CN107556302A - 一种制备依帕列净的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种依帕列净的制备方法。包括如下步骤：制备一种复合有机金属试剂，促进(S)‑4‑卤‑1‑氯‑2‑(4‑四氢呋喃‑3‑基氧基‑苄基)苯和卤代葡萄糖缩合，脱保护基获得产品。其中有机金属试剂是格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂混合得到的产物，该试剂可使偶联反应温度由‑78℃提高至‑10℃，改善了工艺的反应条件，操作简便，减少了副产物，降低了生产成本。该方法缩短了反应工艺步骤，避免了过低温度下反应，提高了总收率，具有工业化应用前景。

Description

一种制备依帕列净的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种新的制备依帕列净化合物的方法。
背景技术
依帕列净，英文名：Empagliflozin，是由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2，sodium-dependent glucose cotransporter2)抑制剂，用于治疗II型糖尿病，适用于在有II型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。该品还是目前首个可降低心血管疾病风险、心脏病及中风的降血糖药物。
文献 US20050209166和US20100099641等以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、与苯甲醚发生Friedel-Crafts(傅克)酰化反应、还原、水解，得到的酚羟基产物，再用叔丁基二甲基氯硅烷保护，在锂试剂作用下，与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯反应，接着甲醚化，还原去甲氧基，然后与(S)-3-对甲苯磺酰氧基-四氢呋喃发生取代反应得终产品。本工艺合成路线较长，反应步数较多，产品杂质较多，纯度不高，需进行硅胶柱纯化，总收率只有11.9％，生产成本较高，不易于工业化生产。
Hrapchak M等人将苯酚与(S)-3-羟基-四氢呋喃反应的产物，与经酰氯化后的5-溴-2-氯苯甲酸产物发生傅克酰化反应，接着还原羰基得(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯，然后与锂试剂发生卤锂交换后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯反应、甲醚化、还原去甲氧基得产品。本路线先在苯环上接四氢呋喃氧基，接着进行傅克酰化反应，减少了反应步骤，总收率为18.0％，产品纯度约98.5％。糖与中间体反应使用格氏试剂，反应温度于-20℃，易控制，但转化率低，产物中的α构型较多。
文献 US7772191、US2011237789和US20110237526等以5-碘-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化后与氟苯发生傅克酰化反应，接着与(S)-3-羟基-四氢呋喃发生亲核取代、还原羰基得(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯，然后与异丙基氯化镁/氯化锂(iPrMgCl/LiCl格氏试剂)进行Mg/I交换后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯发生亲核取代反应，接着甲醚化、还原得产品。该合成路线先合成活性较高的中间体与格氏试剂进行Mg/I交换反应，避免了条件苛刻的低温反应，温度较好控制(-20℃～-15℃)，但需乙酰化保护糖上羟基后除α构型的杂质，总收率37.5％。本路线原料较为昂贵，成本较高，其中间体和糖进行亲核反应生成碘离子，后处理较难除去，产品颜色深。
石克金等人以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰化反应，得(5-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮，然后与(S)-3-羟基-四氢呋喃进行亲核取代的产物经还原得中间体。再与正己基锂发生卤锂交换后和进行亲核反应、甲醚化、还原甲氧基合成依帕列净。本工艺合成的产物中α构型的依帕列净极少，β构型的依帕列净纯度大于99.0％，收率39.4％。但关键中间体与糖进行反应的温度仍然很低，导致收率较低，工业上较难控制。
目前合成依帕列净的工艺操作步骤多，反应温度低，较难控制，收率比较低，其采用格氏试剂进行偶合反应，产品易异构化。因此，在依帕列净的工业化生产的领域内，需要更为简易方便的适合大规模生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备高纯度、质量较好，收率较高，操作简便，适合工业化生产的依帕列净工艺方法，其中包括在较易操作低温下反应过程，减少反应步骤。
本发明是这样实现的：
一种依帕列净的制备方法，包括如下步骤：
将格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂混合制备复合有机金属试剂；然后与(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(I)进行卤-金属交换反应；再与卤代葡萄糖(II)进行偶合反应，合成化合物(III)；在酸或碱的作用下将化合物(III)的保护基脱除，获得依帕列净(IV)；
其中X为Br、I或三氟甲磺酸酯基等；Hal为卤素、C1-3-烷基羰基氧基、C1-3-烷氧基羰基氧基或C1-3-烷氧基，例如F、Cl、Br、甲氧化合物、乙酸酯及甲基碳酸酯等；R为C1-4烷基羰基、C1-4烷基氧基羰基、芳基甲基及C1-4烷基硅烷基等，如苄基、乙酰基、三甲基硅烷基等。
为了更准确的表达本发明的具体工艺流程，对本发明上述步骤中的具体参数、采用的具体物质进行进一步的限定，使其满足本发明的技术要求。
本发明所述依帕列净的具体制备方法为：
步骤1，将格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂加入惰性有机溶剂或其混合溶剂中，反应温度为-40～20℃，最佳反应温度为-20～0℃，反应10～120min，最佳反应时间10-30min，制备复合有机金属试剂；
步骤2，将(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(I)加入复合有机金属试剂中，进行卤-金属交换反应，反应温度-40～10℃，最佳反应温度为-20～0℃，反应时间0.5～5.0h，最佳反应时间为1.0～3.0h，制备(S)-4-锂-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯溶液；
步骤3，将卤代葡萄糖(II)滴加入(S)-4-锂-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯溶液中，反应温度为-40～10℃，反应时间为1.0～6.0h，最佳反应时间为2.0～3.0h，用碱金属无机盐终止反应，结晶得到化合物III；
步骤4，将化合物(III)加入酸或碱脱保护，反应温度为10～110℃下，最佳反应温度为10～60℃，反应时间1.0～6.0h，最佳反应时间3.0～4.0h，获得依帕列净(IV)。
本发明中，所述的制备复合有机金属试剂所选的格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂优选异丙基氯化镁氯化锂、正丁基氯化镁、正丁基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂等；锂试剂优选正丁基锂、正己基锂、苯基锂、甲基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂及六甲基二硅基胺基锂等。
本发明中，所述的格氏试剂与锂试剂的摩尔比为1∶1～3，最佳摩尔比为1∶2。
本发明中，所述的反应优选在惰性有机溶剂或其混合物中进行，例如四氢呋喃、二噁烷、甲苯、正己烷、异丙醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷等单一或它们组成混合溶剂。所述的反应在惰性气体中进行，优选氩气及氮气等。
本发明中，所述的(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(I)优选为(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯和(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯。
本发明中，所述的锂试剂与(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(I)的摩尔比为1～3∶1。
本发明中，所述的卤代葡萄糖(II)优选2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物、2，3，4，6-四苄氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物和2，3，4，6-四-0三甲基硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物等。
本发明中，所述的(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(I)与卤代葡萄糖(II)摩尔比为1∶1～4。
本发明中，所述的化合物III反应完成后，用饱和的碱金属无机盐调pH5～9，碱金属的无机盐如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氯化铵等。所述的化合物III结晶用水、乙醇、甲苯、乙酸乙酯和正己烷等单一或它们组成的混合有机溶剂结晶或重结晶，获得化合物III。
本发明中，所述的化合物III脱保护时所用溶剂，优选在水、水性溶剂混合物或甲醇或乙醇的低碳醇、乙醚、甲苯、正己烷、四氢呋喃和二氯甲烷等单一或其混合溶剂。
本发明中，所述化合物III脱保护时加碱或酸，碱优选金属碱氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂和甲醇钠等；酸优选盐酸、硫酸或三氟乙酸等。其中，碱或酸与III的摩尔比为0.5～1∶1。
本发明中，所述化合物IV晶型制备用乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯和乙酸乙酯等有机单一溶剂及他们之间的任何混合溶剂或他们与水组成的混合溶剂中结晶或重结晶，获得依帕列净的晶型物化合物。
本发明的有益效果在于：升高反应温度至-10℃，操作简便，条件易控制，降低产品杂质含量，产品纯度高，质量较好，收率较高，易于工业化生产。
具体实施方式
以下通过若干具体化合物纯化实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在氮气保护下，于500mL三颈瓶中加入干燥的THF(120mL)，冷却至-10℃，加入i-PrMgCl·LiCl的THF溶液(27.2mL，27.2mmol)和n-BuLi的正己烷溶液(21.8mL，54.4mmol)，搅拌30min。将(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(10.0g，27.2mmol)溶于干燥THF(10mL)中，缓慢滴加到三颈瓶中，-10℃下搅拌反应2.0h。保持-10℃下，缓慢滴加2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(11.2g，27.2mmol)的THF(10mL)溶液，反应3.0h。反应完毕，加入6NHCl(20mL)的甲醇(100mL)溶液，升温至25℃，搅拌20.0h，用饱和NaHCO3溶液调pH至7，用EA(100mL)萃取两次，有机相依次用水(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，加无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物III(14.3g)，收率84.9％。
于250mL的三颈瓶中加入化合物III(10.0g，16.2mmol)，THF(50mL)和甲醇(40mL)，搅拌，冷却至在0℃，滴加LiOH(0.21g，8.4mmol)的水溶液20mL，在0～5℃下反应，用HPLC检测，反应完毕，减压除去大部分有机溶剂，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和NH4Cl和NaCl洗涤，，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，加乙醇搅拌，固体析出，冷却，过滤，35℃下减压干燥，获得白色或类白色固体IV(5.3g)，收率72.8％，HPLC纯度99.132％。
实施例2
在氮气保护下，于500mL三颈瓶中加入干燥的THF(40mL)和甲苯40mL，冷却至-10℃，加入n-BuMgCl的THF溶液(12.1mL，12.1mmol)和n-BuLi的正己烷溶液(9.7mL，24.2mL)，搅拌20min。将(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(5.0g，12.1mmol)溶于干燥甲苯(20mL)中，缓慢滴加到反应液中，-10℃下反应1.0h。保持-10℃下，缓慢滴加2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(5.0g，12.1mmol)的甲苯(20mL)溶液，反应2.0h。反应完毕，加入甲烷磺酸(5.6mL)的甲醇(50mL)溶液，缓慢升温至25℃，搅拌16.0h，用饱和NaHCO3溶液调pH至7，用EA(100mL)萃取两次，有机相依次用水(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩至干，得淡黄色油状物III(15.1g)，收率89.7％。
于250mL的三颈瓶中加化合物III(10.0g，16.2mmol)，THF(50mL)和甲醇(40mL)，搅拌，冷却至3℃，滴加NaOH(0.34g，8.5mmol)的水溶液20mL，在0～5℃反应，用HPLC检测，反应完毕，减压除去大部分有机溶剂，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和NH4Cl和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，加EA，搅拌，固体析出，冷却，过滤，30℃下减压干燥，获得类白色固体IV(4.7g)，收率64.5％，HPLC纯度99.211％。
实施例3
在氮气保护下，于500mL三颈瓶中加入干燥的THF(40mL)和甲苯(40mL)，冷却至-10℃，加入n-BuMgCl·LiCl的THF溶液(27.2mL，27.2mmol)和n-BuLi的正己烷溶液(21.8mL，54.4mL)，搅拌10min。将(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(10.0g，27.2mmol)溶于干燥甲苯(20mL)中，滴加到反应液中，-10℃下反应1.0h。然后缓慢滴加2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(11.2g，27.2mmol)的甲苯(20mL)溶液，维持-10℃下反应3.0h。反应完毕，加入甲烷磺酸(5.2mL)的甲醇(80mL)溶液，缓慢升温至30℃，搅拌20h，用饱和NaHCO3溶液调pH至中性，用EA(100mL)萃取两次，有机相依次用水(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，加无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩至干，得淡黄色油状物III(15.4g)，收率91.5％。
于250mL的三颈瓶中加化合物III(10.0g，16.2mmol)，50mLTHF，40mL甲醇，搅拌，冷却至0℃时，滴加KOH(0.56g，10.0mmol)的水溶液20mL(0.56g，10.0mmol)，于0～5℃下反应，用HPLC检测，反应完毕，减压除去大部分有机溶剂，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和NH4Cl和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，加甲苯搅拌，固体析出，冷却，过滤，35℃下减压干燥，获得类白色固体IV(5.0g)，收率68.6％，HPLC纯度99.254％。
实施例4
在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入干燥的THF(30mL)和甲苯(30mL)，冷却至-10℃，加入s-BuMgCl的THF溶液(12.1mL，12.1mmol)和n-BuLi的正己烷溶液(9.7mL，24.2mL)，搅拌60min。将(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(5.0g，12.1mmol)溶于干燥THF(15mL)中，缓慢滴加到三颈瓶内，维持-10℃下，搅拌反应3.0h。然后缓慢滴加2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(5.0g，12.1mmol)的THF(10mL)溶液，保持-10℃，搅拌反应3.0h。加入6NHCl(10mL)的甲醇(50mL)溶液，升温至20℃，搅拌20.0h，用饱和NaHCO3溶液调pH至中性，用EA(100mL)萃取两次，有机相依次用水(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色油状物III(15.2g)，收率90.3％。
于250mL的三颈瓶中加化合物III(10.0g，16.2mmol)，50mLTHF，40mL甲醇，搅拌，冷却至0℃，滴加LiOH(0.21g，8.4mmol)的水溶液20mL，保持0～5℃反应，用HPLC检测，反应完毕，减压除去大部分有机溶剂，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和NH4Cl和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，加乙醇搅拌，固体析出，冷却，过滤，30℃下减压干燥，获得白色或类白色固体IV(5.7g)，收率78.3％，HPLC纯度99.243％。
实施例5
在氮气保护下，于500mL三颈瓶中加入干燥的THF(60mL)，冷却至-10℃，加入n-BuMgCl·LiCl的THF溶液(27.2mL，27.2mmol)和n-BuLi的正己烷溶液(21.8mL，54.4mL)，搅拌10min。将(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(10.0g，27.2mmol)溶于干燥THF(20mL)中，缓慢滴加到反应液中，维持-10℃下，搅拌反应2.0h。反应完毕，缓慢滴加2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(3.0g，6.2mmol)的THF(20mL)溶液，保持-10℃反应3.0h。反应完毕，加入甲烷磺酸(9.3mL)的甲醇(80mL)溶液，升温至25℃，反应18.0h，用饱和NaHCO3溶液调pH约7，用EA(100mL)萃取两次，有机相依次用水(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，加无水MgSO4，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物III(15.6g)，收率92.6％。
于250mL的三颈瓶中加入化合物III(10.0g，16.2mmol)，50mLTHF和40mL甲醇，搅拌，冷却至0～5℃时，滴加LiOH(0.21g，8.4mmol)的水溶液20mL，保持该温度反应，用HPLC检测，反应完毕，减压除去大部分有机溶剂，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和NH4Cl和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，加EA和甲苯搅拌，固体析出，冷却，过滤，30℃下减压干燥，获得白色或类白色固体IV(6.5g)，收率89.2％，HPLC纯度99.430％。

Claims (9)

1.一种依帕列净的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂混合制备复合有机金属试剂；然后与(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(I)进行卤-金属交换反应；再与卤代葡萄糖(II)进行偶合反应，合成化合物(III)；在酸或碱的作用下将化合物(III)的保护基脱除，获得依帕列净(IV)；
其中X为Br、I或三氟甲磺酸酯基等；Hal为卤素、C1-3-烷基羰基氧基、C1-3-烷氧基羰基氧基或C1-3-烷氧基，例如F、Cl、Br、甲氧化合物、乙酸酯及甲基碳酸酯等；R为C1-4烷基羰基、C1-4烷基氧基羰基、芳基甲基及C1-4烷基硅烷基等，如苄基、乙酰基、三甲基硅烷基等。
2.根据权利要求1所述依帕列净制备的方法，其特征在于，所述依帕列净的具体制备方法为：
步骤1，将格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂加入惰性有机溶剂或其混合溶剂中，反应温度为-40～20℃，反应10～120min，制备复合有机金属试剂；
步骤2，将(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(I)加入复合有机金属试剂中，保持-40～10℃下进行卤-金属交换反应0.5～5.0h，制备(S)-4-锂-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯溶液；
步骤3，将卤代葡萄糖(II)加入(S)-4-锂-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯溶液中，保持-40～10℃下进行反应1.0～6.0h，用碱金属无机盐终止反应，结晶得到化合物III；
步骤4，将化合物(III)加入酸或碱脱保护，10～110℃下，反应时间1.0～6.0h，获得依帕列净(IV)。
3.根据权利要求1或2所述依帕列净制备的方法，其特征在于，
所述的制备复合有机金属试剂的格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂优选异丙基氯化镁氯化锂、正丁基氯化镁、正丁基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂等；锂试剂优选正丁基锂、正己基锂、苯基锂、甲基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂及六甲基二硅基胺基锂等。所述的格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂的摩尔比为1∶1～3，最佳摩尔比为1∶2。
4.根据权利要求1或2所述依帕列净制备的方法，其特征在于，
所述反应优选在惰性有机溶剂或其混合溶剂中进行，例如四氢呋喃、二噁烷、甲苯、正己烷、异丙醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷等单一或它们组成混合溶剂。所述的反应在惰性气体中进行，优选氩气及氮气等。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3基氧基-苄基)苯优选(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯和(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯；其中(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯与锂试剂的摩尔比为1∶1～3。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
所述的卤代葡萄糖II优选2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物、2，3，4，6-四苄氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物和2，3，4，6-四-O三甲基硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物等；其中(S)-4-卤-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯与卤代葡萄糖II摩尔比为1∶1～4。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的化合物III反应完成后，用饱和的碱金属无机盐调pH5～9，碱金属的无机盐如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氯化铵等。所述的化合物III结晶用水、乙醇、甲苯、乙酸乙酯和正己烷等单一或它们组成的混合有机溶剂结晶或重结晶，获得化合物III。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的化合物III脱保护时所用溶剂，优选水、水性溶剂混合物或甲醇或乙醇的低碳醇、乙醚、甲苯、正己烷、四氢呋喃和二氯甲烷等单一或它们组成的混合溶剂。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述化合物III脱保护时加碱或酸，碱优选金属碱，如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂和甲醇钠等；酸优选如盐酸、硫酸或三氟乙酸等。其中，碱或酸与化合物III的摩尔比为0.5～3∶1。
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