CN104098545B - 埃索美拉唑钠的制备方法 - Google Patents
埃索美拉唑钠的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104098545B CN104098545B CN201310129697.8A CN201310129697A CN104098545B CN 104098545 B CN104098545 B CN 104098545B CN 201310129697 A CN201310129697 A CN 201310129697A CN 104098545 B CN104098545 B CN 104098545B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- methods according
- esomeprazole
- mol ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种埃索美拉唑钠的制备方法。本发明的制备埃索美拉唑钠的方法包括：1）使式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂发生如下格氏反应，从而得到所述的埃索美拉唑：；其中，M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯；以及2）使式VII所示的埃索美拉唑发生如下成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠：
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体而言，涉及一种新的用于制备埃索美拉唑或其钠盐的中间体V及其制备方法、用于制备埃索美拉唑或其钠盐的中间体VI及其制备方法、埃索美拉唑的制备方法、以及埃索美拉唑钠的制备方法。
背景技术
奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，由瑞典阿斯利康公司开发，是第一个上市的质子泵抑制剂。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，化学名为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式为：C17H19N3O3S，分子量：345.42，CAS编号：119141-88-7。化学结构式如下式VII所示：
埃索美拉唑能够通过特异性的靶向作用机制减少胃酸的分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，同时埃索美拉唑的肝脏首过效应比R型和S型两种光学异构体的混合物的奥美拉唑要低，血浆中活性药物浓度高而持久。
埃索美拉唑于1999年经FDA批准首次在美国上市，2000年获准在欧盟上市，2002年在中国获批，2003年在全国上市。其注射剂为埃索美拉唑的钠盐形式，在2005年3月被FDA批准用于治疗短期胃食管反流疾病的处方药。
埃索美拉唑钠化学名为：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，分子式为：C17H18N3NaO3S，分子量：367.40，CAS编号：161796-78-7。化学结构式如下式I所示：
目前埃索美拉唑及埃索美拉唑钠的制备方法主要有以下几类：
1.生物酶催化法，代表文献是WO9617076，其特点是通过专一酶的催化氧化作用制备埃索美拉唑。该方法选择性高，但产物的提纯较困难，收率低，不适用于工业化生产。
2.拆分法，代表文献有WO9427988、WO2010072759等。其方法是利用色谱柱来拆分奥美拉唑用以制备埃索美拉唑，此类方法成本高，收率低，只能用于实验室小批量制备。
3.不对称氧化法，代表文献有WO9208716、US5714504、CN95194956等。该方法为现阶段较普遍采用的技术，其原理是利用手性配体与金属络合后对硫醚进行不对称催化氧化，得到手性单一的埃索美拉唑产物，此方法存在重金属污染，对环境有害。
因此，开发一种新的污染小、成本低、收率高、适用于工业化大生产的埃索美拉唑以及埃索美拉唑钠制备方法是非常必要的。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新的埃索美拉唑钠的制备方法。
具体而言，本发明提供：
（1）一种制备埃索美拉唑钠的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠如式I所示：
所述的方法包括：
1)使式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂发生如下格氏反应，从而得到所述的埃索美拉唑：
其中，M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯；以及
2）使式VII所示的的埃索美拉唑发生如下成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠：
（2）根据（1）所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂的摩尔比为1:(1-1.2)；优选为1:(1-1.1)。
（3）根据（1）所述的方法，其中，所述的格氏反应所用的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲苯，优选为四氢呋喃。
（4）根据（1）所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应温度为-15℃至15℃；优选为-5℃至0℃。
（5）根据（1）所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应时间为1-6小时；优选为1-3小时。
（6）根据（1）所述的方法，其中，用于淬灭所述的格氏反应的淬灭试剂为1-5%（w/w）稀盐酸、1%（w/w）稀硫酸或10%（w/w）的氯化铵水溶液，优选为10%（w/w）的氯化铵水溶液。
（7）根据（1）-（6）中任意一项所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物是通过以下方法制备得到的：
在有机溶剂中，使式V所示的化合物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯在诱导剂溴化锂以及缚酸剂的作用下，与手性化合物(S)-1-苯基乙醇发生如下空间诱导定位反应，从而得到式VI所示的手性化合物：
（8）根据（7）所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的手性化合物(S)-1-苯基乙醇的摩尔比为1:(1-1.5)；更优选为1:(1.1-1.2)。
（9）根据（7）所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的溴化锂的摩尔比为1:(1-3)；更优选为1:(1.2-1.5)。
（10）根据（7）所述的方法，其中，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺或三甲胺；更优选为三乙胺。
（11）根据（7）所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的缚酸剂的摩尔比为1:(1-2)；更优选为1:(1.0-1.1)。
（12）根据（7）所述的方法，其中，所述的空间诱导定位反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷；更优选为四氢呋喃。
（13）根据（7）所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应温度为-70℃至-10℃；优选为-40℃至-20℃。
（14）根据（7）所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应时间为3-24小时；优选为6-10小时。
（15）根据（7）所述的方法，其中，式V所示的化合物是通过以下方法制备得到的：
在有机溶剂中，使式IV所示的化合物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与二氯化砜在有机酸的存在下发生如反应式A所示的反应，从而得到式V所示的化合物：
（16）根据（15）所述的方法，其中，反应式A所示的反应所用的有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷；更优选为二氯甲烷。
（17）根据（15）所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应温度为-40℃至50℃，优选为-30℃至30℃。
（18）根据（15）所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应时间5-12小时，优选为7-9小时。
（19）根据（15）所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的二氯化砜的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:2。
（20）根据（15）所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的有机酸的摩尔比为1:(1-2)，优选为1:(1.0-1.2)。
（21）根据（15）所述的方法，其中，所述的有机酸为乙酸。
（22）根据（1）所述的方法，其中，式III所示的化合物是通过以下方法制备得到的：
使式II所示的化合物与活性金属M发生如下所示的反应，从而得到式III所示的化合物：
其中，所述的活性金属M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯。
（23）根据（1）所述的方法，其中，在步骤2）中，使式VII所示的埃索美拉唑与醇钠在相应的醇溶剂中发生所述的成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠；所述的醇钠优选为甲醇钠或乙醇钠，其相应的醇溶剂分别为甲醇或乙醇。
（24）根据（1）所述的方法，其中，在步骤2）中，向所述的成盐反应所得到的溶液中加入甲基叔丁基醚，以进行析晶，过滤，从而得到所述的埃索美拉唑钠；优选地，式VII所示的埃索美拉唑和所述的甲基叔丁基醚的质量体积比（g/ml）为1:(3-10)，更优选为1:(4-6)。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.本发明首先提供了一种新的中间体5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）及其制备方法。
其中，所述中间体5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）为本发明首次得到的，并且所述的制备方法是一种使5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（式IV）与二氯化砜发生反应得到式V所示的化合物的新方法。所述的制备方法操作简便，并且所得产物纯度好，并且收率高，分别可高达90%左右，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达96%以上；因此适合工业化大生产。
2.本发明其次提供了一种新的中间体(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)及其制备方法。
其中，所述中间体(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)为本发明首次得到的，并且所述的制备方法是一种由中间体5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）在诱导剂溴化锂的诱导作用下，同时利用式V中的苯并咪唑环与手性原料(S)-1-苯基乙醇的苯环之间的空间位阻效应进行空间诱导定位反应制得(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)的新方法。所述的制备方法操作简便，并且所得产物纯度好，并且收率高，分别可高达90%左右，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达98%以上；因此适合工业化大生产。
3.本发明还提供了一种制备埃索美拉唑的新方法。
其中，所述的方法经过中间体(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯（式VI）制备埃索美拉唑。所述的方法制得的埃索美拉唑的纯度好，并且收率高，分别可高达90%左右，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达在95%以上；并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。
4.本发明最后提供了一种制备埃索美拉唑钠的新方法。
基于本发明方法，最终制得的埃索美拉唑钠的纯度好，并且收率高，分别可高达90%左右，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达在99.5%以上，ee值（即对映体过量值）可高达99%以上；并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。
5.本发明的全部制备工艺过程均不涉及不对称氧化步骤，因此不会造成重金属污染，并且操作简便，原料易得且成本低廉，适合应用于工业化大生产。
6.本发明的全部制备工艺过程制备埃索美拉唑钠收率高，从起始物料（式IV）到最终产物（式I）的摩尔总收率可高达70%左右。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明的目的是提供一种污染小、成本低、收率高且适用于工业化大生产的埃索美拉唑以及埃索美拉唑钠制备方法。
为了实现上述目的，本发明首先提供了一种用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体V及其制备方法。本发明其次提供了一种用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体VI及其制备方法。本发明还提供了一种新的埃索美拉唑的制备方法。最后本发明提供了一种新的埃索美拉唑钠的制备方法。
A.用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体V及其制备方法
本发明首先提供了一种新的用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体V，其中，所述的中间体V的化学名称为5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯，化学式如下式所示：
本发明还提供了一种制备式V所示的用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体的方法，所述方法包括以下步骤：
在有机溶剂中，使式IV所示的化合物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与二氯化砜在有机酸的存在下发生如反应式A所示的反应，从而得到式V所示的化合物：
优选的是，所述的有机溶剂可以为三氯甲烷或二氯甲烷；更优选为二氯甲烷。
优选的是，中间体IV与有机溶剂的质量/体积比为(0.8-4.0):1；更优选为(1.5-3.0):1（单位为：g/ml）。该比值过高会导致中间体IV溶解不完全，不利于反应进行；比值过低会增加原料成本，并且会延长反应时间。
优选的是，反应式A所示的反应的反应温度为-40℃至50℃，优选为-30℃至30℃。反应温度过高会导致杂质增多，过低会导致反应不完全。
优选的是，反应式A所示的反应的反应时间5-12小时，优选为7-9小时。反应时间过长会导致杂质增多，过短会导致反应不完全。
优选的是，式IV所示的化合物与所述的二氯化砜的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:2。摩尔比过高会导致原料5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇反应不完全，过低会降低产品5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯的纯度。
优选的是，所述的有机酸为乙酸。更优选的是，式IV所示的5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与所述的乙酸的摩尔比为1:(1-2)，优选为1:(1.0-1.2)。摩尔比过高会导致原料5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇反应不完全，过低会增加原料成本。
B.用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体VI及其制备方法
本发明其次提供了一种新的用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体VI，其中，其中，所述的中间体VI的化学名称为(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯，化学式如式VI所示：
本发明还提供了一种制备式VI所示的用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体的方法，所述方法包括以下步骤：
在有机溶剂中，使式V所示的化合物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯在诱导剂溴化锂以及缚酸剂的作用下，与手性化合物(S)-1-苯基乙醇发生如下空间诱导定位反应，从而得到式VI所示的手性化合物：
进一步而言，上述反应是由中间体5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）在诱导剂溴化锂的诱导作用下，同时利用式V中的苯并咪唑环与手性原料(S)-1-苯基乙醇的苯环之间的空间位阻效应进行空间诱导定位反应制得(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)的。其反应机理如下所示：
优选的是，所述的中间体5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）与手性原料(S)-1-苯基乙醇的摩尔比为1:(1-1.5)；更优选为1:(1.1-1.2)。如果摩尔比过高会导致中间体V反应不完全，过低会导致反应结束后有太多过量的(S)-1-苯基乙醇，增加了后处理的困难。
优选的是，所述的中间体5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）与诱导剂的摩尔比为1:(1-3)；更优选为1:(1.2-1.5)。如果摩尔比过高会导致诱导效应不明显，如果过低增加原料成本。
优选的是，所述的缚酸剂可以为吡啶、三乙胺或三甲胺；更优选为三乙胺。
优选的是，所述的中间体5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）与缚酸剂的摩尔比为1:(1-2)；更优选为1:(1.0-1.1)。如果摩尔比过高会降低反应速率和效率，过低会增加原料成本，同时增大后处理纯化的困难。
优选的是，所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷；更优选为四氢呋喃。
优选的是，中间体V与有机溶剂的质量/体积比为(1.0-3.0):1；更优选为(1.0-2.0):1（单位为：g:ml）；比值过高会导致反应杂质增加，比值过低会导致反应不易进行完全。
优选的是，所述空间诱导定位反应的反应温度为-70℃至-10℃；优选为-40℃至-20℃。温度过高会加快反应速率，但对空间诱导定位效果不好，温度过低会导致反应太慢。
优选的是，所述空间诱导定位反应的反应时间为3-24小时；优选为6-10小时。反应时间过短会反应不完全，时间过长会产生更多的杂质。
C.埃索美拉唑的制备方法
本发明还提供了一种制备埃索美拉唑的方法，其中，所述的埃索美拉唑如式VII所示：
所述的方法包括：
使式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂发生如下格氏反应，从而得到所述的埃索美拉唑：
其中，M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯。
优选的是，所述的格氏反应的中间体VI与中间体III格氏试剂的摩尔比为1:(1-1.2)；更优选为1:(1-1.1)。摩尔比过高过低都会导致原料的过剩。
优选的是，所述的格氏反应是在非质子性溶剂中进行的，所述的非质子性溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲苯，优选为四氢呋喃。所述非质子性溶剂优选为无水的非质子性溶剂。
优选的是，所述的格氏反应温度为-15℃到15℃之间；更优选为-5℃到0℃。如果反应温度过高会产生更多的杂质；过低会导致反应不完全。
优选的是，所述的格氏反应时间为1-6小时；更优选为1-3小时。如果反应时间过长会产生更多的杂质；过短会导致反应不完全。
优选的是，中间体VI与此步加入的非质子性溶剂的质量/体积比为(1.0-5.0):1；更优选为(1.0-2.0):1（单位为：g/ml）。其中，如果中间体VI与非质子性溶剂的质量/体积比过高会使溶剂量偏少，产品杂质增多；过低会增加溶剂的用量，并且反应液中底物浓度变稀，反应进行不完全。
优选的是，所述的格氏反应结束后所用淬灭试剂为质子性试剂，例如可以为1%-5%稀盐酸、1%稀硫酸、10%的氯化铵水溶液，优选为10%的氯化铵水溶液；其中各浓度为质量百分比浓度。因为淬灭时反应比较剧烈而且会放热，所以低温下加入质子性试剂有利于对反应温度的控制，因此质子性试剂自身温度优选为-10℃到30℃之间，更优选为0℃到5℃。
优选的是，中间体VI与质子性溶剂的质量/体积比为(1.5-4.5):1；更优选为(2-3):1（单位为：g/ml）。其中，如果中间体VI与质子性溶剂的质量/体积比过高会导致淬灭不完全，过低会增加质子性溶剂的用量，增加了原料成本。
优选的是，所述的格氏试剂中间体III是由原料2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶（式II）与活性金属M发生如下所示的反应而制得的：
优选的是，所述的活性金属M为镁或锌，优选为镁。X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯。
优选的是，式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与活性金属M的摩尔比为1:(1.0-1.4)，更优选为：1:(1.0-1.2)。其中，如果式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与活性金属M的摩尔比过高会增加原料成本；过低会使反应不完全。
优选的是，式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与活性金属M的反应温度为0-50℃，更优选为10-30℃；如果反应温度过高会增加反应的不稳定性；温度过低会延长反应时间，甚至导致反应不完全。
优选的是，式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与活性金属M的反应时间为1-10小时，更优选为5-8小时。其中，如果反应时间过长会增加不稳定因素，易产生更多的杂质；过短会导致反应不完全。
优选的是，式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与活性金属M的反应是在非质子性溶剂中进行的，所述的非质子性溶剂优选选四氢呋喃、甲基叔丁基醚，更优选为四氢呋喃。
优选的是，式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与非质子性溶剂的质量/体积比为(1.0-3.0):1；更优选为(1.0-2.0):1（单位为：g/ml）。如果式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与非质子性溶剂的质量/体积比过高会使反应体系不均匀，影响反应正常进行；过低会使底物在反应体系中浓度过低，反应不易进行完全。
优选的是，式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与活性金属M的反应是在引发剂的作用下进行的，所述的引发剂优选为碘、1,2-二溴乙烷或碘甲烷，更优选为碘。
优选的是，式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与引发剂的摩尔比为(20-80):1，更优选为(40-60):1。如果式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与引发剂的摩尔比过高会导致引发不完全；摩尔比例过低会使引发剂过量，给后续除去杂质带来困难，同时也增加了原料成本。
优选的是，式III所示的格氏试剂是在惰性气体（例如氮气）保护下制备的。
例如，在本发明的一个实施方案中，式III所示的格氏试剂是通过以下方法进行制备的：将式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶在非质子性溶剂中，在惰性气体（例如氮气）保护下，利用引发剂，使式II所示的2-(卤代甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与活性金属反应，从而制得式III所示的格氏试剂。
D.埃索美拉唑钠的制备方法
本发明还提供了一种制备埃索美拉唑钠的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠如式I所示：
所述的方法包括：
1）根据C所述的方法制备得到式VII所示的埃索美拉唑；以及
2）使式VII所示的埃索美拉唑发生如下成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠：
优选的是，在步骤2）中，使式VII所示的埃索美拉唑与有机钠盐（例如醇钠）在相对应有机溶剂中（例如醇）发生所述的成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠。
优选的是，式VII所示的埃索美拉唑与有机钠盐的摩尔比为1:(1.0-1.5)，更优选为1:(1.0-1.2)。摩尔比过低增加原料成本，并且在后续结晶中带入过多的有机钠盐导致含量不合格；过高会使成盐不充分，影响收率。
优选的是，式VII所示的埃索美拉唑与有机钠盐相对应溶剂的质量/体积比为1:(1.0-3.0)，更优选为1:(1.5-2.0)（单位为：g/ml）；比值过低增加后续析晶的难度，降低收率；过高会导致过早析晶，降低产品的纯度。
优选的是，在步骤2）中，使式VII所示的埃索美拉唑与甲醇钠的甲醇溶液发生所述的成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠。
优选的是，在步骤2）中，向所述的成盐反应后的溶液中加入甲基叔丁基醚，析晶，过滤，从而得到所述的埃索美拉唑钠。更优选的是，式VII所示的埃索美拉唑和所述的甲基叔丁基醚的质量体积比（g/ml）为1:(3-10)，更优选为1:(4-6)。如果比值过高会使析晶不完全，比值过低会增加不必要的原料成本。
在本发明的一个具体实施方案中，首先通过5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（式IV）制成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V），然后与(S)-1-苯基乙醇反应制备手性中间体(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)。另，由原料2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶（式II）与活性金属M反应制成格氏试剂（式III）。中间体VI与中间体III发生格氏反应得到埃索美拉唑（式VII），最后再成盐制得目标产物埃索美拉唑钠（式I）。其反应过程可为如下所示的反应过程：
根据以上反应式，本发明的方法可具体包括以下步骤：
1.原料II在非质子性溶剂中，惰性气体（如氮气）保护下，加入少量引发剂，与活性金属反应制备格氏试剂（III）：
上述反应活性金属可以为镁和锌，优选为镁；反应温度可在0℃到50℃，优选为10℃到30℃；反应时间可在1-10小时，优选为5-8小时；非质子性溶剂可选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃，优选为四氢呋喃；引发剂可选自碘、1,2-二溴乙烷、碘甲烷，优选为碘。
2.用5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（式IV）来制备5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）：
上述反应所用溶剂可以为三氯甲烷、二氯甲烷，优选为二氯甲烷；反应温度为-40℃到50℃之间，优选为-30℃到30℃；反应时间在5-12小时之内，优选为7-9小时；式IV所示的5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与二氯化砜的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:2；式IV所示的5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与冰醋酸的摩尔比为1:(1-2)，优选为1:(1.0-1.2)。
3.5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）在诱导剂溴化锂的诱导作用下，同时利用式V中的苯并咪唑环与手性原料(S)-1-苯基乙醇的苯环之间的空间位阻效应进行空间诱导定位反应制备(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)：
上述反应5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）与手性原料(S)-1-苯基乙醇的摩尔比为1:(1-1.5)，优选为1:(1.1-1.2)；5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）与诱导剂的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:(1.2-1.5)；所用缚酸剂可以为吡啶、三乙胺、三甲胺，优选为三乙胺；5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）与缚酸剂的摩尔比为1:(1-2)，优选为1:(1.0-1.1)；所用溶剂可以为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷，优选为四氢呋喃；反应温度可以为-70℃至-10℃，优选为-40℃至-20℃；所述反应的反应时间为3-24小时，优选为6-10小时。
4.式VI所示的手性中间体化合物与式III所示的格氏试剂进行格氏反应，然后再制成钠盐，得到埃索美拉唑钠：
上述格氏反应中间体VI与中间体III的摩尔比为1:(1-1.2)，优选为1:(1-1.1)；所用溶剂可以为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯，优选为四氢呋喃；反应温度为-15℃到15℃之间，优选为-5℃到0℃；反应时间为1-6小时，优选为1-3小时；格氏反应结束后所用淬灭试剂可以为1%-5%稀盐酸、1%稀硫酸、10%的氯化铵水溶液，优选为10%的氯化铵水溶液；其中各浓度为质量百分比浓度。
所得产品HPLC纯度在99.5%以上，ee值在99%以上。
以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是（例如）日本岛津公司生产的ShimadzuLC-20A。纯度的计算方法采用的是面积归一法；纯度以及ee值的测定方法可参见中国药典（2010版）第二部附录VD；摩尔收率的计算公式为：（产物摩尔数/主原料摩尔数)×100%。质谱检测所用仪器为可得自美国ABSCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器为可得自BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振仪。
在以下实施例中，2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶可得自溧阳市瑞普化学技术研发中心；5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇可得自鄂州市恒通伟业化工有限公司；溴化锂可得自合肥精汇化工研究所；(S)-1-苯基乙醇可得自大连荣宇科技发展有限公司；二氯化砜可得自北京中西科仪科技有限公司；冰乙酸可得自苏州乐诚化工有限公司。
实施例1：式III所示的格氏试剂的制备：
保温在20℃左右，氮气置换反应体系，向1000ml反应瓶中加入150ml四氢呋喃（以下简称为THF）和镁屑（预处理后）68.0g（2.80mol）、碘12.7g（0.05mol），搅拌1小时，升温到30℃，同时缓慢滴加溶于150mlTHF的2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶464.3g(2.50mol)和12.7g（0.05mol）碘的混合物，滴毕，保温在30℃反应5小时，冷却到20℃到25℃，待用。
其中，镁屑预处理方法如下：用5%的盐酸搅拌洗涤30分钟，快速抽滤并用丙酮淋洗（尽量减少与空气接触的时间），真空干燥后马上使用。
实施例2：式III所示的格氏试剂的制备：
保温在20℃左右，氮气置换反应体系，向1000ml反应瓶中加入150ml四氢呋喃（以下简称为THF）和锌屑（预处理后）183.1g（2.80mol）、碘12.7g（0.05mol），搅拌1小时，升温到30℃，同时缓慢滴加溶于150mlTHF的2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶464.3g(2.50mol)和12.7g（0.05mol）碘的混合物，滴毕，保温在30℃反应8小时，冷却到20℃到25℃，待用。
其中，锌屑预处理方法如下：用5%的盐酸搅拌洗涤30分钟，快速抽滤并用丙酮淋洗（尽量减少与空气接触的时间），真空干燥后马上使用。
实施例3：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）的制备：
3L三口反应瓶、机械搅拌下加入630.8g（3.50mol）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇、300ml二氯甲烷和210.2g（3.50mol）冰醋酸，冷却至-30℃左右，滴加945g（7.00mol）二氯化砜，约2小时滴加完毕。保温在-30℃搅拌反应0.5小时，升至30℃反应9小时，TLC中控（石油醚：乙酸乙酯=2：1）原料消失，停止反应减压蒸除溶剂和副产物，得淡黄色油状物777.5g，摩尔收率96.3%，HPLC纯度96.1%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C8H7ClN2O2S分子量：230.7，[M+H]+测量值：231.6。
实施例4：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯（式V）的制备：
3L三口反应瓶、机械搅拌下加入630.8g（3.50mol）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇、300ml三氯甲烷和420.3g（7.00mol）冰醋酸，冷却至-40℃左右，滴加1417.5g（10.5mol）二氯化砜，约2小时滴加完毕。保温在-40℃搅拌反应0.5小时，升至50℃反应5小时，TLC中控（石油醚：乙酸乙酯=2：1）原料消失，停止反应减压蒸除溶剂和副产物，得淡黄色油状物767.1g，摩尔收率95.0%，HPLC纯度95.8%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C8H7ClN2O2S分子量：230.7，[M+H]+测量值：231.3。
实施例5：(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)的制备：
反应瓶中加入353.2g（2.89mol）的(S)-1-苯基乙醇、274.3g（3.16mol）溴化锂、292.8g（2.89mol）三乙胺和500mlTHF，搅拌均匀，降温至-40℃，缓慢滴加实施例3制取的中间体V660.7g（2.86mol），滴加过程温度控制在-40℃到-30℃，滴毕，继续保温在-40℃到-30℃反应8小时。HPLC中控，原料基本消失，减压蒸除THF，加入400ml二氯甲烷和300ml的10℃左右纯水，搅拌洗涤除去溴化锂和缚酸剂的副产物三乙胺盐酸盐，提取目标产物。分液，有机相用30g无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸除有机溶剂，加入550ml异丙醇升温至溶解，降温至0℃到5℃，析晶3小时。得浅黄色产物857.8g，摩尔收率94.8%，HPLC纯度98.8%，ee值98.61%。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ=7.48(d，1H)，7.38（d，5H），7.14(s，1H)，6.92(t，1H)，6.26(m，1H)，5.10(s，1H)，3.83(s，3H)，1.49(d，3H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)：δ=156.1，141.5，140.6，139.8，131.2，128.9，128.9，127.6，127.1，127.1，116.3，111.6，100.9，76.1，56.0，19.8；HR-MS(ESI)：C16H16N2O3S分子量：316.4，[M+H]+测量值：317.5。
实施例6：(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)的制备：
反应瓶中加入523.8g（4.29mol）的(S)-1-苯基乙醇、372.4g（4.29mol）溴化锂、292.8g（2.89mol）三乙胺和500mlTHF，搅拌均匀，降温至-70℃，缓慢滴加实施例4制取的中间体V660.7g（2.86mol），滴加过程温度控制在-30℃到-20℃，滴毕，继续保温在-30℃到-20℃反应10小时。HPLC中控，原料基本消失，减压蒸除THF，加入400ml二氯甲烷和300ml的10℃左右纯水，搅拌洗涤除去溴化锂和缚酸剂的副产物三乙胺盐酸盐，提取目标产物。分液，有机相用30g无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸除有机溶剂，加入550ml异丙醇升温至溶解，降温至0℃到5℃，析晶3小时。得浅黄色产物890.4g，摩尔收率95.3%，HPLC纯度98.4%，ee值98.53%。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ=7.47(d，1H)，7.36（d，5H），7.15(s，1H)，6.93(t，1H)，6.26(m，1H)，5.10(s，1H)，3.85(s，3H)，1.48(d，3H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)：δ=156.1，141.5，140.5，139.6，131.1，128.9，128.8，127.5，127.1，127.1，116.2，111.6，100.9，76.0，55.9，19.7；HR-MS(ESI)：C16H16N2O3S分子量：316.4，[M+H]+测量值：317.7。
实施例7：制备5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（VII）：
三口反应瓶中加入实施例5制备的727.7g（2.30mol）(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)和450ml四氢呋喃，降温至-5℃左右，机械搅拌下，滴加按照实施例1方法制取的约630ml格氏试剂（III），滴加温度控制在-5℃到0℃，滴加完毕后继续保温在-5℃左右反应3小时，TLC中控（氯仿：甲醇=5：1），原料消失。减压蒸除THF，加入400ml二氯甲烷提取目标产物，反应瓶置于冰水浴（0℃左右）机械搅拌下加入10%氯化铵溶溶液（0℃到5℃）300ml进行淬灭。分液，有机相用30g无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸除有机溶剂，得紫色油状物733.2g，摩尔收率92.3%，HPLC纯度96.9%，ee值98.84%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C17H19N3O3S，分子量：345.4，[M+H]+测量值：346.6。
实施例8：制备5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（VII）：
三口反应瓶中加入实施例6制备的829.0g（2.40mol）(S)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酸-(S)-1-苯基乙酯(式VI)和450ml四氢呋喃，降温至-15℃左右，机械搅拌下，滴加按照实施例2方法制取的约630ml格氏试剂（III），滴加温度控制在-15℃到0℃，滴加完毕后继续保温在-15℃左右反应1小时，TLC中控（氯仿：甲醇=5：1），原料基本消失。减压蒸除THF，加入400ml二氯甲烷提取目标产物，反应瓶置于冰水浴（0℃左右）机械搅拌下加入10%氯化铵溶溶液（0℃到5℃）300ml进行淬灭。分液，有机相用30g无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸除有机溶剂，得紫色油状物747.7g，摩尔收率90.2%，HPLC纯度96.5%，ee值98.81%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C17H19N3O3S分子量：345.4，[M+H]+测量值：346.3。
实施例9：制备埃索美拉唑钠粗品（I）：
取实施例7所得的紫色油状物700g（2.03mol），加入用500ml无水乙醇搅拌溶解，再加入700ml无水乙醇和90g（2.25mol）氢氧化钠的混合溶液，25℃搅拌1小时后再加入4000ml的甲基叔丁基醚（埃索美拉唑钠难溶溶剂，能促使析晶），10℃左右搅拌12小时，有固体析出，过滤，减压烘干，得到埃索美拉唑钠粗品654.8g，摩尔收率87.8%，HPLC纯度98.4%，ee值99.92%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C17H18N3NaO3S分子量：367.4，[M+H]+测量值：368.1。
实施例10：制备埃索美拉唑钠粗品（I）：
取实施例8所得的紫色油状物700g（2.03mol），加入用500ml无水甲醇搅拌溶解，再加入700ml无水甲醇和90g（2.25mol）氢氧化钠的混合溶液，25℃搅拌1小时后再加入4500ml的甲基叔丁基醚，10℃左右搅拌12小时，有固体析出，过滤，减压烘干，得到埃索美拉唑钠粗品657.1g，摩尔收率88.1%，HPLC纯度98.2%，ee值99.94%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C17H18N3NaO3S分子量：367.4，[M+H]+测量值：368.4。
实施例11：埃索美拉唑钠（I）的精制：
反应瓶中加入实施例9的埃索美拉唑钠粗品500g（1.36mol）、1000ml的二氯甲烷和1000ml纯水，搅拌降温至0℃左右；缓慢加入冰乙酸，将pH值调至6.5-6.8（约需100ml），加毕，搅拌提取0.5小时，分液，水相用二氯甲烷再提取两次500ml/次*2。合并所有有机相，用40g无水硫酸钠干燥2小时，过滤后减压蒸除溶剂，再次得到紫色油状物。加入350ml无水甲醇搅拌溶解，随后再加入500ml无水甲醇和60.0g（1.50mol）氢氧化钠的混合溶液，搅拌1小时后再加入2700ml甲基叔丁基醚，10℃左右搅拌12小时，有大量固体析出，过滤，减压烘干，得到埃索美拉唑钠成品476.0g，摩尔收率95.2%，HPLC纯度99.7%，ee值99.97%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C17H18N3NaO3S分子量：367.4，[M+H]+测量值：368.7。
实施例12：埃索美拉唑钠（I）的精制：
反应瓶中加入实施例10的埃索美拉唑钠粗品500g（1.36mol）、1000ml的二氯甲烷和1000ml纯水，搅拌降温至0℃左右；缓慢加入冰乙酸，将pH值调至6.5-6.8（约需100ml），加毕，搅拌提取0.5小时，分液，水相用二氯甲烷再提取两次500ml/次*2。合并所有有机相，用40g无水硫酸钠干燥2小时，过滤后减压蒸除溶剂，再次得到紫色油状物。加入350ml无水甲醇搅拌溶解，随后再加入500ml无水甲醇和60.0g（1.50mol）氢氧化钠的混合溶液，搅拌1小时后再加入2700ml甲基叔丁基醚，10℃左右搅拌12小时，有大量固体析出，过滤，减压烘干，得到埃索美拉唑钠成品474.0g，摩尔收率94.8%，HPLC纯度99.8%，ee值99.99%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C17H18N3NaO3S分子量：367.4，[M+H]+测量值：368.5。
Claims (50)
1.一种制备埃索美拉唑钠的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠如式I所示：
所述的方法包括：
1)使式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂发生如下格氏反应，从而得到所述的埃索美拉唑：
其中，M为镁或锌；X为卤素；以及
2)使式VII所示的埃索美拉唑发生如下成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，M为镁。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，X为氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，X为氯。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂的摩尔比为1:(1-1.2)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂的摩尔比为1:(1-1.1)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的格氏反应所用的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲苯。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的格氏反应所用的溶剂为四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应温度为-15℃至15℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应温度为-5℃至0℃。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应时间为1-6小时。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应时间为1-3小时。
13.根据权利要求1所述的方法，其中用淬灭试剂对所述格氏反应进行淬灭，用于淬灭所述的格氏反应的淬灭试剂为1-5％(w/w)稀盐酸、1％(w/w)稀硫酸或10％(w/w)的氯化铵水溶液。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，用于淬灭所述的格氏反应的淬灭试剂为10％(w/w)的氯化铵水溶液。
15.根据权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物是通过以下方法制备得到的：
在有机溶剂中，使式V所示的化合物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亚磺酰氯在诱导剂溴化锂以及缚酸剂的作用下，与手性化合物(S)-1-苯基乙醇发生如下空间诱导定位反应，从而得到式VI所示的手性化合物：
16.根据权利要求15所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的手性化合物(S)-1-苯基乙醇的摩尔比为1:(1-1.5)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的手性化合物(S)-1-苯基乙醇的摩尔比为1:(1.1-1.2)。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的溴化锂的摩尔比为1:(1-3)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的溴化锂的摩尔比为1:(1.2-1.5)。
20.根据权利要求15所述的方法，其中，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺或三甲胺。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的缚酸剂为三乙胺。
22.根据权利要求15所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的缚酸剂的摩尔比为1:(1-2)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的缚酸剂的摩尔比为1:(1.0-1.1)。
24.根据权利要求15所述的方法，其中，所述的空间诱导定位反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述的空间诱导定位反应所用的有机溶剂为四氢呋喃。
26.根据权利要求15所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应温度为-70℃至-10℃。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应温度为-40℃至-20℃。
28.根据权利要求15所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应时间为3-24小时。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应时间为6-10小时。
30.根据权利要求15所述的方法，其中，式V所示的化合物是通过以下方法制备得到的：
在有机溶剂中，使式IV所示的化合物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与二氯化砜在有机酸的存在下发生如反应式A所示的反应，从而得到式V所示的化合物：
31.根据权利要求30所述的方法，其中，反应式A所示的反应所用的有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，反应式A所示的反应所用的有机溶剂为二氯甲烷。
33.根据权利要求30所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应温度为-40℃至50℃。
34.根据权利要求31所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应温度为-30℃至30℃。
35.根据权利要求30所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应时间5-12小时。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应时间为7-9小时。
37.根据权利要求30所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的二氯化砜的摩尔比为1:(1-3)。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的二氯化砜的摩尔比为1:2。
39.根据权利要求30所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的有机酸的摩尔比为1:(1-2)。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的有机酸的摩尔比为1:(1.0-1.2)。
41.根据权利要求30所述的方法，其中，所述的有机酸为乙酸。
42.根据权利要求1所述的方法，其中，式III所示的化合物是通过以下方法制备得到的：
使式II所示的化合物与活性金属M发生如下所示的反应，从而得到式III所示的化合物：
其中，所述的活性金属M为镁或锌；X为卤素。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述的活性金属M为镁。
44.根据权利要求42所述的方法，其中，X为氯、溴或碘。
45.根据权利要求42所述的方法，其中，X为氯。
46.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，使式VII所示的埃索美拉唑与醇钠在相应的醇溶剂中发生所述的成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠；所述的醇钠其相应的醇溶剂分别为甲醇或乙醇。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠。
48.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，向所述的成盐反应所得到的溶液中加入甲基叔丁基醚，以进行析晶，过滤，从而得到所述的埃索美拉唑钠。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，式VII所示的埃索美拉唑和所述的甲基叔丁基醚的质量体积比(g/ml)为1:(3-10)。
50.根据权利要求48所述的方法，其中，式VII所示的埃索美拉唑和所述的甲基叔丁基醚的质量体积比(g/ml)为1:(4-6)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310129697.8A CN104098545B (zh) | 2013-04-15 | 2013-04-15 | 埃索美拉唑钠的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310129697.8A CN104098545B (zh) | 2013-04-15 | 2013-04-15 | 埃索美拉唑钠的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104098545A CN104098545A (zh) | 2014-10-15 |
| CN104098545B true CN104098545B (zh) | 2016-03-23 |
Family
ID=51667131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310129697.8A Active CN104098545B (zh) | 2013-04-15 | 2013-04-15 | 埃索美拉唑钠的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104098545B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105669648A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-06-15 | 北大方正集团有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584792A (zh) * | 2012-01-06 | 2012-07-18 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2009172A3 (cs) * | 2009-03-17 | 2010-09-29 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
-
2013
- 2013-04-15 CN CN201310129697.8A patent/CN104098545B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584792A (zh) * | 2012-01-06 | 2012-07-18 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| STUDIES IN FLUORINATED 1,3-DIKETONES AND RELATED COMPOUNDS PART XV. SYNTHESIS AND SPECTROSCOPIC STUDIES OF SOME NEW FLUORINATED MONOTHIO-1,3-DIKETONES;KRISHNA C. JUSHI, et al;《Journal of Fluorine Chemistry》;19841231;第24卷;409-412 * |
| Synthesis of β-Thioxoketones: by t-Butyllithium-Promoted Claisen Condensation Reaction of Ketones with Thionoesters;Fritz Duus;《Synthesis》;19851231(第6/7期);672-674 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104098545A (zh) | 2014-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102321038B (zh) | 一种改进的制备缬沙坦方法 | |
| CN104177331B (zh) | 比拉斯汀的制备方法 | |
| CN104370930B (zh) | 基于铑催化的c–h/c–h氧化偶联反应高效制备双杂芳环并吡喃酮/环戊酮衍生物的方法 | |
| CN104098545B (zh) | 埃索美拉唑钠的制备方法 | |
| CN1995272A (zh) | 超支化发光高分子及其制法和用途 | |
| CN104387388A (zh) | 一种湾位氮杂环3,4:9,10-苝四羧酸二酰亚胺的新型合成方法 | |
| CN104478898A (zh) | 依维莫司及其中间体的制备方法 | |
| CN104649923B (zh) | 1-氨基-12-羟基-3,4,9,10-苝四羧酸正丁酯及其合成方法 | |
| CN104098546B (zh) | 埃索美拉唑的制备方法 | |
| CN104098515B (zh) | 用于制备埃索美拉唑或其钠盐的中间体及其制备方法 | |
| CN104098516B (zh) | 一种用于制备埃索美拉唑或其钠盐的中间体及其制备方法 | |
| CN103788010B (zh) | 非布索坦中间体及其制备方法 | |
| CN102320986B (zh) | 一种氯吡格雷中间体的制备方法 | |
| CN101948479B (zh) | 普拉格雷中间体及其制备方法 | |
| CN103012331A (zh) | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 | |
| CN105503927A (zh) | 一种合成3,6-二氢-2h-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法 | |
| KR20140042805A (ko) | 카스포펀진 합성을 위한 중간체 및 그 제조 방법 | |
| CN105061467A (zh) | 一种帕克替尼的制备方法 | |
| CN102442947B (zh) | 孟鲁司特钠中间体的制备方法 | |
| CN102276508A (zh) | 廉价含可聚合双键和链转移巯基的功能单体及制备方法 | |
| CN107382867B (zh) | 4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物 | |
| CN105801482A (zh) | 一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法 | |
| CN105130870A (zh) | 一种l-焦谷氨酸苄酯的制备方法 | |
| CN102558139B (zh) | 一种合成3，4-噻吩二甲醛的方法 | |
| CN104945346B (zh) | 一种湾位嵌氧、氮杂七元环3,4,9,10‑苝四羧酸正丁酯及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100871, Beijing, Haidian District, Cheng Fu Road, No. 298, Zhongguancun Fangzheng building, 5 floor Patentee after: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd. Patentee after: PKU HEALTHCARE Corp.,Ltd. Patentee after: PKUCARE PHARMACEUTICAL R&D CENTER Patentee after: PKU HEALTHCARE INDUSTRY Group Address before: 100871, Beijing, Haidian District, Cheng Fu Road, No. 298, Zhongguancun Fangzheng building, 5 floor Patentee before: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd. Patentee before: SOUTHWEST SYNTHETIC PHARMACEUTICAL Corp.,Ltd. Patentee before: PKUCARE PHARMACEUTICAL R&D CENTER Patentee before: Pku Healthcare Industry Group Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221012 Address after: 3007, Hengqin international financial center building, No. 58, Huajin street, Hengqin new area, Zhuhai, Guangdong 519031 Patentee after: New founder holdings development Co.,Ltd. Patentee after: PKU HEALTHCARE Corp.,Ltd. Patentee after: PKUCARE PHARMACEUTICAL R&D CENTER Patentee after: Peking University Medical Management Co.,Ltd. Address before: 100871, Beijing, Haidian District, Cheng Fu Road, No. 298, Zhongguancun Fangzheng building, 5 floor Patentee before: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd. Patentee before: PKU HEALTHCARE Corp.,Ltd. Patentee before: PKUCARE PHARMACEUTICAL R&D CENTER Patentee before: PKU HEALTHCARE INDUSTRY Group |
|
| TR01 | Transfer of patent right |