CN102336726A - 一种卡巴他赛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种卡巴他赛的制备方法。该方法减少了反应步骤，采用温和的方式脱去保护基，缩短了反应周期，获得高纯度的卡巴他赛。整个制备方法反应步骤少，污染小，利于工业化生产。

Description

一种卡巴他赛的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种卡巴他赛的制备方法。
背景技术
卡巴他赛(商品名：Jevtana)是由法国赛诺菲-安万特制药公司开发“促性腺激素释放激素(GnRH)”受体抑制剂类药物，主要针对晚期前列腺癌患者，是转移性激素难治性前列腺癌的二线治疗中首个及唯一一个提供显著生存获益的治疗药物。美国食品药品管理局(FDA)批准cabazitaxel(Jevtana)与泼尼松(Prednisone)联用治疗晚期前列腺癌，临床上被推荐在使用常用晚期前列腺癌药物多烯紫杉醇无效甚至病情加重时，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。
专利US 5847170报道的卡巴他赛合成路线如附图1所示，该反应在引入C7和C10位的保护基团时步骤过于繁琐，容易引入新的杂质，并且使用了强腐蚀性溶剂氢氟酸，不利于工业化大生产，在C13位引入侧链基团的时，使用大量的有机溶剂，导致生产成本的增加，并且造成了环境污染。整个反应耗时较长，反应效率较低，产品纯度不高。
因此，提供一种能够得到较高纯度卡巴他赛的制备方法，具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种卡巴他赛的制备方法。该方法同时甲基化化合物II的C7位羟基和C10位羟基，化合物IV连接于化合物IIIC13位羟基的新方法，并在其后的脱保护反应中，采用温和的方式脱去保护基，减少了反应步骤，缩短了反应周期，获得高纯度的卡巴他赛。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种卡巴他赛的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物与过量的无机碱或有机碱混合后，与过量的甲基化试剂进行甲基化反应，得到式III所示化合物；
步骤2：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，所述式III所示化合物与过量的式IV所示化合物、过量的无机碱或有机碱混合，在过量的NaH的催化下进行缩合反应，得到式V所示化合物；
步骤3：所述式V所示化合物在酸性条件下进行水解，得到式I所示化合物卡巴他赛。
Figure BDA0000096012570000021
式I
Figure BDA0000096012570000022
式II                        式III
Figure BDA0000096012570000031
式IV
Figure BDA0000096012570000032
式V
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1中所述式II所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述甲基化试剂的摩尔比为1∶(2～5)∶(2.5～10)。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤2中所述式III所示化合物、所述式IV所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述NaH的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)∶(1～10)。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中所述反应温度为-50～20℃，所述反应时间为1～20h。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中所述溶剂包括四氢呋喃、DMSO、DMF、DMA中的一种或两种以上的混合物。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中所述无机碱或有机碱包括NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、NaH、n-BuLi、KH中的一种或两种以上的混合物。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述酸性条件具体为加入甲醇和冰醋酸的混合溶液；以g/mL计，所述式V所示化合物与所述甲醇和冰醋酸的混合溶液的质量体积比为1∶(1～10)；所述甲醇与所述冰醋酸的体积比为(1～10)∶(1～10)。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述酸性条件具体为pH值为1～3。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述水解反应温度为30～70℃。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中还包括纯化步骤；所述纯化具体为调节pH至5～7，蒸干后用有机溶剂和饱和氯化钠萃取，蒸馏。
作为优选，所述纯化步骤调节调节pH至5～7具体为加入酸，所述酸可以为冰乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等。
本发明提供了一种卡巴他赛的制备方法，该方法同时甲基化化合物II的C7位羟基和C10位羟基，减少了反应步骤，缩短了反应周期，提高了纯度。同时，本发明还提供了化合物IV连接于化合物IIIC13位羟基的新方法，并在其后的脱保护反应中，采用温和的方式脱去保护基，获得高纯度的卡巴他赛。整个制备方法反应步骤少，污染小，利于工业化生产。
附图说明
图1示本发明实施例1提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图2示本发明实施例2提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图3示本发明实施例3提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图4示本发明实施例4提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图5示本发明实施例5提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图6示本发明实施例6提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图7示本发明实施例7提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图8示本发明实施例8提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图9示本发明实施例9提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图10示本发明实施例10提供的卡巴他赛HPLC图谱。
具体实施方式
本发明公开了一种卡巴他赛的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种卡巴他赛的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物与过量的无机碱或有机碱混合后，与过量的甲基化试剂进行甲基化反应，得到式III所示化合物；
步骤2：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，所述式III所示化合物与过量的式IV所示化合物、过量的无机碱或有机碱混合，在过量的NaH的催化下进行缩合反应，得到式V所示化合物；
步骤3：所述式V所示化合物在酸性条件下进行水解，得到式I所示化合物卡巴他赛。
Figure BDA0000096012570000061
式I
式II                    式III
Figure BDA0000096012570000063
式IV
Figure BDA0000096012570000071
式V
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1中所述式II所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述甲基化试剂的摩尔比为1∶(2～5)∶(2.5～10)。
在本发明提供的另一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1中所述式II所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述甲基化试剂的摩尔比为1∶(2.5～4)∶(3～6)。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1中所述甲基化试剂可以为硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯中的一种或两种以上的混合物。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤2中所述式III所示化合物、所述式IV所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述NaH的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)∶(1～10)。
在本发明提供的另一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤2中所述式III所示化合物、所述式IV所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述NaH的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2.5)∶(1.5～3)。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中所述反应温度为-50～20℃，所述反应时间为1～20h。
在本发明提供的另一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1中所述反应温度为-30～0℃，所述反应时间为10～20h。
在本发明提供的另一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤2中所述反应温度为-40～-30℃，所述反应时间为10～20h。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中所述醚类溶剂包括四氢呋喃、DMSO、DMF、DMA中的一种或两种以上的混合物。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中所述无机碱或有机碱包括NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、NaH、n-BuLi、KH中的一种或两种以上的混合物。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述酸性条件具体为加入甲醇和冰醋酸的混合溶液；以g/mL计，所述式V所示化合物与所述甲醇和冰醋酸的混合溶液的质量体积比为1∶(1～10)；所述甲醇与所述冰醋酸的体积比为(1～10)∶(1～10)。
在本发明提供的另一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述酸性条件具体为加入甲醇和冰醋酸的混合溶液；以g/mL计，所述式V所示化合物与所述甲醇和冰醋酸的混合溶液的质量体积比为1∶(5～7)；
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述酸性条件具体为pH值为1～3。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述水解反应温度为30～70℃。
在本发明提供的另一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤3中所述水解反应温度为50～60℃。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物卡巴他赛的制备方法中，步骤1或步骤2中还包括纯化步骤；所述纯化具体为调节pH至5～7，蒸干后用有机溶剂和饱和氯化钠萃取，蒸馏。
作为优选，所述纯化步骤调节pH至5～7具体为加入酸，所述酸可以为冰乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等。
本发明所用试剂均可由市场购得。其中式II所示化合物购自云南汉德生物技术有限公司；双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液购自广州和为化工有限公司；式IV所示化合物购自云南汉德生物技术有限公司。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
将10g式II所示化合物溶于200mL无水四氢呋喃，放入冷冻槽中，降温至-30℃，开始滴加30mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，温度为-28℃，滴加8mL硫酸二甲酯，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温至-15℃反应10小时，反应结束后，加入100mL饱和碳酸氢钠，再加入60mL20％冰乙酸水溶液，测定PH＝5，将反应液蒸馏至干，加入300mL二氯甲烷和200mL饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得9g粗品，将粗品用硅胶层析柱(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷)层析后，得6.7g类白色固体式III所示化合物，HPLC检测纯度94.4％。
将3.3g式III所示化合物和3.2g式IV所示化合物溶于60mLDMF，放入冷冻槽中，温度-39℃，加入0.24gNaH，搅拌10min后，温度-39℃，开始滴加4.4mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度-40℃～-30℃，反应15小时，反应结束后，加入5mL20％冰乙酸水溶液，测PH＝7，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得3.7g类白色固体式V所示化合物，HPLC检测纯度71.2％。
将6g式V所示化合物溶于360mL甲醇和冰乙酸的混合溶液(1∶2)，控制温度50～60℃反应3h，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，蒸干得4.2g白色固体，纯度81.2％。将白色固体、甲醇和纯化水精制后得白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，HPLC检测纯度为99.36％，见图1。
实施例2
将10g式II所示化合物溶于220mL无水四氢呋喃，放入冷冻槽中，降温至-30℃，开始滴加30mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，温度为-28℃，滴加7.8mL硫酸二甲酯，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温至-15℃反应15小时，反应结束后，加入100mL饱和碳酸氢钠，再计入65mL20％冰乙酸水溶液，测定PH＝5，将反应液蒸馏至干，加入二氯甲烷和饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得8.8g粗品，将粗品用硅胶层析柱(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷)层析后，得6.5g类白色固体式III所示化合物，HPLC检测纯度94.1％。
将4g式III所示化合物和3.2g式IV所示化合物溶于60mLDMF，放入冷冻槽中，温度-40℃，加入0.40gNaH，搅拌10min后，温度-40℃，开始滴加8.5mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度-40℃～-30℃，反应10小时，反应结束后，加入10mL20％冰乙酸水溶液，测PH＝6，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得4.2g类白色固体式V所示化合物，HPLC检测纯度72.7％。
将5g式V所示化合物溶于300mL甲醇和冰乙酸的混合溶液(1∶1)，控制温度50～60℃反应2h，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，蒸干得3.7g白色固体，纯度82.2％。将白色固体依次用二氯甲烷和环己烷、乙醇和纯化水精制后得白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，见图2，HPLC检测纯度≥99.8％。
实施例3
将10g式II所示化合物溶于200mL无水四氢呋喃，放入冷冻槽中，降温至0℃，开始滴加36mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度为0℃，滴加10.3mL硫酸二甲酯，滴加结束后，控制0℃反应20小时，反应结束后，加入110mL饱和碳酸氢钠，再计入66mL20％冰乙酸水溶液，测定PH＝5，将反应液蒸馏至干，加入300mL二氯甲烷和200mL饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得9.3g粗品，将粗品用硅胶层析柱(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷)层析后，得6.8g类白色固体式III所示化合物，HPLC检测纯度93.6％。
将6g式III所示化合物和18.5g式IV所示化合物溶于100mLDMF，放入冷冻槽中，温度-30℃，加入0.79gNaH，搅拌10min后，温度-30℃，开始滴加13.8mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度-30℃，反应20小时，反应结束后，加入10mL20％冰乙酸水溶液，测PH＝7，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得6.4g类白色固体式V所示化合物，HPLC检测纯度72.1％。
将6g式V所示化合物溶于360mL甲醇和冰乙酸的混合溶液(1∶10)，控制温度60℃反应5h，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，蒸干得5.1g白色固体，纯度81.2％。将白色固体、甲醇和纯化水精制后得白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，见图3，HPLC检测纯度≥99.06％。
实施例4
将10g式II化合物溶于200mL无水四氢呋喃，放入冷冻槽中，降温至-30℃，开始滴加23mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度为-30℃，滴加5.2mL硫酸二甲酯，滴加结束后，控制-30℃反应10小时，反应结束后，加入80mL饱和碳酸氢钠，再计入50mL20％冰乙酸水溶液，测定PH＝5，将反应液蒸馏至干，加入300mL二氯甲烷和200mL饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得9.0g粗品，将粗品用硅胶层析柱(洗脱液为乙酸乙酯和正己烷)层析后，得5.4g类白色固体式III所示化合物，HPLC检测纯度90.2％。
将6g式III所示化合物和3.7g式IV所示化合物溶于100mLDMF，放入冷冻槽中，温度-40℃，加入0.40gNaH，搅拌10min后，温度-40℃，开始滴加5.5mL双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度-40℃，反应10小时，反应结束后，加入8mL20％冰乙酸水溶液，测PH＝7，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得5.7g类白色固体式V所示化合物，HPLC检测纯度70.1％。
将6g式V所示化合物溶于300mL甲醇和冰乙酸的混合溶液(10∶1)，控制温度50℃反应5h，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，蒸干得4.2g白色固体卡，纯度77.2％。将白色固体、甲醇和纯化水精制后得白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，见图4，HPLC检测纯度≥98.00％。
实施例5
将0.1mol式II所示化合物溶于四氢呋喃中，与0.5mol NaHMDS混合后，再与0.25mol硫酸二甲酯混合，在反应温度为-30℃，所述反应时间为10h的条件下进行甲基化反应，得到式III所示化合物，HPLC检测纯度93.1％。
将0.1mol式III所示化合物溶于DMSO中，与0.1mol式IV所示化合物、0.25mol NaHMDS混合，在0.15mol的NaH的催化下，在反应温度为-40℃，所述反应时间为10h的条件下进行缩合反应，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得到式V所示化合物，HPLC检测纯度70.3％。
将0.1mol式V所示化合物与454.02mL甲醇和冰醋酸的混合溶液混合(体积比为1∶1)，pH值为2，在30℃进行水解反应，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，得到白色固体，纯度81.0％。。
将白色固体、甲醇和纯化水精制后得24.4g白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，见图5，HPLC检测纯度99.4％。
实施例6
将0.1mol式II所示化合物溶于DMSO中，与0.2molLiHMDS混合后，再与0.3mol碘甲烷混合，在反应温度为20℃，所述反应时间为1h的条件下进行甲基化反应，得到式III所示化合物，HPLC检测纯度94.7％。
将0.1mol式III所示化合物溶于DMF中，与0.5mol式IV所示化合物、0.1mol LiHMDS混合，在0.1mol的NaH的催化下，在反应温度为20℃，所述反应时间为1h的条件下进行缩合反应，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得到式V所示化合物，HPLC检测纯度70.8％。
将0.1mol式V所示化合物与90.804mL甲醇和冰醋酸的混合溶液混合(体积比为10∶1)，pH值为3，在60℃进行水解反应，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，得到白色固体，纯度79.2％。
将白色固体、甲醇和纯化水精制后得23.7g白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，见图6，HPLC检测纯度99.1％。
实施例7
将0.1mol式II所示化合物溶于DMF中，与0.25mol KHMDS混合后，再与1.0mol碳酸二甲酯混合，在反应温度为0℃，所述反应时间为5h的条件下进行甲基化反应，得到式III所示化合物，HPLC检测纯度93.3％。
将0.1mol式III所示化合物溶于四氢呋喃中，与0.2mol式IV所示化合物、0.5mol KHMDS混合，在0.3mol的NaH的催化下，在反应温度为-30℃，所述反应时间为5h5的条件下进行缩合反应，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得到式V所示化合物，HPLC检测纯度71.4％。
将0.1mol式V所示化合物与908.4mL甲醇和冰醋酸的混合溶液混合(体积比为1∶10)，pH值为1，在70℃℃进行水解反应，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，得到白色固体，纯度80.2％。
将白色固体、甲醇和纯化水精制后得24.1g白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，见图7，HPLC检测纯度99.7％。
实施例8
将0.1mol式II所示化合物溶于DMA中，与0.4mol NaH混合后，再与0.6mol硫酸二甲酯混合，在反应温度为-50℃，所述反应时间为20h的条件下进行甲基化反应，得到式III所示化合物，HPLC检测纯度94.7％。
将0.1mol式III所示化合物溶于DMSO中，与0.3mol式IV所示化合物、0.3mol NaH混合，在1.0mol的NaH的催化下，在反应温度为-50℃，所述反应时间为20h的条件下进行缩合反应，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得到式V所示化合物，HPLC检测纯度71.4％。
将0.1mol式V所示化合物与635.628mL甲醇和冰醋酸的混合溶液混合(体积比为1∶4)，pH值为2，在50℃进行水解反应，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，得到白色固体，纯度82.2％。
将白色固体、甲醇和纯化水精制后得24.3g白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，见图8，HPLC检测纯度99.5％。
实施例9
将0.1mol式II所示化合物溶于DMSO中，与0.3mol无机碱或有机碱n-BuLi混合后，再与0.45mol碘甲烷混合，在反应温度为-10℃，所述反应时间为15h的条件下进行甲基化反应，得到式III所示化合物，HPLC检测纯度93.7％。
将0.1mol式III所示化合物溶于四氢呋喃中，与0.4mol式IV所示化合物、0.2mol n-BuLi混合，在0.5mol的NaH的催化下，在反应温度为0℃，所述反应时间为15h的条件下进行缩合反应，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得到式V所示化合物，HPLC检测纯度70.8％。
将0.1mol式V所示化合物与272.412mL甲醇和冰醋酸的混合溶液混合(体积比为6∶1)，pH值为3，在40℃进行水解反应，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，得到白色固体，纯度82.4％。
将白色固体、甲醇和纯化水精制后得25.1g白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，见图9，HPLC检测纯度99.7％。
实施例10
将0.1mol式II所示化合物溶于DMF中，与0.45mol KH混合后，再与0.8mol碳酸二甲酯混合，在反应温度为10℃，所述反应时间为3h的条件下进行甲基化反应，得到式III所示化合物，HPLC检测纯度99.1％。
将0.1mol式III所示化合物溶于DMA中，与0.35mol式IV所示化合物、0.4mol KH混合，在0.8mol的NaH的催化下，在反应温度为10℃，所述反应时间为8h的条件下进行缩合反应，蒸干后，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取分层，收集有机层，蒸干后得到式V所示化合物，HPLC检测纯度72.1％。
将0.1mol式V所示化合物与726.432mL甲醇和冰醋酸的混合溶液混合(体积比为1∶7)，pH值为1，在45℃进行水解反应，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠分层后，合并有机层，得到白色固体，纯度82.7％。
将白色固体、甲醇和纯化水精制后得24.7g白色晶体，核磁共振检测结果显示，-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，IH：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20et 2.37(2dd，J＝16et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2′位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3′位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3′位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)，为卡巴他赛，见图10，HPLC检测纯度99.9％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种卡巴他赛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物与过量的无机碱或有机碱混合后，与过量的甲基化试剂进行甲基化反应，得到式III所示化合物；
步骤2：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，所述式III所示化合物与过量的式IV所示化合物、过量的无机碱或有机碱混合，在过量的NaH的催化下进行缩合反应，得到式V所示化合物；
步骤3：所述式V所示化合物在酸性条件下进行水解，得到式I所示化合物卡巴他赛。
Figure FDA0000096012540000011
式I
式II                    式III 
Figure FDA0000096012540000021
式IV
式V。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述式II所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述甲基化试剂的摩尔比为1∶2～5∶2.5～10。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述式III所示化合物、所述式IV所示化合物、所述无机碱或有机碱、所述NaH的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶1～10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1或步骤2中所 述反应温度为-50～20℃，所述反应时间为1～20h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1或步骤2中所述溶剂包括四氢呋喃、DMSO、DMF、DMA中的一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1或步骤2中所述无机碱或有机碱包括NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、NaH、n-BuLi、KH中的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述酸性条件具体为加入甲醇和冰醋酸的混合溶液；以g/mL计，所述式V所示化合物与所述甲醇和冰醋酸的混合溶液的质量体积比为1∶1～10；所述甲醇与所述冰醋酸的体积比为1～10∶1～10。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述酸性条件具体为pH值为1～3。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述水解反应温度为30～70℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1或步骤2中还包括纯化步骤；所述纯化具体为调节pH至5～7，蒸干后用有机溶剂和饱和氯化钠萃取，蒸馏。 
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