑組合。其它治療劑包括對 VEGFr之MAb ’及其它與癌症有關之抗體，包括rhuMAb_ VEGF(基因技術（Genentech)，第 III期），erbB2 MAb可使用赫塞丁（Herceptin)(基因技術，第πΐ期）或avb3 MAb可使用維它辛（Vitaxin)實用分子改革/中間免疫（AppHed

Molecular Evolution/Medlmmune，第 II期）。本發明亦有關醫藥組合物及治療哺乳動物上述任一病症之方法’其包括投藥予該哺乳動物治療上有效量之N _ (3 -乙炔苯基）-6,7-雙（2 -甲氧乙氧基）_4_喳唑啉胺，較佳爲鹽酸鹽之多晶型物B型，及醫藥上可接受之載劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組合治療此活性化合物可以單一治療劑使用，或可包含一或多種其它物質及治療劑，例如抗-EGFR及抗-EGF抗體組合劑或與MMP(基質-金屬-蛋白酶）、其它酪胺酸激酶，包括vegFR (血管内皮生長因子受體）、法呢基轉移酶、CTLA4(胞毒T-淋巴球抗原4)及erbB2之抑制劑，和對VEGFr之MAb、與其 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) " ~一" 1249528

五、發明說明（28) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ^與癌症有關之抗體，包括rhuMAb-VEGF，erbB2 MAb、或avb3組合。因此，此活性化合物可與一或多種其它抗腫瘤物質使用，例如選自例如有絲分裂抑制劑，例如長春花鹼；烷基化劑，例如順鉑劑、羰基鉑劑和環磷醯胺；抗代謝物，例如 >氟尿嘧啶、阿糖胞苷及羥基脲，或例如歐洲專利申請案第239362中所揭示較佳抗代謝物之一，例如士（5_[士（3,4_ 一虱-2-曱基-4-氧喹唑啉基甲基）_士甲胺基]_2_嘍吩曱醯基-L-縠胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；崁入式抗生素，例如亞德里亞黴素（adriamyCin)及博菜黴素 (ble〇mycin);酶，例如干擾素；及抗激素；例如抗_女性素，例如諾娃達®(N〇lvadeX®)(提摩斯酚（tamoxifen))或，例如抗雄性素，例如卡梭達@(Cas〇dex@)(4，_氰基-3_(4_氟苯基磺醞基）-2-羥基-2-甲基-3，-(三氟甲基）丙醯苯胺）。另一具體實施例中，本發明化合物可以文中所述組合物於治療法中與抗血管形成劑，例如MMp_2(基質_金屬蛋白酶-2)抑制劑、MMP-9(基質_金屬蛋白酶_9)抑制劑、和/或 C〇X-II(環氧化酶π)抑制劑聯合投藥。用在組合治療及文中所述醫藥組合物時，本發明化合物及化學治療劑或其它能用在抑制異常細胞生長之藥劑（例如其它抗增生劑、抗血管形成劑、訊息轉導抑制劑或免抑系統增強劑）之有效量，可由一般熟諳此藝者，根據文中所述化合物及已知或所述用於化學治療劑或其它藥劑之有效量而訂定。用在此治療及組合物之調配物與投藥途徑可根據本文所述包括單二活性 —Γ-------^^褒--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -31 - 1249528 A7 B7 五、發明說明（29 ) 劑之本發明化合物的組合物及化学治療劑或其它藥劑所提供之资％。〜本發明亦有關製造用在治療哺乳動法中的化合物，其包括投疾届万 Ν π w 栾丁该哺乳動物治療上有效量之 ==7-雙a甲氧乙氧基)“奎爾鹽❹ 與瓦組合，該抗腫瘤劑係選自包括有絲 _ 、权基化劑、抗代謝物劑、嵌入式抗生素、生長因子: 劑、細胞週期抑制劑Hm 王长U子抑制局4異構酶抑制劑、生物反岸調節物、抗激素、及抗雄性素物質。物反尤本化合物亦可在癌症治療中當爲放射素治療组合使用。輔佐放射治療之參數範例在PCT;= 訂 10741卜其於1999年11月25日公告於國際公告案第_ 99/60023唬，該揭示文併入本文以來。 a “ m -h x%\ jl ^ ’、乂考以此》口療模式腳，i如抑制腫瘤生長時，使用“1〇〇 Gy放射劑量，較佳疋Μ 土 / 5〇笔克醫樂化合物耳葬纟，較佳用藥療程是—星期至少五天’使用約二至十星期。、因此’本發明另是有關在哺乳動物抑制異常細胞生長的万法，此方法包括投藥予該哺乳動物定量之本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物或藥原，將之與放射治療組合使用，其中定量之化合物、冑、溶劑化物或藥原與放射治療組合使用能有效抑制哺乳動物之異常細胞生長。投藥放射治療之技術是此技藝中已知者，此技術可用在本文所述之組合治療。抗血管形成劑，例如MMP-2(基質_金屬蛋白酶2)抑制劑、 32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1249528 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（30 ) MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑、和COX-II(環氧化酶II) 抑制劑，可與本發明化合物在本文所述方法及醫藥組合物中連合使用。有效之COX-II抑制劑的範例包括西林布萊斯τΜ (celebrextm)(阿雷可西（alec〇xib))、凡德可西（Valdec〇xib) 、和若福可西（rofecoxib)。有效之基質金屬蛋白酶抑制劑的範例被述於WO 96/33 172(1 996年10月24日公告）、WO 96/ 27583(1996年3月7日公告）、歐洲專利申請案第97304971.1 號（1997年7月8月入檔）、歐洲專利申請案第993 〇8617 2號 (1999年10月29日入檔）、WO 9 8/0 7697(1998年2月26日公告 )、WO 98/035 16( 1 998年 1 月 29 日公告）、WO 98/349 1 8(1 998 年8月13日公告）、WO 9 8/3 4915(1998年8月13日公告）、WO 98/3 3768(1998年8月 6 日公告）、WO 98/3 0566(1998年 7 月 16 曰公告）、歐洲專利公告606,046( 1994年7月13日公告）、歐洲專利公告931，788(1 999年7月28日公告）、WO 90/057 19 (1990年5月31日公告）、w〇99/52910(1999年10月21日公告 )、WO 99/52889(1 999年 10月 21 日公告）、WO 99/29667(1999 年ό月17日公告）、PCT國際申請案第PCT/IB98/0 1 1 1 3( 1 998 年7月21日入檔）、歐洲專利申請案第993〇2232 1號（1999年3 月25曰入檔）、英國專利申請案第9912961 1號（1999年6月3 曰入檔）、美國臨時申請案第6〇/148,464號（1999年8月12曰入檔）、美國專利5,863,949( 1999年1月26曰發佈）、美國專利5,861，510(1999年1月19日發佈）、及歐洲專利公告7 8 〇，3 8 6 (1997年6月25曰公告），所有專利全文併入本文以供參考。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑是對MMP-1具少許或無抑制 ..^--------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33- 1249528 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 —-______B7 五、發明說明（31 ) 活性者。更佳者爲相對於其它基質-金屬蛋白酶（亦即 MMP-1、MMP_3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8 、MMP-10、ΜΜΡ·η、MMP-12、及 MMP_13)其會選擇抑制 MMP-2和 /或 MMP-9。能用在本發明之某些特別MMP抑制劑範例爲AG-3340、 R0 3 2-3555、RS 1 3-0830、及下列化合物： 3- [[4-(4 -氟基-苯氧基）-苯磺醯基]羥基胺曱醯基-環戊基）-胺基]-丙酸； 3 -外向-3-[4-(4-氟基-苯氧基）-苯磺醯基胺基]_8_呤-雙環 [3 · 2 · 1 ]辛坑-3 -叛酸無基驢胺； (2R，3R)l-[4-(2-氣基-4-氟基-芊氧基）-苯磺醯基]_3_羥基-3-甲基-六氫吡啶-2-羧酸羥基醯胺； 4- [4-(4 -氟基-苯氧基）-苯續§4基胺基]-四氫-p比喃-4-複酸經基醯胺； 3- [[4-(4_氟基-苯氧基）-苯續gf基]-(1-經基胺曱酿基-環丁基）-胺基]-丙酸； 4- [4-(4 -氣基-苯氧基）-苯續醯基胺基]-四氫-被喃-4-瘦酸經基醯胺； (R) 3-[4-(4 -氣基-苯氧基）-苯績醯基胺基]-四氫-p比喃-3-羧酸羥基醯胺； (2R，3R) 1-[4-(4 -氟基-2-甲基-爷氧基）-苯石黃醯基]-3-¾基- 3-甲基-六氫吡啶-2-羧酸羥基醯胺； 3-[[4-(4 -氟基-苯氧基）-苯確醯基]-(1-羥基胺甲醯基-1—甲基 -乙基）-胺基]-丙酸； -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）厂---r--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249528 A7 ---------B7__ 五、發明說明（32) "'—- 3_[[4-(4-氟基-苯氧基）_苯磺酿基]_(4_經基胺甲酿基_四氫_ 17比喃-4 -基）-胺基]_丙酸； 3-外向d-[4_(4_氣基-苯氧基）_苯磺醯基胺基]_8_噚-雙環 [3.2.1] 辛烷-3-羧酸羥基醯胺；内向;3-[4-(4-氟基-苯氧基）·苯磺醯基胺基;M-噚-雙環 [3.2.1] 辛烷-3-羧酸羥基醯胺；與 W 3-[4-(4-氟基-苯氧基）·苯磺醯基胺基]_四氫_吱喃d邊酸羥基醯胺；及泫化合物醫藥上可接受之鹽和溶劑化物。其它抗血管形成劑，包括其它c〇X-n抑制劑及其它ΜΜρ 抑制劑亦可用在本發明。本發明化合物亦可與訊息轉導抑制劑一起使用，例如可抑制EGFR(表皮生長因子受體）反應之其它藥劑，如egfr 抗、EGF抗體、及其它EGFR抑制劑分子；veGF(血管内皮生長因子）抑制劑，例如VEGF受體及可抑制VEGF之分子，和erbB2受體抑制劑，例如結合至erbB2受體之其它有機分子或抗體，例如赫西柏丁 tm(HErcEPTIntm)(美國加州南舊金山之基因技術公司）。 EGFR抑制劑敘述於例如W〇95/1 9970(1995年7月27曰公告）、WO 98/1445 1(1998年 4月 9 日公告）、WO 9 8/0243 4(1998 年1月22曰公告），其它化合物則敘述於美國專利5,747,498 (1 998年5月5曰發佈），此等物質可用於本文所述本發明中 ° EGFR-抑制劑包括但非限於單株抗體C225及抗-EGFR 22Mab(美國紐約，组約因克隆系公司（imCi〇ne Systems 本紙張尺錢财_ v I --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528 A7 _____B7___ 五、發明說明（33) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Incorporated of New York))、ZD- 1 839化合物（阿斯卓辛尼卡（AstraZeneca))、BIBX- 1 382(波林吉因結漢（Boehringer

Ingelheim))、MDX-447(美國紐澤西，阿南得曼達瑞公司 (Medarex Inc· of Annandale))、和〇LX-103(美國紐澤西，白宮站默克公司（Merck & Co. of Whitehouse Station)、 VRCTC-310(凡技術研冗公司（Ventech 合母素（麻薩諸基’霍金頓沙若珍公司（Seragen Inc. of Hopkinton))。此等及其它EGFR抑制劑可用在本發明中。 VEGF抑制劑，例如SU-5416及SU-6668(美國加州，南舊金山蘇珍公司（Sugen Inc.))亦可與本發明化合物組合使用。VEGF抑制劑敘述於例如w〇 99/24440( 1999年5月20日公告）、PCT國際申請案PCT/IB99/00797(1999年5月3日入檔）、WO 95/2 1613(1995 年 8 月 17 日公告）、WO 99/61422(1999 年12月2日公告）、美國專利5,834,504(1998年11月1〇日發佈經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )、WO 98/50356(1998 年 11 月 12曰公告）、美國專利 5,883,113 (1999年3月16日發佈）、美國專利5,886,020(1999年3月23曰發佈）、美國專利5,792,783(1998年8月11曰發佈）、w〇 99/103 49(1 999年 3月 4 日公告）、WO 97/32856 (1997年9 月 12 日公告）、WO 97/22596(1997年6月 26 日公告）、WO 98/54093 (1998年12月3日公告）、WO 98/02438 (1998年1月22日公告）、WO 99/16755(1999年4月 8 日公告）、和 w〇 9 8/02437(1998 年1月22曰公告），所有專利全文均併入本文以供參考。其 Έ：能用在本發明之某些特定VEGF抑制劑範例是IM8 62 (美國華盛頓’柯蘭西卓公司（Cytran Inc. of Kirkland);加州南 _______-36- 我張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1249528 A7 五、發明說明（34 ) 舊金山因技術公司之抗VEGF單株抗體；及血管酶，其係得自核酸酶（柯羅拉多波得（Boulder*))及開倫（Chir〇n)(加州艾莫瑞弗（Emeryvilie))之合成核酸酶。此等及其它vEGF抑制劑如同本文所述可用在本發明。

ErbB2受體抑制劑，例如gw_282974(葛雷梭威而康 (Glaxo Wellcome )plc)，及單株抗體AR-2〇9(美國德州，烏蘭阿若尼製藥公司（Aronex Pharmaceuticals Inc. The Woodlands))與2B-1 (開倫）可進一步與本發明化合物組合使用，例如 W0 98/02434(1998年 1月 22 日公告）、w〇 99/35 146 (1999年7月15日公告）、W0 99/35 132(1999年7月15日公告）、wo 月 22 日公告）、w〇 97/ΐ 376〇(ΐ9σ97 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製年4月17日公告）、W〇95/19970(1995年7月27日公告）、美國專利5,587,458(1 996年12月24日發佈）、及美國專利 5,877,305(1999年3月2日發佈）中所途述者，所有專利全文均併入本文以供參考。能用在本發明之ErbB2受體抑制劑亦敘述於1999年1月27日入檔之美國臨時申請案第6〇/117,341 唬，及1999年1月27日入檔之美國臨時申請案第6〇/1 17,346 號，二者全文均併入本文以供參考。前述pCT申請案、美國專利、及美國時申請案中所描述之erbB2受體抑制劑化合物與物質，和其它抑制erbB2受體之化合物與物質可根據本發明與本發明化合物一起使用。本發明化合物亦可與其它能有效治療異常細胞生長或癌症的藥劑一起使用’其包括但非限於能增強抗腫瘤免疫反應之藥劑，例如CTLA4(胞毒淋巴球抗原4)抗體，及其它能 -37 本紙張尺度—適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q x 297公髮 1249528 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 38- A7 B7 五、發明說明（35) 阻斷CTLA4之藥劑；和抗增生藥劑，例如法呢基蛋白轉移酶抑制劑。可用在本發明之特定CTLA4抗體包括美國臨時申請案60/1 13，647( 1998年12月23日入檔）中所敘述者，其全文併入本文以供參考，但是，其它CTLA4抗體亦可用在本發明中。此聯合治療法可經同時、依序或分開用藥治療中之各個組份而達成。爲了殺死和/或抑制此細胞生長，本發明化合物會使昱常細胞對放射治療法更敏感。因此，本發明另有關使哺乳動物異常細胞對放射治療法敏化之方法，其包括投藥予哺乳動物定量之本發明化合物、其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，或其藥原，該藥量能有效地使異常細胞對放射治療法敏化。此方法中化合物、鹽、溶劑化物、或藥原之量可根據文中所述發明確認該化合物有效量之方法加以測定。本發明主題亦包括同位素標記之化合物，此化合物盥上述本發明化合物相同，但是事實上其-或多個原子由；斤具原子質量或質量數不同於一般自然界所發現之原子質量或質量數的原子所取代。可用於本發明化合物之同位素2例包括氫、碳、氮及氧的同位素，例如各自爲2h、3只、、 14C、UN、18〇及17〇。包含上述同位素和/或其它原子之並它同位素之本發明化合物，及該化合物醫藥上可接受之鹽是在本發明範圍内。某些同位素標記之本發明化合物，= 加入放射活性同位素，如3H和者，能用在藥劑和/或接受組織分佈分析中。氘化，亦即3H，及碳]4，亦即，Mc同位參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2了〇 x 297公爱 ..:--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528 A7 五、發明說明（36 ) 素，由於其易於製備及可偵測性，因此其是特別佳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 外，以較重之同位素取代，例如氣，亦即2H，會提醫療優點’其產生較高之代謝穩定性二：：：：之+哀期或減少所需劑量’因此在某些情沉下是較佳的。製備本〃發明同位素標記之化合物一般是經由進行:下方法和/或範例中所揭示之步驟，並以此技藝中所熟知之方法以極有效之同位素標記之藥劑取代非同位素標記之藥劑\因此，本文所述有關本發明化合物在治療法及醫藥組合用途亦包括化合物之同位素標記之類型。 Μ，7-雙A甲氧乙氧基Μ如林-斗-基卜仏乙玦苯基）_胺鹽酸鹽，較佳爲穩定之多晶型物B型，一般用在上述任一治療之使用劑量是丨-7000毫克/天，較佳爲5-25〇〇毫克/天，=佳是5-200毫克/天。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可以本發明化合物單獨或組合治療之病患包括，例如病患已被診斷患有牛皮癖、BPH、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭邵及頸邵癌症、皮膚或眼内黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌、肛門區之癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、婦科腫癌（例」口 ’子$肉瘤、輸卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰返癌或女陰癌）、霍金奇氏症、食道癌、小腸癌、内分泌系統〈癌症（楚H ’甲狀腺、副甲狀腺或腺上腺癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、攝護腺癌、慢性或急性白血病、孩重之固體腫瘤、淋巴球之淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿 ¥癌（魁^ ’腎細胞癌、腎盂癌）、或中樞神經系統之贅瘤（ ilii ’主CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或腦 -39

‘纸張尺度_ t _家鮮（CNS)A4fF 1249528

五、發明說明（37) 下垂體腺瘤）。活性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物抑制受體酪胺酸激酶（及因而接續之增生反應，，癌症）之活體外活性可經以下方法測定。曰本發明化合物可經活體外測定其活性，其係測定測試化合物相較於對照組所對外源受質d，Lys,胃泌素或聚 GluTyr(4: 1)任意共聚物（1.波斯納（p〇sner)等人，j Bi〇i _· (29)，2〇638-47(1992))經表皮生長因子受^^ 對酪胺酸磷酸化之抑制量。根據G.N.吉兒（Giu)、w·威伯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Webe〇 ?酵』學I 1^，82·88 ( 1 987)中之方法可得親和純化、可溶之人類EGF受體（90毫微克），其是得自八431細胞（美國類型培養收集（American Type Culture Collecti〇n) ’若克費兒（Rockville)，MD)並在室溫以1 〇微升總體積在微離心管中，與EGF(2微克/毫升）在磷酸化緩衝液+釩酸鹽 (PBV ： 50 mM HEPES, PH 7.4 ; 125 mM NaCl ; 24 mM MgCl2 ;100 μΜ原釩酸鈉）預先培育20-30分鐘。將溶在二甲基亞石風（D M S〇）之測試化合物以ρ Β V稀釋並將1 〇微升與ε G F受體 /EGF混合物混合，在30°C培育10-30分鐘。開始磷酸化反應是將20微升P-ATP/受質混合物（120 μΜ Lys3-胃泌素（胺基酸單一字碼序列是 KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)、50 mM Hepes pH 7.4、40 μΜ ATP、2 微居禮 γ-[33ρ]-ΑΤΡ)加入 EGFr/EGF混合物中並在室溫培育20分鐘。經由添力口終止溶液（0.5 M EDTA，pH 8 ; 2 mM ATP)及 6 微升 2N HC1 以終止反應。將室管在4°C於14,000 RPM離心10分鐘。從每一試管 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（38) 中吸出3 5微升上清液署於9 ς八\二 ;·5 a 分懷得曼（Whatman) Ρ8 1 紙圈上’在5 %乙酸中士香、、也％口 ’先备、四/人，每次1公升，再以空氣乾。此方法會使受質社人〜&至、..氏圈上並經由洗滌移除游離 ATP。以液體閃爍計數法 33 1 ^ ^ T数法，則里併入之[P]。無受質（例如， iys3- a泌素）之併入値爲皆旦技 ^ ~ …’?、L ’知之與所有數値相減，虛無測試化合物之對照組比較 /、平人卩Γ计异抑制百分比。此分析法以一範圍劑量之測試化人物 σ物進仃，即可測出EGFR激醢力活體外抑制活性之約略IC5。値。 K政酶在其它測定本發明化合物活性 •^万古敘述於吴國專利篦 5,747,498中，此揭示文被併入本文中。寻W弟醫藥組合' :醫藥組合物是例如且最佳適於經口投藥型式之錠劑、膠滅、丸劑、粉劑、持續釋出調配物、溶液、較不佳者（甲料化型爲較佳型）爲非經腸 .^、、、懸浮液或乳化液，局部投藥之軟膏或，·.、囷洛及检劑。該醫藥組合物可爲單位藥劑型，其爲適於=又= ，精確樂劑。該醫藥組合物將包括習用之醫藥載劑或❹ 劑及根據本發明當爲活性成份之化合物。此外並] y 其它藥劑或醫藥劑、載劑、佐劑、等等。〃可含有非經腸投藥型範例包括含於無菌水溶、為、、+ 七叹舌性化人一液或懸浮液，例如丙二醇或葡萄糖水溶、、喪^ 〜洛此藥劑型加以適當緩衝。 '°右需要則可將適當之醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、機溶劑。若需要則醫藥組合物可包括其亡 R及不同有成份’例如增味 -41 - ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝--------訂--------- ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528

五、發明說明（39) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑、結合劑、賦形劑及其類似物。因此，用在經口投藥時，錠劑包含各種賦形劑，例如檸檬酸可與各種崩散劑，例如澱粉、澡酸及特定複合式矽酸鹽，及與結合劑，例如蔗糖、明膠及金合歡膠一起使用。此外，潤滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石經常用於製造錠劑。類似型態之固體組合物亦可用在填充之軟式及硬式膠囊。因此，較佳物質包括乳糖（lact〇se或milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當經口投藥需爲含水懸浮液或酏劑時，則其中之活性化合物可與不同之甜劑或增味劑、增色物或染料及若需要則還有乳化劑或懸浮劑組合，再與稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇、甘油、或其組合物一起使用。此外，亦可能將本發明局部投藥，其可根據標準醫藥使用法使用乳液、；東膠、凝膠、糊劑、軟膏及其類似物。本發明化合物亦可投藥予非人類之哺乳動物。投藥予哺乳動物之劑量將端賴於所治療之動物種類及疾病或病症。投藥予動物之化合物型式爲膠囊、丸劑、錠劑或液體灌注策水。化合物亦可經注射劑或植入劑投藥予動物。此種調配物是根據標準獸醫使用之習用法製備。另一種方式是以動物飼料投藥該化合物，用於此目的時，需製備濃縮之食物添加物預先混合以與一般之動物飼料混合。製備含有特定量活性化合物的醫藥組合物之方法爲已知或對熟諳此藝者將爲顯然的。例見瑞明頓氏醫藥科^ (Remjjigjt〇n?s Pharmaceutical Sciences)，莫克（Mack)出版社，伊斯特（Easter)，Pa.，第 15 版（1975)。本紙張尺度適用國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公' --- ,---r--------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1249528 五、發明說明（40) 投藥法及劑哥投藥本發明化合物（下文稱，，活性化合物）可以任何能將化合物傳送至作用點之方法實行，較佳之方法包括經口途徑，例如錠劑型，十二指腸内途徑、非經腸注射（包括靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或注入）、局部、及直腸内投藥。雖然，一般較佳爲非經腸投藥，但是鹽酸鹽B多晶型物較佳是經口投藥。活性化合物之投藥量將端賴於治療之個體、疾病或病症之嚴重性、投藥速率及開處方之醫師的判斷。然而，單一或分開藥劑之有效劑量是每天每公斤體重約〇 .〇()丨至約i 〇〇毫克，較佳是約1至約35毫克/公斤/天。對7〇公斤之人，其投藥量是約0.05至約7克/天，較佳是約〇·2至約2 5克/天。某些範例中，較適宜使用低於上述範圍限制之劑量，但是某些情況中仍會使用較高劑量而不會造成任何有害副作用，但疋’在此較咼劑量時’需先分成數個較小劑量以在一整天中投藥。 [6,7-雙（2-甲氧乙氧基）喹唑啉-4-基]-(3 -乙炔苯基胺鹽酸鹽’較佳爲穩定多晶型B型，劑量爲1 _ 7 0 0 0毫克/天，較佳爲5-2500¾克/天’最佳爲5-200毫克/天，在組合治療中亦能有效治療病患（測量例如增加存活倍數），例如在 NSCLC(IIIb/V)中’其與羰基鉑劑/帕可利他梭（paciitaxel) 或珍西他賓（gemcitabine)/順鉑劑當爲第i線治療劑，在 NSCLC(IIIb/V)，其與塔梭提（taxotere)當爲第2線治療劑，且在頭部及頸部癌症中，對難以由5FU〇M鉑劑醫治之病声、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂：華· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249528 五、發明說明（41) 與梅梭催西（methotrexate)當爲第2線治療劑。 [6，7-雙（2-曱氧乙氧基）喹唑啉基]-(3 -乙炔笨基）·胺鹽酸鹽，較佳爲穩定之多晶型物B型，劑量爲K7〇〇〇毫克/天，較佳爲5-2500毫克/天，最佳爲5-200毫克/天時，亦能有效治療患有其它病症之病患，其包括與或不與珍西他賓當爲第一線治療劑共同治療胰臟癌，用在腎臟癌、胃癌、攝護腺癌、直腸結腸癌（例如，已對5FU/LCV/艾瑞諾提肯 (Irinotecan)治療失效之病患能當爲第2線治療劑），且能用於肝細胞癌、膀胱癌、腦癌、卵巢癌、乳房癌、及子宮頸癌。用在此種治療時，病患所患的是嚴重且難醫之疾病，治療有效性易於由增加之反應率、增加進步時間或增加存活倍數。 [6,7-雙（2-甲氧乙氧基奎唑啉_4-基]-(3 -乙炔苯基胺鹽鹽’幸父佳爲穩定之多晶型物B型，一般用在上述任一产療法之劑量是1-7000毫克/天，較佳爲5_25〇〇毫克/天，最佳爲 5-200毫克/天。以下所提供之範例及製備法進一步説明並舉例本發明化合物及製備此化合物之方法。本發明由以下之實驗詳述將更易於了解。然而，熟諳此藝者將易於明白所討論之特定方法及結果僅疋用以說明本發明，其後接續之申請專利# 圍會討論更完全。 "" 實驗詳述例1 -式4化合物之製備法反應： -44- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i—----------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1249528 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（42)

以下物質是用以合成式4化合物：物質 ·♦ 量單位當量/體積式3化合物 88.0 公斤 1當量亞硫酿氣 89.0 公斤 2.5當量二甲基甲醯胺 11 公斤 0.5當量二氯甲虎 880.0 升 10升/公斤 50%氫氧化鈉溶液視需要升 1當量庚烷 880.0 升 10升/公斤以下方、法是合g式4化合物所遵循方法之範例：將88.0公斤式3化合物、88V〇.0升二氣甲烷、及1 1.0公斤二甲基甲醯胺於氮氣下裝入乾淨、乾燥、搪瓷器中。將 89公斤亞硫醯氯加至混合物中並在添加時將溫度保持低於30°C。再將反應器内容物在採樣前先在回流溫度加熱至少五小時以完成反應，若需要則使用50% NaOH使pH 調整至維持於7.0至8.0並將反應混合物之溫度維持低於 25°C。將雙相混合物攪拌十五至廿分鐘並使之沉降至少三十分鐘。分離各層並經由移除二氯甲烷以使有機層濃 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,—-V--------裝--------訂---------線01^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249528 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（β ) 、、侣至1/3¾積。將880升庚烷加入並持續蒸餾剩餘之二氣甲烷直至瘵餾液溫度達到65至6yc之間。再將混合物二卻至1 0至1 5。(：經5小時並粒化至少丨小時再以過濾法分：固體並以220升庚烷洗滌。該固體式4化合物在眞空乾機於45至50°C乾、燥。 :、味例2 -式4化合物另一種製備法示於例1之反應中，氫氧化鈉而使用之。碳酸氫釣可如本例所示，完全地取代物質量單位當量/體積式3化合物 30.0 公斤 1當量亞硫酿氯 36.4 公斤 3當量二甲基甲醯胺 3.75 公斤 0.5當量一氣甲 300 升 10升/公斤 50%氫氧化鈉溶液視需要升庚烷 375 升 12.5升/公斤庚烷(洗滌） 90 升 3升/公斤石反敗鼠納 64.2 公斤 7.5當量將30.0公斤式3化合物、300.0升二氯甲烷、及3.75公斤二甲基甲醯胺於氮氣下裝入乾淨、乾燥、搪瓷器中。將 36.4公斤亞硫醯氣加至該混合物中並在添加中將溫度保持低於3 0 C。接著，在取樣前將反應器内容物在回流溫度加熱13小時以完成反應，將反應混合物冷卻至2 〇 _ 2 5。〇 ____ _ 46 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公爱)'" * - · , , 裝--------訂--------- Γ请先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1249528 A7 B7 五、發明說明（44) 並徐徐加至冷卻至4°C之64.2碳酸氫鈉及274升水攪拌溶液中以使溫度保持低於l〇°C。若需要，則使用50°/。氫氧化鈉溶液將混合物最終pH調至7·0至8·0。攪拌雙相混合物十五至廿分鐘並在10-20°C沉降至少三十分鐘。分離各層並移除二氯甲烷使有機層濃縮至1/3體積。添加375升庚烷並持續蒸餾剩餘二氣甲烷直至蒸餾液達到65至68°C 。接著冷卻混合物至〇至5°C經4小時並粒化至少1小時，經過濾法分離固體並以90升庚烷洗滌。將固體（式4化合物）在眞空乾燥機於45至50°C乾燥。例3-式6及式2化合物之製備（步驟2): 反應： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

MW=175.23 MW=116.2 ^ MW-429.9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取以下物質用於合成中間物式6化合物及式2化合物：物質量單位當量/體積式5化合物 61.1 公斤 1.2當量甲苯 489 升 8升/公斤(WRT至式5化合物）氫氧化鈉顆粒 4.5 公斤 0.16當量助遽劑 0.5 公斤 0.017公斤/公斤(WRT至化合物5) 式4化合物 90.8 公斤 1.0當量乙腈 732 升 12升/公斤(WRT至化合物5) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249528 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（45 ) 例4-式2化合物之製備以下方法是合成式2化合物及中間物式6化合物所遵循方法之範例：將61.1公斤式5化合物、4.5公斤氫氧化鈉顆粒及489升甲苯在氮氣下裝入乾淨、乾燥反應器中並將反應溫度調至1 0 5至1 0 8 C。經£氣瘵餾法以四小時移除丙酮並添加甲苯以保持每公斤式5化合物最少有6升溶劑之體積。接著在回流溫度加熱反應混合物，將蒸餾液置回銷中直至反應完成。再將混合物冷卻至20至25°C並在此時將4〇.〇升甲苯及0·5公斤助濾劑混合漿裝入反應混合物中並攪動十至十五分叙。過/慮所彳于物質以移除助遽劑，以3 〇升甲苯洗滌濾餅（式6化合物）。在氮氣下，將濾液（式6化合物）置入乾淨、乾燥反應器中並將90.8公斤式4化合物及732升乙腈一起裝入反應器中。將反應杂加熱至回 >瓦溫度並充分攪動。當出現粗粒時則降低攪動速度。當反應完成，則將反應器内容物冷卻到19至 25°C經三至四小時並在20至25°C將内容物攪動至少一小時。接著，經過濾法分離固體（式2化合物、多晶型物a型、或多晶型物A及B之混合物）並以二份之50升乙腈洗滌濾餅，在40至45°C眞空乾燥。咸發現，製造A多晶型物較佳是還原相當於甲苯量之乙月青，且最佳是使用異丙醇取代乙腈。然而，使用異丙醇或其它醇爲共溶劑之不良處在於醇之氧與p奎咬p林之4 -碳間取代了預期的乙炔苯基胺基的部份而易於形成醚鍵聯。 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)" I,-----------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1249528 2B乙醇

多晶型物B A7 B7 五、發明說明（46) 另已發現，調整反應之pH至pH 1至pH 7，較佳爲pH 2至 pH 5，更佳爲pH 2.5至pH 4，最佳爲PH 3，將改良反應速率。例5-將式2化合物（其可能爲多晶型物a型或多晶型物A及B 之混合物）再結晶成多晶型物B(步驟3)

多晶型物A 水以下物質是用以將式2化合物之多晶型物a(或多晶型物 A及B之混合物）轉化成多晶型物b : 物質量單位當量/體積多晶型物A(式2) 117.6 公斤 1當量 2B-乙醇 1881.6 升 16升/公斤水 470.4 升 4升/公斤以下方法是用以將式2化合物 '之多晶型物A (或多晶型物 A及B之混合物）轉化成熱力學上更穩定之多晶型物b的範例法： f 將1 17·6公斤多晶型物A(或多晶型物A及B之混合物）在氮氣下與1881.6升2B-乙醇及470.4升水一起裝入乾淨、乾燥之反應器中。將溫度調至回流（〜8 〇°C )並攪動混合物直至固體溶解。使溶液冷卻至65至7〇°c並經過濾法澄清。以低速攪動，將溶液進一步冷卻至5〇至6〇。〇經至少2小時並在此溫度將沉澱物粒化2小時。將混合物進一步冷卻到 -49 本紙張尺度適用中國國豕裇準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） .—--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249528 A7 B7 五、發明說明（47 ) 0至5。(：經過至少4小時並在此溫度粒化至少2小時。經過濾法分離固體（多晶型物B)並以至少100升2B_乙醇洗滌。經測定，該固體爲結晶[6,7-雙（2-甲氧乙氧基）喹唑啉_ 4-基]-(3-乙炔苯基）-胺鹽酸鹽之多晶型物B型，幾乎無多晶型物A型。經由此法所得之固體相對於多晶型物A型，其幾乎是均勻之多晶型物B型結晶。該方法所能製造之多晶型物B總量相對於多晶型物A之重量爲至少7 0 %重量比、至少8 0 %重量比、至少9 0 %重量比、至少9 5 %重量比、及至少98%重量比。當然，文中所述方法僅是範例而非意欲排除上述參數之變異法，在其中其會根據化合物所需貯存、操控及生產用途而製造不同粒化劑及產量的多晶型物B。該固體在低於50°C之溫度眞空乾燥再將所得產物研磨成可使用型式之多晶型物B。例6-以[6,7-雙（2-甲氧乙氧基）喹唑啉-4·基]_(3_乙炔苯基）_ 胺鹽酸鹽之穩定多晶型物B型治療之臨床研究。 [6,7-雙(2-甲氧乙氧基)喳唑啉_4_基]·〇_乙炔苯基)_胺鹽酸鹽是有效、有選擇性且經口之表皮生長因子受體（咖幻蛋白質-酪胺酸激酶活性抑制劑，表皮生長因子受體蛋白質 _酪胺酸激酶是致癌基因其與癌症細胞之異常生^特徵二

關連。爲了評估其安全性及有效性，R ，双f生，因此此化合物已在正常健康之自願者與癌症病患進行臨床試驗評估。階段I臨床研究 [6,7-雙（2-甲氧乙氧基）喳唑啉乙炔苯基）_胺祿酸鹽之穩定多晶型物B型的階段I陡 ^ &尿研芄剛始始在自願者 — -50- 7纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x29^5" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- S1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249528 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（48 ) ，接著在癌症病患已有效地完成，其單一劑量是25_2〇〇毫克/天或100-16⑻毫克/星期。此等研究數據顯示在劑量15〇毫克/天時，於嚴重者並未較中度者有較大之不良作用。每曰用藥療程研究中，200毫克/天之劑量限定毒性爲腹；寫。在每日劑1150毫克所觀察到之副作用能有效地由宴普酿胺（L〇peramide)(伊莫定® (Imodium@))控制。在此等研究中，在此等研究中所觀察到之第二種不良作用，且在每月15〇毫克f最大毒性是類似於其它EGFR抑制劑臨床試驗所報告之單形性痤瘡狀疹子。該疹子具，，腰部以上，，分佈性，包括臉、頭皮、頸、手臂、胸及背。該疹子具獨特組織病理學的PMN浸潤性，其具輕微之表皮過度增生。其與藥物之過敏性不同亦非，，已命名，，之皮膚病。此疹子對持續進行階段II試驗之病患並非極大阻礙。[6,7-雙（2•甲氧乙氧基）喳唑啉-4-基]-(3-乙炔苯基）-胺鹽酸鹽之穩定多晶型物B型已在階段I總數290個病患中測試且持續進行階段π研究，其並顯示良好之耐受安全性。另外。階段][研究可觀察到初步之有效證據。例如，在一階段128個病患之研究，8個病患在開始治療後繼續存活一年且有12個病患繼續存活、22個月。爲了建立適當之安全圖，[6,7-雙（2_甲氧乙氧基）喹唑啉· 4-基]-(3-乙炔苯基）-胺鹽酸鹽之穩定多晶型物β型亦能以劑量1-7000毫克/天，較佳是5-25〇〇毫克/天，最佳是5_2〇〇耄克/天在階段I與一或多種其它藥劑或治療進行臨床組合研死，該藥劑或治療較佳是選自以下之一大索（Tax〇1)、珍西他名、塔梭提、卡西他賓（Capcitabine)、5FU、順鉑劑、 J ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -51 - 1249528 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

:--------裝 -------訂--------- C請先閱讀背面之注音事項再填寫本頁} 1249528 A7 五、發明說明（5〇) 型物B型是耐受性良好之口服藥劑，未d 其在非小型細胞肺癌中具有活性。該開放商標、單-藥劑研究之限定標準是病患已對以始 «質之化學治療失效且患有組織病理學上確定爲阳叩陽^腫瘤。此研究第-次之終點是具穩定疾病之反應率及第二次終點中隨時間而進步。抗腫瘤活性之證據亦可在患有卵巢癌之病患進行階段n 研冗中見到。初期結果中，有2個病患具外在部份反應，而另外4個病患顯示明顯穩定其病情。由患有多種腫瘤之癌症病患的階段I研究亦可見到其它EGFR陽性腫瘤類型，包括結腸直腸及腎臟細胞癌之抗腫瘤活性證據。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -53- 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

12495@089123853號專利申請案中文申請專利範圍替換本(94年3月) 8 8 8 8 A B c D

々、申請園— 公告 1· 一種均勻結晶性且命名為B多晶型物之N-(3_乙炔苯基 )-6,7·雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽之多晶型物，其顯現之X光粉末繞射圖案所具特性拳是在2Θ角度於約 6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46 、25」4及26.91表現。 2·根據申請專利範圍第1項之多晶型物，其X光粉末繞射圖案特徵示於下： O:\67\67462-940307.DOC\WCK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249528 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD Lin(計較） 2 0-¾^

2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A BCD 1249528 夂、申請專利範圍 3· -種命名為B多晶型物之N-(3·乙炔苯基）·6,7_雙（2_甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的結晶性多晶型物，其顯現之 X光粉末繞射圖案所具特性峯是在2Θ角度於約6·26、 12.48、13.39、16.96、2〇·20、2ι·1〇、22 98、24 46、25ΐ4 及26.91表現，且其不含A多晶型物。 4·—種用於治療表現表皮生長因子受體（EGFR)之細胞的不正常細胞生長之醫藥組合物，其包含命名為B多晶型物之N-(3-乙块苯基）-6,7-雙（2_甲氧乙氧基）_仁喹唑啉胺鹽酸鹽的結晶性多晶型物與一載劑，該B多晶型物顯現之χ 光粉末繞射圖案所具特性峯是在2Θ角度於約6 26、12 48 、13.39、16.96、20.20、21.10、22·98、24 46、25」4及 26.91表現，其中該組合物不含Α多晶型物。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中乙块冬基）-6,7 -雙（2 -甲乳乙氧基）-4 -p奎吐淋胺鹽酸鹽所顯現之X光粉末繞射-案5具特性.是在2Θ角度約' 2-Θ I(rel) 2-Θ I(rel) 2-Θ I(rel) 2-Θ I(rel) 2-Θ 於j · I(rel) 6.255 100.0 17.668 2.5 22.982 4.8 27.534 0.9 32.652 1 7 7.860 3.2 18.193 0.7 23.589 2.3 28.148 1·5— ~~---- 33.245 1. / 17 9.553 3.9 18.749 1.5 23.906 3.0 28.617 4.3 34.719 15 11.414 1.5 19.379 1.0 24.459 6.8 29.000 1.4 35.737 π Q 12.483 6.4 20.196 14.4 25.138 10.0 29.797 2.1 \J.o 1 π 13.385 9.6 20.734 4.2 25.617 3.7 30.267 0.9 — ---_ 36.809 1 .U 0.6 14.781 2.1 21.103 14.4 25.908 3.9 30.900 1.6 37.269 Ί 1 15.720 2.9 21.873 4.7 26.527 2.8 31.475 ΪΓ ^643 JL ·丄 1.4 16.959 5.5 22.452 4.5 26.911 5.6 31.815 2.4 38.114 1.7 6·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中乙块苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喳唑啉胺鹽酸鹽多晶刑 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249528 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍物B型之特徵是X光粉末繞射圖案示於下：

裝

-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1249528 申請專利範圍边 Lin(計較） 1|>" ：> 2 5¾^

5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249528 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 •一種用於治療表現表皮生長因子受體（egfr)之細胞的不正常細胞生長之醫藥組合物，其包括治療上有效量之根據申請專利範圍第3項的多晶型物及醫藥上可接受之載劑，其中該組合物不含A多晶型物。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該組合物適於經口投藥。 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物是叙劑型。 10·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於治療腦癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、肝癌、多形神經膠母細胞癌、乳癌、頭部癌症、頸部癌症、食道癌、攝護腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎性癌、腎臟癌、卵巢癌、婦科癌或甲狀腺癌。 11 ·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於治療非小型細胞肺癌（NSCLC)、難醫性彡卩巢癌或頭頭部癌症。 12. 根據中請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中治療上有效之量是約0.001至約100毫克/公斤/天。 / 13. 根據中請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中治療上有效之量是約1至約3 5毫克/公斤/天。 14·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中治療上有效之量是約1至約7000毫克/天。大 15.根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，兑效之量是約5至約2500毫克/天。、千也療上有 -6-

1249528 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16.根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中治療上有效之量是約5至約200毫克/天。 17·根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中治療上有效之量是約25至約200毫克/天。 18· —種用於製備不含A多晶型物及命名為b多晶型物之 N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的結晶性多晶型物之方法，其包括在包括醇的溶劑中，將N-(3-乙块苯基）-6,7_雙（2-甲氧乙氧基喹唑啉^鹽酸鹽存結晶之步驟。 19·根據申請專利範圍第18項之方法，其中該溶劑另外包括水0 20.根據中請專利範圍第18項之方法，其中製備Ν_(3_乙炔苯基）-6,7·雙（2-甲氧乙氧基）_4·,奎嗅啉胺鹽酸鹽是將式⑽ 合物

νη2 與式4化合物偶合 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1249528 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D ci Ό

21.根據申請專利範圍第20項之方法，其中製備該式6化合物是將式5化合物

在金屬驗及溶劑懸浮液中加熱。 22·根據申請專利範圍第20項之方法，其中製備該式4化合物是經由氯化式3化合物 ΟΗ Ό Ό

3. 23· —種製造根據申請專利範圍第1項多晶型物B之方法，其包括之步驟是： a)取代氯化具有羥基之起始式3喳唑啉胺化合物 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249528 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D OH h3c， Ό 、σ Ό> h3g 產生式4化合物 Ό 3. ci h3c、、cr •α Η3σ

二氯甲烷及二甲基甲醯胺溶劑混合其係在亞硫醯氯物中反應， b)將式6化合物

就地由式5化合物起始物質製備 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249528 申請專利範圍 A B c D

5 其係將後者在金屬鹼及溶劑懸浮液中加熱； c) 將式6化合物就地與式4化合物反應，其中式6化合物取代式4化合物中之氯產生N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-峻唑淋胺鹽酸鹽；及 d) 在醇中，將N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基l·4· 喹唑啉胺鹽酸鹽再結晶成多晶型物B型。 24·根據申請專利範圍第23項之方法，其中是在含有氫氧化鈉水溶液中中止取代氯化作用。 25·根據申請專利範圍第23項之方法，其中是在含有碳酸氫鈉水溶液中中止取代氯化作用。 26·根據申請專利範圍第23項之方法，其中是在含有氫氧化鉀水溶液、碳酸氫鉀水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸納水溶液、或其混合物中中止取代氯化作用。 27· —，經由再結晶作用以製造命名為B多晶型物之乙，冬基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）.“奎峻琳胺鹽酸鹽之、社日曰性多晶型物的方法，其包括之步驟是·· ^ e)加熱回流之醇、水及Ν-(3_乙炔苯基）_6,7_雙（2_甲氧 10- 釐） &浪尺度適财關家標f(CNS) Μ規格 8 8 8 8 A B c D 1249528 六、申請專利範圍乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽以形成溶液； f) 將該溶液冷卻到約65至70°C ; g) 澄清該溶液；及 h) 進一步冷卻該澄清之溶液以沉澱多晶型物B。 28. —種用於治療表現表皮生長因子受體（EGFR)之細胞的不正常細胞生長之醫藥組合物，其係由多晶型物B形式之 Ν·(3·乙块苯基）-6,7 -雙（2-甲氧乙氧基）-4-峻峻琳胺鹽酸鹽的均勻結晶性多晶形物與至少一種載劑所構成，其特徵是以下高拳：多晶型物Β 陽極：Cu-波長1 : 1.54056波長2 : 1.54439(相對強庹： 0.500) 範圍#1-偶合：3.000至40.040階段大小：0.040階段時間 :1.00平滑寬度：0.300閾值：1.0 d(A) I(rel) d(A) I(rel) d(A) I(rel) d(A) I(rel) d(A) I(rel) 14.11826 100.0 5.01567 2.5 3.86656 4.8 3.23688 0.9 2.74020 1.7 11.23947 3.2 4.87215 0.7 3.76849 2.3 3.16755 1.5 2.69265 1.7 9.25019 3.9 4.72882 1.5 3.71927 3.0 3.11673 4.3 2.58169 1.5 7.74623 1.5 4.57666 1.0 3.63632 6.8 3.07644 1.4 2.51043 0.8 7.08519 6.4 4.39330 14.4 3.53967 10.0 2.99596 2.1 2.47356 1.0 6.60941 9.6 4.28038 4.2 3.47448 3.7 2.95049 0.9 2.43974 0.6 5.98828 2.1 4.20645 14.4 3.43610 3.9 2.89151 1.6 2.41068 1.1 5.63253 2.9 4.06007 4.7 3.35732 2.8 2.83992 2.2 2.38755 1.4 5.22369 5.5 3.95667 4.5 3.31029 5.6 2.81037 2.4 2.35914 1.7 或，多晶型物B -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1249528 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍版^波長 1 : 1.54056波 I 2 ·· 1.54439Γ相赴·· 0.5001 範圍#1-偶合：3·000至4〇〇4〇階段大小：〇〇4〇階段時間 • 1.00平滑寬度：0.300閾值：1,0

29. —種用於引發腫瘤中表現表皮生長因子受體之 :瘤細胞之分化的醫藥组合物.，其包括將該細胞與有效 =心，據申請專利圍第3項的化合物，或根據申請專利範圍第4項的組合物接觸以分化該腫瘤細胞。 3〇· 一種用在治療哺乳動物NSCLC(非小型細胞肺癌）、小兒科心f生瘤子έ頌及其它由人類乳頭狀瘤病毒（Hpv)所導致或促進之腫瘤、子宮内膜癌、巴瑞特氏（Barrett，s)食道 (惡性前徵候）或贅生性皮膚病之醫藥組合物，其包括治療上有效量之至少一種叫3.乙炔苯基）_6,7_雙（2_甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺或其醫藥上可接受之無水或水合型鹽，及一載劑。 31. -種用在、;台療哺乳動物NSCLC(非小型細胞肺癌）、小兒 -12- 1249528 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍科惡性瘤、子宮頸及其它由人類乳頭狀瘤病毒（Hpv)所導致或促進之腫瘤、子宮内膜癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、巴瑞特氏（Barrett，s)食道（惡性前徵候）、腎上腺癌或贅生性皮膚病或動脈硬化之醫藥組合物，其包括不含A多晶型物之命名為B多晶型物之N-(3-乙炔苯基）-6,7_雙（2二甲氧乙氧基）_4-喳唑啉胺鹽酸鹽之結晶性多晶型物與醫樂上可接受載劑，該B多晶型物顯現之X光粉末繞射圖案所具特性峯是在2Θ角度於約6.26、12.48、13.39、16.96 、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14 及 26.91 表現。 32·根據申請專利範圍第30或3 1項之醫藥組合物，其係用於治療表現EGFRvIII之腫瘤。 33· —種用於曝露於陽光之皮膚區之皮膚基底或鱗狀細胞癌或用在對該癌症具高危險性者之醫藥組合物，其包括治療上有效量之至少一種N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺或其無水或水合型之醫藥上可接受之鹽及一載劑，以藉之抑制皮膚基底或鱗狀細胞癌之發展 34·根據申請專利範圍第3 〇或3 1項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含命名為B多晶型物之N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽之結晶性多晶型物與醫藥上可接受載劑，該B多晶型物顯現之X光粉末繞射圖案所具特性条是在2Θ角度於約6.26、12.48、13.39、 16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14及 26.91 表現，其中該組合物不含A多晶型物。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

A B c D 1249528 六、申請專利範圍 35· —種用在治療哺乳動物NSCLC(非小型細胞肺癌）、小兒科惡性瘤、子宮頸及其它由人類乳頭狀瘤病毒（HP V)所導致或促進之腫瘤、子宮内膜癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、巴瑞特氏（Barrett’s)食道（惡性前徵候）、腎上腺及皮膚癌、自體免疫、贅生性皮膚病或動脈硬化之醫藥組合物，其包括治療上有效量之至少一種N-(3-乙炔苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺化合物或其醫藥上可接受之無水或水合型鹽中之至少一種，以及一載劑，其中該治療進一步包括： a) 以抗- EGFR和抗- EGF抗體中之任一者或兩者治療， b) 投藥予該哺乳動物選自包括MMP(基質-金屬-蛋白酶 )、VEGFR(血管内皮生長因子受體）、法呢基（farnesyl) 轉移酶、CTLA4(胞毒T-淋巴球抗原4)及erbB2抑制劑，對 VEGFr之 MAb、rhuMAb-VEGF、erbB2 MAb及 avb3 Mab，或 c) 放射治療。 36.根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係胰臟癌。 37·根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係結腸直腸癌。 38.根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係攝護腺癌。 39·根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係乳癌。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249528 as * B8 C8 D8 六、申請專利範圍 40·根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係食道癌。 41.根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係卵巢癌。 42·根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係多形神經膠母細胞癌。 43·根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係肝癌。 44·根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係腎性癌。 45·根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係胃癌。 46·根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係膀胱癌。 47.根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係非小型細胞肺癌（NSCLC)。 48·根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該不正常細胞生長係頭頸部癌症。 49. 根據申請專利範圍第30或3 1項之醫藥組合物，其係用於治療非小型細胞肺癌（NSCLC)。 50. 根據申請專利範圍第3 0或3 1項之醫藥組合物，其係用於治療子宮内膜癌。 51. 根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合物，其係用於治療神經膠質瘤。 52·根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合物，其係用於治療 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A BCD 1249528 六、申請專利範圍黑色素瘤。 53·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該治療上有效量係1至7000毫克。 54·根據申請專利範圍第53項之醫藥組合物，其中該治療上有效量係5至2500毫克。 55·根據申請專利範圍第54項之醫藥組合物，其中該治療上有效量係100至1600毫克。 56·根據申請專利範圍第5 4項之醫藥組合物，其中該治療上有效量係5至200毫克。 57·根據申請專利範圍第5 6項之醫藥組合物，其中該治療上有效量係25至200毫克。 58·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該組合物適用於每週投藥。 59·根據申請專利範圍第58項之醫藥組合物，其中該治療上有效量係100至1600毫克。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)