CN101948441B - 一种Erlotinib盐酸盐A晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Erlotinib盐酸盐A晶型的制备方法，即将Erlotinib自由碱与有机溶剂混合，然后滴加酯类HCl溶液，得到上述Erlotinib盐酸盐A晶型。
Description
技术领域
本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种Erlotinib盐酸盐A晶型的制备方法
背景技术
Erlotinib盐酸盐，又叫[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐，其结构式如式1所示，是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，2004年美国FDA批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌。
到目前为止，根据文献报道，Erlotinib盐酸盐共有A晶型、B晶型、E晶型、M晶型、N晶型、P晶型以及无定形。关于A晶型的制备，文献较多。最早是在美国专利US5747498中，将Erlotinib自由碱溶解在氯仿中，然后滴加HCl乙醚溶液得到Erlotinib盐酸盐，但是US6900221揭露了它所得到的为A、B混合晶型。而WO2010005924中提到将Erlotinib自由碱溶解在有机溶剂中然后由HCl水溶液缓慢扩散制取A晶型，此法耗时长，不利于工业化生产。WO2010040212与Ep185108也提到了在较低温度下将Erlotinib自由碱溶于有机溶剂中然后加入HCl气体制取A晶型。2009年4月浙江九州药业申请了一种A晶型制备方法的专利(CN200910097966)， 专利中阐述了将Erlotinib自由碱溶解在某种有机溶剂中，然后往里滴加HCl醚类溶液。但是提到的反应温度为-50℃～20℃，并且超过此温度范围A晶型容易转变成其它晶型。上面两种方法都必须在低温下进行，导致其在工业化制备过程中受到限制。
发明内容
本发明在专利CN200910097966基础上进行改进，在相对较高的温度范围稳定制得Erlotinib盐酸盐A晶型，同时该方法成本低，可操作性强，具有重要的工业应用价值。
本发明涉及的反应如式2所示：
将Erlotinib自由碱与有机溶剂混合，然后滴加HCl酯类溶液，从而得到Erlotinib盐酸盐A晶型。
进一步地，采取的具体方案如下：
将Erlotinib自由碱在20℃～40℃与有机溶剂混合，保持温度然后滴加HCl酯类溶液(1分钟～6小时)，滴加完毕后继续反应0.1～6小时，过滤，用与Erlotinib自由碱混合的有机溶剂洗涤，0～40℃干燥，从而得到Erlotinib盐酸盐A晶型。
更进一步地，反应所处的温度优选为25℃-35℃。
更进一步地，反应所处的温度优选30℃。
更进一步地，HCl酯类溶液滴加的时间优选为5分钟～1小时。
更进一步地，滴加完毕后反应的时间优选为0.1小时～2小时。
更进一步地，干燥的温度优选为20℃-40℃。
更进一步地，干燥是在真空环境下进行。
更进一步地，所用的Erlotinib自由碱与HCl的投料摩尔比为1∶(1～2)，优选为1∶(1～1.1)。
进一步地，与Erlotinib自由碱混合的有机溶剂包括下列之一：1)苯类：甲苯；2)酯类：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丙酯；3)醚类：苯甲醚、异丙醚、乙醚和乙二醇二甲醚；4)烷烃类：正庚烷和环己烷；5)卤代烃类：二氯甲烷和三氯甲烷。
更进一步地，与Erlotinib自由碱混合的有机溶剂优选为：甲苯、乙酸乙酯、异丙醚、正庚烷和二氯甲烷。
进一步地，所用的HCl酯类溶液为下列之一：HCl乙酸乙酯溶液、HCl乙酸甲酯溶液、HCl乙酸正丙酯溶液、HCl乙酸正丁酯溶液或HCl乙酸异丙酯溶液。
更进一步地，所用的HCl酯类溶液优选为：HCl乙酸乙酯溶液。本发明具有的有益效果
本发明克服了在制备Erlotinib盐酸盐A晶型时不稳定容易产生混晶的缺点，同时提高了反应温度，从而增加了操作的可行性，除此以外，该发明成本低，可控制，重现性好并且稳定，适合工业化生产，具有重要的经济价值。
附图说明
图1为实施例1制取的Erlotinib盐酸盐A晶型XRPD图谱。
图2为实施例2制取的Erlotinib盐酸盐A晶型XRPD图谱。
图3为实施例3制取的Erlotinib盐酸盐A晶型XRPD图谱。
图4为实施例4制取的Erlotinib盐酸盐A晶型XRPD图谱。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1：Erlotinib盐酸盐A晶型的制备
称取Erlotinib自由碱(393mg，1mmol)，然后加入到反应瓶中，加 入12mL乙酸乙酯，控制温度在20℃，磁力搅拌，开始滴加1.1mL HCl乙酸乙酯溶液(1M)，5min后滴加完毕，继续搅拌20min，过滤，用乙酸乙酯(3×2mL)洗涤，30℃真空干燥，得到Erlotinib盐酸盐A晶型428mg，收率100％。
实施例2：Erlotinib盐酸盐A晶型的制备
称取Erlotinib自由碱(393mg，1mmol)，然后加入到反应瓶中，加入12mL乙酸乙酯，控制温度在40℃，磁力搅拌，开始滴加1.1mL HCl乙酸乙酯溶液(1M)，5min后滴加完毕，继续搅拌20min，过滤，用乙酸乙酯(3×2mL)洗涤，30℃真空干燥，得到Erlotinib盐酸盐A晶型427mg，收率100％。
实施例3：Erlotinib盐酸盐A晶型的制备
称取Erlotinib自由碱(393mg，1mmol)，然后加入到反应瓶中，加入12mL丙酮，控制温度在30℃，磁力搅拌，开始滴加1.1mL HCl乙酸异丙酯溶液(1M)，5min后滴加完毕，继续搅拌20min，过滤，用丙酮(3×2mL)洗涤，30℃真空干燥，得到Erlotinib盐酸盐A晶型426mg，收率99％。
实施例4：Erlotinib盐酸盐A晶型的制备
称取Erlotinib自由碱(393mg，1mmol)，然后加入到反应瓶中，加入12mL二氯甲烷，控制温度在30℃，磁力搅拌，开始滴加1.1mL HCl乙酸甲酯溶液(1M)，5min后滴加完毕，继续搅拌20min，过滤，用二氯甲烷(3×2mL)洗涤，30℃真空干燥，得到Erlotinib盐酸盐A晶型424mg，收率99％。
Claims (8)
1.一种Erlotinib盐酸盐A晶型的制备方法，其特征在于：将Erlotinib自由碱与有机溶剂混合，使温度维持在20℃～40℃，然后于1分钟～6小时滴加完酯类HCl溶液，继续保持反应0.1小时～6小时，得到Erlotinib盐酸盐A晶型，所述与Erlotinib自由碱混合的有机溶剂选自下列之一：甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、苯甲醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯类HCl溶液选自HCl乙酸乙酯溶液、HCl乙酸甲酯溶液、HCl乙酸正丙酯溶液、HCl乙酸正丁酯溶液或HCl乙酸异丙酯溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酯类HCl溶液为HCl乙酸乙酯溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，Erlotinib自由碱与HCl的投料摩尔比例为1：（1～2），反应温度维持在25℃～35℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，Erlotinib自由碱与HCl的投料摩尔比例为1：（1～1.1），反应温度维持在30℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在5分钟～1小时滴加完酯类HCl溶液，滴加完酯类HCl溶液后保持反应0.1小时～2小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应完毕后，用与Erlotinib自由碱混合的有机溶剂洗涤，0～40℃干燥。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，干燥的温度优选为20℃～40℃，在真空环境下进行。
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| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20150603 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150603 Address after: 210042 Xuanwu Avenue, Jiangsu, Nanjing, No. 699 -18 Patentee after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited Patentee after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 210042 Xuanwu Avenue, Jiangsu, Nanjing, No. 699 -18 Patentee before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160718 Address after: 210042 Xuanwu District, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing No. 699 -18 Patentee after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 210042 Xuanwu Avenue, Jiangsu, Nanjing, No. 699 -18 Patentee before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited Patentee before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201230 Address after: 570311 No. 2 Yaogu No. 3 Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province Patentee after: Hainan Simcere Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 210042 -18, Xuanwu Road, Xuanwu District, Nanjing, Nanjing, Jiangsu, 699 Patentee before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |