CN102532065B - 一种卡巴他赛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种卡巴他赛的合成方法。本发明提供了一种卡巴他赛的合成方法，该方法以式II所示化合物为反应底物，通过氧化反应、肼解反应、醚化反应、水解反应、缩合反应、酸解反应，制备获得卡巴他赛。该方法溶剂残留少，所得成品稳定性好、纯度高，且所用原料、试剂价格低廉、反应条件温和，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种卡巴他赛的合成方法。
背景技术
卡巴他赛（商品名：Jevtana），结构如式Ⅰ所示，是由法国赛诺菲-安万特制药公司开发“促性腺激素释放激素（GnRH）”受体抑制剂类药物，主要针对晚期前列腺癌患者，是转移性激素难治性前列腺癌的二线治疗中首个及唯一一个提供显著生存获益的治疗药物。2010年6月17日，美国食品药品管理局（FDA）批准了cabazitaxel（Jevtana）与泼尼松（Prednisone）联用治疗晚期前列腺癌，临床上被推荐在使用常用晚期前列腺癌药物多烯紫杉醇无效甚至病情加重时，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。
专利US5847170、EP0817779、EP0817780、FR2732340、US5889043、US6372780、US6387946、WO9630355、WO9630356报道的卡巴他赛合成路线均以10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ为起始原料，用三乙基氯硅烷保护7、13位羟基，然后甲基化10位羟基，脱保护后选择性甲基化7位羟基，再与侧链偶联反应制备卡巴他赛。该合成方法在引入7,10位的保护基团时步骤过于繁琐，容易引入新的杂质，并且使用了强腐蚀性溶剂氢氟酸盐，不利于工业化大生产，而且原料10-脱乙酰基巴卡亭价格昂贵，增加了生产成本。整个反应耗时较长，反应效率较低，产品纯度不高。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种卡巴他赛的合成方法。该合成方法溶剂残留少，所得成品稳定性好、纯度高，且所用原料、试剂价格低廉、反应条件温和，有利于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种卡巴他赛的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：用酸调节pH值为1～5，式Ⅱ所示化合物与高碘酸盐发生氧化反应后，与还原性试剂发生肼解反应，获得式Ⅲ所示化合物；所述还原性试剂包括水合肼、苯肼或羟胺中的一种或两者以上的混合物；式Ⅱ所示化合物中R选自苯基、2-丁烯基或戊基；
步骤2：在醚类溶剂中，用碱调节pH值为10～14，式Ⅲ所示化合物、双三甲基硅胺钠与甲基化试剂发生醚化反应，获得式Ⅳ所示化合物；式Ⅲ所示化合物中R选自苯基、2-丁烯基或戊基；所述碱包括NaH、KH、丁基锂、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一种或两者以上的混合物；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述醚类溶剂包括无水四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚中的一种或两者以上的混合物；
步骤3：式Ⅳ所示化合物与还原性试剂发生水解反应，获得式Ⅴ所示化合物；所述还原性试剂包括水合肼、苯肼或羟胺中的一种或两者以上的混合物；
步骤4：在醚类溶剂中，以碱为催化剂，式Ⅴ所示化合物、双三甲基硅胺钠与式Ⅵ所示化合物发生缩合反应，获得式Ⅶ所示化合物；式Ⅵ所示化合物中R1选自乙氧基乙基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基；所述醚类溶剂包括无水四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚中的一种或两者以上的混合物；所述碱包括NaH、KH、丁基锂、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一种或两者以上的混合物；
步骤5：调节pH值为1～5，式Ⅶ所示化合物在脂肪醇和酸的混合溶液中发生酸解反应，获得式Ⅰ所示化合物，即卡巴他赛。
式Ⅰ
式Ⅱ
式Ⅲ
式Ⅳ
式Ⅴ
式Ⅵ
式Ⅶ
作为优选，步骤1中式Ⅱ所示化合物与高碘酸盐的摩尔比为1:1～10。
作为优选，步骤1中所述氧化反应具体为在0～60℃氧化1～24h。
作为优选，步骤1中式Ⅱ所示化合物与所述还原性试剂的摩尔比为1：3～20。
作为优选，步骤1中所述肼解反应具体为在30～70℃肼解0.5～24h。
优选地，步骤1中所述肼解反应具体为在50～60℃肼解2～4h。
作为优选，步骤2中式Ⅲ所示化合物、双三甲基硅胺钠与所述甲基化试剂的摩尔比为1:1～5：3～10。
优选地，步骤2中式Ⅲ所示化合物、双三甲基硅胺钠与所述甲基化试剂的摩尔比为1:2～4：5～8。
作为优选，步骤2中所述醚化反应具体为在-50～40℃醚化1～24h。
优选地，在-50～20℃醚化1～20h。
优选地，步骤2中所述醚化反应具体为在-20～10℃醚化2～10h。
作为优选，步骤3中式Ⅳ所示化合物与所述还原性试剂的摩尔比为1:5～20。
优选地，步骤3中式Ⅳ所示化合物与所述还原性试剂的摩尔比为1:8～12。
作为优选，步骤3中所述水解反应具体为在15～30℃水解1～24h。
优选地，步骤3中所述水解反应具体为在25～30℃水解2～10h。
作为优选，步骤4中式Ⅴ所示化合物、所述碱、所述双三甲基硅胺钠与式Ⅵ所示化合物的摩尔比为1:1～5：1～10:1～5。
作为优选，步骤4中所述缩合反应具体为在-70～-20℃缩合0.5～10h。
优选地，步骤4中所述缩合反应具体为在-50～-20℃缩合0.5～10h。
优选地，步骤4中所述缩合反应时间为0.5～2h。
作为优选，以g/mL计，步骤5中式Ⅶ所示化合物与所述脂肪醇和酸的混合溶液的质量体积比为1：5～30，式Ⅶ所示化合物与所述脂肪醇和酸的混合溶液的质量体积比为优选地，1：5～20；所述脂肪醇和酸的混合溶液中，所述脂肪醇与所述酸的体积比为1～10：10～1。
作为优选，步骤5中所述酸解反应具体为在20～70℃酸解0.5～10h。
优选地，步骤5中所述酸解反应具体为在30～60℃酸解1～5h。
优选地，步骤5中所述酸解反应具体为在30～50℃酸解0.5～3h。
作为优选，步骤5中所述脂肪醇具体可以为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，步骤5中所述酸具体可以为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，本发明提供的合成方法还包括纯化步骤。
本发明提供了一种卡巴他赛的合成方法，具体为7-木糖基紫杉烷类化合物（式Ⅱ所示化合物）经氧化脱木糖基、甲基化、肼解脱侧链得到7,10-二甲基巴卡亭Ⅲ（式Ⅴ所示化合物）；再与1-叔丁氧羰基-（3R，4S）-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮缩合反应，最后在冰醋酸甲醇溶液中脱掉乙氧基乙基（EE）生成卡巴他赛（式Ⅰ所示化合物）。本发明所述卡巴他赛的合成方法以7-木糖基紫杉烷类化合物为原料，上述所述原料（7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇、7-木糖基-10-去乙酰基三尖杉宁碱、7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇C）均为紫杉醇提取过程中的废料，解决了紫杉醇的废料回收利用；并且与其它卡巴他赛的合成工艺相比，本发明提供的合成方法避免了甲基化试剂对羟基的选择性以及用量对反应的影响，直接能够制备较纯的7,10-二甲基巴卡亭Ⅲ（式Ⅴ所示化合物），从而制得纯度极高的卡巴他赛。本发明纯化时柱层析和重结晶联合使用，使成品的单个杂质均小于0.1%，溶剂残留少，所得成品稳定性好，并且所用原料、试剂价格低廉、反应条件温和，有利于工业化生产。
附图说明
图1示本发明实施例1提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图2示本发明实施例2提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图3示本发明实施例3提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图4示本发明实施例4提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图5示本发明实施例5提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图6示本发明实施例6提供的卡巴他赛HPLC图谱；
图7示本发明实施例7提供的卡巴他赛HPLC图谱。
具体实施方式
本发明公开了一种卡巴他赛的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种卡巴他赛的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：用酸调节pH值为1～5，式Ⅱ所示化合物与高碘酸盐发生氧化反应后，与还原性试剂发生肼解反应，获得式Ⅲ所示化合物；所述还原性试剂包括水合肼、苯肼或羟胺中的一种或两者以上的混合物；式Ⅱ所示化合物中R选自苯基、2-丁烯基或戊基；
步骤2：在醚类溶剂中，用碱调节pH值为10～14，式Ⅲ所示化合物、双三甲基硅胺钠与甲基化试剂发生醚化反应，获得式Ⅳ所示化合物；式Ⅲ所示化合物中R选自苯基、2-丁烯基或戊基；所述碱包括NaH、KH、丁基锂、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一种或两者以上的混合物；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述醚类溶剂包括无水四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚中的一种或两者以上的混合物；
步骤3：式Ⅳ所示化合物与还原性试剂发生水解反应，获得式Ⅴ所示化合物；所述还原性试剂包括水合肼、苯肼或羟胺中的一种或两者以上的混合物；
步骤4：在醚类溶剂中，以碱为催化剂，式Ⅴ所示化合物、双三甲基硅胺钠与式Ⅵ所示化合物发生缩合反应，获得式Ⅶ所示化合物；式Ⅵ所示化合物中R1选自乙氧基乙基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基；所述醚类溶剂包括无水四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚中的一种或两者以上的混合物；所述碱包括NaH、KH、丁基锂、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一种或两者以上的混合物；
步骤5：调节pH值为1～5，式Ⅶ所示化合物在脂肪醇和酸的混合溶液中发生酸解反应，获得式Ⅰ所示化合物，即卡巴他赛。
式Ⅰ
式Ⅱ
式Ⅲ
式Ⅳ
式Ⅴ
式Ⅵ
式Ⅶ
作为优选，步骤1中式Ⅱ所示化合物与高碘酸盐的摩尔比为1:1～10。
作为优选，步骤1中所述氧化反应具体为在0～60℃氧化1～24h。
作为优选，步骤1中式Ⅱ所示化合物与所述还原性试剂的摩尔比为1:3～20。
作为优选，步骤1中所述肼解反应具体为在30～70℃肼解0.5～24h。
优选地，步骤1中所述肼解反应具体为在50～60℃肼解2～4h。
作为优选，步骤2中式Ⅲ所示化合物、双三甲基硅胺钠与所述甲基化试剂的摩尔比为1:1～5：3～10。
优选地，步骤2中式Ⅲ所示化合物、双三甲基硅胺钠与所述甲基化试剂的摩尔比为1:2～4：5～8。
作为优选，步骤2中所述醚化反应具体为在-50～40℃醚化1～24h。
优选地，在-50～20℃醚化1～20h。
优选地，步骤2中所述醚化反应具体为在-20～10℃醚化2～10h。
作为优选，步骤3中式Ⅳ所示化合物与所述还原性试剂的摩尔比为1:5～20。
优选地，步骤3中式Ⅳ所示化合物与所述还原性试剂的摩尔比为1:8～12。
作为优选，步骤3中所述水解反应具体为在15～30℃水解1～24h。
优选地，步骤3中所述水解反应具体为在25～30℃水解2～10h。
作为优选，步骤4中式Ⅴ所示化合物、所述碱、所述双三甲基硅胺钠与式Ⅵ所示化合物的摩尔比为1:1～5：1～10:1～5。
作为优选，步骤4中所述缩合反应具体为在-70～-20℃缩合0.5～10h。
优选地，步骤4中所述缩合反应具体为在-50～-20℃缩合0.5～10h。
优选地，步骤4中所述缩合反应时间为0.5～2h。
作为优选，以g/mL计，步骤5中式Ⅶ所示化合物与所述脂肪醇和酸的混合溶液的质量体积比为1：5～30，优选地，式Ⅶ所示化合物与所述脂肪醇和酸的混合溶液的质量体积比为1：5～20；所述脂肪醇和酸的混合溶液中，所述脂肪醇与所述酸的体积比为1～10：10～1。
作为优选，步骤5中所述酸解反应具体为在20～70℃酸解0.5～10h。
优选地，步骤5中所述酸解反应具体为在30～60℃酸解1～5h。
优选地，步骤5中所述酸解反应具体为在30～50℃酸解0.5～3h。
作为优选，步骤5中所述脂肪醇具体可以为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，步骤5中所述酸具体可以为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，本发明提供的合成方法还包括纯化步骤。
本发明提供了一种卡巴他赛的合成方法，该方法溶剂残留少，所得成品稳定性好、纯度高，且所用原料、试剂价格低廉、反应条件温和，有利于工业化生产。
本发明提供的卡巴他赛的合成方法中所用试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
将10g（10.6mmol）式Ⅱ所示化合物溶于1000ml甲醇：二氯甲烷（4:1）混合溶液中，室温搅拌下，加入6g（28.1mmol）高碘酸钠和硫酸（0.5mol/L）40ml反应15h，反应毕后用500ml纯化水稀释，再用二氯甲烷300ml×3萃取，减压浓缩二氯甲烷得氧化产物。将氧化产物溶于300ml甲醇和100ml醋酸溶液（50%）中，向反应液中加入8ml苯肼后在50～60℃反应2小时，冷却后用水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取反应液两次，减压浓缩即得式Ⅲ所示化合物8.6g（10.6mmol）。
将8.6g（10.6mmol）式Ⅲ所示化合物溶于无水四氢呋喃，冷却搅拌下，降温至-30℃以下，将20ml(40mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液滴入其中，滴加结束后，控制温度滴加10ml（106mmol）硫酸二甲酯，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温反应过夜，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠，再滴入60ml20%冰乙酸水溶液，测定PH=5-6，尽量蒸掉溶剂，加入300ml二氯甲烷和200ml饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得式Ⅳ所示化合物4g（4.7mmol）。
将4g（4.7mmol）式Ⅳ所示化合物溶于150ml甲醇中，然后加入4ml(66.0mmol)80%水合肼搅拌反应7h，用200ml饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯200ml×2萃取两次，浓缩乙酸乙酯层即得2.1g(3.7mmol)式Ⅴ所示化合物，所得固体用甲醇/乙腈重结晶后得到1.7g(3.0mmol)白色固体，纯度≥96%。
将1.7g(3.0mmol)式Ⅴ所示化合物和1.5g(4.5mmol)式Ⅵ所示化合物溶于40ml四氢呋喃中，冷却搅拌，控制温度-40℃加入0.15g(3.8mmol)60%NaH，搅拌均匀后，控制温度-40～-30℃滴加3ml(6mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，加料完毕后于-40～-30℃，反应1～10小时（HPLC监控），反应结束后，加入4ml冰乙酸的水溶液调节pH至6-7后，蒸干溶剂后用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.9g(2.1mmol)类白色固体式Ⅶ所示化合物，HPLC纯度为75.3%。
将1.9g(2.1mmol)式Ⅶ所示化合物溶于30ml甲醇和冰乙酸（1:1）混合液中，控制温度50～60℃反应2小时，反应结束后蒸干，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.5g(1.8mmol)白色固体，纯度83.6%；乙酸乙酯和正己烷柱层析后纯度为98.4%；用二氯甲烷、环己烷精制即得0.9g(1.1mmol)高纯度的白色固体，纯度为99.8%，HPLC图谱见图1。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
H1NMR谱(300MHz;CDCl3;δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH31.28(s,3H:CH31.38(s,9H:C(CH3)3);1.74(s,IH:在1位的OH);1.94(s,3H:CH3);1.98(s,3H:CH3);
2.20et2.37(2dd,J=16et9,每一个1H：在14位的CH2);从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2);2.55(s,3H:COCH3);4.02(宽的s,1H:在10位的OH);4.04(d,J=7Hz,1H:在3位的H);4.24和4.38(2d,J=8.5,每个1H:在20位的CH2);4.54(宽的s，1H:在2'位的H);4.96(宽的d,J=9.5,1H:在5位的H);5.28(宽的d,J=10,1H:在3'位的H);5.38(宽的s,1H:在10位的H);5.44(dd,J=10和7.5,1H:在7位的H);5.52(d,J=10,1H:CONH);5.74(d,J=7,1H:在2位的H);6.34(宽的t,J=9,1H:在13位的H);从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物);7.50(t,J=7.5,2H:间位OCOC6H5H);7.63(t,J=7.5,1H:对位OCOC6H5H);8.12(d,J=7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为卡巴他赛。
实施例2
将50g(53.0mmol)式Ⅱ所示化合物溶于4000ml甲醇：二氯甲烷（4:1）混合溶液中，室温搅拌下，加入30g(140.5mmol)高碘酸钠和硫酸（0.5mol/L）200ml反应15h，反应毕后用1000ml纯化水稀释，再用二氯甲烷1000ml×3萃取，减压浓缩二氯甲烷，得氧化产物。将氧化产物溶于1200ml甲醇和500ml醋酸溶液（50%）中，向反应液中加入40ml苯肼后在40～50℃反应2小时，冷却后用水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取反应液两次，减压浓缩即得44.2g(54.5mmol)式Ⅲ所示化合物。
将44g(54.2mmol)式Ⅲ所示化合物溶于800ml无水四氢呋喃，冷却搅拌下，降温至-30℃以下，将110ml(220mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液滴入其中，滴加结束后，控制温度滴加50ml(530mmol)硫酸二甲酯，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温反应过夜，反应结束后，加入500ml饱和碳酸氢钠，再滴入300ml20%冰乙酸水溶液，测定PH=5-6，尽量蒸掉溶剂，加入1500ml二氯甲烷和1000ml饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得式Ⅳ所示化合物24.7g(29.0mmol)。
将24g(28.2mmol)式Ⅳ所示化合物溶于900ml甲醇中，然后加入16ml(264mmol)80%水合肼搅拌反应7h，用1000ml饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯1000ml×2萃取两次，浓缩乙酸乙酯层即得13.8g(24.3mmol)式Ⅴ所示化合物，所得固体用甲醇/乙腈重结晶后得到9.5g(16.7mmol)白色固体，纯度≥96%。
将9.5g(16.7mmol)式Ⅴ所示化合物和7.2g(21.6mmol)式Ⅵ所示化合物溶于200ml四氢呋喃中，冷却搅拌，控制温度-40℃加入1.0g(25.3mmol)60%NaH，搅拌均匀后，控制温度-40～-30℃滴加20ml(40mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，加料完毕后于-50～-40℃，反应1～10小时（HPLC监控），反应结束后，加入23ml冰乙酸的水溶液调节pH至6-7后，蒸干溶剂后用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得10.1g(11.2mmol)类白色固体式Ⅶ所示化合物，HPLC纯度为73.7%。
将10.0g(11.1mmol)式Ⅶ所示化合物溶于300ml甲醇和冰乙酸（4:1）混合液中，控制温度40～50℃反应2小时，反应结束后蒸干，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得8.0g(9.6mmol)白色固体，纯度85.4%；乙酸乙酯和正己烷柱层析后纯度为98.9%；用二氯甲烷、环己烷精制即得5.1g(6.1mmol)高纯度的白色固体，纯度为99.7%，HPLC图谱见图2。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
H1NMR谱(300MHz;CDCl3;δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH31.28(s,3H:CH31.38(s,9H:C(CH3)3);1.74(s,IH:在1位的OH);1.94(s,3H:CH3);1.98(s,3H:CH3);
2.20et2.37(2dd,J=16et9,每一个1H：在14位的CH2);从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2);2.55(s,3H:COCH3);4.02(宽的s,1H:在10位的OH);4.04(d,J=7Hz,1H:在3位的H);4.24和4.38(2d,J=8.5,每个1H:在20位的CH2);4.54(宽的s，1H:在2'位的H);4.96(宽的d,J=9.5,1H:在5位的H);5.28(宽的d,J=10,1H:在3'位的H);5.38(宽的s,1H:在10位的H);5.44(dd,J=10和7.5,1H:在7位的H);5.52(d,J=10,1H:CONH);5.74(d,J=7,1H:在2位的H);6.34(宽的t,J=9,1H:在13位的H);从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物);7.50(t,J=7.5,2H:间位OCOC6H5H);7.63(t,J=7.5,1H:对位OCOC6H5H);8.12(d,J=7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为卡巴他赛。
实施例3
将10g（10.6mmol）式Ⅱ所示化合物（式Ⅱ所示化合物中R为苯基、2-丁烯基或戊基）溶于1000ml甲醇：二氯甲烷（4:1）混合溶液中，用硫酸调节pH值为5，60℃搅拌下，加入2.3g（10.6mmol）高碘酸钠和硫酸（0.5mol/L）40ml反应24h，反应毕后用500ml纯化水稀释，再用二氯甲烷300ml×3萃取，减压浓缩二氯甲烷得氧化产物。将氧化产物溶于300ml甲醇和100ml醋酸溶液（50%）中，向反应液中加入8ml（132.0mmol）80%水合肼后在30℃反应2小时，冷却后用水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取反应液两次，减压浓缩即得式Ⅲ所示化合物8.6g（10.6mmol）。
将8.6g（10.6mmol）式Ⅲ所示化合物（式Ⅲ所示化合物中R为苯基）溶于无水四氢呋喃，用KH调节pH值为14，冷却搅拌下，降温至-50℃以下，将5.3ml(10.6mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液滴入其中，滴加结束后，控制温度滴加3.3ml（53mmol）碘甲烷，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温反应20h，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠，再滴入60ml20%冰乙酸水溶液，测定PH=5，尽量蒸掉溶剂，加入300ml二氯甲烷和200ml饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得式Ⅳ所示化合物4g（4.7mmol）。
将4g（4.7mmol）式Ⅳ所示化合物溶于150ml甲醇中，然后加入2.3ml(23.5mmol)苯肼在30℃搅拌反应1h，用200ml饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯200ml×2萃取两次，浓缩乙酸乙酯层即得2.1g(3.7mmol)式Ⅴ所示化合物，所得固体用甲醇/乙腈重结晶后得到1.7g(3.0mmol)白色固体，纯度≥97%。
将1.7g(3.0mmol)式Ⅴ所示化合物和5.0g(15.0mmol)式Ⅵ所示化合物（式Ⅵ所示化合物中R1为乙氧基乙基）溶于40ml四氢呋喃中，冷却搅拌，控制温度-40℃加入0.2g(3.0mmol)60%KH，搅拌均匀后，控制温度-70℃滴加1.5ml(3.0mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，加料完毕后于-40℃，反应24小时（HPLC监控），反应结束后，加入4ml冰乙酸的水溶液调节pH至7后，蒸干溶剂后用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.9g(2.1mmol)类白色固体式Ⅶ所示化合物，HPLC纯度为74.6%。
将1.9g(2.1mmol)式Ⅶ所示化合物溶于9.5ml丁醇和三氟乙酸（1:10）混合液中，调节pH值为5，控制温度70℃反应0.5小时，反应结束后蒸干，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.5g(1.8mmol)白色固体，纯度84.7%；乙酸乙酯和正己烷柱层析后纯度为98.6%；用二氯甲烷、环己烷精制即得0.8g(1.0mmol)高纯度的白色固体，纯度为99.7%，HPLC图谱见图3。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
H1NMR谱(300MHz;CDCl3;δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH31.28(s,3H:CH31.38(s,9H:C(CH3)3);1.74(s,IH:在1位的OH);1.94(s,3H:CH3);1.98(s,3H:CH3);
2.20et2.37(2dd,J=16et9,每一个1H：在14位的CH2);从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2);2.55(s,3H:COCH3);4.02(宽的s,1H:在10位的OH);4.04(d,J=7Hz,1H:在3位的H);4.24和4.38(2d,J=8.5,每个1H:在20位的CH2);4.54(宽的s，1H:在2'位的H);4.96(宽的d,J=9.5,1H:在5位的H);5.28(宽的d,J=10,1H:在3'位的H);5.38(宽的s,1H:在10位的H);5.44(dd,J=10和7.5,1H:在7位的H);5.52(d,J=10,1H:CONH);5.74(d,J=7,1H:在2位的H);6.34(宽的t,J=9,1H:在13位的H);从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物);7.50(t,J=7.5,2H:间位OCOC6H5H);7.63(t,J=7.5,1H:对位OCOC6H5H);8.12(d,J=7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为卡巴他赛。
实施例4
将10g（10.6mmol）式Ⅱ所示化合物（式Ⅱ所示化合物中R为2-丁烯基或戊基）溶于1000ml甲醇：二氯甲烷（4:1）混合溶液中，用盐酸调节pH值为2，60℃搅拌下，加入22.6g（106mmol）高碘酸钠和硫酸（0.5mol/L）40ml反应1h，反应毕后用500ml纯化水稀释，再用二氯甲烷300ml×3萃取，减压浓缩二氯甲烷得氧化产物。将氧化产物溶于300ml甲醇和100ml醋酸溶液（50%）中，向反应液中加入9.3g羟胺后在60℃反应2小时，冷却后用水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取反应液两次，减压浓缩即得式Ⅲ所示化合物8.7g（10.7mmol）。
将8.6g（10.6mmol）式Ⅲ所示化合物（式Ⅲ所示化合物中R为2-丁烯基或戊基）溶于无水四氢呋喃，用丁基锂调节pH值为10，冷却搅拌下，降温至40℃以下，将26.5ml(53mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液滴入其中，滴加结束后，控制温度滴加3ml（31.8mmol）硫酸二甲酯，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温反应24h，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠，再滴入60ml20%冰乙酸水溶液，测定PH=6，尽量蒸掉溶剂，加入300ml二氯甲烷和200ml饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得式Ⅳ所示化合物4g（4.7mmol）。
将4g（4.7mmol）式Ⅳ所示化合物溶于150ml甲醇中，然后加入1.9g(56.4mmol)羟胺在15℃搅拌反应24h，用200ml饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯200ml×2萃取两次，浓缩乙酸乙酯层即得2.1g(3.7mmol)式Ⅴ所示化合物，所得固体用甲醇/乙腈重结晶后得到1.7g(3.0mmol)白色固体，纯度≥97%。
将1.7g(3.0mmol)式Ⅴ所示化合物和1.0g(3.0mmol)式Ⅵ所示化合物（式Ⅵ所示化合物中R1为三乙基硅基）溶于40ml四氢呋喃中，冷却搅拌，控制温度-40℃加入3.6mL(5.8mmol)1.6mol/L的丁基锂，搅拌均匀后，控制温度-50℃滴加3ml(9.0mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，加料完毕后于-30℃，反应1小时（HPLC监控），反应结束后，加入4ml冰乙酸的水溶液调节pH至6后，蒸干溶剂后用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.9g(2.1mmol)类白色固体式Ⅶ所示化合物，HPLC纯度为75.5%。
将1.9g(2.1mmol)式Ⅶ所示化合物溶于38ml丙醇和硫酸（1:1）混合液中，调节pH值为2，控制温度20℃反应10小时，反应结束后蒸干，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.5g(1.8mmol)白色固体，纯度86.6%；乙酸乙酯和正己烷柱层析后纯度为99.0%；用二氯甲烷、环己烷精制即得0.9g(1.1mmol)高纯度的白色固体，纯度为99.9%，HPLC图谱见图4。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
H1NMR谱(300MHz;CDCl3;δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH31.28(s,3H:CH31.38(s,9H:C(CH3)3);1.74(s,IH:在1位的OH);1.94(s,3H:CH3);1.98(s,3H:CH3);
2.20et2.37(2dd,J=16et9,每一个1H：在14位的CH2);从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2);2.55(s,3H:COCH3);4.02(宽的s,1H:在10位的OH);4.04(d,J=7Hz,1H:在3位的H);4.24和4.38(2d,J=8.5,每个1H:在20位的CH2);4.54(宽的s，1H:在2'位的H);4.96(宽的d,J=9.5,1H:在5位的H);5.28(宽的d,J=10,1H:在3'位的H);5.38(宽的s,1H:在10位的H);5.44(dd,J=10和7.5,1H:在7位的H);5.52(d,J=10,1H:CONH);5.74(d,J=7,1H:在2位的H);6.34(宽的t,J=9,1H:在13位的H);从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物);7.50(t,J=7.5,2H:间位OCOC6H5H);7.63(t,J=7.5,1H:对位OCOC6H5H);8.12(d,J=7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为卡巴他赛。
实施例5
将10g（10.6mmol）式Ⅱ所示化合物（式Ⅱ所示化合物中R为苯基）溶于1000ml甲醇：二氯甲烷（4:1）混合溶液中，用冰乙酸调节pH值为1，20℃搅拌下，加入11.3g（53mmol）高碘酸钠和硫酸（0.5mol/L）40ml反应12h，反应毕后用500ml纯化水稀释，再用二氯甲烷300ml×3萃取，减压浓缩二氯甲烷得氧化产物。将氧化产物溶于300ml甲醇和100ml醋酸溶液（50%）中，向反应液中加入8ml（79.8mmol）苯肼后在40℃反应12小时，冷却后用水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取反应液两次，减压浓缩即得式Ⅲ所示化合物8.6g（10.6mmol）。
将8.6g（10.6mmol）式Ⅲ所示化合物（式Ⅲ所示化合物中R为苯基）溶于无水四氢呋喃，用NaHMDS调节pH值为13，冷却搅拌下，降温至20℃以下，将10.6ml(21.2mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液滴入其中，滴加结束后，控制温度滴加5.3ml（84.8mmol）碘甲烷，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温反应10h，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠，再滴入60ml20%冰乙酸水溶液，测定PH=6，尽量蒸掉溶剂，加入300ml二氯甲烷和200ml饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得式Ⅳ所示化合物4g（4.7mmol）。
将4g（4.7mmol）式Ⅳ所示化合物溶于150ml甲醇中，然后加入5.7ml(94mmol)80%水合肼在28℃搅拌反应2h，用200ml饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯200ml×2萃取两次，浓缩乙酸乙酯层即得2.1g(3.7mmol)式Ⅴ所示化合物，所得固体用甲醇/乙腈重结晶后得到1.7g(3.0mmol)白色固体，纯度≥97%。
将1.7g(3.0mmol)式Ⅴ所示化合物和1.5g(7.5mmol)式Ⅵ所示化合物（式Ⅵ所示化合物中R1为叔丁基二甲硅基）溶于40ml四氢呋喃中，冷却搅拌，控制温度-40℃滴加15ml(30.0mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，加料完毕后于-35℃，反应10小时（HPLC监控），反应结束后，加入4ml冰乙酸的水溶液调节pH至7后，蒸干溶剂后用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.9g(2.1mmol)类白色固体式Ⅶ所示化合物，HPLC纯度为74.8%。
将1.9g(2.1mmol)式Ⅶ所示化合物溶于57ml乙醇和甲酸（10:1）混合液中，调节pH值为1，控制温度60℃反应3小时，反应结束后蒸干，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.5g(1.8mmol)白色固体，纯度84.9%；乙酸乙酯和正己烷柱层析后纯度为98.5%；用二氯甲烷、环己烷精制即得0.8g(1.0mmol)高纯度的白色固体，纯度为99.9%，HPLC图谱见图5。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
H1NMR谱(300MHz;CDCl3;δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH31.28(s,3H:CH31.38(s,9H:C(CH3)3);1.74(s,IH:在1位的OH);1.94(s,3H:CH3);1.98(s,3H:CH3);
2.20et2.37(2dd,J=16et9,每一个1H：在14位的CH2);从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2);2.55(s,3H:COCH3);4.02(宽的s,1H:在10位的OH);4.04(d,J=7Hz,1H:在3位的H);4.24和4.38(2d,J=8.5,每个1H:在20位的CH2);4.54(宽的s，1H:在2'位的H);4.96(宽的d,J=9.5,1H:在5位的H);5.28(宽的d,J=10,1H:在3'位的H);5.38(宽的s,1H:在10位的H);5.44(dd,J=10和7.5,1H:在7位的H);5.52(d,J=10,1H:CONH);5.74(d,J=7,1H:在2位的H);6.34(宽的t,J=9,1H:在13位的H);从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物);7.50(t,J=7.5,2H:间位OCOC6H5H);7.63(t,J=7.5,1H:对位OCOC6H5H);8.12(d,J=7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为卡巴他赛。
实施例6
将10g（10.6mmol）式Ⅱ所示化合物（式Ⅱ所示化合物中R为2-丁烯基或戊基）溶于1000ml甲醇：二氯甲烷（4:1）混合溶液中，用磷酸调节pH值为3，30℃搅拌下，加入6.8g（31.8mmol）高碘酸钠和硫酸（0.5mol/L）40ml反应20h，反应毕后用500ml纯化水稀释，再用二氯甲烷300ml×3萃取，减压浓缩二氯甲烷得氧化产物。将氧化产物溶于300ml甲醇和100ml醋酸溶液（50%）中，向反应液中加入8ml（132mmol）80%水合肼后在70℃反应0.5小时，冷却后用水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取反应液两次，减压浓缩即得式Ⅲ所示化合物8.6g（10.6mmol）。
将8.6g（10.6mmol）式Ⅲ所示化合物（式Ⅲ所示化合物中R为2-丁烯基或戊基）溶于无水四氢呋喃，用KHMDS调节pH值为12，冷却搅拌下，降温至-20℃以下，将21.2ml(42.4mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液滴入其中，滴加结束后，控制温度滴加10ml（72.6mmol）硫酸二甲酯，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温反应1h，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠，再滴入60ml20%冰乙酸水溶液，测定PH=5，尽量蒸掉溶剂，加入300ml二氯甲烷和200ml饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得式Ⅳ所示化合物4g（4.7mmol）。
将4g（4.7mmol）式Ⅳ所示化合物溶于150ml甲醇中，然后加入3.8ml(37.6mmol)苯肼在20℃搅拌反应10h，用200ml饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯200ml×2萃取两次，浓缩乙酸乙酯层即得2.1g(3.7mmol)式Ⅴ所示化合物，所得固体用甲醇/乙腈重结晶后得到1.7g(3.0mmol)白色固体，纯度≥96%。
将1.7g(3.0mmol)式Ⅴ所示化合物和1.5g(12.0mmol)式Ⅵ所示化合物（式Ⅵ所示化合物中R1为乙氧基乙基）溶于40ml四氢呋喃中，冷却搅拌，控制温度-40℃加入4.1ml(8.2mmol)KHMDS，搅拌均匀后，控制温度-30℃滴加9.0ml(18.0mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，加料完毕后于-30℃，反应0.5小时（HPLC监控），反应结束后，加入4ml冰乙酸的水溶液调节pH至6后，蒸干溶剂后用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.9g(2.1mmol)类白色固体式Ⅶ所示化合物，HPLC纯度为75.3%。
将1.9g(2.1mmol)式Ⅶ所示化合物溶于18.7ml丁醇和甲酸（7:3）混合液中，调节pH值为3，控制温度30℃反应8小时，反应结束后蒸干，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.5g(1.8mmol)白色固体，纯度86.6%；乙酸乙酯和正己烷柱层析后纯度为98.1%；用二氯甲烷、环己烷精制即得0.8g(1mmol)高纯度的白色固体，纯度为99.8%，HPLC图谱见图6。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
H1NMR谱(300MHz;CDCl3;δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH31.28(s,3H:CH31.38(s,9H:C(CH3)3);1.74(s,IH:在1位的OH);1.94(s,3H:CH3);1.98(s,3H:CH3);
2.20et2.37(2dd,J=16et9,每一个1H：在14位的CH2);从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2);2.55(s,3H:COCH3);4.02(宽的s,1H:在10位的OH);4.04(d,J=7Hz,1H:在3位的H);4.24和4.38(2d,J=8.5,每个1H:在20位的CH2);4.54(宽的s，1H:在2'位的H);4.96(宽的d,J=9.5,1H:在5位的H);5.28(宽的d,J=10,1H:在3'位的H);5.38(宽的s,1H:在10位的H);5.44(dd,J=10和7.5,1H:在7位的H);5.52(d,J=10,1H:CONH);5.74(d,J=7,1H:在2位的H);6.34(宽的t,J=9,1H:在13位的H);从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物);7.50(t,J=7.5,2H:间位OCOC6H5H);7.63(t,J=7.5,1H:对位OCOC6H5H);8.12(d,J=7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为卡巴他赛。
实施例7
将10g（10.6mmol）式Ⅱ所示化合物（式Ⅱ所示化合物中R为苯基）溶于1000ml甲醇：二氯甲烷（4:1）混合溶液中，用盐酸调节pH值为4，40℃搅拌下，加入8.5g（84.8mmol）高碘酸钠和硫酸（0.5mol/L）40ml反应8h，反应毕后用500ml纯化水稀释，再用二氯甲烷300ml×3萃取，减压浓缩二氯甲烷得氧化产物。将氧化产物溶于300ml甲醇和100ml醋酸溶液（50%）中，向反应液中加入8ml羟胺后在50℃反应2小时，冷却后用水稀释反应液，再用二氯甲烷萃取反应液两次，减压浓缩即得式Ⅲ所示化合物8.6g（10.6mmol）。
将8.6g（10.6mmol）式Ⅲ所示化合物（式Ⅲ所示化合物中R为苯基）溶于无水四氢呋喃，用LiHMDS调节pH值为11，冷却搅拌下，降温至10℃以下，将15.9ml(31.8mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液滴入其中，滴加结束后，控制温度滴加5.9ml（94.6mmol）碘甲烷，滴加结束后，关闭冷冻槽，自然升温反应过夜2h，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠，再滴入60ml20%冰乙酸水溶液，测定PH=6，尽量蒸掉溶剂，加入300ml二氯甲烷和200ml饱和氯化钠溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏结束得式Ⅳ所示化合物4g（4.7mmol）。
将4g（4.7mmol）式Ⅳ所示化合物溶于150ml甲醇中，然后加入2.4g(71.2mmol)羟胺在25℃搅拌反应24h，用200ml饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯200ml×2萃取两次，浓缩乙酸乙酯层即得2.1g(3.7mmol)式Ⅴ所示化合物，所得固体用甲醇/乙腈重结晶后得到1.7g(3.0mmol)白色固体，纯度≥96%。
将1.7g(3.0mmol)式Ⅴ所示化合物和1.5g(9.0mmol)式Ⅵ所示化合物（式Ⅵ所示化合物中R1为三乙基硅基）溶于40ml四氢呋喃中，冷却搅拌，控制温度-40℃加入5.8ml(11.6mmol)LiHMDS，搅拌均匀后，控制温度-40℃滴加3ml(24.0mmol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，加料完毕后于-40℃，反应6小时（HPLC监控），反应结束后，加入4ml冰乙酸的水溶液调节pH至7后，蒸干溶剂后用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.9g(2.1mmol)类白色固体式Ⅶ所示化合物，HPLC纯度为75.3%。
将1.9g(2.1mmol)式Ⅶ所示化合物溶于46.3ml甲醇和盐酸（4:6）混合液中，调节pH值为4，控制温度40℃反应5小时，反应结束后蒸干，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，合并有机层，蒸去溶剂，得1.5g(1.8mmol)白色固体，纯度84.6%；乙酸乙酯和正己烷柱层析后纯度为97.8%；用二氯甲烷、环己烷精制即得0.9g(1.1mmol)高纯度的白色固体，纯度为99.8%，HPLC图谱见图7。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
H1NMR谱(300MHz;CDCl3;δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH31.28(s,3H:CH31.38(s,9H:C(CH3)3);1.74(s,IH:在1位的OH);1.94(s,3H:CH3);1.98(s,3H:CH3);
2.20et2.37(2dd,J=16et9,每一个1H：在14位的CH2);从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2);2.55(s,3H:COCH3);4.02(宽的s,1H:在10位的OH);4.04(d,J=7Hz,1H:在3位的H);4.24和4.38(2d,J=8.5,每个1H:在20位的CH2);4.54(宽的s，1H:在2'位的H);4.96(宽的d,J=9.5,1H:在5位的H);5.28(宽的d,J=10,1H:在3'位的H);5.38(宽的s,1H:在10位的H);5.44(dd,J=10和7.5,1H:在7位的H);5.52(d,J=10,1H:CONH);5.74(d,J=7,1H:在2位的H);6.34(宽的t,J=9,1H:在13位的H);从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物);7.50(t,J=7.5,2H:间位OCOC6H5H);7.63(t,J=7.5,1H:对位OCOC6H5H);8.12(d,J=7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为卡巴他赛。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种卡巴他赛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：用酸调节pH值为1～5，式Ⅱ所示化合物与高碘酸盐发生氧化反应后，与还原性试剂发生肼解反应，获得式Ⅲ所示化合物；所述还原性试剂选自水合肼、苯肼或羟胺中的一种或两者以上的混合物；式Ⅱ所示化合物中R选自苯基、2-丁烯基或戊基；
步骤2：在醚类溶剂中，用碱调节pH值为10～14，式Ⅲ所示化合物、双三甲基硅胺钠与甲基化试剂发生醚化反应，获得式Ⅳ所示化合物；式Ⅲ所示化合物中R选自苯基、2-丁烯基或戊基；所述碱选自NaH、KH、丁基锂、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一种或两者以上的混合物；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述醚类溶剂选自无水四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚中的一种或两者以上的混合物；
步骤3：式Ⅳ所示化合物与还原性试剂发生水解反应，获得式Ⅴ所示化合物；所述还原性试剂选自水合肼、苯肼或羟胺中的一种或两者以上的混合物；
步骤4：在醚类溶剂中，以碱为催化剂，式Ⅴ所示化合物、双三甲基硅胺钠与式Ⅵ所示化合物发生缩合反应，获得式Ⅶ所示化合物；式Ⅵ所示化合物中R1选自乙氧基乙基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基；所述醚类溶剂选自无水四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚中的一种或两者以上的混合物；所述碱选自NaH、KH、丁基锂、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一种或两者以上的混合物；
步骤5：调节pH值为1～5，式Ⅶ所示化合物在脂肪醇和酸的混合溶液中发生酸解反应，获得式Ⅰ所示化合物，即卡巴他赛；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中式Ⅱ所示化合物与高碘酸盐的摩尔比为1:1～10。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述氧化反应具体为在0～60℃氧化1～24h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中式Ⅱ所示化合物与所述还原性试剂的摩尔比为1：3～20。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述肼解反应具体为在30～70℃肼解0.5～24h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中式Ⅲ所示化合物、双三甲基硅胺钠与所述甲基化试剂的摩尔比为1:1～5：3～10。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述醚化反应具体为在-50～40℃醚化1～24h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中式Ⅳ所示化合物与所述还原性试剂的摩尔比为1:5～20。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中所述水解反应具体为在15～30℃水解1～24h。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4中式Ⅴ所示化合物、所述碱、所述双三甲基硅胺钠与式Ⅵ所示化合物的摩尔比为1:1～5：1～10:1～5。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4中所述缩合反应具体为在-70～-20℃缩合0.5～10h。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以g/mL计，步骤5中式Ⅶ所示化合物与所述脂肪醇和酸的混合溶液的质量体积比为1：1～10；所述脂肪醇和酸的混合溶液中，所述脂肪醇与所述酸的体积比为1～10：10～1。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5中所述酸解反应具体为在20～70℃酸解0.5～10h。
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