CN112457293A - Tbtu在制备抗癌药物中的用途 - Google Patents

Tbtu在制备抗癌药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种TBTU在制备抗癌药物劳拉替尼中的用途，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU和碱促进剂DBU，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2‑3h，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入氯化铵溶液淬灭反应，经萃取、分离后得到劳拉替尼；所述式A化合物结构式为

Description

TBTU在制备抗癌药物中的用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗癌药物的制备方法，更具体涉及一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法。
背景技术
劳拉替尼(Lorlatinib)，中文化学名为:(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-4，8-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈，英文化学名为(10R)-7-amino-12-fluoro-2，10，16-trimethyl-15-oxo-10，15，16，17-tetrahydro-2H-4，8-(metheno)pyrazolo[4，3-h][2，5，11]benzoxadiaza-cyclotetradecine-3-carbonitrile。劳拉替尼(lorlatinib)由美国辉瑞(Pfizer)制药有
限公司研制，于2018年11月2日获得美国FDA批准上市，商品名为Lorbrena，是第三代治疗非小细胞肺癌(NSCLC)新药，具有对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphomakinase，ALK)和c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1，ROS1)双重受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase，RTK)强抑制作用，用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制药治疗，如第一代ALK抑制药克唑替尼(crizotinib)或第二代ALK抑制药塞瑞替尼(ceritinib)和盐酸阿来替尼(alectinib)等，但病情继续进展的ALK阳性和(或)ROS1阳性转移性NSCLC患者。
现有技术中有关劳拉替尼的制备方法的记载并不多，主要有以下几种：
(1)同样以式A化合物
Figure BDA0002806801730000011
为原料，以HATU为缩合剂，以DIPEA为碱促进剂，DMF为溶剂低温反应进行制备，收率只有29％；
(2)以式A化合物
Figure BDA0002806801730000021
为原料，以HATU为缩合剂，以DIPEA为碱促进剂，DMF为溶剂，在加热(60～70℃)的条件下反应4～5小时，能达到78％左右的收率。
(3)或者以式A化合物的盐
Figure BDA0002806801730000022
为原料，以COMU为缩合剂，以TEA为碱促进剂，以DMF/THF为溶剂，收率低于60％。
上述方法除了产物劳拉替尼的收率不高之外，均存在着缩合剂和碱促进剂用量大的问题，由此导致整体的催化效率不高，造成了缩合剂和碱促进剂的大量浪费，从经济的角度上来看是不利的，另外缩合剂和碱促进剂的使用量较多，必然导致其后处理操作更加冗杂，提纯困难，从长远的角度来看，不利于工业化发展。
发明内容
本发明的目的在于为了克服现有技术合成抗癌药物劳拉替尼存在的这一系列缺陷，提供一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N’-四甲基脲四氟硼酸酯)和碱促进剂DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯)，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2-3h，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入氯化铵溶液淬灭反应，经萃取、分离后得到劳拉替尼；所述式A化合物结构式为
Figure BDA0002806801730000023
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、甲苯或二甲苯
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂优选为DMF。
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述式A化合物、TBTU、DBU的投料摩尔比为1：0.5～1.5：0.1～1。
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，优选地，所述氯化铵溶液为饱和氯化铵溶液。
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述的分离方法为：将萃取后的有机相收集，减压浓缩得到固体，然后使用正己烷洗涤、真空干燥得到劳拉替尼。
进一步地，本发明还提供一种TBTU在制备抗癌药物中的用途，优选地，所述抗癌药物为劳拉替尼。
本发明相对于现有技术的主要贡献有以下几点：
本发明以特定的TBTU为缩合剂，并以特定的DBU为碱促进剂，两者结合使用，相对于现有技术，本发明所用的缩合剂和碱促进剂的使用量明显减少，反应时间更短，但是反应收率却远远大于现有技术，即本发明制备劳拉替尼的方法相对于现有技术更加经济环保且能保证较高的收率，非常适合工业化生产。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
本发明提供一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N’-四甲基脲四氟硼酸酯)和碱促进剂DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯)，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2-3h，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入氯化铵溶液淬灭反应，经萃取、分离后得到劳拉替尼；所述式A化合物结构式为
Figure BDA0002806801730000041
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、甲苯或二甲苯
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂优选为DMF。
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述式A化合物、TBTU、DBU的投料摩尔比为1：0.5～1.5：0.1～1。
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，优选地，所述氯化铵溶液为饱和氯化铵溶液。
根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述的分离方法为：将萃取后的有机相收集，减压浓缩得到固体，然后使用正己烷洗涤、真空干燥得到劳拉替尼。
进一步地，本发明还提供一种TBTU在制备抗癌药物中的用途，优选地，所述抗癌药物为劳拉替尼。
实施例1
将0.1mol式A化合物加入到200ml DMF中，加入缩合剂TBTU 0.1mol、碱促进剂DBU0.1mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至50℃，保温反应2h，经TLC检测反应已结束，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率87.8％，纯度98.2％。
实施例2
将0.1mol式A化合物加入到200ml DMF中，加入缩合剂TBTU 0.15mol、碱促进剂DBU50mmol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至50℃，保温反应3h，经TLC检测反应已结束，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率89.4％，纯度97.4％。
实施例3
将0.1mol式A化合物加入到200ml甲苯中，加入缩合剂TBTU 50mmol、碱促进剂DBU0.1mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至60℃，保温反应3h，经TLC检测反应已结束，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率88.0％，纯度98.1％。
实施例4
将0.1mol式A化合物加入到200ml甲苯中，加入缩合剂TBTU 0.1mol、碱促进剂DBU10mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至40℃，保温反应3h，经TLC检测反应已结束，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率85.8％，纯度97.5％。
对比例1
将0.1mol式A化合物加入到200ml DMF中，加入缩合剂HATU 0.1mol、碱促进剂DIPEA 0.1mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至50℃，保温反应2h，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率62.8％，纯度79.6％。
对比例2
将0.1mol式A化合物加入到200ml DMF中，加入缩合剂HATU 0.1mol、碱促进剂DBU0.1mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至50℃，保温反应2h，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率70.4％，纯度81.5％。
对比例3
将0.1mol式A化合物加入到200ml DMF中，加入缩合剂TBTU 0.1mol、碱促进剂DIPEA 0.1mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至50℃，保温反应2h，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率77.5％，纯度81.8％。
对比例4
将0.1mol式A化合物加入到200ml DMF中，加入缩合剂TBTU 0.1mol、碱促进剂TEA0.1mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至50℃，保温反应2h，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率72.7％，纯度83.9％。
对比例5
将0.1mol式A化合物加入到200ml DMF中，加入缩合剂COMU 0.1mol、碱促进剂TEA0.1mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至50℃，保温反应2h，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率58.3％，纯度66.7％。
对比例6
将0.1mol式A化合物加入到200ml DMF中，加入缩合剂COMU 0.1mol、碱促进剂DBU0.1mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至50℃，保温反应2h，将体系慢慢冷却至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌20min，静置5min，加入乙酸乙酯萃取(100ml×3)，收集有机层，将有机层减压蒸馏，完全除去溶剂，得到固体粗产物，使用200ml正己烷洗涤，真空干燥，得到目标产物劳拉替尼，收率60.7％，纯度68.3％。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (6)

1.TBTU在制备抗癌药物中的用途，所述抗癌药物为劳拉替尼。
2.根据权利要求1所述的TBTU在制备抗癌药物中的用途，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU和碱促进剂DBU，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2-3h，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入氯化铵溶液淬灭反应，经萃取、分离后得到劳拉替尼；所述式A化合物结构式为
Figure FDA0002806801720000011
3.根据权利要求2所述的TBTU在制备抗癌药物中的用途，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、甲苯或二甲苯，优选DMF。
4.根据权利要求2或3所述的TBTU在制备抗癌药物中的用途，所述式A化合物、TBTU、DBU的投料摩尔比为1：0.5～1.5：0.1～1。
5.根据权利要求2或3所述的TBTU在制备抗癌药物中的用途，所述萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
6.根据权利要求2或3所述的TBTU在制备抗癌药物中的用途，所述的分离方法为：将萃取后的有机相收集，减压浓缩得到固体，然后使用正己烷洗涤、真空干燥得到劳拉替尼。
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