CN111253380A - 吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的制备方法 - Google Patents
吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111253380A CN111253380A CN201811463616.7A CN201811463616A CN111253380A CN 111253380 A CN111253380 A CN 111253380A CN 201811463616 A CN201811463616 A CN 201811463616A CN 111253380 A CN111253380 A CN 111253380A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tetrahydrofuran
- preparation
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052710 silicon Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L dichloropalladium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- YLUHNGIWRCCQMQ-INIZCTEOSA-N (3s)-3-[4-[(2-chloro-5-iodophenyl)methyl]phenoxy]oxolane Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1CC(C=C1)=CC=C1O[C@@H]1COCC1 YLUHNGIWRCCQMQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- JTGAUXSVQKWNHO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylsilicon Chemical compound CC(C)(C)[Si]C(C)(C)C JTGAUXSVQKWNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N trimethylborane Chemical compound CB(C)C WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
本发明涉及吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的制备方法。本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其中基团R1如权利要求1中定义。本发明方法操作简单、产品收率高，选择性好，适合工业化生产。此外，本发明涉及在该方法中所获得的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的制备方法，另外，本发明涉及这些中间体。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。2013年中国卫生部门给出的数字是1.14亿，五年前的数字是9200万。四年间，中国多了2200万糖尿病病人，平均每年增长550万例，每天增长1.5万例，每小时增长600例，每分钟增长10例。我国90％以上的糖尿病患者为II型糖尿病。
国际专利WO2005/092877中描述和包含了如下式(I)化合物。
其中R1表示S-四氢呋喃-3-基、R-四氢呋喃-3-基或C1-4-烷基。
式(I)化合物对于钠离子依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其SGLT2)，具有有价值的抑制效应。用于治疗II型糖尿病。
发明内容
本发明的目标旨在发明一种制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物的新颖方法。该方法操作简单、产品收率高，选择性好，适合工业化生产。
本发明的技术方案是通过以下方式实现的：
将式(II)化合物脱保护得到式(I)化合物。
其中R1表示S-四氢呋喃-3-基、R-四氢呋喃-3-基或C1-4-烷基；且R2表示C1-4-烷基；且R3表示C1-9-硅基；且X表示碳或硅。
优选的，式(II)化合物是在0-100℃之间的温度下，优选50-80℃，在反应溶剂和四丁基氟化铵作用下得到式(I)化合物。所述的反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水的一种或两种。
优选的，式(II)化合物是在0-100℃之间的温度下，优选50-80℃，在含有醇的反应溶剂和HCl作用下得到式(I)化合物。所述醇选自C1-C10的醇，HCl选自盐酸或氯化氢气体。
进一步的，式(II)化合物是式(III)化合物通过硼氢化氧化反应得到。
其中R1表示S-四氢呋喃-3-基、R-四氢呋喃-3-基或C1-4-烷基；且R2表示C1-4-烷基；且R3表示C1-9-硅基；且X表示碳或硅。
优选的，式(II)化合物的硼氢化氧化方法是在硼烷四氢呋喃的配合物在溶剂中反应，再使用双氧水和氢氧化钠水溶液处理实现。所述硼烷四氢呋喃的配合物浓度选自0.1-5mol/L，优选1-2.5mol/L。所述的反应溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环或者二者的混合物，所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.5-10mol/L，优选1-5mol/L。
进一步的，式(III)化合物是由式(IV)化合物和式(V)化合物在碱性条件下发生偶联反应制备得到。
其中R1表示S-四氢呋喃-3-基、R-四氢呋喃-3-基或C1-4-烷基；且R2表示C1-4-烷基；且R3表示C1-9-硅基；且X表示碳或硅。其中Y表示Br或I。
优选的，式(IV)化合物和式(V)化合物发生偶联反应使用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或者其与水的混合物。所述的偶联反应所使用溶剂选自乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲醚，四氢呋喃或者其中二者混合物。所述偶联反应所使用催化剂选自0价钯或II价钯复合物，包括但不限于三苯基膦二氯化钯，四三苯基膦钯，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
本发明的另一目标涉及发明方法中的新颖中间体，本发明涉及(II)化合物和式(III)化合物两个新颖中间体。
其中，R1表示S-四氢呋喃-3-基、R-四氢呋喃-3-基或C1-4-烷基；R2表示C1-4-烷基；R3表示C1-9-硅基；X表示碳或硅。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1：式(1)化合物的制备
往50L反应釜中搅拌下加入15L N,N-二甲基甲酰胺和1Kg D-葡萄烯糖，降温至-40～-30℃，滴加3.3Kg二叔丁基硅基双(三氟甲烷磺酸)。滴毕后-40～-30℃搅拌1h，再滴加650g吡啶。滴毕再搅拌30分钟。将反应液转移至200L釜中，加入60L甲基叔丁基醚和60L 8％碳酸氢钠溶液，搅拌后分液。有机相用40L水洗涤一次，再用40L饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干。
将浓缩产物转移至100L反应釜中，再加入40L N,N-二甲基甲酰胺和和1.1Kg咪唑，搅拌下滴加2.5L三异丙基氯硅烷。滴毕后升温至60℃反应24小时。将反应液转移至500L釜中，加入200L正己烷，再加入200L水，搅拌后分液。有机相用100L水洗涤一次，再用50L饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干得到2.57Kg式(1)化合物，摩尔收率85％。
实施例2：式(2)化合物的制备
往100L反应釜中搅拌下加入30L四氢呋喃和2.57Kg式(1)化合物，降温至-78℃，氮气保护下滴加2.6L正丁基锂(2.5mol/L的正己烷溶液)。滴毕升温至0℃搅拌1小时。再降温至-78℃，滴加3.2L三甲基硼。滴毕自然升温至室温搅拌1小时，缓慢加入30L水淬灭反应。加入30L甲叔醚搅拌分液。有机相用20L饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得油状物。将油状物溶于30L甲苯中，加入822g频哪醇，室温搅拌12小时。加入20L水，搅拌分液，有机相再用20L饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干，得到式(2)化合物2.97Kg，摩尔收率90％。
实施例3：式(4)化合物的制备
往100L反应釜中搅拌下加入40L乙二醇二甲醚、2.97Kg式(2)化合物和2.4Kg(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。再加入183g三苯基膦二氯化钯和10L碳酸钠水溶液(2mol/L)，氮气保护下加热回流反应8小时。反应液自然降温至室温，加入30L乙酸乙酯和20L水，搅拌分液，有机相再用20L饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干，得到式(4)化合物3.38Kg，摩尔收率89％。
实施例4：式(5)化合物的制备
往50L反应釜中搅拌下加入840mL四氢呋喃和3.38Kg式(4)化合物，降温至0℃，滴加12L硼烷的四氢呋喃溶液(1mol/L的四氢呋喃溶液)。滴毕在0℃搅拌12小时。再在0℃下加入16L 30％的双氧水和16L氢氧化钠水溶液(3mol/L)，再搅拌5小时。加入30L甲基叔丁基醚，搅拌后分液。有机相再用20L饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干，得到式(5)化合物2.77Kg，摩尔收率80％。
实施例5：恩格列净的制备
往50L反应釜中搅拌下加入24L四氢呋喃和2.77Kg式(5)化合物，滴加16L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/L)。滴毕升温至60℃反应6小时，浓缩反应液至干，加入6L甲苯和6L无水乙醇，加热至75℃搅拌1小时，然后降温至0-10℃搅拌1小时。再加入6L无水乙醇，搅拌30分钟。过滤，所得固体置于20L反应瓶中，加入6L无水乙醇打浆30分钟，过滤，得类白色固体。
将所得类白色固体置于20L反应瓶中，加入7L无水甲醇，加热至65℃搅拌溶清后再搅拌30分钟，过滤，滤液缓慢加至200L纯化水中，在10-30℃搅拌1小时，过滤，所得固体50℃真空干燥12小时，得到恩格列净1.35Kg，摩尔收率81％，HPLC检测纯度：99.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.23(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.97-4.94(m,3H),4.83(d,J＝6Hz,1H),4.44(t,J＝6Hz,1H),4.03-3.94(m,3H),3.88-3.67(m,5H),3.47-3.41(m,1H),3.28-3.08(m,4H),2.22-2.13(m,1H),1.96-1.90(m,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.0,140.2,138.2,132.4,132.0,131.3,130.1,129.1,127.9,115.7,81.7,81.1,78.8,77.4,75.2,72.8,70.8,66.9,61.8,38.1,32.9。
IR(KBr,cm-1):3427,3364,3051,2953,2931,2876,1615,1580,1509,1456,1438,1351,1280,1242,1063,843,798。
MS(ESI)m/z＝473[M+Na]+。
Claims (17)
1.一种制备式(I)化合物的方法，
其特征在于，式(I)化合物是通过式(II)化合物脱保护制得，
其中，R1选自S-四氢呋喃-3-基、R-四氢呋喃-3-基或C1-4-烷基；R2选自C1-4-烷基；R3选自C1-9-硅基；X选自碳或硅。
2.根据权利要求1所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述脱保护步骤的反应温度选自0-100℃，优选50-80℃。
3.根据权利要求1所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述脱保护步骤在反应溶剂和四丁基氟化铵作用下进行；或者在含有醇的反应溶剂和HCl作用下进行。
4.根据权利要求3所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水的一种或两种。
5.根据权利要求3所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，醇选自C1～C10的醇。
6.根据权利要求3所述的制备式(I)化合物方法，HCl选自盐酸或氯化氢气体。
7.根据权利要求1所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，式(II)化合物通过式(III)化合物制备得到，
8.根据权利要求7所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述式(III)化合物与硼烷四氢呋喃的配合物在溶剂中反应，再使用双氧水和氢氧化钠水溶液处理。
9.根据权利要求8所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述硼烷四氢呋喃的配合物浓度选自0.1-5mol/L，优选1-2.5mol/L。
10.根据权利要求8所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环或者二者的混合物。
11.根据权利要求8所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.5-10mol/L，优选1-5mol/L。
12.根据权利要求7所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述式(III)化合物是由式(IV)化合物和式(V)化合物在碱性条件下通过偶联反应制备得到，
其中，R2表示C1-4-烷基；R3表示C1-9-硅基；X表示碳或硅；Y表示Br或I。
13.根据权利要求12所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或者其与水的混合物。
14.根据权利要求12所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述偶联反应使用的溶剂选自乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲醚，四氢呋喃或者其混合物。
15.根据权利要求12所述的制备式(I)化合物方法，其特征在于，所述偶联反应使用的催化剂选自0价钯或II价钯复合物，优选三苯基膦二氯化钯，四三苯基膦钯，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
16.通式(II)化合物，
其中，R1表示S-四氢呋喃-3-基、R-四氢呋喃-3-基或C1-4-烷基；R2表示C1-4-烷基；R3表示C1-9-硅基；X表示碳或硅。
17.通式(III)化合物，
其中，R1表示S-四氢呋喃-3-基、R-四氢呋喃-3-基或C1-4-烷基；R2表示C1-4-烷基；R3表示C1-9-硅基；X表示碳或硅。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811463616.7A CN111253380A (zh) | 2018-12-03 | 2018-12-03 | 吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811463616.7A CN111253380A (zh) | 2018-12-03 | 2018-12-03 | 吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111253380A true CN111253380A (zh) | 2020-06-09 |
Family
ID=70923981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811463616.7A Pending CN111253380A (zh) | 2018-12-03 | 2018-12-03 | 吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111253380A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105859672A (zh) * | 2016-04-25 | 2016-08-17 | 中国药科大学 | 一种达格列净的合成方法 |
| CN106117192A (zh) * | 2016-06-23 | 2016-11-16 | 甘肃成纪生物药业有限公司 | 一种恩格列净的合成方法 |
| CN106336403A (zh) * | 2015-07-14 | 2017-01-18 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 依帕列净的工业制备方法 |
| CN106905305A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-30 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
| CN107163092A (zh) * | 2017-06-13 | 2017-09-15 | 杭州科巢生物科技有限公司 | Sglt‑2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法 |
| CN107556302A (zh) * | 2017-11-02 | 2018-01-09 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种制备依帕列净的方法 |
-
2018
- 2018-12-03 CN CN201811463616.7A patent/CN111253380A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106336403A (zh) * | 2015-07-14 | 2017-01-18 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 依帕列净的工业制备方法 |
| CN105859672A (zh) * | 2016-04-25 | 2016-08-17 | 中国药科大学 | 一种达格列净的合成方法 |
| CN106117192A (zh) * | 2016-06-23 | 2016-11-16 | 甘肃成纪生物药业有限公司 | 一种恩格列净的合成方法 |
| CN106905305A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-30 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
| CN107163092A (zh) * | 2017-06-13 | 2017-09-15 | 杭州科巢生物科技有限公司 | Sglt‑2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法 |
| CN107556302A (zh) * | 2017-11-02 | 2018-01-09 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种制备依帕列净的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHIGEKI SAKAMAKI ET AL.: "Synthesis and Biological Evaluation of Thiophene-C-glucosides as Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitors", 《CHEM. PHARM. BULL.》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107936029B (zh) | 一种合成瑞博西尼的方法 | |
| CN106928214A (zh) | 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN109369545B (zh) | 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺 | |
| CN114685485B (zh) | 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法 | |
| CN109384738B (zh) | 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法 | |
| CN111253380A (zh) | 吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的制备方法 | |
| CN110218189B (zh) | 一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法 | |
| CN106317024A (zh) | 克唑替尼中间体、制备方法以及克唑替尼的制备方法 | |
| CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
| CN113387971B (zh) | 克立硼罗的合成方法 | |
| CN111349075A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| CN111574384B (zh) | 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法 | |
| AU2018389809B2 (en) | A process for the preparation of crisaborole | |
| CN108689957B (zh) | 一种2r/2s-三氟甲基吗啉及其盐酸盐的制备方法和应用 | |
| CN110724098A (zh) | 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN111233835A (zh) | 5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1h-吡咯-3-甲醛制备纯化方法 | |
| DK152672B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte heraf | |
| CN113582920B (zh) | 一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN111233857B (zh) | 一种连续化生产培西达替尼的合成方法 | |
| CN111018692B (zh) | 以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法 | |
| CN112341406B (zh) | 反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金刚烷-1-醇合成方法 | |
| CN109053780B (zh) | 一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法 | |
| CN115960121A (zh) | 一种合成1-(3-氧杂丁环烷基)-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法 | |
| CN116925037A (zh) | 一种2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200609 |