CN105669648A - 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法。该方法成本低，收率高，产品质量好，纯度可达到99.9％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种埃索美拉唑钠的精制工艺，属于医药技术领域。
背景技术
埃索美拉唑钠，化学名：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，英文名称：Esomeprazolesodium，CAS：161796-78-7，分子式：C17H18N3NaO3S，分子量：367.41。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实，相对于前两代PPI，埃索美拉唑维持胃内pH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效更优，个体差异小。作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。
埃索美拉临床应用包括：
(1)胃食管反流病用于治疗反流性食管炎和/或具有严重反流症状的患者。静脉应用埃索美拉唑可使糜烂性食管炎的治愈率达到80％，当胃食管反流病患者有吞咽困难、呕吐、出血等并发症时，静脉给予埃索美拉唑能迅速有效地抑制胃酸分泌，长时间维持胃内pH>4，从而达到良好的治疗效果。
(2)上消化道出血对于非食管静脉曲张性上消化道出血的处理，通常首先在胃镜下止血，止血成功后迅速应用药物提高胃内pH至6以上，以促进血小板凝集和防止血栓溶解，预防再出血。目前公认能迅速提高胃内pH>6以上，以奥美拉唑80mg即刻静注，继以8mg/h维持静脉滴注的抑酸效果较为理想。埃索美拉唑的抑酸作用优于奥美拉唑且持续时间更长，勿庸置疑，其用于治疗急性上消化道出血将更为有效且方便。
(3)应激性溃疡胃内pH改变与胃黏膜病变密切相关，如能有效控制胃酸分泌和胃腔内酸度，某种程度上就能控制并治愈胃黏膜在应激状态时的病理改变。现有研究表明，静脉注射奥美拉唑能快速提高胃内pH，有效治疗应激性溃疡。由于埃索美拉唑维持胃内pH>4的时间更长，相信其用于治疗应激性溃疡效果更为显著。
新一代注射用PPI埃索美拉唑钠因具有独特的药代动力学特点，其抑酸能力较口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。对于临床需要使用PPI却无法口服给药的患者，如急性上消化道出血和应激性溃疡等，注射用埃索美拉唑可提供强效抑酸和全面的保护。
发明内容
本发明的目的是在现有埃索美拉唑合成工艺的基础上，提供一种成本低、收率高的埃索美拉唑钠的精制方法，以得到高纯度的埃索美拉唑钠。
埃索美拉唑粗品可经由现有技术记载的方法制备得到，例如CA1129417，EP0005129，和US4255431中记载的合成方法。埃索美拉唑合成路线如下：
埃索美拉唑钠盐的制备：将埃索美拉唑在氢氧化钠和有机溶剂中发生成盐反应，生成埃索美拉唑钠盐；或将埃索美拉唑先制备成埃索美拉唑钾盐，再制备成埃索美拉唑钠盐。
本发明所提供的高纯度埃索美拉唑钠的制备方法，包括连续的两次纯化步骤：
第一次纯化：
1-1)反应容器中加入埃索美拉唑钠粗品，加水，搅拌溶解，加入二氯甲烷，降温至0～10℃；
1-2)加酸调pH至6.0～7.0，搅拌分层；
1-3)取二氯甲烷层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干；
1-4)加入无水甲醇，搅拌溶解，减压浓缩至干；
1-5)加入无水甲醇，搅拌溶解，加入氢氧化钠的无水甲醇溶液，搅拌；
1-6)加入甲基叔丁基醚，室温搅拌至有固体析出，过滤，滤饼减压干燥得埃索美拉唑钠一次精制品；
第二次纯化：
2-1)反应容器中加入丙酮，搅拌降温至0～10℃；
2-2)加入埃索美拉唑钠一次精制品，搅拌溶解，再加入硅藻土，搅拌；
2-3)过滤，滤液加入乙腈，搅拌至有固体析出；
2-4)过滤；
2-5)滤饼减压干燥得埃索美拉唑钠精制品。
进一步的，第一次纯化的步骤1-2)所用酸为冰乙酸；步骤1-5)所述的氢氧化钠的无水甲醇溶液的浓度为每升含氢氧化钠120～150g，优选每升含氢氧化钠120g。
优选的，本发明的高纯度埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下连续的两次纯化步骤：
第一次纯化：
1-1)反应容器中加入埃索美拉唑钠粗品，水，搅拌溶解，加入二氯甲烷，降温至5℃；
1-2)加冰乙酸调pH至6.7～7，加毕，搅拌分层，水层用二氯甲烷提取两次；
1-3)合并二氯甲烷层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至干；
1-4)加入无水甲醇，搅拌溶解，减压浓缩至干；
1-5)加入无水甲醇，搅拌溶解，加入氢氧化钠的无水甲醇溶液，搅拌，其中所述的氢氧化钠的无水甲醇溶液每升含氢氧化钠120g；
1-6)加入甲基叔丁基醚，室温搅拌过夜，有固体析出，离心过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗，滤饼减压干燥得埃索美拉唑钠一次精制品；
第二次纯化：
2-1)反应容器中加入丙酮，搅拌降温至0～5℃；
2-2)加入埃索美拉唑钠一次精制品，搅拌溶解，再加入硅藻土，保持温度搅拌；
2-3)过滤，滤液中加入乙腈，搅拌至有固体析出；
2-4)离心过滤，滤饼用乙腈洗涤；
2-5)滤饼减压干燥得成品。
进一步的，本发明的高纯度埃索美拉唑钠的制备方法中，第一次纯化中的物料用量比例为：埃索美拉唑钠粗品1000g；水2～3L；二氯甲烷4～10L；无水甲醇3～10L；甲基叔丁基醚7～10L；氢氧化钠100～150g。
优选的，第一次纯化中的物料用量比例为：埃索美拉唑钠粗品1000g；水2L；二氯甲烷4L；无水甲醇3L；甲基叔丁基醚7L；氢氧化钠120g；无水硫酸钠500-2000g。
进一步的，本发明的高纯度埃索美拉唑钠的制备方法中，第二次纯化中的物料用量比例为：埃索美拉唑钠一次精制品1000g；丙酮3～6L；乙腈10～15L。
优选的，
本发明所提供的埃索美拉唑钠的精制方法具有成本低、收率高、产品质量好、纯度高、工艺操作简单的优点，所制备的埃索美拉唑钠成品的纯度可达到99.9％以上，制备收率在85％以上。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1：
经连续两次纯化，得到高纯度的埃索美拉唑钠。
第一次纯化：
(1)反应容器中加入埃索美拉唑钠粗品1000g，水2L，搅拌溶解，加入2L二氯甲烷，降温至5℃左右；
(2)缓慢加入冰乙酸，调pH至6.7～7，加毕，搅拌分层，水层用二氯甲烷提取2次，每次用二氯甲烷1L；
(3)合并二氯甲烷层，加入无水硫酸钠1000g，搅拌干燥2～3h，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至干；
(4)加入1L无水甲醇，搅拌溶解，减压浓缩至干；
(5)加入无水甲醇0.8L，搅拌溶解，加入氢氧化钠的无水甲醇溶液1L(含氢氧化钠120g)，搅拌0.5～1h；
(6)加入6L甲基叔丁基醚，室温搅拌过夜，有固体析出，离心过滤，滤饼用1L甲基叔丁基醚洗，减压干燥得埃索美拉唑钠一次精制品，收率90～95％。
第二次纯化：
(1)反应容器中加入丙酮3.3L，搅拌降温至0～5℃；
(2)加入埃索美拉唑钠一次精制品1000g，搅拌溶解，再加入硅藻土0.1g，保持温度0～5℃搅拌10～20min；
(3)过滤，滤液室温一次性加入乙腈10L，搅拌至有固体析出；
(4)继续室温搅拌3～4h，离心过滤，滤饼用约0.1L乙腈洗涤；
(5)滤饼减压干燥得成品，收率85％。
含量测定：
取第二次纯化得到的埃索美拉唑钠成品约0.3g，精密称定，加新沸冷水50mL使溶解，照电位滴定法(中国药典2010年版二部附录ⅦA)，用盐酸滴定液(0.2mol/L)滴定。测定终产品纯度为99.9％。
对比例：
参照申请号为201310478482.7的中国发明专利公开说明书实施例8的方法，制备埃索美拉唑钠盐精制品，收率70.3％，纯度90.6％。
Claims (8)
1.一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法，包括连续两次纯化步骤：
第一次纯化：
1-1)反应容器中加入埃索美拉唑钠粗品，加水，搅拌溶解，加入二氯甲烷，降温至0～10℃；
1-2)加酸调pH至6.0～7.0，搅拌分层；
1-3)取二氯甲烷层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干；
1-4)加入无水甲醇，搅拌溶解，减压浓缩至干；
1-5)加入无水甲醇，搅拌溶解，加入氢氧化钠的无水甲醇溶液，搅拌；
1-6)加入甲基叔丁基醚，室温搅拌至有固体析出，过滤，滤饼减压干燥得埃索美拉唑钠一次精制品；
第二次纯化：
2-1)反应容器中加入丙酮，搅拌降温至0～10℃；
2-2)加入埃索美拉唑钠一次精制品，搅拌溶解，再加入硅藻土，搅拌；
2-3)过滤，滤液加入乙腈，搅拌至有固体析出；
2-4)过滤；
2-5)滤饼减压干燥得埃索美拉唑钠精制品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1-2)所述酸为冰乙酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1-5)所述的氢氧化钠的无水甲醇溶液的浓度为每升含氢氧化钠120～150g，优选每升含氢氧化钠120g。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括连续两次纯化步骤：
第一次纯化：
1-1)反应容器中加入埃索美拉唑钠粗品，水，搅拌溶解，加入二氯甲烷，降温至5℃；
1-2)加冰乙酸调pH至6.7～7，加毕，搅拌分层，水层用二氯甲烷提取两次；
1-3)合并二氯甲烷层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至干；
1-4)加入无水甲醇，搅拌溶解，减压浓缩至干；
1-5)加入无水甲醇，搅拌溶解，加入氢氧化钠的无水甲醇溶液，搅拌，其中所述的氢氧化钠的无水甲醇溶液每升含氢氧化钠120g；
1-6)加入甲基叔丁基醚，室温搅拌过夜，有固体析出，离心过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗，滤饼减压干燥得埃索美拉唑钠一次精制品；
第二次纯化：
2-1)反应容器中加入丙酮，搅拌降温至0～5℃；
2-2)加入埃索美拉唑钠一次精制品，搅拌溶解，再加入硅藻土，保持温度搅拌；
2-3)过滤，滤液中加入乙腈，搅拌至有固体析出；
2-4)离心过滤，滤饼用乙腈洗涤；
2-5)滤饼减压干燥得成品。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一次纯化中的物料用量比例为：埃索美拉唑钠粗品1000g；水2～3L；二氯甲烷4～10L；无水甲醇3～10L；甲基叔丁基醚7～10L；氢氧化钠100～150g。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一次纯化中的物料用量比例为：埃索美拉唑钠粗品1000g；水2L；二氯甲烷4L；无水甲醇3L；甲基叔丁基醚7L；氢氧化钠120g；无水硫酸钠500-2000g。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二次纯化中的物料用量比例为：埃索美拉唑钠一次精制品1000g；丙酮3～6L；乙腈10～15L。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二次纯化中的物料用量比例为：埃索美拉唑钠一次精制品1000g；丙酮3～4L；乙腈10～11L；硅藻土0.05～0.5g。
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