CN115108972A - 一种2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，涉及一种药物中间体2‑甲基‑3‑氟‑5‑溴吡啶的合成方法。包括以下步骤：在30~70%的氟硼酸水溶液中，2‑甲基‑3‑氨基‑5‑溴吡啶与亚硝酸烷基酯反应生成重氮盐，所述重氮盐无需分离，体系升温到25~60℃直接分解得到2‑甲基‑3‑氟‑5‑溴吡啶。本发明的2‑甲基‑3‑氟‑5‑溴吡啶合成方法具有原料价廉易得、反应安全易操作、反应条件温和、且反应后处理简单、收率较高、适合放大生产的优点，具有显著的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地，涉及一种药物中间体2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法。
背景技术
2-甲基-3-氟-5-溴吡啶（CAS：1162674-74-9）是一种重要的药物中间体。例如制备用于治疗戈谢病和帕金森病药物（CN201780034861）的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物药物，用于治疗血液疾病、自身免疫性病症的大环内酰胺化合物药物（CN201880072296），用于治疗和预防细菌感染的新氧代喹啉化合物药物（CN201980036229）等。
目前已报道两种合成方法用于合成2-甲基-3-氟-5-溴吡啶。第一种合成方法（CN201780034861）是以2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶为原料，与亚硝鎓四氟硼酸盐反应，后处理后产品需要柱层析纯化（收率40%），而且亚硝鎓四氟硼酸盐价格昂贵，成本较高，不适合放大生产。
第二种合成方法是以2,5-二溴-3-氟吡啶为原料，在四三苯基磷钯催化下与甲基硼酸反应（0.15eq催化剂，甲苯和水作溶剂，反应需要7天，未报道收率）（WO2019156989A1），或与遇水易分解并且对空气敏感的三甲基环三硼氧烷反应（0.05当量催化剂，1,4-二氧六环做溶剂，无水无氧条件）（CN201980036229），收率33.61%。这两个条件或者反应时间太长，或者反应条件要求苛刻，也不适合放大生产。
为了提供大量的、价廉的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶产品，为后续药物开发提供保障，非常有必要开发一种新的合成方法。
发明内容
为解决现有2-甲基-3-氟-5-溴吡啶合成方法中存在的原料昂贵、反应时间长、反应条件要求苛刻、不适合放大生产等问题。本发明开发了一条新的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶合成工艺路线。
具体地，本发明提供一种2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，包括以下步骤：
在30~70%的氟硼酸水溶液中，2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶与亚硝酸烷基酯反应生成重氮盐，所述重氮盐无需分离，体系升温到25~60℃直接分解得到2-甲基-3-氟-5-溴吡啶。升温的温度以满足分解要求为宜，例如为25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃或25~60℃范围内的其他温度。综合分解效率、节约能耗、减少不利反应因素的考虑，体系升温到25~35℃较好。
根据本发明一种优选实施方式，所述亚硝酸烷基酯中的烷基为C3-C6的直链或支链烷基。具体地，所述亚硝酸烷基酯选自亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正己酯中的至少一种，最优选为亚硝酸异戊酯。
根据本发明一种优选实施方式，所述2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1：0.8~1.2。
根据本发明一种优选实施方式，所述氟硼酸水溶液的浓度为40~60%，生成重氮盐的反应温度为-20℃~10℃（例如-20℃，-15℃，-10℃，0℃，5℃，10℃，或范围内的其他温度值），反应时间为0.8~1.2小时。
根据本发明一种优选实施方式，先将氟硼酸水溶液与2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶混合，再将亚硝酸烷基酯滴加至体系中，滴加过程中体系温度不超过5℃。
根据本发明一种优选实施方式，所述合成方法包括以下步骤：将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶加入到氟硼酸水溶液中，升温至36~40℃，搅拌使其溶解；然后冷却至-5℃以下滴加亚硝酸烷基酯，控制滴加温度不超过5℃，滴加完成后维持在-20℃~10℃反应0.8~1.2小时，反应完全后，以4~6℃/小时的速率程序升温至28~32℃，维持0.8~1.2小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全，得到2-甲基-3-氟-5-溴吡啶。
本发明的合成方法后续无需柱层析纯化，采用简单的萃取、精馏纯化即可，根据本发明一种优选实施方式，所述合成方法还包括萃取纯化步骤：分解反应完成后，调节体系pH至中性，然后用有机溶剂萃取多次（如2~4次），合并萃取的有机相并依次进行水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤，所得固相再用所述有机溶剂洗涤，常压蒸干所述有机溶剂，然后减压精馏，得到2-甲基-3-氟-5-溴吡啶固体产品。
根据本发明，优选地，所述有机溶剂选自正己烷、戊烷、庚烷、辛烷、30-60℃石油醚和60-90℃石油醚中的一种或多种。
根据本发明一种优选实施方式，向反应体系中加入碳酸钠水溶液以调节体系pH至中性。
本发明还提供上述的合成方法得到的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶固体产品在制备用于治疗戈谢病和/或帕金森病的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物药物、用于治疗血液疾病或自身免疫性病症的大环内酰胺化合物药物、或用于治疗和/或预防细菌感染的新氧代喹啉化合物药物中的应用。即，提供用于治疗戈谢病和/或帕金森病的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物药物、用于治疗血液疾病或自身免疫性病症的大环内酰胺化合物药物、或用于治疗和/或预防细菌感染的新氧代喹啉化合物药物的制备方法，该制备方法中所涉及的中间体2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法如上所述。
本发明的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶合成方法具有原料价廉易得、反应安全易操作、反应条件温和、且反应后处理简单、收率较高、适合放大生产的优点，具有显著的工业应用价值。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。
图1示出了本发明实施例1合成的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的核磁图谱。
图2示出了本发明实施例1合成的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的质谱图。
图3示出了本发明实施例1合成的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的液相色谱图。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
实施例1
工艺路线如下：
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶（100克，537mmol）加入到1000mL 50%的氟硼酸水溶液中（温度从30℃升温至38℃），搅拌使溶解。然后冷却至-5℃滴加亚硝酸异戊酯（69.5克，564mmol），控制滴加温度不超过0℃（约在1小时滴加完），滴加完成后维持在-5℃~0℃反应1小时，TLC监控（正己烷:EA=8:1检测产品，正己烷:EA=3:1检测原料）反应完全后，以约5℃/小时的速率程序升温至30℃，维持1小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全。加碳酸钠水溶液调节pH至中性，正己烷萃取三次（500mL×3），合并的正己烷相用500mL水洗一次，500mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，再用少量正己烷洗涤，常压蒸干正己烷，然后减压精馏，得到45g固体产品，收率44.3%，纯度99.6%。
合成的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的核磁图谱如图1所示，质谱如图2所示，液相色谱图如图3所示。可证实实施例1所得产物为2-甲基-3-氟-5-溴吡啶。
实施例2
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶（100克，537mmol）加入到1000mL 50%的氟硼酸水溶液中（温度从30℃升温至38℃），搅拌使溶解。然后冷却至-5℃滴加亚硝酸异丁酯（58.1克，564mmol），控制滴加温度不超过0℃（约在1小时滴加完），滴加完成后维持在-5℃~0℃反应1小时，TLC监控（正己烷:EA=8:1检测产品，正己烷:EA=3:1检测原料）反应完全后，以约5℃/小时的速率程序升温至30℃，维持1小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全。加碳酸钠水溶液调节pH至中性，正己烷萃取三次（500mL×3），合并的正己烷相用500mL水洗一次，500mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，再用少量正己烷洗涤，常压蒸干正己烷，然后减压精馏，得到30g固体产品，收率29.5%，纯度99.0%。
实施例3
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶（100克，537mmol）加入到1000mL 50%的氟硼酸水溶液中（温度从30℃升温至38℃），搅拌使溶解。然后冷却至-5℃滴加亚硝酸异丙酯（55.3克，564mmol），控制滴加温度不超过0℃（约在1小时滴加完），滴加完成后维持在-5℃~0℃反应1小时，TLC监控（正己烷:EA=8:1检测产品，正己烷:EA=3:1检测原料）反应完全后，以约5℃/小时的速率程序升温至30℃，维持1小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全。加碳酸钠水溶液调节pH至中性，正己烷萃取三次（500mL×3），合并的正己烷相用500mL水洗一次，500mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，再用少量正己烷洗涤，常压蒸干正己烷，然后减压精馏，得到31g固体产品，收率30.5%，纯度99.2%。
实施例4
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶（100克，537mmol）加入到1000mL 50%的氟硼酸水溶液中（温度从30℃升温至38℃），搅拌使溶解。然后冷却至-5℃滴加亚硝酸异戊酯（69.5克，564mmol），控制滴加温度不超过0℃（约在1小时滴加完），滴加完成后维持在-5℃~0℃反应1小时，TLC监控（正己烷:EA=8:1检测产品，正己烷:EA=3:1检测原料）反应完全后，以约5℃/小时的速率程序升温至50℃，维持1小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全。加碳酸钠水溶液调节pH至中性，正己烷萃取三次（500mL×3），合并的正己烷相用500mL水洗一次，500mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，再用少量正己烷洗涤，常压蒸干正己烷，然后减压精馏，得到40g固体产品，收率39.4%，纯度99.1%。
实施例5
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶（100克，537mmol）加入到1000mL 50%的氟硼酸水溶液中（温度从30℃升温至38℃），搅拌使溶解。然后冷却至-5℃滴加亚硝酸异戊酯（69.5克，564mmol），控制滴加温度不超过0℃（约在1小时滴加完），滴加完成后维持在-5℃~0℃反应1小时，TLC监控（正己烷:EA=8:1检测产品，正己烷:EA=3:1检测原料）反应完全后，以约5℃/小时的速率程序升温至30℃，维持1小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全。加碳酸钠水溶液调节pH至中性，EA萃取三次（500mL×3），合并的EA相用500mL水洗一次，500mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，再用少量EA洗涤，常压蒸干EA，然后减压精馏，得到39g固体产品，收率39%，纯度98.5%。使用EA萃取，萃取液颜色深，相比用正己烷萃取，萃取出了更多极性较大，颜色较深的杂质，增加了后续纯化分离的难度，从而导致纯度降低。
对比例1
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶（100克，537mmol）加入到1000mL 20%的氟硼酸水溶液中（温度从30℃升温至38℃），搅拌使溶解。然后冷却至-5℃滴加亚硝酸异戊酯（69.5克，564mmol），控制滴加温度不超过0℃（约在1小时滴加完），滴加完成后维持在-5℃~0℃反应1小时，TLC监控（正己烷:EA=8:1检测产品，正己烷:EA=3:1检测原料）反应完全后，以约5℃/小时的速率程序升温至30℃，维持1小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全。加碳酸钠水溶液调节pH至中性，正己烷萃取三次（500mL×3），合并的正己烷相用500mL水洗一次，500mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，再用少量正己烷洗涤，常压蒸干正己烷，然后减压精馏，得到15g固体产品，收率14.8%，纯度99.3%。
对比例2
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶（100克，537mmol）加入到1000mL 50%的氟硼酸水溶液中（温度从30℃升温至38℃），搅拌使溶解。然后冷却至-5℃滴加亚硝酸异丁酯（58.1克，564mmol），控制滴加温度不超过0℃（约在1小时滴加完），滴加完成后维持在-5℃~0℃反应1小时，TLC监控（正己烷:EA=8:1检测产品，正己烷:EA=3:1检测原料）反应完全后，以约5℃/小时的速率程序升温至20℃，维持1小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全。加碳酸钠水溶液调节pH至中性，正己烷萃取三次（500mL×3），合并的正己烷相用500mL水洗一次，500mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，再用少量正己烷洗涤，常压蒸干正己烷，然后减压精馏，得到25g固体产品，收率24.6%，纯度98.7%。由于分解温度低，重氮盐不能完全分解，收率降低且后处理较危险。
对比例3
将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶（100克，537mmol）加入到1000mL 50%的氟硼酸水溶液中（温度从30℃升温至38℃），搅拌使溶解。然后冷却至-5℃滴加亚硝酸异丙酯（55.3克，564mmol），控制滴加温度不超过0℃（约在1小时滴加完），滴加完成后维持在-5℃~0℃反应1小时，TLC监控（正己烷:EA=8:1检测产品，正己烷:EA=3:1检测原料）反应完全后，以约5℃/小时的速率程序升温至80℃，维持1小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全。加碳酸钠水溶液调节pH至中性，正己烷萃取三次（500mL×3），合并的正己烷相用500mL水洗一次，500mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，再用少量正己烷洗涤，常压蒸干正己烷，然后减压精馏，得到24g固体产品，收率23.6%，纯度98.8%。超过30℃后，重氮盐分解基本完成，分解温度过高，不仅造成了不必要的浪费，更重要的是，当分解温度过高，升温速率过快的情况下可能造成重氮盐分解加快，导致爆炸，同时当分解温度过高时，反应液颜色逐步变深，产生了高沸点的杂质，从而导致纯化难度加大，收率降低。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。
Claims (10)
1.一种2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在30~70%的氟硼酸水溶液中，2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶与亚硝酸烷基酯反应生成重氮盐，所述重氮盐无需分离，体系升温到25~60℃直接分解得到2-甲基-3-氟-5-溴吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，其中，所述亚硝酸烷基酯中的烷基为C3-C6的直链或支链烷基。
3.根据权利要求2所述的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，其中，所述亚硝酸烷基酯选自亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正己酯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，其中，所述2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶与所述亚硝酸烷基酯的摩尔比为1：0.8~1.2；
体系升温到25~35℃直接分解得到2-甲基-3-氟-5-溴吡啶。
5.根据权利要求1所述的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，其中，所述氟硼酸水溶液的浓度为40~60%，生成重氮盐的反应温度为-20℃~10℃，反应时间为0.8~1.2小时。
6.根据权利要求5所述的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，其中，先将氟硼酸水溶液与2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶混合，再将亚硝酸烷基酯滴加至体系中，滴加过程中体系温度不超过5℃。
7.根据权利要求6所述的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，其中，所述合成方法包括以下步骤：将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶加入到氟硼酸水溶液中，升温至36~40℃，搅拌使其溶解；然后冷却至-5℃以下滴加亚硝酸烷基酯，控制滴加温度不超过5℃，滴加完成后维持在-20℃~10℃反应0.8~1.2小时，反应完全后，以4~6℃/小时的速率程序升温至28~32℃，维持0.8~1.2小时，确保氟硼酸重氮盐分解完全，得到2-甲基-3-氟-5-溴吡啶。
8.根据权利要求1或7所述的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，其中，还包括萃取纯化步骤：分解反应完成后，调节体系pH至中性，然后用有机溶剂萃取多次，合并萃取的有机相并依次进行水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤，所得固相再用所述有机溶剂洗涤，常压蒸干所述有机溶剂，然后减压精馏，得到2-甲基-3-氟-5-溴吡啶固体产品；所述有机溶剂选自正己烷、戊烷、庚烷、辛烷、30-60℃石油醚和60-90℃石油醚中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶的合成方法，其中，向反应体系中加入碳酸钠水溶液以调节体系pH至中性，所述有机溶剂萃取的次数为2~4次。
10.由权利要求1-9中任意一项所述的合成方法得到的2-甲基-3-氟-5-溴吡啶固体产品在制备用于治疗戈谢病和/或帕金森病的吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物药物、用于治疗血液疾病或自身免疫性病症的大环内酰胺化合物药物、或用于治疗和/或预防细菌感染的新氧代喹啉化合物药物中的应用。
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