CN102977009B - 一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工领域，为解决三氟甲基化类似化合物合成反应中存在三氟甲基化试剂毒性大或者是价格昂贵，反应复杂，转化率低的问题，本发明提供一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，合成方法为以下步骤：（1）以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，反应生成2-三氟甲基-3-氨基吡啶；（2）将步骤（1）得到的产物与氟硼酸反应得到2-三氟甲基-3-氟吡啶。该方法原料成本低廉、易得、后处理简便，适合实验室小量制备又适合较大规模的工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及医药化工领域，具体地说涉及一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法。
背景技术：
由于含氟的杂环化合物具有广泛的生理活性和广阔的应用前景，因此这类化合物的合成方法及其药性研究一直受到重视，而且含氟的杂环化合物的合成方法学研究一直都是有机氟化学的研究方向之一。2-三氟甲基-3-氟吡啶是一种重要的中间体，可用于生产高附加价值的精细化工产品，在医药、农药工业以及化工工业中有着广阔的前景，市场潜力巨大（详见WO2011112662, WO2010102778, WO2012068450, WO2007046809, US2007093498等）。但对于2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成，到目前为止尚未见国内外具体的文献报道。而类似化合物的合成一般是以2-氯取代的硝基吡啶为原料通过Cu-CF2Br2-DMAc的反应体系（Burton’s Reagent）或者是通过ClCF2CO2Me等三氟甲基化试剂来引入2位的三氟甲基(详见J.Fluorine.Chem.,1990,50,411； J.Chem.Soc.commum.,1988,639； Tetrahedron Lett.,1989,2133；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13,289等)，再将硝基转化成氟（或其他卤素）来制备的。但是这些三氟甲基化反应的最大缺点是：1、三氟甲基化试剂毒性大或者是价格昂贵，如反应物二氟二溴甲烷（CF2Br2）毒性大，对臭氧层有破坏作用，环境危害极大，因此被国际上列为禁止生产销售的物质，而反应物ClCF2CO2Me价格极其昂贵。2、反应复杂，转化率低。从规模化生产的角度来说，这些生产方法均是不合适的。
发明内容
为解决三氟甲基化类似化合物合成反应中存在三氟甲基化试剂毒性大或者是价格昂贵，反应复杂，转化率低的问题，本发明提供一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，该方法原料成本低廉、易得、后处理简便，适合实验室小量制备又适合较大规模的工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，所述的合成方法为以下步骤：
（1）以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，反应生成2-三氟甲基-3-氨基吡啶；这一步骤可以通过Curtius（库尔提斯）重排反应或者通过霍夫曼降解反应实现。
（2）将步骤（1）得到的产物与氟硼酸反应得到2-三氟甲基-3-氟吡啶。
步骤（1）Curtius（库尔提斯）重排反应：以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，在有机溶剂中，在60~100℃的温度下与水合肼保温反应8~24小时后脱溶得到2-三氟甲基烟酰肼，然后加入1~3 N 的HCl水溶液溶解，再将反应液降温至-5~5℃，然后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，保温反应1~2小时后，过滤，滤饼用清水漂洗后得中间体，将所得的中间体在醋酸的水溶液中加热至90~100℃，保温反应4~8小时后，将反应液冷却至室温（20~25℃），反应液的pH调至7~8后萃取，合并有机相，水洗，干燥，过滤，脱溶，得到2-三氟甲基-3-氨基吡啶。Curtius重排反应是众多重排反应中较为绿色的重排反应，它易反应，几乎无污染，产率高，因此应用相当广泛。
Curtius（库尔提斯）重排反应中所述的有机溶剂选自甲醇或者四氢呋喃，2-三氟甲基烟酸乙酯与有机溶剂的质量体积比为1g：2~15mL，2-三氟甲基烟酸乙酯与水合肼的摩尔比为1：3~10，其中水合肼的质量百分比浓度为80~100%，HCl水溶液的使用量为使2-三氟甲基烟酰肼溶解的量，亚硝酸钠与2-三氟甲基烟酰肼的摩尔比为1~2：1，醋酸水溶液的体积百分比浓度为40~60%，醋酸水溶液的使用量为使中间体溶解的量。
步骤（1）霍夫曼降解反应：以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，在四丁基溴化铵存在的条件下在甲醇中与氯化铵、氨水加热回流反应20~30小时后脱溶、漂洗得到2-三氟甲基烟酰胺，将2-三氟甲基烟酰胺投入到0~5℃的氢氧化钠水溶液和液溴的混合液中，并搅拌，优选为搅拌10~15分钟，再将反应液升温至75℃反应80~100分钟得到2-三氟甲基-3-氨基吡啶。
霍夫曼降解反应中2-三氟甲基烟酸乙酯与氯化铵、氨水和四丁基溴化铵的摩尔比为1：1~2：10~20：0.1~0.5，其中氨水的质量百分比浓度为25~28%，2-三氟甲基烟酸乙酯与甲醇的质量体积比为1g：5~15mL，2-三氟甲基烟酰胺与氢氧化钠、液溴的摩尔比为 1：3~4：1~2，其中氢氧化钠水溶液的质量百分比浓度为3~10%。
步骤（2）以2-三氟甲基-3-氨基吡啶为原料，乙醇为溶剂，在-5~5℃条件下，与氟硼酸水溶液和亚硝酸异戊酯反应1~2小时后，过滤，滤饼漂洗得到氟硼酸的重氮盐，再将氟硼酸的重氮盐投入到有机溶剂中，在65~150℃中加热，保温反应1~5小时后，将反应液冷却至10~15℃，pH调节至7~8，萃取，合并有机相，水洗，干燥，过滤，脱溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶。
步骤（2）中所述的2-三氟甲基-3-氨基吡啶与氟硼酸水溶液、亚硝酸异戊酯的摩尔比为 1：2~6：1~5，其中氟硼酸水溶液的质量百分比为40~50%。所述的与氟硼酸的重氮化反应中的有机溶剂为C6~C30的烷烃类或芳香烃类化合物，氟硼酸重氮盐与有机溶剂的质量体积比为1g：5~30mL。
本发明的具体合成工艺路线如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
（1）本发明提供了一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，填补了该化合物合成方法的空白；
（2）本发明原料成本低廉，简单易得操作简便、对生产设备要求不高，既适合实验室小量制备，也适用于规模较大的工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的内容不仅限于实例中所涉及的内容。
实施例1
（1）将2-三氟甲基烟酸乙酯（47.5 g，0.217 mol）溶于475 mL甲醇中，加入85%的水合肼（128 g，2.17 mol）加热至65℃，保温反应10小时后将反应液浓缩至干（脱溶）得2-三氟甲基烟酰肼42 g，收率94%。
将2-三氟甲基烟酰肼（42 g，0.2 mol）投入到210 mL 2 N HCl水溶液中溶解，再将反应液冷却至-5℃。往反应液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液（16.87 g，0.244 mol），保持反应液温度在-5℃，保温反应1小时后，反应液过滤，滤饼用50 mL清水漂洗后得白色固体的中间物，将白色固体投入到450 mL醋酸水溶液（醋酸：水=1:1（体积比））中溶解，加热至90℃，保温反应4小时。反应液冷却至室温，用40%的氢氧化钠水溶液调pH至8，再用乙酸乙酯200 mL×2萃取，合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得2-三氟甲基-3-氨基吡啶30 g，收率85.3%。
（2）将2-三氟甲基-3-氨基吡啶（47.7 g，0.29 mol）溶于400 mL乙醇中，加入49%氟硼酸（208.8 g，1.19 mol）并将反应液冷却至-5℃，搅拌15分钟后，缓慢滴加亚硝酸异戊酯（41.36 g，0.35 mol），滴加完毕后保温反应1小时。过滤，滤饼用20 mL冰乙醇和100 mL甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮盐69.2 g，收率90%。
将26.5g（0.1 mol）氟硼酸重氮盐投入到265 mL正庚烷中，并将反应液缓慢升温至70℃，保温反应3小时。将反应液冷却至10℃，然后用3 N氢氧化钠水溶液调pH=7，再用乙醚100 mL×2萃取。合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶13 g，收率78%。
实施例2
（1）将2-三氟甲基烟酸乙酯（2.19 g，10 mmol）溶解在22 mL甲醇中，搅拌下依次加入氯化铵（0.53 g，10 mmol），25%氨水15 mL（150 mmol）和四丁基溴化铵（0.32 g，1 mmol）。反应液加热至65~70℃回流反应，回流反应24小时后，将反应液浓缩（脱溶）得粗品，再用2 mL水和甲醇漂洗得2-三氟甲基烟酰胺0.95 g，收率50%。
将9.8 g （240 mmol）氢氧化钠溶于104 mL水中，降温至0℃并加入12.5 g （78 mmol）液溴，搅拌10分钟后将2-三氟甲基烟酰胺（12.16 g， 64 mmol）一次性加入到上述反应液中，在0℃搅拌15分钟后，再将反应液升温至75℃，保温反应90分钟，然后反应冷却至室温，用二氯甲烷50 mL×2萃取，合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得到2-三氟甲基-3-氨基吡啶5.9 g，收率72%。
（2）将2-三氟甲基-3-氨基吡啶（21.4 g，0.13 mol）溶于180 mL乙醇中，加入40%氟硼酸（116 g，0.52 mol）并将反应液冷却至5℃，搅拌15分钟后，缓慢滴加亚硝酸异戊酯（17 g，0.15 mol），滴加完毕后保温反应1小时。过滤，滤饼用10 mL冰乙醇和50 mL甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮盐29.3 g，收率85%。
将26.5g（0.1 mol）氟硼酸重氮盐投入到265 mL甲苯中，并将反应液缓慢升温至80℃，保温反应1小时，再升温至100℃继续反应2小时。将反应液冷却至15℃，然后用3 N氢氧化钠水溶液调pH=8，再用乙醚50 mL×2萃取，合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶12.2 g，收率74%。
实施例3
（1）将2-三氟甲基烟酸乙酯（21.9 g，0.1 mol）溶于219 mL四氢呋喃中，加入80%的水合肼（50.1 g，0.8 mol）加热至70℃，保温反应24小时。反应结束后将反应液浓缩至干（脱溶）得2-三氟甲基烟酰肼18.2 g，收率88.7%。
将2-三氟甲基烟酰肼（18.2 g，88.7 mmol）投入到91 mL 1 N HCl水溶液中溶解，再将反应液冷却至0℃，往反应液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液（6.12 g，88.7 mmol），保持反应液温度在0℃，保温反应2小时后，反应液过滤，滤饼用20 mL清水漂洗后得白色固体的中间体，将白色固体投入到200 mL体积浓度为40%的醋酸水溶液中溶解，并加热至100℃，保温反应6小时。反应液冷却至室温，用40%的氢氧化钠水溶液调pH至8，再用乙酸乙酯100 mL×2萃取，合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，脱溶，得2-三氟甲基-3-氨基吡啶12.0 g，收率83.4%。
（2）将2-三氟甲基-3-氨基吡啶（12 g，74 mmol）溶于60 mL乙醇中，加入49%氟硼酸（26.5 g，0.148 mol）并将反应液冷却至0℃。搅拌15分钟后，缓慢滴加亚硝酸异戊酯（17 g，0.15 mol），滴加完毕后保温反应2小时。过滤，滤饼用6 mL冰乙醇和20 mL甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮盐17 g，收率88%。
将17 g（65.1 mmol）氟硼酸重氮盐投入到136 mL正庚烷中，并将反应液缓慢升温至70℃，保温反应3小时，将反应液冷却至13℃，然后用3 N氢氧化钠水溶液调pH=8，再用乙醚20 mL×2萃取。合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶7.62 g，收率71%。
实施例4
（1）将2-三氟甲基烟酸乙酯（66 g，0.3 mol）溶于528 mL甲醇中，加入85%的水合肼（141.8 g，2.4 mol）加热至70℃，保温反应12小时。反应结束后将反应液浓缩至干（脱溶）得2-三氟甲基烟酰肼60.5 g，收率98%。
将2-三氟甲基烟酰肼（60.5 g，0.295 mol）投入到303 mL 3 N HCl水溶液中溶解，再将反应液冷却至-2℃。往反应液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液（30.5 g，0.442 mol），保持反应液温度在-2℃，保温反应1.5小时后，反应液过滤，滤饼用60 mL清水漂洗后得白色固体的中间体。将白色固体投入到2400 mL体积浓度为60%的醋酸水溶液中溶解，并加热至100℃，保温反应6小时，反应液冷却至室温，用40%的氢氧化钠水溶液调pH至7，再用乙酸乙酯300 mL×2萃取。合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，脱溶，得2-三氟甲基-3-氨基吡啶38.7 g，收率81%。
（2）将2-三氟甲基-3-氨基吡啶（38.7 g，0.238 mol）溶于195 mL乙醇中，加入40%氟硼酸（157.2 g，0.716 mol）并将反应液冷却至-5℃，搅拌15分钟后，缓慢滴加亚硝酸异戊酯（31.3 g，0.267 mol），滴加完毕后保温反应2小时。过滤，滤饼用30 mL冰乙醇和100 mL甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮盐53.5 g，收率86%。
将53.5g（0.205 mol）氟硼酸重氮盐投入到350 mL甲苯中，并将反应液缓慢升温至80℃反应1小时，再升温至100℃保温反应2小时。将反应液冷却至12℃，然后用3 N氢氧化钠水溶液调pH=8，再用乙醚150 mL×2萃取，合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶24.7 g，收率73%。
实施例5
（1）将2-三氟甲基烟酸乙酯（11 g，50 mmol）溶解在55 mL甲醇中，搅拌下依次加入氯化铵（2.68 g，50 mmol），25%氨水60 mL（1.0 mol）和四丁基溴化铵（3.2 g，10 mmol）。反应液加热至65~70℃回流反应，回流反应30小时后，将反应液浓缩（脱溶）得到粗品，再用5 mL水和甲醇漂洗得2-三氟甲基烟酰胺5.23 g，收率55%。
将4.4 g （110 mmol）氢氧化钠溶于45 mL水中，降温至5℃并加入6.6 g （41.2 mmol）液溴，搅拌10分钟后将2-三氟甲基烟酰胺（5.23 g， 27.5 mmol）一次性加入到上述反应液中，在5℃搅拌15分钟后，再将反应液升温至75℃，保温反应100分钟。反应冷却至室温，用二氯甲烷30 mL×2萃取。合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得2-三氟甲基-3-氨基吡啶3.34 g，收率75%。
（2）将2-三氟甲基-3-氨基吡啶（16.2 g，0.1 mol）溶于145 mL乙醇中，加入40%氟硼酸（87.81 g，0.4 mol）并将反应液冷却至-5℃，搅拌15分钟后，缓慢滴加亚硝酸异戊酯（14.05 g，0.12 mol）。滴加完毕后保温反应1小时。过滤，滤饼用5 mL冰乙醇和30 mL甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮盐22.5 g，收率86.2%。
将15.0g（57.4 mmol）氟硼酸重氮盐投入到120 mL正庚烷中，并将反应液缓慢升温至65℃，保温反应3小时。将反应液冷却至14℃，然后用3 N氢氧化钠水溶液调pH=7，再用乙醚45 mL×2萃取。合并有机相，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶7.1 g，收率74.8%。
Claims (1)
1.一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为以下步骤：（1）以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，反应生成2-三氟甲基-3-氨基吡啶：以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，在有机溶剂中， 60~100℃的温度下与水合肼保温反应8~24小时后脱溶得到2-三氟甲基烟酰肼，然后加入1~3N的HCl溶液溶解，再将反应液降温至-5~5℃，然后滴加亚硝酸钠水溶液，保温反应1~2小时后，过滤，滤饼漂洗后得到中间体，将所得到的中间体在醋酸水溶液中加热至90~100℃，保温反应4~8小时后，将反应液冷却至室温，反应液的pH值调至7~8后萃取，合并有机相，水洗，干燥，过滤，脱溶，得到2-三氟甲基-3-氨基吡啶；或者以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，在四丁基溴化铵存在的条件下在甲醇中与氯化铵、氨水加热回流反应20~30小时后，脱溶、漂洗得到2-三氟甲基烟酰胺，将2-三氟甲基烟酰胺投入到0~5℃的氢氧化钠水溶液和液溴的混合液中，并搅拌，再将反应液升温至65~85℃反应80~100分钟后，将反应冷却至室温，然后萃取，合并有机相，水洗，干燥，过滤，脱溶，得到2-三氟甲基-3-氨基吡啶；
步骤（1）中所述的有机溶剂选自甲醇或者四氢呋喃，2-三氟甲基烟酸乙酯与有机溶剂的质量体积比为1g：2~15mL，2-三氟甲基烟酸乙酯与水合肼的摩尔比为1：3~10，其中水合肼的质量百分比浓度为80~100%，HCl水溶液的使用量为使2-三氟甲基烟酰肼溶解的量，亚硝酸钠与2-三氟甲基烟酰肼的摩尔比为1~2：1，醋酸水溶液的体积百分比浓度为40~60%，醋酸水溶液的使用量为使中间体溶解的量；
步骤（1）中2-三氟甲基烟酸乙酯与氯化铵、氨水和四丁基溴化铵的摩尔比为1：1~2：10~20：0.1~0.5，其中氨水的质量百分比浓度为25~28%，2-三氟甲基烟酸乙酯与甲醇的质量体积比为1g：5~15mL，2-三氟甲基烟酰胺与氢氧化钠、液溴的摩尔比为1：3~4：1~2，其中氢氧化钠水溶液的质量百分比浓度为3~10%；
（2）将步骤（1）得到的产物与氟硼酸反应得到2-三氟甲基-3-氟吡啶：以2-三氟甲基-3-氨基吡啶为原料，乙醇为溶剂，在-5~5℃与氟硼酸水溶液和亚硝酸异戊酯保温反应1~2小时后，过滤、滤饼漂洗得到氟硼酸的重氮盐，再将氟硼酸的重氮盐投入到有机溶剂中，在65~150℃中加热，保温反应1~5小时后，将反应液冷却至10~15℃，pH调节至7~8，萃取，合并有机相，水洗，干燥，过滤，脱溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶；
步骤（2）中所述的2-三氟甲基-3-氨基吡啶与氟硼酸水溶液、亚硝酸异戊酯的摩尔比为 1：2~6：1~5，其中氟硼酸水溶液的质量百分比为40~50%，所述的有机溶剂为C6~C30的烷烃类或芳香烃类化合物，氟硼酸重氮盐与有机溶剂的质量体积比为1g：5~30mL。
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| CN102977009A (zh) | 2013-03-20 |
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