CN102320986B - 一种氯吡格雷中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗血小板聚集药氯吡格雷光学纯中间体(S)-2-氯苯甘氨酸或酯的制备方法，该方法是用相应的(S)-苯甘氨酸或酯作为原料进行氯化反应制得(S)-2-氯苯甘氨酸或酯，利用本发明提供的方法，原料及试剂价廉易得，反应温和，收率高。

Description

一种氯吡格雷中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种氯吡格雷光学纯中间体(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯或酸的制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate)，化学名为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氢盐，系一种抗血小板聚集药，是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986年研究开发成功的新一代的血小板聚集抑制剂，商品名为波立维。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。
关于氯吡格雷的合成路线国内外报道有很多，但投入生产的主要合成工艺是以DL-邻氯苯甘氨酸为原料，经酯化、手性拆分、然后将2-噻吩乙醇磺酰化、与所得光学纯(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯缩合、环合、最后与硫酸成盐得硫酸氢氯吡格雷。
从上面可以看出，氯吡格雷的合成路线重点是光学纯(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯的制备，在现有技术中，通常采用RS-邻氯苯甘氨酸(或甲酯)的拆分的到，由于拆分的理论最高收率只有50％，使得生产成本和三废增加，尽管对不需要的对映体可以采用消旋方法回收利用，但寻找更经济的方法始终是一个挑战。
发明内容
本发明的目的就是为氯吡格雷的合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的光学纯(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯的新的制备方法。
本发明的技术方案是：以L-苯甘氨酸(或酯)为起始原料，经直接氯化制备(S)-2-氯苯甘氨酸或酯。
本发明所述的制备方法如下：
以L-苯甘氨酸或酯为起始原料，经直接氯化制备(S)-2-氯苯甘氨酸(或酯)。粗品经重结晶即可高收率地得到产品，HPLC纯度＞99.0％。
反应式如下：
Figure BSA00000543535000021
结构式I、Ⅱ中，R＝H、烷基(C1-C4)、苯。
本发明所述的制备方法，在氯化时，可采用氯气，氯化无机盐或有机氯化物。氯化所用有机含氯化合物优选N-氯代丁二酰亚胺，氯化所用氯的无机盐优选ALCl3。
本发明反应所采用的溶剂为浓硫酸、氯仿、乙腈。反应是在0～200℃温度下进行，优选60～110℃。
根据本发明所制得L-苯甘氨酸纯度大于99.0％，总收率70％以上。本发明所述的方法收率高，产品纯度符合要求，可容易地实现了工业化生产，是一种具有良好工业化生产价值的制备方法。其具体体现在：
1)原料易得，L-苯甘氨酸是生产D-苯甘氨酸时的对映体，在生产过程中产生大量L-苯甘氨酸；
2)避免了合成路线中的拆分与消旋，解决了反应难以工业化生产的问题。
本发明的方法：
(S)-2-氯苯甘氨酸的制备
将L-苯甘氨酸溶于浓硫酸中，加入N-氯代丁二酰亚胺，升温反应，加水，过滤得产品。
本发明的方法：
(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备
将L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶于浓硫酸中，加入N-氯代丁二酰亚胺，升温反应，加水，用氢氧化钠碱化后，用二氯甲烷提取，合并有机层，干燥，浓缩后用氯化氢乙醇液处理，过滤得产品。
具体实施方式
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1：(S)-2-氯苯甘氨酸的制备
将5克L-苯甘氨酸(33mmol)溶于15毫升浓硫酸中，加入5.7克N-氯代丁二酰亚胺(36mmol)，升温至110℃反应5小时，薄板层析检测无原料斑点后加水200毫升，过滤得产品5.6克，收率90％。
实施例2：(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备
将5克L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐(23.6mmol)溶于15毫升浓硫酸中，加入4.0克N-氯代丁二酰亚胺(26mmol)，升温至110℃反应5小时，薄板层析检测无原料斑点后加水200毫升，用2N氢氧化钠碱化后，用二氯甲烷提取三次，合并有机层，干燥，浓缩后用氯化氢乙醇液处理，过滤得产品5.3克，收率89％。
实施例3：(S)-2-氯苯甘氨酸的制备
将5克L-苯甘氨酸(33mmol)溶于25毫升氯仿中，加入1.5克ALCl3(11mmol)，升温至回流反应12小时，薄板层析检测无原料斑点，过滤、精制得产品4.7克，收率75％。

Claims (1)

1.一种如结构式I所示（S）-2-氯苯甘氨酸的制备方法，
Figure 2011102082214100001DEST_PATH_IMAGE002
结构式I                                    
结构式I中：R= H；
由结构式II所示的（S）-苯甘氨酸进行氯化得到结构式I所示（S）-2-氯苯甘氨酸；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
结构式II                            结构式I
结构式II中：R= H；
（S）-2-氯苯甘氨酸的制备
将5克L－苯甘氨酸溶于15毫升浓硫酸中，加入5.7克N-氯代丁二酰亚胺，升温至110℃反应5小时，薄板层析检测无原料斑点后加水200毫升，过滤得产品5.6克。
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