CN107163092A - Sglt‑2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种SGLT‑2糖尿病抑制剂达格列净和恩格列净关键中间体化合物式7和化合物式8的制备方法以及两种最终产品的新合成方法，该方法以(5‑卤代‑2‑氯苯基)(4‑乙氧基苯基)甲酮化合物式1为起始原料，经过羰基还原、羟基保护后得到格氏加成反应关键化合物式4，再经格氏加成、乙酰化得到化合物式7，以及化合物式8。再由化合物式8分别得到达格列净和恩格列净。该路线操作简单，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

Description

SGLT-2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及用于制备SGLT-2抑制剂的新方法。具体地，本发明公开了用于治疗糖尿病药物SGLT-2抑制剂达格列净，恩格列净及其共同中间体的制备方法。
背景技术
SGLT-2抑制剂是一类非胰岛素依赖型口服药物，能沟通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖且不易引起低血糖，用于治疗II型糖尿病高血糖。2014年美国审批通过了由阿斯利康开发的SGLT-2抑制剂降糖药物达格列净(Dapagliflozin)。与之结构类似的恩格列净(Emapagliflozin)临床研究结果表明疗效显著，具有很好的安全性和耐受性，目前也已经获批上市，具有广阔的市场前景。
达格列净化学名为：(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇。恩格列净化学名为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，它们的结构式如下：
美国专利US2004138439报道了达格列净的合成方法如下：
类似的，PCT专利WO2006120208和美国化学会杂志J.Med.Chem.2008年51卷第1145–1149页公开报道了恩格列净及其关键中间体的制备方法如下：
这种合成达格列净和恩格列净的方法总体路线过长，工艺成本较高；关键中间体与TMS保护的葡萄糖内酯的加成反应需要严格低温，而且苄位容易被强碱夺去质子参与加成反应，副产物较多，收率低并且选择性较差；步骤中有两步反应将苄位羟基或甲氧基消除还原得到苄位的亚甲基需要用到两次三乙基硅烷还原，操作繁琐而且后处理比较麻烦并产生较多废酸；恩格列净路线用氟苯与苯甲酰氯衍生物经过傅克酰基化反应后再与(S)-3-羟基四氢呋喃反应，步骤较繁琐路线效率不高。
美国化学会杂志Organic Letters 2012年第14卷1480页报道了多种列净的制备方法，其中达格列净的合成方法如下：
该路线对关键中间体与葡萄糖内酯的对接反应进行了改进，一步得到达格列净的特戊酸酯衍生物，极大地缩短实验步骤，但是需要使用无水溴化锌交换格氏试剂，对反应温度、水分要求极高，工艺放大操作难度较大，路线成本仍然偏高，所以仍需要找到工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成达格列净和恩格列净。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净和恩格列净关键中间体及两种最终产品的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明的发明目的之一是提供SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净和恩格列净关键中间体7的合成方法：
其中，R表示为烷基，包括不仅限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净和恩格列净关键中间体7的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式1在适当体系下进行还原反应得到中间体式2；
其中，X为溴或碘，具体地，
作为优选，所述步骤(1)的反应中，还原剂选择硼烷、硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾等；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃以及它们的混合溶剂等；反应温度为-10～110℃。
(2)将化合物式2与甲基化试剂3在合适的条件下反应得到中间体式4；
所述的反应中X为溴或碘，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基，LG为羟基、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等；
作为优选，所述当LG为羟基即选用醇作为甲基化试剂时，选用盐酸或硫酸作为催化剂；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃等；反应温度一般在50～110℃。
作为优选，当LG为碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基时，该缩合反应选用碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或叔丁醇钠等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO等有机碱；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、异丙醇或丙酮等。反应温度一般在-10～110℃。(3)将中间体式4经过格氏转化后与葡萄糖内酯衍生物5反应再甲基化得到化合物式6；
具体地，该反应可以选用将化合物式4用格氏试剂交换后与与葡萄糖内酯衍生物5反应得到的格氏加成中间体，再在合适的酸催化下与甲醇反应得到化合物式6。
作为优选，所述步骤(3)中格氏交换反应可以选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁等或者它们与氯化锂的络合物进行格氏交换，也可以用丁基锂、仲丁基锂等反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂；选择的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷等；酸化试剂选自硫酸、盐酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸等；反应温度一般在-20～110℃。
(4)将化合物式6与乙酰化试剂在碱性条件下完成乙酯化反应，得到中间体式7；
作为优选，该酯化反应选用碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP、DBU或DABCO或他们的混合物；酰化试剂选自醋酐或乙酰氯；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯等。反应温度一般在-10～110℃。
本发明的发明目的之二是提供SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净和恩格列净关键中间体8的合成方法，包括如下步骤：
将化合物式7在适当体系下进行还原反应得到中间体式8；
作为优选，所述的反应中还原剂选择三乙基硅烷等；添加剂可以选自三氟化硼乙醚或三氟乙酸等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃等；反应温度为-10～110℃。
本发明的发明目的之三是提供SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净式9的合成方法，包括将化合物式8在酸或碱的作用下脱保护得到最终产品化合物式9；
作为优选，所述的脱保护反应中，碱可以选自氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈等；游离所用的碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等；反应温度为-20～90℃。
本发明的发明目的之四是提供SGLT-2糖尿病抑制剂恩格列净产品式12的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式8在三氯化硼作用下乙氧基脱乙基，得到中间体式10
作为优选，所述的脱乙基反应中，路易斯酸可以选自三氯化铝、氢溴酸、三氯化硼、三溴化硼等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯或乙腈等；反应温度为-20～110℃。
(2)将化合物式10与(3R)-四氢呋喃-3-基对甲苯磺酸酯在碱性条件下缩合，得到中间体式11
作为优选，该缩合反应选用碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或叔丁醇钠等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO等有机碱；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、异丙醇或丙酮等。反应温度一般在-10～110℃。
(3)将化合物式11在碱的作用下脱保护得到最终产品恩格列净12；
作为优选，所述的脱保护反应中，碱可以选自氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或水等；反应温度为-20～90℃。
本发明关于SGLT-2抑制剂达格列净和恩格列净的合成方法，采用的是以(5-卤代-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮化合物式1为起始原料，经过羰基还原、羟基保护后得到格氏加成反应关键化合物式4。由于原路线格氏反应中底物4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苯)苯价格较贵，而换用溴代物则需要用正丁基锂-70℃条件下进行交换，而且苄位容易被强碱夺去质子后参与反应并生成较多杂质，降低反应收率，并加大了产品的纯化难度。我们通过对关键格氏反应底物进行修饰，并对反应条件进行了优化筛选后，我们发现关键中间体化合物式4的格氏交换使用常规的格氏试剂就能进行，不需要严格低温条件，收率较高选择性较好，并且苄位甲氧基的存在避免了上述杂质的产生，得到中间体纯度较高。格氏加成后的产物经过乙酰化得到容易结晶的中间体化合物式7，再用三乙基硅烷一步还原消去两个苄位的甲氧基得到关键中间体化合物式8。最后，中间体化合物式8酯基水解可以直接得到达格列净产品。我们使用三氯化硼脱去中间体化合物式8的乙氧基后得到中间体化合物式10，与(3R)-四氢呋喃-3-基对甲苯磺酸酯进行反应，再完成水解反应可以得到恩格列净产品。这些改进都极大地提高了路线效率，进一步降低了工艺成本，减少了副产物的生成利于提高最终成品的纯度。该路线操作简单，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
反应路线如下所示：
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇
三口烧瓶中加入(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮1a(33.96g,100mmol)，四氢呋喃(170mL)，甲醇(34mL)，搅拌均匀冷却至0～5℃，分批次加入硼氢化钠(4.54g,120mmol)，加完后缓慢升至室温1～2小时。反应结束冷却至0～5℃加0.5mol/L稀盐酸(170mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(170mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(170mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯石油醚打浆，过滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇2a(31.43g,92％)。
这里还原剂硼氢化钠可用硼烷、硼氢化锂或硼氢化钾代替。
实施例2
(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇
三口烧瓶中加入(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮1b(38.66g,100mmol)，四氢呋喃(193mL)，甲醇(39mL)，搅拌均匀冷却至0～5℃，分批次加入硼氢化钾(6.47g,120mmol)，加完后缓慢升至室温2～3小时。反应结束冷却至0～5℃加0.5mol/L稀盐酸(193mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(193mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(193mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯石油醚打浆，过滤，少量石油醚洗涤，干燥得化合物(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇2b(34.98g,90％)。
实施例3
4-溴-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯
三口烧瓶中加入2a(34.16g,100mmol)、甲苯(170mL)和15％盐酸甲醇溶液(102mL)，搅拌均匀后加热至65～70℃反应过夜。反应结束冷至室温，加入水(170mL)分液，水相再用甲苯(170mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗1次(170mL)，硫酸钠干燥，过滤、浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶得化合物4-溴-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯4a(32.72g,92％)。
MS(ESI)m/z＝355.1[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),5.66(s,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.40(s,3H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例4
4-碘-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(乙氧基)甲基)苯
三口烧瓶中加入2b(38.86g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(117mL)开启搅拌，冰浴冷却至内温0～10℃，加入叔丁醇钠(19.22g,200mmol)，滴入碘乙烷(18.72g,120mmol)，滴完后升温至室温反应过夜。反应结束加入水(194mL)和乙酸乙酯(194mL)，水相再用乙酸乙酯(97mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(194mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷石油醚混合溶剂重结晶得4-碘-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(乙氧基)甲基)苯4b(37.08g,89％)。
MS(ESI)m/z＝417.0[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.34-7.22(m,3H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.92-6.80(m,2H),5.67(s,1H),4.10-3.95(m,2H),3.60-3.40(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H).这里叔丁醇钠可用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO代替,碘乙烷可用甲磺酰氧基乙烷或对甲苯磺酰氧基乙烷代替。
实施例5
4-溴-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(苄氧基)甲基)苯
三口烧瓶中加入2a(34.16g,100mmol)、2-甲基呋喃(170mL)、苄醇(21.63g,200mmol)和浓硫酸(490mg,5mmol)，搅拌均匀后加热至65～70℃反应过夜。反应结束冷至室温，加入水(170mL)分液，水相再用甲苯(170mL)萃取1次，合并有机相饱和碳酸氢钠洗一次(170mL)，饱和食盐水洗1次(170mL)，硫酸钠干燥，过滤、浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶得化合物4-溴-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(苄氧基)甲基)苯4c(36.70g,85％)。
MS(ESI)m/z＝433.0[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.90-7.82(m,1H),7.45-7.20(m,9H),6.95-6.80(m,2H),5.77(s,1H),4.60-4.50(m,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
三口烧瓶中加入化合物式4a(35.57g,100mmol)和四氢呋喃(178mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至0～5℃，真空切换氮气3次，滴加2.0M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(110mmol，55.0mL)，保持内温0～5℃反应30～45分钟。将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(51.36g，110mmol)氮气保护下用四氢呋喃(89mL)溶解缓慢滴入反应瓶中，滴完后再升温至20～30℃反应4～6小时，反应结束缓慢加入甲基磺酸的甲醇溶液(2mol/L,147mL)，加完后升温至40～50℃搅拌过夜。反应完成后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(178mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(178mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物6a粗品直接投下一步反应。
实施例7
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)乙氧基)甲基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
三口烧瓶中加入化合物式4b(41.67g,100mmol)和四氢呋喃(208mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至0～5℃，真空切换氮气3次，滴加1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物四氢呋喃溶液(110mmol，84.6mL)，保持内温0～5℃反应30～45分钟。将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(51.36g，110mmol)氮气保护下用四氢呋喃(104mL)溶解缓慢滴入反应瓶中，滴完后再升温至20～30℃反应4～6小时，反应结束缓慢加入甲基磺酸的甲醇溶液(2mol/L,147mL)，加完后升温至40～50℃搅拌过夜。反应完成后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(208mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(208mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物6b粗品直接投下一步反应。
这里异丙基氯化镁氯化锂络合物可用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁代替。
实施例8
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(苄氧基)甲基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
三口烧瓶中加入化合物式4c(43.18g,100mmol)和四氢呋喃(216mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至0～5℃，真空切换氮气3次，滴加1.3M环己基氯化镁四氢呋喃溶液(110mmol，84.6mL)，保持内温0～5℃反应30～45分钟。将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(51.36g，110mmol)氮气保护下用四氢呋喃(108mL)溶解缓慢滴入反应瓶中，滴完后再升温至20～30℃反应4～6小时，反应结束缓慢加入甲基磺酸的甲醇溶液(2mol/L,147mL)，加完后升温至40～50℃搅拌过夜。反应完成后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(216mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(216mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物6c粗品直接投下一步反应。
这里成异丙基氯化镁可用丁基锂、仲丁基锂代替。
实施例9
(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
上一步所得化合物6a粗品(100mmol)加入二氯甲烷(234mL)溶解，加入二异丙基乙胺(96.93g,750mmol)，DMAP(1.22g,10mmol)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，滴入醋酐(66.40g,650mmol)，滴完后升温至室温反应过夜。反应结束加入水(234mL)，水相再用二氯甲烷(117mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(234mL)，硫酸钠干燥，旋去部分溶剂后加入石油醚打浆，过滤，干燥得化合物7a(52.88g,两步83％)。
MS(ESI)m/z＝637.3[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.45-7.30(m,1H),7.22-7.03(m,4H),6.92-6.75(m,2H),5.72-5.53(m,2H),5.25-4.84(m,2H),4.35-3.40(m,8H),3.10-2.90(m,3H),2.11-2.00(m,6H),1.97-1.76(m,6H),1.45-1.37(m,3H).
实施例10
(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
上一步所得化合物6b粗品(100mmol)加入二氯甲烷(234mL)溶解，加入二异丙基乙胺(96.93g,750mmol)，DMAP(1.22g,10mmol)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，滴入醋酐(66.40g,650mmol)，滴完后升温至室温反应过夜。反应结束加入水(234mL)，水相再用二氯甲烷(117mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(234mL)，硫酸钠干燥，旋去部分溶剂后加入石油醚打浆，过滤，干燥得化合物7b(52.74g,两步81％)。
MS(ESI)m/z＝651.2[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.47-7.39(m,1H),7.20-7.00(m,4H),6.90-6.72(m,2H),5.74-5.51(m,2H),5.25-4.83(m,2H),4.36-3.41(m,7H),3.15-2.93(m,3H),2.15-1.75(m,12H),1.48-1.35(m,6H).
实施例11
(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
上一步所得化合物6c粗品(100mmol)加入二氯甲烷(234mL)溶解，加入二异丙基乙胺(96.93g,750mmol)，DMAP(1.22g,10mmol)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，滴入醋酐(66.40g,650mmol)，滴完后升温至室温反应过夜。反应结束加入水(234mL)，水相再用二氯甲烷(117mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(234mL)，硫酸钠干燥，旋去部分溶剂后加入石油醚打浆，过滤，干燥得化合物7c(55.63g,两步78％)。
MS(ESI)m/z＝713.3[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.47-7.39(m,1H),7.38-7.00(m,9H),6.95-6.70(m,2H),5.75-5.50(m,2H),5.24-4.80(m,2H),4.37-3.40(m,7H),3.16-2.95(m,3H),2.17-2.02(m,6H),1.97-1.73(m,6H),1.45-1.37(m,3H).
实施例12
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
将化合物7a(63.71g,100mmol)溶于甲苯(637mL)，冷却至0～5℃，加入三乙基硅烷(34.88g,300mmol)，缓慢加入三氟化硼乙醚(34.06g,240mmol)，加完后缓慢升至室温反应2～3小时。反应结束冷却至0℃加1mol/L稀盐酸(318mL)淬灭反应，分液，水相再加入甲苯(318mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗(318mL)2次，硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶得化合物8(44.43g,77％)。
这里三氟化硼乙醚可用三氟乙酸代替。
实施例13
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
将化合物7b(65.11g,100mmol)溶于乙腈(651mL)，冷却至0～5℃，加入三乙基硅烷(34.88g,300mmol)，缓慢加入三氟化硼乙醚(34.06g,240mmol)，加完后缓慢升至室温反应2～3小时。反应结束冷却至0℃加1mol/L稀盐酸(325mL)淬灭反应，旋去部分乙腈后水相再加入乙酸乙酯(651mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗(325mL)2次，硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶得化合物8(42.70g,74％)。
实施例14
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
将化合物7c(63.71g,100mmol)溶于二氯甲烷(637mL)，冷却至0～5℃，加入三乙基硅烷(34.88g,300mmol)，缓慢加入三氟化硼乙醚(34.06g,240mmol)，加完后缓慢升至室温反应2～3小时。反应结束冷却至0℃加1mol/L稀盐酸(318mL)淬灭反应，分液，水相再加入二氯甲烷(318mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗(318mL)2次，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷石油醚混合溶剂重结晶得化合物8(43.28g,75％)。
实施例15
达格列净
三口烧瓶中加入化合物8(57.70g,100mmol)，加入无水乙醇(288mL)，搅拌溶解后加入20％氢氧化锂水溶液(96g,800mmol)，加完后加热升温至40～45℃反应2～3小时。反应结束旋去部分乙醇，冷却至室温加入水(288mL)，加入醋酸异丙酯(288mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(288mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯石油醚重结晶分离得产品达格列净9(37.21g,91％)。
实施例16
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-羟基苯基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
三口烧瓶中加入8(57.70g,100mmol)和二氯甲烷(288mL)，搅拌均匀并冷却至内温0～5℃，加入三氯化硼二氯甲烷溶液(23.43g,200mmol)，加完后缓慢升至室温30分钟，再加热回流反应过夜。反应结束冷却至室温加0.5mol/L稀盐酸(288mL)淬灭反应，水相加入二氯甲烷(144mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗(288mL)2次，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷石油醚重结晶得化合物10(45.56g,83％)。
MS(ESI)m/z＝549.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.12(m,1H),7.13-6.97(m,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),5.25(t,J＝9.5Hz,1H),5.20-4.81(m,3H),4.35-3.95(m,6H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,3H),1.70(s,3H).
实施例17
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
三口烧瓶中加入10(54.90g,100mmol)和乙腈(275mL)开启搅拌，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)和(3R)-四氢呋喃-3-基对甲苯磺酸酯(29.07g,120mmol)，室温反应过夜。反应结束旋去部分乙腈，加入水(275mL)和乙酸乙酯(275mL)，水相再用乙酸乙酯(137mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(137mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯重结晶得恩格列净关键中间体化合物11(53.86g,87％)。
实施例18
恩格列净
三口烧瓶中加入化合物11(61.91g,100mmol)，加入无水乙醇(310mL)，搅拌溶解后加乙醇钠(1.36g,20mmol)，加完后加热升温至40～45℃反应10～16小时。反应结束旋去部分乙醇，冷却至室温加入饱和氯化铵(310mL)，加入乙酸乙酯(310mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(310mL)，浓缩后用乙醇和水重结晶分离得产品恩格列净12(41.93g,93％)。

Claims (10)

1.SGLT-2糖尿病抑制剂关键中间体式7的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
其中，R表示为烷基，包括不仅限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；
(1)将化合物式1进行还原反应得到化合物式2；
其中，X为溴或碘；
(2)将化合物式2与甲基化试剂化合物式3在反应得到化合物式4；
其中，X为溴或碘，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基，LG为羟基、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
(3)将化合物式4用格氏试剂交换反应后与葡萄糖内酯衍生物5反应得到的格氏加成中间体，再在合适的酸化试剂作用下与甲醇反应得到化合物式6；
(4)将化合物式6与乙酰化试剂在碱性条件下完成乙酯化反应，得到中间体式7
2.根据权利要求1所述的SGLT-2糖尿病抑制剂关键中间体式7的合成方法，其特征在于所述步骤(1)的还原反应用到的还原剂选择硼烷、硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃以及它们的混合溶剂；反应温度为-10～110℃。
3.根据权利要求1所述的SGLT-2糖尿病抑制剂关键中间体式7的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中化合物式3中LG为羟基时即选用醇作为甲基化试剂，选用盐酸或硫酸作为催化剂；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，反应温度一般在50～110℃；所述步骤(2)中化合物式3中LG为碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基时，该反应选用用到的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或叔丁醇钠无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO有机碱；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、异丙醇或丙酮；反应温度一般在-10～110℃。
4.根据权利要求1所述的SGLT-2糖尿病抑制剂关键中间体式7的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中格氏试剂交换反应选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物进行格氏交换，或者用丁基锂、仲丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂；选择的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷等；所述的酸化试剂选自硫酸、盐酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸；反应温度一般在-20～110℃；所述步骤(4)中的酯化反应选用碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP、DBU或DABCO或他们的混合物；乙酰化试剂选自醋酐或乙酰氯；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度一般在-10～110℃。
5.SGLT-2糖尿病抑制剂关键中间体式8的合成方法，其特征在包括将化合物式7进行还原反应得到中间体式8；
6.根据权利要求5所述的SGLT-2糖尿病抑制剂关键中间体式8的合成方法，其特征在于还原反应用到的还原剂选择三乙基硅烷，添加剂选自三氟化硼乙醚或三氟乙酸，反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，反应温度为-10～110℃。
7.SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净化合物式9的合成方法，其特征在于包括将化合物式8在酸或碱的作用下脱保护得到最终产品化合物式9；
所述的脱保护反应中，碱可以选自氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈等；游离所用的碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等；反应温度为-20～90℃。
8.SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净恩格列净产品的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物式8在三氯化硼作用下乙氧基脱乙基，得到化合物式10
(2)将化合物式10与(3R)-四氢呋喃-3-基对甲苯磺酸酯在碱性条件下进行缩合反应，得到化合物式11；
(3)将化合物式11在碱的作用下脱保护得到最终产品恩格列净12；
9.根据权利要求8所述的SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净恩格列净产品的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的脱乙基反应中，用到的路易斯酸选自三氯化铝、氢溴酸、三氯化硼、三溴化硼；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯或乙腈等；反应温度为-20～110℃；所述步骤(2)中的缩合反应选用碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或叔丁醇等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO有机碱；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、异丙醇或丙酮等。反应温度一般在-10～110℃。
10.根据权利要求8所述的SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净恩格列净产品的合成方法，其特征在于所述步骤(3)所述的脱保护反应中，碱选自氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾；；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或水；反应温度为-20～90℃。
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