CN104334568A - 苄基苯钠依赖性葡糖糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂的制备方法 - Google Patents
苄基苯钠依赖性葡糖糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供制备对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)具有抑制作用的化合物的方法,以及用于制备该类化合物的合成中间体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年4月10日提交的PCT申请号为PCT/CN2012/073697的优先权,出于所有目的该申请以全部内容并入本文。
背景技术
钠依赖性(“活性的”)葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs),包括SGLT1(主要在肠刷状缘发现)和SGLT2(位于肾近曲小管),已经被大量评估。特别地,已经发现SGLT2负责大部分肾脏对葡萄糖的再吸收。目前,肾脏SGLT的抑制被认为是通过提高尿中排泄的葡萄糖的量来治疗高血糖的有用方法(Arakawa K等,Br J Pharmacol132:578-86,2001;Oku A等,Diabetes48:1794-1800,1999)。这种治疗方法的潜力通过最近的发现得到进一步的支持,即在家族性肾性葡萄糖尿症情况下发生SGLT2基因的突变,该症是一种明显良性的综合征,其特征是在正常血清葡萄糖水平和不存在一般肾功能障碍或者其他疾病下的尿糖排泄(Santer R等,J Am Soc Nephrol14:2873-82,2003)。因此,抑制SGLT、尤其是SGLT2的化合物,是用作抗糖尿病药的非常有希望的候选者(在Washburn WN,Expert Opin Ther Patents19:1485-99,2009中综述)。此外,由于癌细胞相对于其正常相对物显示出增强的葡萄糖吸收,因此已提出将SGLT抑制作为通过饿死癌细胞治疗癌症的方法。例如,研究表明SGLT2在肺癌转移灶葡萄糖吸收中起作用(Ishikawa N等,Jpn J Cancer Res92:874-9,2001)。因此,SGLT2抑制剂作为抗癌剂同样是有用的。
除了药理活性,药物的成功开发还需要考虑与活性物质本身的物理性质相关的参数。这些参数中的一些为在各种不同的环境条件下活性物质的稳定性,在药物制剂的生产过程中活性物质的稳定性,以及在最终药物组合物中活性物质的稳定性。为了提供必要的稳定性,在药物中使用的药学活性物质应尽可能纯,以使其在各种不同的环境条件下在长期存储过程中具有稳定性。
根据本发明制备的化合物先前已根据WO2001/027128、US2004/0230045、US2005/0124555、US2006/0122126、US2007/0238866、US2007/0275907、US2008/0242596、US2008/0132563、US2008/0318874、WO2008/034859、US2009/0030006、US2009/0030198、US2009/0118201、US2009/0156516、US2010/0056618、US2010/0063141和WO2010/147430中描述的方法制备。本发明的目的在于提供制备该类化合物的改进方法。
发明概要
在一实施方式中,本发明提供制备式I化合物的方法:
制备式I化合物的方法包括形成式II化合物的第一反应混合物:
所述第一反应混合物还包括烷基镁复合物,如C1-C4烷基氯化镁、C1-C4烷基溴化镁、二(C1-C4烷基)镁、C3-C7环烷基氯化镁、C3-C7环烷基溴化镁、或二(C3-C7环烷基)镁,和第一有机溶剂,以得到中间体化合物,其中,所述烷基镁复合物与式II化合物的比例小于或等于1.0(摩尔mol/摩尔mol),且其中,所述第一反应混合物的温度低于约-50℃。
所述方法还包括形成所述中间体、第二有机溶剂和式III化合物的第二反应混合物:
使用这种方法,可以制备式I化合物。
式I的X可以是溴或碘。式I的Y可以是CHRc、C(=O)、O或S。式I的Z可以是CH2ORa、ORa、SRa或S(O)m-Ra。
式I的R1可以是氯。式I的各R2和各R3可以独立地是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、-CH2ORa、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式I的R2和R3中至少一个可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或C3-C6环烷基。和R2和R3中至少一个可以是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式I的R4可以是H或OR4a,其中R4a可以是H或C1-C3烷基。或者,R2和R4与其各自连接的原子组合形成5到6元环烷基或杂环烷基。
式I的R5可以是H或-CH2ORa。或者,R4和R5可以与其各自连接的原子组合形成5到6元杂环烷基。
式I的各Ra可以独立地是H、C1-C3烷基或Rb。式I的Rb可以是保护基团。
式I的Rc可以是H、OH或C1-C3烷氧基。或者,Rc可以与R4或R5组合成键。
式I的环C可以是芳基或杂芳基。式I的环D可以不存在或为杂芳基。
式I的下标m可以是1-2的整数。式I的下标n可以是1-4的整数。
所述烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基基团或它们的部分可以任选地部分或者完全氟化。并且式I化合物的一个或多个氢原子可以任选地被氘代。
在第二实施方式中,本发明提供制备式IIa化合物的方法:
制备式IIa化合物的方法包括形成具有式IV化合物的第一反应混合物:
所述第一反应混合物还包括式V化合物:
制备式IIa化合物的方法在适合制备式IIa化合物的条件下进行。
式IIa的R1可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。式IIa的R2和R3可以各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式IIa的R3a可以是OH。式IIa的R6可以是OH或Br。式IIa的X可以是溴或碘。
式IIa的烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基或部分可以任选地部分或完全氟化。并且式IIa的一个或多个氢原子可以任选地被氘代。
在第三实施方式中,本发明提供具有如下结构的化合物:
在另一实施方式中,本发明提供一种组合物,所述组合物含有具有如下结构的式Ia化合物:
所述化合物的量占所述组合物的至少95%。所述组合物还可以包含具有如下结构的副产物A:
所述副产物的量小于组合物的约1%。所述组合物还包含具有如下结构的副产物B:
所述副产物的量小于所述组合物的约3%。所述组合物可以通过本发明的方法制备。所述组合物的化合物是其中R3可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或C3-C6环烷基的那些化合物。并且R2和R3中至少一个是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。此外,R4可以是H或OR4a,其中R4a可以是H或C1-C3烷基。
附图说明
图1显示制备本发明化合物的一般合成方法。
图2A、B、C和D显示使用芳基镁介导偶合从而制备化合物6的类似物,包括O-螺和C-螺化合物。
图3显示制备产物中含杂芳基环的本发明SGLT抑制剂的基本方案。
图4显示制备本发明四氢噻喃化合物的一般合成方法。
图5A、B、C和D显示如何可从三羟基-6-(甲氧基)四氢-2H-吡喃-2-酮或三羟基-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-2-酮制备SGLT抑制剂。
图6A和B显示制备本发明环己烷、环己烯和环己酮化合物的一般合成方法。
图7显示本发明化合物的几种芳基碘前驱体的一般合成。
发明详述
综述
本发明提供制备对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT具有抑制效果的化合物的方法。所述方法涉及使用格氏(Grignard)试剂或者促进的格氏试剂,如特伯格氏(TurboGrignard)试剂,用于将苯环体系偶合到最终化合物的糖部分。本发明还提供对制备所述化合物有用的合成中间体。
定义
如本文所用,除非特别指明,否则术语“烷基”单独或组合是指具有指定碳原子数的单价饱和脂肪族烃基。所述基团可以是直链或支链,且在指定情况下,任选地被如上定义的一到三个适当的取代基团取代。烷基的说明性的例子包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基(n-pentyl)、正己基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基(amyl)、仲丁基、叔丁基、叔戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等。优选的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。优选的任选的适当的取代基团包括卤素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
如本文所用,术语“卤”或“卤素”指单价卤素基团或选自下组的原子:F、Cl、Br和I。优选的卤素基团是F、Cl和Br。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“卤烷基”指被一个或多个卤素所取代的如上描述的烷基基团。卤烷基基团的说明性的例子包括,但并不限于,氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基等。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“烯基”单独或者组合是指具有指定碳原子数和至少一个碳碳双键的单价脂肪族烃基。所述基团可以是直链或支链,E或Z型,且在指定情况下任选地被如上定义的一到三个适当的取代基团取代。烯基基团的说明性的例子包括,但并不限于,乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,3-丁二烯基等。优选的烯基基团包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。优选的任选的适当的取代基团包括卤素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“炔基”单独或者组合是指具有指定碳原子数和至少一个碳碳三键的单价脂肪族烃基。所述基团是直链或支链,且在指定情况下,任选地被如上定义的一到三个适当的取代基团取代。炔基基团的说明性的例子包括,但并不限于,乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。优选的炔基基团包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。优选的任选的适当的取代基团包括卤素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷基氧代(alkyloxy)”单独或者组合是指烷基-O-型的脂肪族基团,其中烷基如上所定义。烷氧基基团的说明性的例子包括,但并不限于,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、辛氧基等。优选的烷氧基基团包括甲氧基和乙氧基。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“羟基烷氧基(hydroxyalkoxy)”和“羟基烷基氧代(hydroxyalkyloxy)”单独或者组合是指HO-烷氧基-型的脂肪族基团,其中烷氧基如上所定义。羟基烷氧基的说明性的例子包括,但并不限于,羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、羟基异丙氧基、羟基丁氧基、羟基异丁氧基、羟基-叔-丁氧基、羟基戊氧基、羟基异戊氧基、羟基己氧基、羟基异己氧基、羟基庚氧基、羟基辛氧基等。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“烯氧基”单独或者组合是指烯基-O–型的脂肪族基团,其中烯基如上所定义。烯氧基的说明性的例子包括,但并不限于,乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-异丁烯氧基、2-异丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基等。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“炔氧基”单独或者组合是指炔基-O–型的脂肪族基团,其中炔基如上所定义。炔氧基的说明性的例子包括,但并不限于,乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基等。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“卤烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的如上描述的烷氧基基团。卤烷氧基的说明性的例子包括,但并不限于,三氟甲氧基,二氟甲氧基等。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“环烷基”单独或者组合是指具有三个或者更多个碳原子形成碳环的单价脂肪族饱和烃基,且在指定情况下,任选地被如上定义的一至三个适当的取代基团取代。环烷基的说明性的例子包括,但并不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。优选的任选的适当的取代基团包括卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“环烷氧基”单独或者组合是指环烷基-O–型的脂肪族基团,其中环烷基如上所定义。环烷氧基的说明性的例子包括,但并不限于,环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“杂环烷基”单独或者组合是指如上定义的环烷基基团,其环中的一个或多个碳原子被选自N、S和O的杂原子取代。杂环烷基的说明性的例子包括,但并不限于,吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、四氢吡喃基等。
如本文所用,除非特别指明,否则术语“杂环烷氧基”单独或者组合是指杂环烷基-O–型的脂肪族基团,其中杂环烷基如上所定义。杂环烷氧基的说明性的例子包括,但并不限于,四氢呋喃氧基,吡咯烷氧基和四氢硫代苯氧基(tetrahydrothiophenoxy)。
如本文所用,术语“芳基”是指含6~16环碳原子的单环或稠合双环、三环或更多的芳香环组合。例如,芳基可以是苯基、苯甲基或萘基,优选为苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基基团的二价基团。芳基基团可以被选自烷基、烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、氨基、氨基-烷基、三氟甲基、亚烷基二氧基和氧代-C2-C3-亚烷基的一个、两个或三个基团单-、双-或三-取代;所有上述基团任选地进一步被取代,例如如上定义的;或可以是1-萘基或2-萘基;或1-菲基或2-菲基。亚烷基二氧基是连接于苯基的两个相邻的碳原子的二价取代基,如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。氧代-C2-C3-亚烷基也是连接于苯基的两个相邻的碳原子的二价取代基,如氧代亚乙基或氧代亚丙基。氧代-C2-C3-亚烷基-苯基的例子是2,3-二氢苯并呋喃-5-基。
作为芳基优选是萘基、苯基或被烷氧基、苯基、卤素、烷基或三氟甲基单取代或二取代的苯基,尤其是苯基或被烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或双取代的苯基,特别是苯基。
如本文所用,术语“杂芳基”是指含5~16个环原子的单环或稠合双环或三环的芳香环组合,其中1~4个环原子是各为N、O或S的杂原子。例如,杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或被如烷基、硝基或卤素取代(尤其是单-或双-取代)的任何其他基团。吡啶基指2-、3-或4-吡啶基,有利地为2-或3-吡啶基。噻吩基指2-或3-噻吩基。喹啉基优选地指2-、3-或4-喹啉基。异喹啉基优选地指1-、3-或4-异喹啉基。苯并吡喃基、苯并噻喃基分别优选地指3-苯并吡喃基或3-苯并噻喃基。噻唑基优选地指2-或4-噻唑基,最优选地,4-噻唑基。三唑基优选地是1-、2-或5-(1,2,4-三唑基)。四唑基优选地是5-四唑基。
优选地,杂芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻吩基、噁唑基、吲唑基、或上述基团的任何取代基团,尤其是单-或双-取代的任何基团。
如本文所用,术语“适当的取代基团”指化学或药学可接受的基团,即不显著干扰本发明化合物的制备或使本发明化合物功效丧失的部分。这样适当的取代基团可被本领域技术人员常规选择。适当的取代基团可以选自下组:卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C2-C6炔基、C3-C8环烯基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C2-C6烯基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷氧基、C3-C7杂环烷基、(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷基、(C3-C7杂环烷基)C2-C6烯基、(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氧基(oxo)、硫烷基(sulfanyl)、C1-C6烷基硫烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、二-(C1-C6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6烷基)磺酰基和芳基磺酰基。上述所列作为适当的取代基团的组如下所定义,除了适当的取代基团不必进一步任选地被取代。
如本文所用,术语“形成反应混合物”是指将至少两种不同物种接触以使其互混并可以反应的过程。然而,应理解,最终的反应产物可从所添加试剂之间的反应直接制得,或由一种或多种所添加试剂产生的中间体直接制得,该中间体可在反应混合物中制得。
如本文所用,术语“烷基镁复合物”是指具有镁金属、烷基基团如C1-6烷基或C3-7环烷基、以及任选的卤化物的复合物。代表性的烷基镁包括,但并不限于,C1-C4烷基氯化镁、C1-C4烷基溴化镁、二(C1-C4烷基)镁、C3-C7环烷基氯化镁、C3-C7环烷基溴化镁或二(C3-C7环烷基)镁。
如本文所用,术语“有机溶剂”是指如乙醚、四氢呋喃、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等的溶剂。优选的有机溶剂包括四氢呋喃和庚烷。
如本文所用,术语“保护基团”是指使官能团不反应的化合物,但也可将其去除从而使官能团恢复到其原始状态。此类保护基团是本领域普通技术人员熟知的,包括在“有机合成中的保护基团”,第四版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)),New York,2006中公开的化合物,其全部内容通过引用并入本文。在特定的反应条件下尤其如碱或酸等,可以选择保护基团为不稳定的。酸不稳定的保护基团是通常在碱或者其他反应条件下稳定,但在酸性条件下会裂解的那些基团。类似地,去除保护基团的试剂取决于去除的条件。当使用酸不稳定的保护基团时,去除该保护基团的试剂为酸,如强酸。
如本文所用,术语“氟化”是指用氟取代本发明基团上的至少一个氢。本发明的任何基团均可被氟化,包括,但并不限于,烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基基团。
如本文所用,术语“促进剂”是指加速反应混合物中组分间反应的试剂。适用于本发明的促进剂是加速格氏反应的那些试剂。
如本文所用,术语“离去基团”是指在异裂断键(heterolytic bond cleavage)过程中维持结合电子对的基团。例如,离去基团易于在亲核取代反应中被取代。适当的离去基团包括,但并不限于,氯化物、溴化物、甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯等。本领域技术人员可识别适用于本发明中的其他离去基团。
如本文所用,术语“还原剂”是指可以将原子从较高氧化态还原到较低氧化态的试剂。还原剂也可适用于本发明所用的保护基团。适用于本发明的还原剂包括,但并不限于,三烷基硅烷如三甲基硅烷和三乙基硅烷。
如本文所用,术语“基本上不包含镁”是指在反应混合物中与式Ia化合物的量相比,小于0.1当量。式Ia化合物可为缩酮。
如本文所用,术语“路易斯酸”是指接受孤对电子的任何物质。路易斯酸的IUPAC定义包括为电子对受体的任何“分子实体(和相应的化学物质)”。代表性的路易斯酸包括,但并不限于ZnCl2。
如本文所用,术语“强酸”是指任何在水性溶液中完全电离,并且因此其pKa<-1.74的酸。适当的强酸包括,但并不限于,盐酸、硫酸和高氯酸。
如本文所用,术语“反应容器”是指用于进行反应的任何容器。该反应容器可为5毫升到5升的圆底烧瓶,或千克或数百升规模测量的反应器。
如本文所用,术语“前药”是指在给药后,通过一些化学或者生理过程在体内释放生物活性化合物的前驱体化合物(如,在达到生理pH值或通过酶作用前药转换为生物活性化合物)。前药本身可以或缺乏或具有所需的生物活性。
如本文所用,术语“促进的格氏试剂”是指促进剂和烷基镁复合物格氏试剂的复合物。促进的格氏试剂具有添加剂,该添加剂使得所述试剂具有增强的动力碱度(kineticbasicity),利于在亲核加成时镁-卤交换。促进作用还源于改进的溶解性。促进剂的其他方面在于它们将副反应的产生最小化。促进的格氏试剂包括,但并不限于,LiCl和异丙基氯化镁或仲丁基氯化镁的复合物,市售特伯格氏试剂。其他促进的格氏试剂包括氯化锂和第二烷基氯化镁的组合,如环烷基氯化镁,即,环丙基氯化镁、环丁基氯化镁、环戊基氯化镁、环己基氯化镁、环庚基氯化镁等。其他第二氯化烷基镁包括,但并不限于,2-戊基氯化镁、3-戊基氯化镁、2-己基氯化镁、3-己基氯化镁、2-庚基氯化镁、3-庚基氯化镁、4-庚基氯化镁,和它们的同分异构体。其他有用的烷基氯化镁包括二(三甲基硅烷基)甲基氯化镁和三甲基硅烷基甲基氯化镁。可以使用其他盐替代氯化锂,或添加到其中以进一步调整反应性。
化合物
在一些实施方式中,本发明的方法可以制备式I化合物:
式I的Y可以是CHRc、C(=O)、O或S。式I的Z可以是CH2ORa、ORa、SRa或S(O)m-Ra。
式I的R1可以是氯。式I中各R2和各R3可以独立地为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、-CH2ORa、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式I的R2和R3中至少一个可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基。且R2和R3中至少一个可以是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式I的R4可以是H或OR4a,其中R4a可以是H或C1-C3烷基。或者,R2和R4与其各自连接的原子相结合形成5到6元环烷基或杂环烷基。
式I的R5可以是H或-CH2ORa。或者,R4和R5可以与其各自连接的原子相结合,形成5到6元杂环烷基。
式I的各Ra可以独立地是H、C1-C3烷基或Rb。式I的Rb可以是保护基团。
式I的Rc可以是H、OH或C1-C3烷氧基。或者,Rc可以与R4或R5结合成键。
式I的环C可以是芳基或杂芳基。式I的环D可以不存在或为杂芳基。
式I的下标m可以是1-2的整数。式I的下标n可以是1-4的整数。
式I的烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基基团或它们的部分可任选地部分或全部被氟化。并且式I化合物的一个或多个氢原子可以任选地被氘代。
在一些实施方式中,本发明的化合物是其中R1可以是卤的那些化合物。在其它实施方式中,R1可以是F、Cl、Br或I。在一些其它实施方式中,R1可以是Cl。
在一些实施方式中,R2可以是H。
在一些实施方式中,R3可以是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基。在其它实施方式中,R3可以是C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基。在一些其它实施方式中,R3可以是乙氧基、环丙基或2-环丙氧基乙氧基。在其它实施例中,R3是2-环丙氧基乙氧基。
在一些实施方式中,R4可以是H、OH或C1-C3烷氧基。在其它实施方式中,R4可以是OH。在一些其它实施方式中,R4可以是C1-C3烷氧基。在还有的其它实施方式中,R4可以是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在还有的其它实施方式中,R4可以是甲氧基。在还有的其它实施方式中,R4可以是H。
环C可以是任何适合的芳基或杂芳环。适用于环C的芳环包括,但并不限于,苯基、萘基和联苯基。适用于环C的杂芳环包括,但并不限于,吡咯、吡啶、吡喃、噻吩、噻喃、噻唑、咪唑、噻二唑(thiadiazole)、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚和苯并噻吩。在一些实施方式中,环C可以是苯基、噻二唑或苯并噻吩。在其它实施方式中,环C可以是苯基。在一些其它实施方式中,环C可以是噻二唑。
环D可以不存在或为任何适合的杂芳环。适用于环C的杂芳环包括,但并不限于,吡咯、吡啶、吡喃、噻吩、噻喃、噻唑、咪唑、噻二唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚和苯并噻吩。在一些实施方式中,环D可以不存在。在其它实施方式中,环D可以是呋喃、噻吩或吡嗪。
在一些实施方式中,环C可以是苯基和环D可以不存在。在其它实施方式中,环C可以是苯并噻吩和环D可以不存在。在一些其它实施方式中,环C可以是噻二唑和环D可以是呋喃、噻吩或吡嗪。
在一些实施方式中,根据本发明制备的化合物是式Ia化合物:
其中,式Ia的R2可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式Ia的R4可以是H、OH和C1-C3烷氧基。
在一些实施方式中,R1可以是F、Cl、Br或I。在其它实施方式中,R1可以是Cl。
在一些实施方式中,R4可以是H。在其它实施方式中,R4可以是OH。在一些其它实施方式中,R4可以是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在还有的其它实施方式中,R4可以是甲氧基。
在一些实施方式中,各Ra可以独立地是H或Rb。在其它实施方式中,各Ra可以是H。在一些其它实施方式中,各Ra可以是Rb。适用于本发明化合物的保护基团包括任何适合的保护基团,如羟基或硫醇保护基团。这样的保护基团对本领域普通技术人员来说是熟知的,包括“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”,第四版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons),New York,2006中公开的化合物,其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方式中,Rb的保护基团是酸不稳定的保护基团。适合的酸不稳定的保护基团包括在酸存在下可被去除的任何保护基团,并且包括,但并不限于,甲硅烷基保护基团和t-BOC保护基团。甲硅烷基保护基团包括,但并不限于,三甲基硅烷。
在一些实施方式中,根据本发明制备的化合物是其中R2可以是H;R3可以是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基;和R4可以是H、OH或C1-C3烷氧基的那些化合物。在其它实施方式中,R2可以是H;R3可以是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基;和R4可以是甲氧基。
在其它实施方式中,R1可以是氯;和R2可以是H。在一些其它实施方式中,R3可以是C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基。在还有的其它实施方式中,R3可以是乙氧基、环丙基或2-环丙氧基乙氧基。
根据本发明制备的化合物包括半缩酮(hemiketal),其中,Y是O和R4是OH。在一些实施方式中,R4可以是OH。在其它实施方式中,R2可以是H;R3可以是乙氧基、环丙基或2-环丙氧基乙氧基;和R4可以是OH。在一些实施方式中,R4可以是OH;和各Ra可以是Rb,结构如下:
在一些实施方式中,式I化合物具有如下结构:
根据本发明制备的化合物包括缩酮,其中Y是O和R4是C1-C3烷氧基。在一些实施方式中,R4可以是C1-C3烷氧基;和各Ra可以独立地是H或Rb。在其它实施方式中,式I化合物的各Rb可以是酸不稳定的保护基团。在一些实施方式中,酸不稳定的保护基团是三甲基硅烷。在其它实施方式中,各Ra可以是H。在一些其它实施方式中,R4可以是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在其它实施方式中,R4可以是甲氧基。
在一些实施方式中,式I化合物具有如下结构:
在一些实施方式中,R4可以是H。在其它实施方式中,根据本发明制备的化合物是其中R2可以是H;R3可以是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基;R4可以是H;和各Ra可以是H的那些化合物。在一些其它实施方式中,R2可以是H;R3可以是乙氧基、环丙基或2-环丙氧基乙氧基;R4可以是H;和各Ra可以是H。
在一些实施方式中,根据本发明制备的化合物具有如下结构:
在一些实施方式中,式I化合物可以具有如下结构:
本发明还提供适合用作式I化合物制备中合成中间体的化合物。在一些实施方式中,本发明提供式II化合物:
其中X是溴或碘。
在一些实施方式中,化合物具有式IIa:
其中式IIa的R1可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。式IIa中R2和R3可以各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式IIa的X可以是溴或碘。
式IIa的烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基基团或部分可任选地部分或全部被氟化。并且式IIa的一个或多个氢原子可以任选地被氘代。
在一些实施方式中,式IIa化合物包括其中R1可以是卤的那些化合物。在其它实施方式中,R1可以是F、Cl、Br或I。在一些其它实施方式中,R1可以是Cl。
在一些实施方式中,式IIa化合物包括其中R2可以是H的那些化合物。
在一些实施方式中,式IIa化合物包括其中R3可以是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基的那些化合物。在其它实施方式中,R3可以是C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基。在一些其它实施方式中,R3可以是乙氧基、环丙基或2-环丙氧基乙氧基。在还有的其它实施方式中,R3可以是2-环丙氧基乙氧基。
在一些实施方式中,式IIa化合物具有的结构中R1可以是氯;R2可以是H;和X可以是碘。在其它实施方式中,R3可以是羟基。在一些其它实施方式中,式IIa化合物具有如下结构:
在一些实施方式中,式IIa的R3可以是C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、C1-C3羟基烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C3-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C3-C4炔氧基。
在一些实施方式中,式IIa具有的结构中R1可以是卤;R2可以是H;和R3可以是C1-C3烷氧基或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基。在其它实施方式中,式IIa具有的结构中R1可以是氯;R2可以是H;和R3可以是乙氧基或2-环丙氧基乙氧基。
在一些实施方式中,本发明的化合物具有如下结构:
在一些实施方式中,本发明的化合物具有式III:
在一些实施方式中,式III的基团Z可以是-OMe或-SMe。
在一些实施方式中,本发明的化合物具有式IIIa:
在一些实施方式中,式III化合物具有如下结构:
在一些实施方式中,本发明的化合物具有式IV:
其中,R6可以是OH或Br。在其它实施方式中,R6可以是OH。在一些其它实施方式中,R6可以是Br。在其它实施方式中,式IV化合物具有的结构中R1可以是氯;R2可以是H;和X可以是碘。在还有的其它实施方式中,式IV化合物具有如下结构:
在一些实施方式中,本发明提供式V化合物:
其中R3a是OH。在一些实施方式中,式V化合物具有如下结构:
在一些实施方式中,本发明提供式VI化合物:
LG-R3b VI
其中R3b可以是C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷基)C3-C4烯基或(C3-C6环烷基)C3-C4炔基;和LG可以是离去基团。
离去基团LG是任何适合的离去基团,如氯化物、溴化物、碘化物、羟基(使用光延型偶合(Mitsunobu-type of coupling),Swamy,K.C.K.等,光延和相关反应:发展和应用(Mitsunobu and Related Reactions:Advances and Applications).ChemicalReviews,2009.109(6):第2551-2651页,Connolly,T.J.等,烷基化二氢苯并噻二唑S,S-二氧化物的试验工厂规模合成的发展:后期光延反应的合并(Development of aPilot-Plant-Scale Synthesis of an Alkylated Dihydrobenzothiadiazole S,S-Dioxide:Incorporation of a Late-Stage Mitsunobu Reaction),有机方法研究和发展(Organic Process Research&Development),2010.14(4):第868-877页)、氧鎓离子、全氟丁磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氟磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、硝酸酯、磷酸酯、酚类如活性酚、醇类、羧盐、酰基基团等。在一些实施方式中,离去基团可以通过氧原子与分子的其余部分连接,如在三氟甲磺酸酯、全氟丁磺酸酯、氟磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、酯类、酚类如活性酚、羧酸和酯类的情况下。在其它实施方式中,离去基团LG可以是氯化物、溴化物、碘化物、羟基、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。在一些其它实施方式中,离去基团LG可以是氯化物、溴化物或碘化物。在还有的其它实施方式中,离去基团LG可以是羟基。在还有的其它实施方式中,离去基团LG可以是甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。在还有的一些其它实施方式中,离去基团LG可以是氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯。在其它实施方式中,离去基团可以是甲苯磺酸酯。
在一些实施方式中,式VI的R3b可以是C1-C3烷基或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基。在其它实施方式中,式VI的R3b可以是(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基。在一些其它实施方式中,R3b可以是乙基或2-环丙氧基乙基。在其它实施方式中,R3b可以是2-环丙氧基乙基。
离去基团LG和R3b的任何组合适用于式VI化合物。在一些实施方式中,离去基团LG可以是氯化物、溴化物、碘化物、羟基、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯,和R3b可以是C1-C3烷基或(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基。在其它实施方式中,离去基团LG可以是氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯,和R3b可以是乙基或2-环丙氧基乙基。
在一些实施方式中,式VI化合物具有如下结构:
在一些实施方式中,式VI化合物具有如下结构:
本发明包括本发明化合物所有的互变异构体和立体异构体,或以混合物的形式,或以纯的形式,或以基本上纯的形式。本发明化合物在碳原子处可以具有不对称中心,并且因此本发明化合物以非对映或对映体的形式或它们的混合物存在。所有构象的同分异构体(如顺式和反式同分异构体)和所有光学异构体(如对映体和非对映体),这些同分异构体的外消旋的、非对映的和其他混合物,以及溶剂合物,水合物,同晶体,多晶型物和互变异构体也在本发明范围内。可以使用非对映体,对映体或外消旋混合物作为原料制备本发明的化合物。此外,可以通过本领域技术人员已知的色谱、分离结晶或其他方法分离非对映体和对映体产物。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物,其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可并入本发明化合物的同位素的例子包括,但并不限于,氢、碳、氮、氧、氟、硫、和氯(如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)的同位素。本发明同位素标记的化合物适用于分析化合物和它们的前药以及代谢物的组织分布;用于此类分析优选的同位素包括3H和14C。此外,在某些情况下以较重同位素,如氘(2H)取代,可提供增加的代谢稳定性,这提供了治疗益处,如延长体内半衰期或减少剂量需求。本发明同位素标记的化合物通常可以根据本文描述的方法,通过以同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制得。
任选地,式I化合物可在适当的溶剂中与复合物形成试剂反应,如天然氨基酸的D或L对映体,从而形成式I化合物的相应结晶复合物,如氨基酸复合物。式I化合物的氨基酸复合物可通过在适当的溶剂中将氨基酸与纯的化合物混合形成,或将氨基酸与包含化合物和其它试剂的粗反应混合物混合形成。任何适合的氨基酸可用于形成该复合物,包括天然存在的和合成的氨基酸,以及与天然存在的氨基酸作用方式类似的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是遗传密码编码的那些氨基酸,包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、精氨酸(R)、赖氨酸(K),异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、半胱氨酸(C)和蛋氨酸(M)。天然存在的氨基酸的修饰形式也是适合的,如羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。也可使用氨基酸类似物和非天然氨基酸。如L-焦谷氨酸可用来与本发明化合物形成共晶体。
制备方法
本发明提供制备式I和IIa化合物的方法。
式I化合物
式I化合物可通过各种偶合方法制备,包括格氏和促进的格氏方法,如特伯格氏方法。
在一些实施方式中,本发明提供制备式I化合物的方法,通过形成式II化合物、烷基-镁复合物和第一有机溶剂的第一反应混合物以提供中间体化合物,所述烷基-镁复合物如C1-C4烷基氯化镁、C1-C4烷基溴化镁、二(C1-C4烷基)镁、C3-C7环烷基氯化镁、C3-C7环烷基溴化镁或二(C3-C7环烷基)镁,其中所述烷基-镁复合物与式II化合物的比例少于或等于1.0(摩尔/摩尔),和其中所述第一反应混合物的温度低于约-50℃。所述方法还包括形成所述中间体、第二有机溶剂和式III化合物的第二反应混合物。以这种方式,可制备式I化合物。
在一些实施方式中,本发明提供制备式Ia化合物的方法,通过形成式IIa化合物、烷基-镁复合物和第一有机溶剂的第一反应混合物,复合物以制备中间体化合物。所述方法还包括形成中间体、第二有机溶剂和式IIIa化合物的第二反应混合物。以这种方式,可制备式Ia化合物。
烷基-镁复合物可以是任何适合的烷基-镁复合物,包括,但并不限于,C1-C4烷基氯化镁、C1-C4烷基溴化镁、二(C1-C4烷基)镁、C3-C7环烷基氯化镁、C3-C7环烷基溴化镁或二(C3-C7环烷基)镁。在一些实施方式中,烷基-镁复合物可以是(异丙基)MgCl。
第一和第二有机溶剂可以是任何适合的有机溶剂,如甲苯、四氢呋喃(THF)、己烷、戊烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃(外消旋的)、或它们的混合物。第一和第二有机溶剂可以相同或不同。
本发明方法中形成的中间体可经分离或无需经进一步的分离或纯化使用。在一些实施方式中,中间体化合物可以具有如下结构:
其中X’是C1-C4烷基、C3-C7环烷基或来自烷基-镁复合物的卤。在一些实施方式中,X’可以是Cl或Br。
可使用任何适合比例的烷基-镁复合物与式II化合物制备式I化合物。例如,相对于烷基镁复合物,式II化合物可以等摩尔量或过量存在。用于最小化交叉偶联反应和其他副反应的较佳的比例为式II化合物略摩尔过量于烷基镁复合物。烷基-镁复合物与式II化合物的适合比例包括小于或等于1.0,或从约0.90至1.0,或从约0.95至1.0(摩尔/摩尔)。烷基-镁复合物与式II化合物的其他适合比例包括0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99和1.0(摩尔/摩尔)。在一些实施方式中,烷基-镁复合物与式II所示化合物的比例可以为约0.95至1.0(摩尔/摩尔)。
本发明的方法在第一反应混合物中还包括促进剂。促进剂可以是改善格氏试剂性能的任何适合的试剂,包括添加痕量的碘、碘甲烷、二溴乙烷,或使用瑞克镁(Rieke Mg)制备方法在原位形成的镁。还存在通过还原作为障碍的表面MgO以释放Mg来提高Mg性能的方法。促进剂包括,但并不限于,氯化锂、溴化锂、乙酰基丙酮酸锂、高氯酸锂、氯化镁、氯化锌、氯化铝、氯化铈、氯化镧(和其他稀土氯化物)、氯化锡、氯化铟、氯化镉、氯化铁、氯化铜、氯化锰、二异丁基氢化铝、(二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)(有机方法研究和发展(Organic Process Research&Development),2001,卷6,第906页)、碘(合成(Synthesis)1981,585)、瑞克镁(J.Am.Chem.Soc.1972,94,7178;J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1973,879;J.Am.Chem.Soc.1974,96,1775)、TMSCl(有机方法研究和发展(Organic Process Research&Development)2008,12,1188–1194;有机方法研究和发展(Org.Process Res.DeV.)2001,5,479)、2,2'-氧代二(N,N-二甲基乙胺)(有机快报(Organic Letters)2005,8(2):305-307)。可以使用其他试剂破坏格氏试剂的寡聚以提高反应速率,如磷酰胺、聚胺或聚胺醚或聚醚胺(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、二[2-(N,N-二甲基氨基)-乙基]醚、N,N,N’,N”,N”-五甲基二亚乙基三胺、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、二氨基烷基醇类(2-(N,N-二甲基)乙醇)、二羟基二磺酰胺、萨伦催化剂等(参见合成(Synthesis),2008.2008(11):第1647,1675页)。
在一些实施方式中,促进剂可以是LiCl、ZnCl2、二异丁基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三甲基氯硅烷或2,2’-氧代二(N,N-二甲基乙胺)。在其它实施方式中,促进剂可以是LiCl。在一些其它实施方式中,促进剂与烷基-镁复合物形成复合物。例如,当烷基-镁复合物为(异丙基)MgCl和促进剂为LiCl时,促进剂与烷基镁复合物的复合物是LiCl·(异丙基)MgCl。在还有的其它实施方式中,促进剂可以是ZnCl2。在还有的其它实施方式中,促进剂可以是LiCl或ZnCl2。在还有的其它实施方式中,促进剂可以是LiCl和ZnCl2的组合。
促进剂可以任何适合的量存在,并且可以是与烷基-镁复合物和式II化合物的比例相同或不同的比例。促进剂与式II化合物的适合的比例包括小于或等于1.0,或从约0.90到1.0,或从约0.95到1.0(摩尔/摩尔)。促进剂与式II化合物的其他适合的比例包括0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99和1.0(摩尔/摩尔)。促进剂还可以与烷基-镁复合物任何适合的比例存在,如从约0.9至约1.1(摩尔/摩尔),包括约0.9、0.95、1.0、1.05和约1.1(摩尔/摩尔)。在一些实施方式中,促进剂与烷基-镁复合物的比例为约1.0(摩尔/摩尔)。
第一反应混合物可以为任何适合的温度。第一反应混合物的适合的温度包括低于约-50℃,或从约-75℃至约-50℃,或从约-60℃至约-50℃。第一反应混合物的适合的温度还包括约-100℃、-90、-80、-75、-70、-65、-60、-55和约-50℃。在一些实施方式中,第一反应混合物的温度低于约50℃。在其它实施方式中,第一反应混合物的温度从约-60至约-50℃。
在一些实施方式中,第二反应混合物还可以包括其他烷基-镁复合物。其他烷基-镁复合物可以以与式II化合物任何适合的比例存在,如从约0.01至约0.1(摩尔,摩尔),包括约0.01(摩尔/摩尔)、0.015、0.02、0.025、0.03、0.035、0.04、0.045、0.05、0.055、0.06、0.065、0.07、0.075、0.08、0.085、0.09、0.095和0.1(摩尔/摩尔)。在一些实施方式中,第二反应混合物中其他烷基-镁复合物与式II化合物的比例为约0.01至约0.1(摩尔/摩尔)。其他烷基-镁复合物的量取决于各种参数,如式III化合物的溶液中存在的水分含量。在一些情况下,其他烷基-镁复合物的量由滴定式III化合物的溶液确定,如通过卡尔-费休水分滴定法。为了减少交叉偶合和其它副反应优选的第二反应混合物的量是以摩尔计其中其他烷基-镁复合物不超过残留的式II化合物。
第二反应混合物可为任何适合的温度。第二反应混合物的适合的温度包括从约-100℃至约0℃,或从约-75℃至约-25℃,或从约-60℃至约-25℃,或从约-60℃至约-50℃或从约-60℃至约-10℃。第二反应混合物的适合的温度还包括约-100℃、-90、-80、-75、-70、-65、-60、-55、-50、-45、-40、-35、-30、-25、-20、-15、-10、-5和约0℃。在一些实施方式中,第二反应混合物的温度从约-60至约-25℃。在其它实施方式中,第二反应混合物的温度从约-60至约-10℃。
在一些实施方式中,式I化合物具有如下结构:
且是用如下方法制备的,该方法包括形成具有式II化合物的第一反应混合物,式II化合物具有如下结构:
第一反应混合物还包括异丙基氯化镁、氯化锂、四氢呋喃和庚烷,其中异丙基氯化镁与式II化合物的比例为从约0.95至1.0(摩尔/摩尔),异丙基氯化镁与LiCl的比例为约1.0(摩尔/摩尔),其中第一反应混合物的温度低于约50℃,以提供中间体。所述方法还包括形成具有中间体、第二有机溶剂和具有如下结构的式III化合物的第二反应混合物:
因此,制备式I化合物。
在一些实施方式中,中间体具有下式:
在一些实施方式中,第二反应混合物还包括额外的异丙基氯化镁和氯化锂,其中额外的异丙基氯化镁与式II化合物的比例为从约0.01至约0.1(摩尔/摩尔),额外的异丙基氯化镁与额外的LiCl的比例为1.0(摩尔/摩尔)。
第一和第二反应混合物可在分开的反应容器中或在相同的反应容器中形成。在一些实施方式中,第一和第二反应混合物在不同的反应容器中形成。在其它实施方式中,第一和第二反应混合物在相同的反应容器中形成。
本发明的方法可以包括多个其他步骤。例如,R4是OH的化合物(在一些实施方式中的半缩酮)可被转换为R4是C1-C3烷氧基的化合物(在一些实施方式中的缩酮)。
在一些实施例中,所述方法还包括形成第三反应混合物,所述第三反应混合物包括C1-C3羟烷基,强酸和其中R4是OH和各Ra是Rb的式I化合物,从而形成其中R4是C1-C3烷氧基,和各Ra可独立地为H或Rb的式I化合物。
适用于第三反应混合物的强酸包括,但并不限于,盐酸、醋酸、硫酸和硝酸。在一些实施方式中,强酸是盐酸。
第三反应混合物中式I的保护基团Rb可在相同或不同的步骤被去除。保护基团的去除可通过本领域技术人员所知的和在“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”第四版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),New York,2006中描述的各种方法完成。在一些实施方式中,第三反应混合物中式I化合物的各Rb是酸不稳定的保护基团,从而去除第三反应混合物中酸不稳定的保护基团并形成式I化合物以使各Ra是H。适合的酸不稳定的基团和去除它们的方法如上所描述。
第三反应混合物为任何适合的温度。第三反应混合物的适合的温度包括从约-50℃至约50℃,或从约-25℃至约25℃,或从约-15℃至约25℃。第三反应混合物的适合的温度还包括约-50℃、-45、-40、-35、-30、-25、-20、-15、-10、-5、0、5、10、15、20、25、30、35、40、45或约50℃。在一些实施方式中,第三反应混合物的温度为从约-10至约25℃。在其它实施方式中,第三反应混合物的温度为约0℃。
相似地,R4是C1-C3烷氧基的化合物可转换为R4是H。在一些实施方式中,所述方法还包括提供第四反应混合物,所述第四反应混合物具有还原剂和式Ia化合物,其中R4是C1-C3烷氧基,且其中反应混合物基本上不含镁,从而制备R4是H的式Ia化合物。例如,相对于式Ia化合物的量,镁可以以小于约0.1、0.05、0.01、0.005或0.001当量的量存在。在一些实施方式中,基本上不包含镁的反应可以包括相对于式Ia化合物的量小于约0.1当量的镁。
任何适合的还原剂均适用于本发明的方法。例如,还原剂包括,但并不限于,三烷基硅烷如三甲基硅烷和三乙基硅烷。其他还原剂是本领域技术人员已知的,如“综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)”,第一版,Richard C.Larock,VCH Publishers,New York,1989中的那些。
第四反应混合物中式I的保护基团Rb可在相同或不同的步骤去除。在一些实施方式中,第四反应混合物中任何保护基团Rb被还原剂去除。
第四反应混合物是任何适合的温度。第四反应混合物的适合的温度包括从约-50℃至约0℃,或从约-40℃至约-10℃,或从约-30℃至约-20℃,或从约-25℃至约-22℃。第四反应混合物的适合的温度还包括约-50℃、-45、-40、-35、-30、-25、-20、-15、-10、-5和约0℃。在一些实施方式中,第四反应混合物的温度为从约-40至约-10℃。在其它实施方式中,第四反应混合物的温度为从约-25至约-22℃。
制备式Ia化合物的方法得到具有高水平纯度的式Ia化合物。本发明方法制备的式Ia化合物可以任何适合的纯度制备,包括,但并不限于,大于约80%纯,约85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或大于约99%纯。纯度百分比可基于产物的重量确定,或在色谱图录曲线下的面积百分比确定,如液体色谱(HPLC)或气体色谱(GC)。本发明方法中会形成一些副产品,其以小于产物组合物的约10%、5、4、3、2或约1%的量存在。
本发明方法的副产品包括,但并不限于,副产品A:
副产品A可以包括如下结构:
其他副产品包括副产品B:
副产品B可以包括如下结构:
副产品A和B的基团R3可以如上所定义。副产品B的基团R4可以是H或OR4a,其中R4a可以是H或C1-C3烷基。在一些实施方式中,R4可以是H、OH或C1-C3烷氧基。在其它实施方式中,R4可以是H。在一些其它实施方式中,R4可以是甲氧基。在还有的其它实施方式中,R4可以是OH。
在一些实施方式中,本发明提供具有式Ia化合物的组合物,式Ia化合物具有以下结构,其量为组合物的至少95%:
组合物也可以包括具有如下结构的副产品A:
其量小于组合物的约1%。组合物也可以包括具有如下结构的副产品B:
其量小于组合物的约3%。所述组合物可通过本发明方法制备。组合物中化合物是其中R3可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基的那些化合物。且R2和R3中至少一个可以是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。此外,R4可以是H或OR4a,其中R4a可以是H或C1-C3烷基。
在一些实施方式中,本发明提供具有式Ia化合物的组合物,式Ia化合物具有以下结构,其量为组合物的至少95%:
组合物还包括具有如下结构的副产品A:
其量小于组合物的约1%。组合物还可以包括具有如下结构的副产品B:
其量小于组合物的约3%。所述组合物可通过本发明方法制备。在一些实施方式中,R4可以是H、OH或C1-C3烷氧基。在其它实施方式中,R4可以是H。在一些其它实施方式中,R4可以是甲氧基。在还有的其它实施方式中,R4可以是OH。其他副产品也可能在本方法中形成。例如,当存在时,副产品C以小于组合物的约1%的量存在于组合物中。
在一些实施方式中,本发明提供包含具有如下结构的式Ia化合物的组合物:
其量为组合物的至少95%。组合物也可以包括具有如下结构的副产品A:
其量小于组合物的约1%。组合物也可以包括具有如下结构的副产品B:
其量小于组合物的约3%。所述组合物可通过本发明的方法制备。
组合物可以通过如上所述方法制备。例如,所述方法包括形成式II化合物、烷基-镁复合物和第一有机溶剂的第一反应混合物,以提供中间体化合物,所述烷基-镁复合物如C1-C4烷基氯化镁、C1-C4烷基溴化镁、二(C1-C4烷基)镁、C3-C7环烷基氯化镁、C3-C7环烷基溴化镁或二(C3-C7环烷基)镁,其中烷基-镁复合物与式II化合物的比例小于或等于1.0(摩尔/摩尔),且其中第一反应混合物的温度小于约-50℃。所述方法还可以包括形成中间体、第二有机溶剂和式III化合物的第二反应混合物。以这种方式,可以制备式I化合物。所述方法还可以包括形成第三反应混合物,所述第三反应混合物包括C1-C3羟烷基、强酸和式I化合物,其中R4是OH和各Ra是Rb,从而形成其中R4是C1-C3烷氧基,和各Ra可以独立地为H或Rb的式I化合物。所述方法还可以包括形成第四反应混合物,所述第四反应混合物具有还原剂和式Ia化合物,其中R4是C1-C3烷氧基,和其中反应混合物基本上不含镁,从而制备R4是H的式Ia化合物。
式IIa化合物
式IIa化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法制备。在一些实施方式中,式IIa化合物可通过任一如下方法制备。
在一些实施方式中,本发明提供制备式IIa化合物的方法,所述方法包括在适合制备式IIa化合物的条件下形成第一反应混合物,所述第一反应混合物具有如上描述的式IV化合物,和如上描述的式V化合物。
制备式IIa化合物的方法可以包括各种本领域技术人员所知的其他成分,包括,但并不限于,路易斯酸和溴化剂。在一些实施方式中,第一反应混合物还包括路易斯酸。在其它实施方式中,路易斯酸可以是BF3·Et2O、BCl3、BBr3、B(C6F5)3、SnCl4、I2、FeCl3、FeBr3、TMSOTf-AgClO4、AgOTf、Cu(OTf)2、Bi(OTf)3、In(OTf)3、Zn(NTf2)2、AuCl3、HgCl2、HgSO4、Hg(OCOCF3)2、PdCl2、Pd(OAc)2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、三甲基硅多磷酸酯(Polyphosphoric acid trimethylsilylester)、AlCl3、AlBr3、AlI3、Al(OiPr)3、Al(OPh)3、TiCl4、TiCl2(OiPr)2、Ti(OiPr)4、PBr3、BeCl2、CdCl2、CeCl3、DyCl3、EuCl3、Eu(OTf)3、ErCl3、Er(OTf)3、GaCl3、GdCl3、Gd(OTf)3、HoCl3、LaCl3、La(OTf)3、LuCl3、Lu(OTf)3、Mg(ClO4)2、MgCl2、MgBr2、MgI2、NdCl3、Nd(OTf)3、PCl3、PBr3、PrCl3、Pr(OTf)3、PmCl3、Pm(OTf)3、Sc(OTf)3、SnCl4、SbCl5、SmCl3、Sm(OTf)3、Tf2O、TbCl3、Tb(OTf)3、TmCl3、Tm(OTf)3、YbCl3、Yb(OTf)3、ZrCl4或Cp2ZrCl2。在一些其它实施方式中,路易斯酸可以是ZnCl2。
适用于本发明方法的溴化剂对本领域技术人员来说是已知的,包括,但并不限于,气态氢溴酸和Br2(见Tetrahedron Letters52(17),2235;和Tetrahedron200763(41),10185)。在一些实施方式中,溴化剂是气态氢溴酸。
在一些实施方式中,制备式IIa化合物的方法包括提供第一反应混合物,所述第一反应混合物包含具有如下结构的式IV化合物:
具有如下结构的式V化合物:
气态氢溴酸和ZnCl2,以制备具有如下结构的式IIa化合物:
在一些实施方式中,制备式IIa化合物的方法还包括形成R3是OH的式IIa化合物和如上描述的式VI化合物的第二反应混合物,从而形成式IIa化合物,其中R3可以是C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、C1-C3羟基烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C3-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C3-C4炔氧基。
在一些实施方式中,制备式IIa化合物的方法包括在适合制备具有如下结构的式IIa化合物的条件下形成第二反应混合物:
所述第二反应混合物包含具有如下结构的式VI化合物:
和具有如下结构的式IIa化合物:
图解
图1表示镁-碘互换后由葡萄糖酸内酯3与芳基碘1偶合形成的结晶6c。芳基碘1在温度低于-50℃下以异丙基氯化镁-氯化锂复合物处理,且所得芳基镁与由葡萄酸糖内酯2制得的全硅烷化葡萄糖酸内酯3偶合。化合物3可以用少量的异丙基氯化镁-氯化锂复合物预处理以确保样品是干燥的。在偶合后,加温和后处理(work-up),半缩酮4(其被部分脱硅烷化)在以甲醇/THF中的盐酸处理前以活性碳处理,以生产完全脱硅烷化的甲基缩酮5。在后处理后,将甲基缩酮5的溶液添加到-15℃以下的硅烷和三氟化硼乙醚复合物(boron fluoride etherate complex)中以得到粗6a产物。然后,粗产物通过与在乙醇/水/己烷或正庚烷中的L-脯氨酸共结晶被纯化从而获得白色固体7。根据极性强于6a的杂质的残留水平,任选的在具有稀氢氧化钠水溶液的甲醇中结晶提供纯的6b。如果需要更高的纯度,在添加或不添加晶种下,在甲醇/水中进行重结晶提供所需的具有高纯度的最终产品6c。
图2A显示使用烷基镁介导的偶合以制备化合物6的类似物。一旦图2A中的化合物A形成,根据所使用的保护基团Rb,使用强酸和乙醇(主要地Rb=TMS)它可被转化为缩酮,如上所描述,或当保留保护基团时它可被还原为化合物B,或所有保护基团均被去除它可被还原为最终的产物。
图2B显示如何可通过处理R2是CH2ORb的偶合产物,在酸处理和去除保护基团后获得所需产物来形成O-螺缩酮化合物(Lv,B.,B.Xu等.生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)2009,19(24),6877-6881)。
图2C显示如何可使用R2是乙烯基基团的前驱体A和还原条件以闭环来形成C-螺产物(Lv,B.,Y.Feng等.ChemMedChem2010,5(6)827-831)。
图2D描述了如何可通过保护基团操作以选择性地氧化伯醇和进行一锅醇醛-坎尼扎罗反应(aldol-Cannizzaro’s reaction)以将另一羟甲基添加到糖苷中,接着通过分子内环化和脱保护以产生螺环化合物,来将偶合产物A(WO2010023594)转化为C-5-螺环C-糖苷(Mascitti,V.,R.P.Robinson等.Tetrahedron Letters2010,51(14),1880-1883)。
图3显示制备产物中包含杂芳基环的SGLT抑制剂的基本方案。将芳基镁添加到适当保护的内酯中,接着或者进行缩酮化,还原和脱保护,缩酮化及伴随的还原/脱保护,直接还原半缩酮和脱保护,或者脱保护下半缩酮直接还原以获得所需最终产物。
图4显示使用硫代内酯合成SGLT抑制剂。合成过程与如上描述的使用适当保护的硫代葡萄糖酸内酯的过程类似(Kakinuma,H.,T.Oi等.药物化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)2010,53(8),3247-3261)。基团W可以是CH或N,和基团V可以是NH、O或S,以便形成吡咯、呋喃、噻吩、二唑、噁唑或噻唑环。
图5显示如何从三羟基-6-(甲氧基)四氢-2H-吡喃-2-酮或三羟基-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-2-酮制备SGLT抑制剂。图5A和5B分别显示使用不同的文献方法(Bulletin dela Societe Chimique de France,33,469-471;1905;Organic&BiomolecularChemistry,6(18),3362-3365;2008)如何从L-葡萄糖制备2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇和2-(羟甲基)-6-甲硫基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
图5C显示如何在适当的保护后通过伯醇碘化,消除和氧化裂解以获得所需内酯来将两种吡喃三醇均转换为所需内酯(WO2011058245)。
图5D显示在缩酮化,还原和脱保护后如何将这些内酯与芳基镁偶合以产生所需SGLT抑制剂。
图6描述使用芳基镁制备二苯基环己烷SGLT抑制剂。图6A描述了制备环己烯类似物,而图6B显示了如何通过硼氢化将环己烯衍生物脱保护或进一步氧化以及如何将该产物氧化以进一步生成环己酮。
图7显示许多芳基碘前驱体至本发明芳基镁化合物的一般合成。图7A显示如何从碘苯甲酸通过用硼氢化钠-碘组合物还原酸,随后用适当取代的苯基衍生物锌介导,选择性偶合来制备一些二芳基碘甲烷化合物。在图7B,当原料的R3是OH时,游离苯酚可接着与适当的烷基化试剂偶合,以获得所需芳基碘。
在图7C中,首先将酸转换为魏因雷布酰胺(Weinreb’s amide),接着将其与适当活化的杂环偶合来制备杂环类似物。获得的酮可被还原以获得二取代亚甲基。
实施例
以下实施例为说明目的提供,并无意以任何方式对发明进行限制。本领域技术人员将很容易识别可以被改变或修改以产生基本相同结果的许多非关键性的参数。
以下实施例所示的化合物名称来源于ChemDraw Ultra10.0版本执行的CambridgeSoft Struct=Name所示的结构。除非特别声明,否则用以下程序确定以下实施例合成的化合物的结构:
(1)除有另作声明,否则采用配备有具有HP-5MS柱(0.25μm涂层;30m×0.25mm)的安捷伦(Agilent)6890气相色谱仪的Agilent5973N质谱仪,获得气相色谱-电喷雾电离质谱(MS ESI)。离子源的温度保持在230℃,从25-500amu(原子质量单位)以每次扫描3.09秒的速度扫描谱。采用具有DBM-5MS柱(0.25μm涂层;30m×0.25mm)的岛津(Shimadzu)2010气相色谱仪获得气相色谱(GC-0007)。注射器温度为180℃,分流比为50:1;检测器温度为280℃;40℃保持5min;经12min梯度至200℃;使用氢/氮和空气。
(2)除有另作声明,否则采用配有沃特斯(Waters)2996光电二极管阵列检测器、Waters XTerra柱(2.1×50mm,3.5μm)以及具有电喷雾电离的Waters Micromass ZQ检测器的Waters2695分离模块获得高压液相色谱质谱(LC-MS)。根据源中的离子数使用可变离子时间从80-200amu扫描谱。洗脱液为A:0.03%的甲酸(乙腈中),以及B:0.03%的甲酸(Milli-Q水中)。0.5min内以流速0.8mL/min从50%至60%A梯度洗脱,之后4min内60%至100%A梯度,最后保持100%A下2min。总运行时间为6.5min。也使用下述条件(LCMS-0013):LC-MS(Waters XTerra C183.5μm,50×2.1mm柱,0.8mL/min,225nm下检测,4.5min内梯度10-95%的溶剂A,保持95%A1.5min。溶剂A:乙腈中0.03%甲酸)。
(3)在400MHz或300MHz瓦里安(Varian)Mercury-Plus光谱仪上进行常规的一维NMR谱。将样品溶解在氘化溶剂中(从青岛腾龙微波科技有限公司获得),然后转移到5mmID NMR管。在293K下得到谱图,以ppm规模纪录化学位移,并用合适的溶剂信号作为参考,比如,对于1H谱图,DMSO-d6为2.49ppm,CD3CN为1.93ppm,CD3OD为3.30ppm,CD2Cl2为5.32ppm,和CDCl3为7.26ppm。
(4)采用配有设置在225nm的Waters2487紫外吸收检测器、Waters Sunfire C18柱(5μm,250mm×4.6mm)的Waters2695分离模块获得高压液相色谱(HPLC-0001)。5min内以流速1.0mL/min从25%至45%A梯度洗脱,之后,15min梯度从45%到90%的A,最后保持90%的A10min。洗脱液为A:99.95%的乙腈+0.05%的甲酸;B:Milli-Q水+0.05%的甲酸。采用配有设置在225nm的Waters2487紫外吸收检测器、WatersSunfire C18柱(5μm,250mm×4.6mm)的Waters2695分离模块获得高压液相色谱(HPLC-0002)。20min内以流速1.0mL/min从50%至100%A梯度洗脱,随后最终保持100%的A19.5min。洗脱液为A:99.95%乙腈+0.05%甲酸;B:Milli-Q水+0.05%甲酸。
(5)采用配有设置在280nm的Waters2487紫外吸收检测器、Zorbax SB-苯基柱(3.5μm,150mm×3mm)的Waters2695分离模块在50℃获得高压液相色谱(HPLC-0006)。5min内以流速0.8mL/min从20%至50%A梯度洗脱,之后5min梯度从50%到90%的A,然后5min梯度到100%的A,最后保持在100%的A10min。洗脱液为A:100%乙腈和B:Milli-Q水。
当文本中出现下列缩写词和首字母缩写词时,它们具有下述含义:ACN:乙腈;BF3·Et2O:三氟化硼乙醚络合物;Bu:丁基;calc:计算值;CD3OD:甲醇-d4;CDCl3,三氯甲烷-d;(COCl)2:乙二酰氯;Cp2ZrCl2:二氯二(环戊二烯基)锆;DCM:二氯甲烷;DIBAL-H:二异丁基氢化铝;DMF:N,N-二甲基甲酰胺;DMSO:二甲基亚砜;EA:乙酸乙酯;eq:当量;ESI:电喷雾电离;Et:乙基;GC:气相色谱;h:小时;1H NMR:质子核磁共振;HPLC:高效液相色谱;IPC:中间控制;iPr:异丙基;LC-MS:液相色谱-质谱;Me:甲基;MeOH:甲醇;min:分钟;kPa:千帕;MS:质谱;NMM:N-甲基吗啉;OTf:三氯甲烷磺酸酯;PE:石油醚;Ph:苯基;PMHS:聚甲基氢硅氧烷,Rf:保留因子;sat:饱和的;TBAI:碘化四丁铵;THF:四氢呋喃;TIPS:三异丙基硅烷基(triisopropylsilyl);TLC:薄层色谱;TMS:三甲代甲硅烷基。
实施例1制备(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-羟甲基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述使用过量的格氏试剂和葡萄糖酸内酯反应混合物(包括0.04eq.的额外格氏试剂)制备(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
葡萄糖酸内酯溶液:向500L的玻璃衬里反应器中加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(11.4kg)和正庚烷(12.2kg),在充入氮气下,将所得混合物冷却至-15℃,历时1h。滴加iPrMgCl·LiCl(0.5kg,在THF中,1.3M),在–15℃搅拌混合物30min。
芳基镁形成:向200L配有温度计、冷凝器和顶槽(head tank)的玻璃衬里反应器中装入无水THF(15.3kg)和1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘代苯(7.5kg)。搅拌混合物,充入氮气并冷却至-15℃。在–20-–15℃,经20min将iPrMgCl·LiCl(14.55kg,在THF中,1.3M)滴加到溶液中,在–20至–15℃,再搅拌混合物1h。
芳基镁偶合:在–20-–15℃,经100min将冷却的葡萄糖酸内酯溶液滴加到芳基镁中。添加完成后,在–12~–6℃搅拌混合物5h。
在–10℃下用饱和氯化铵水溶液(45kg)缓慢淬灭反应,将混合物升温到室温,搅拌7h。加入去离子水(52.5kg),分离相。水相以乙酸乙酯(3×49kg)萃取,合并有机层,用去离子水(70kg)和盐水(104kg)洗涤后,硫酸钠干燥。在减压条件下(约35℃,10kPa)去除溶剂,加入甲醇(15kg),重浓缩混合物得到油状物。
甲基缩酮形成:将残留物溶解于甲醇(56kg)和四氢呋喃(22kg)中。冷却至-5℃-–10℃后,将预冷(0℃)的浓盐酸溶液(1.74kg)滴加到反应混合物,同时温度维持在–5-0℃。然后将混合物升温至12℃,搅拌17h。
通过加水(50kg)小心淬灭混合物,以石油醚(60-90℃,15kg)萃取,去除有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液(约28kg)小心中和水层。在减压(30℃,10kPa)条件下经1.5h去除挥发性溶剂。混合物以乙酸乙酯萃取(3×64kg)。将合并的有机层用去离子水(70kg),盐水(70kg)和去离子水(70kg)洗涤,硫酸钠干燥,过滤并在真空下浓缩,得到粗产物。
加入二氯甲烷(12kg),对混合物进行重浓缩,得到粗目标产物(7.35kg,产率:84.9%,HPLC纯度大于92%),为浅黄色玻璃状固体。
LC-MS(LCMS-0013),3.02min;HPLC-0001,11.2min,纯度92%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.57(d,J=2Hz,1H),7.48(dd,J=2,8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),4.11(d,J=15.2Hz,1H),4.07–4.06(m,2H),4.02(d,J=15.2Hz,1H),3.95(dd,J=2.0,12Hz,1H),3.86–3.80(m,3H),3.78(t,J=9.2Hz,1H),3.61(ddd,J=2,5.6,10Hz,1H),3.45(t,J=10Hz,1H),3.43–3.39(m,1H),3.12(d,J=9.6Hz,1H),3.09(s,3H),0.60-0.53(m,2H),0.52–0.45ppm(m,2H);MS(ESI,m/z)计算C25H31ClO8:494,实测:512[M+NH4]+,539[M+HCOO]-.
实施例2制备(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-羟甲基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述了(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-羟甲基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其中,使用不到1eq.的格氏试剂、葡萄糖酸内酯反应混合物(并且无额外的格氏试剂)。
葡萄糖酸内酯溶液:向5L的玻璃衬里反应器中加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(1.52kg)和正庚烷(1.63kg),在充入氮气下,搅拌10min。充入氮气后,混合物在氮气气氛下被冷却至–30-–20℃,搅拌30min,然后加入到冷却的加料漏斗中。
芳基镁形成:向配有温度计、磁力搅拌器、冷凝器和加料漏斗的三颈烧瓶(10L,玻璃反应器)内充入氮气,并且加入无水THF(1.67kg)和1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘代苯6(1.00kg),在室温和氮气存在条件下搅拌30分钟后,在氮气气氛下冷却混合物至-60℃。在氮气气氛下,经45min经合适的加料漏斗以使温度保持在-50℃以下的速率将iPrMgCl·LiCl(1.76kg,0.95eq.)滴入溶液中。在-60--50℃下再搅拌混合物30min。
芳基镁偶合:将冷却的加料容器中(-25℃)的冷葡萄糖酸内酯溶液以使温度维持在-50℃以下的速率逐滴加入到芳基镁溶液中,历时35min。当添加完成后,混合物经1h缓慢升温至–15-–10℃,并搅拌4h。
在-15-0℃,0.5h内,经加料漏斗用充入氮气(10min)的饱和氯化铵水溶液(5.6kg)缓慢淬灭反应。经2.5h将混合物升温至15℃,再搅拌6.5h。分离上层有机层。通过使用加料漏斗将去离子水(2.8kg)加入反应器的水层中。水相以乙酸乙酯(3×3.78kg)萃取。合并有机层,用去离子水(4.65kg)和盐水(16.7%w/w,4.65kg)洗涤。在20℃,乙酸乙酯层用活性炭(0.35kg)处理1h,之后用滤纸过滤。在35℃在真空(~1kPa)下浓缩有机层,得到油状物。加入甲醇(2kg),样品自35℃在真空(~1kPa)下进行重浓缩得到油状物。
甲基缩酮形成:在机械搅拌(240RPM)下,将油状物溶解于甲醇(7.47kg)和四氢呋喃(2.89kg)中。将40min将上述混合物冷却至–10℃。将预冷(0℃)的浓盐酸溶液(0.256kg)逐滴加入到反应混合物中,同时温度维持在–10℃和0℃之间。然后将混合物升温至20℃,搅拌16h。
通过加入纯水(2.32kg)缓慢淬灭反应,同时温度保持在15-20℃。向该混合物中加入正庚烷(3.18kg)。搅拌(240RPM)30min,放置15min后,用饱和的碳酸氢钠水溶液(~3.8kg)小心淬灭水层至pH为弱碱性(pH约8)。在减压(~1kPa)和30℃的条件下去除挥发性有机物质。残留物用纯水(4.65kg)稀释,以乙酸乙酯(3x4.2kg)萃取。合并的有机层用去离子水(4.65kg)、饱和盐水(4.65kg)和去离子水(4.65kg)洗涤。在30℃在真空(~1kPa)在合适的玻璃反应器中浓缩有机层。将二氯甲烷(1.6kg)加入反应器中进行重浓缩(20-30℃,~1kPa),直到不存在溶剂得到浅黄色玻璃状固体的目标产物(1.09kg,产率:94.8%,HPLC-0001纯度89.7%)。
实施例3制备(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-羟甲基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述了(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-羟甲基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其中,使用0.95eq.的格氏试剂,并在-60--50℃进行镁-碘交换。
葡萄糖酸内酯溶液:向10L的玻璃反应器中加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(4.58kg)和正庚烷(4.89kg),在充入氮气下,冷却混合物至–30-–20℃,历时30min。
芳基镁形成:向配有温度计、冷凝器和顶槽的玻璃衬里反应器(50L)内加入无水THF(5.2kg)和1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘代苯(3kg)。搅拌混合物,充入氮气,冷却至-65℃。将iPrMgCl·LiCl(5.3kg,~1.3M,在THF中)逐滴滴入溶液中,温度保持在-50℃以下(~50min)。用帕克特(Paquette)方法新鲜滴定iPrMgCl-LiCl(Lin,H.-S.和L.A.Paquette,1994,Synthetic Communication24(17):2503-2506)。在–60-–50℃下再搅拌混合物40min。
芳基镁偶合:-50℃以下,经1h将冷却的葡萄糖酸内酯溶液逐滴加入到芳基镁中。当添加完成后,缓慢升温混合物,并在–15--10℃下搅拌5h。
在–15-0℃,用饱和氯化铵水溶液(在添加之前充氮气10min,16.8kg)缓慢淬灭反应(~1h),混合物升温至15℃(~2.5h),搅拌7h。加入去离子水(8.4kg),分离各相。水相以乙酸乙酯(3×11.4kg)萃取。合并有机层,用去离子水(14kg)和盐水(14kg)洗涤。
活性炭处理:在20℃,用活性炭(1.05kg,CX-700获自Zhuxi Co.)处理乙酸乙酯层1h,再用滤纸过滤。滤饼用乙酸乙酯(2×1.5kg)洗涤。在减压条件下(~35℃,10kPa)去除溶剂,加入甲醇,对混合物进行重浓缩,得到浅黄色的油状物(6.31kg)。
甲基缩酮形成:将残留物溶解于甲醇(22.4kg)和四氢呋喃(8.7kg)中。冷却至–10℃后,将预冷(0℃)的浓盐酸溶液(0.8kg)逐滴加入到反应混合物中,同时温度保持在–10℃和0℃之间。然后将混合物升温至20℃,搅拌17h。
通过加入水(7kg)小心淬灭混合物,同时温度保持在15-20℃。向混合物中加入正庚烷(9.5kg),搅拌30min,去除有机层。用碳酸氢钠水性悬浮液(~1.7kg碳酸氢钠在9.7kg的水中)小心中和水层至pH约为8。在减压(35℃,10kPa)条件下去除挥发性溶剂。混合物用水(14kg)稀释,以乙酸乙酯(3x12.6kg)萃取。合并的有机层用去离子水(14kg)、盐水(14kg)和去离子水(14kg)洗涤,在35℃在真空(10kPa)下在旋转蒸发器中浓缩有机层,直到溶剂冷凝速率几乎停止。在下一步制备中,向反应器中加入乙腈(2kg)进行重浓缩(20-30℃,10kPa),直至溶剂冷凝速率几乎停止,重复添加乙腈和浓缩,得到粗品,为浅黄色玻璃状固体(2.73kg,产率:79.1%,HPLC-0001纯度92.9%)。所得的粗品直接用于下个步骤。LC-MS(LCMS-0013),3.02分钟;HPLC-0001,11.2分钟,纯度92.9%。
实施例4制备(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-羟甲基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述了(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-羟甲基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其中,使用10kg的原料和1eq.的格氏试剂,并在-56--52℃进行镁-碘交换。
葡萄糖酸内酯溶液:除有明确说明,否则所有步骤均在氮气下进行。向40L的低温反应器中加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(15.114kg),且加入同分异构体的庚烷混合物(26L,石油醚90-100℃馏分),将溶液冷却至-26℃。
芳基镁形成:向200L的低温反应器中加入1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘代苯(10.14kg),之后加入THF(19L),在16℃下搅拌混合物直到形成溶液(~15min)。经65min将溶液冷却到-58℃,经50min逐滴加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物(THF中,3.40kg),温度保持在-52℃和-56℃之间。使用帕克特方法新鲜滴定iPrMgCl-LiCl(Lin,H.-S.和L.A.Paquette,1994,Synthetic Communication24(17):2503-2506)。用HPLC(LCMS-0013)分析等分试样,混合物进一步搅拌10min后再用HPLC(LCMS-0013)进行分析新的等分试样,从而评价反应是否通过主峰面积的连续分析必须在各自±5%之内的可接受标准。在分析过程中,在相同温度下进一步搅拌混合物。经20min逐滴加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物(3.40kg),温度保持在-52℃和-53℃之间。分析(HPLC,LCMS-0013)等分试样,评估是否达到了原料的转化≥95和<99%的标准。进一步搅拌混合物10min,再用HPLC分析另一等分试样,发现符合标准。经50min在-50--55℃将葡萄糖酸内酯溶液通过传输管道加入到芳基镁溶液中,用庚烷(2.5L)冲洗40L的反应器,且添加庚烷到200L的反应器中。反应混合物升温到-10℃,过夜。将饱和的氯化铵水溶液(53L)经40min加入到混合物中,形成米黄色的乳液/悬浮液,同时温度保持在-10~-5℃。反应混合物升温到20℃,过夜。水相用水(27L)稀释,加入乙酸乙酯(43L)。分离有机相,水相再用乙酸乙酯(43L)洗涤。合并有机相,用水洗涤(45L)。有机相用盐水(45L)洗涤。
活性炭处理:依次经活性炭滤筒和串联过滤器(活性炭滤筒ζ碳R55SP+串联过滤器5.0/10μm)过滤乙酸乙酯混合物。用乙酸乙酯(10L)洗涤过滤器组合。在减压下浓缩溶液。加入甲醇(58L)并连续进行蒸馏。再加入54L甲醇并蒸馏。
甲基缩酮形成:反应器用氮气冲洗,夹套温度设置在20℃。加入甲醇(45L),之后加THF(33L)。冷却混合物至-6℃(设定值:-10℃),在19min内加入浓盐酸(37%,2.585kg),同时温度保持在-5℃以下。混合物在20℃搅拌过夜(13h)。在15℃,经15min加入水(24L),且添加庚烷到黄色混合物中。分离各相,去除有机相。将碳酸氢钠水溶液(7.4%,37L)加入水相中,达pH为8。在减压下浓缩反应混合物,直到去除大部分有机溶剂。先加水(47L),再加乙酸乙酯(30L),分离各相。水相的pH仍为8。水相用乙酸乙酯(30L)再次洗涤。合并的有机萃取物用水(47L)和盐水(43L)洗涤。在减压下浓缩有机相。加入乙腈(2.65L),蒸馏溶剂,得到油状物10.928kg,HPLC纯度88.4%。
实施例5制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其通过还原端基异构OMe和/或OH来完成。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇溶液:向配有温度计的30L玻璃反应器内加入粗(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2.7kg),DCM(5.4kg)和乙腈(3.2kg),在充入氮气下,磁力搅拌混合物,直至所有的固体溶解。
三乙基硅烷溶液:在氮气下,将BF3·Et2O(2.34kg)加入到三乙基硅烷(2.55kg)、二氯甲烷(5.4kg)和乙腈(3.2kg)的冷(-21--15℃)的溶液中。
将(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇溶液以使温度保持在-20--25℃(3h)的速率加入到冷的三乙基硅烷溶液中。
在-22--25℃再次搅拌反应混合物4h,然后通过添加碳酸氢钠水溶液(7.4%w/w,18.3kg)使之淬灭,同时内部温度保持在-10℃以下。加入碳酸氢钠固体(1.35kg)将pH调为~7.5。在减压下(温度在40℃以下)去除溶剂。残留物分配在乙酸乙酯(18kg)和水(9.2kg)之间。分离各层,水层用乙酸乙酯(2x9kg)萃取。合并的有机层用盐水(2x9kg)洗涤,在40℃以下在减压下去除溶剂,直到冷凝几乎停止。加入无水乙醇(9kg)并浓缩,得到标题化合物的粗品(2.5kg,产率90%,HPLC纯度90.8%,HPLC-0001),为泡沫状固体。
实施例6制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其通过还原端基异构OMe和/或OH来完成。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇溶液:向配有温度计的30L玻璃反应器内加入粗(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(1.35kg),DCM(2.7kg)和乙腈(1.6kg),在充入氮气下,磁力搅拌混合物,直至所有的固体溶解。
三乙基硅烷溶液:在氮气下,将BF3·Et2O(1.16kg)加入到三乙基硅烷(1.27kg)、二氯甲烷(2.7kg)和乙腈(1.6kg)的冷(-25℃)溶液中,内部温度升至-14℃。
将(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇溶液以使温度保持在-22--25℃(3h)的速率加入到冷的三乙基硅烷溶液中。
在-25℃左右再搅拌反应混合物4h,然后通过添加碳酸氢钠水溶液(7.4%w/w,9.2kg)使之淬灭,同时内部温度保持在-10℃以下。加入碳酸氢钠固体(0.67kg)将pH调为~7.5。在减压下(温度在40℃以下)去除溶剂。残留物分配在乙酸乙酯(8.1kg)和水(4.6kg)之间。分离各层,水层用乙酸乙酯(2x9kg)萃取。合并的有机层用盐水(2x4.5kg)洗涤,在低于40℃且减压的条件下去除溶剂,直到冷凝几乎停止。加入无水乙醇(2x3.3kg)并浓缩,得到标题化合物的粗品(1,14kg,产率90%,HPLC纯度84.5%,HPLC-0001),为灰白色固体。
实施例7制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其通过去除端基异构OH或OMe来完成。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇溶液:向配有温度计的30L玻璃反应器内加入粗(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(1.15kg),DCM(2.3kg)和乙腈(1.4kg),在充入氮气下,磁力搅拌混合物,直至所有的固体溶解。冷却溶液至~-15℃。
三乙基硅烷溶液:在充入氮气下,将BF3·Et2O(1.2kg)加入到三乙基硅烷(1.08kg)、二氯甲烷(2.3kg)和乙腈(1.4kg)的冷(-20--15℃)的溶液中。
将冷(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇溶液以使温度保持在-20--15℃(~2-3h)的速率加入到冷的三乙基硅烷溶液中。
再搅拌反应混合物2-3h,然后通过添加碳酸氢钠水溶液(7.4%w/w,7.8kg)使之淬灭,搅拌反应混合物约15min。在减压下(2h,温度在40℃以下)去除溶剂。残留物分配在乙酸乙酯(6.9kg)和水(3.9kg)之间。分离各层,水层用乙酸乙酯(2×3.5kg)萃取。合并的有机层用盐水(2×3.8kg)洗涤,在减压下去除溶剂。加入无水乙醇(2.3kg)并浓缩,得到标题化合物的粗品(1kg,产率90%,HPLC-0001纯度90%),为黄色固体。
实施例8制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其中,使用近22kg的原料,通过还原端基Ome和/或OH来完成。除有明确说明,否则所有步骤均在氮气下进行。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇溶液:用20L的旋转蒸发仪,将粗(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(21.91kg,[19.44kg纯度校正])溶解在二氯甲烷(32L)和乙腈(31L)中。在35-42℃,溶剂混合物的几个成分实现溶解。在用于反应前,微浑浊液储存在桶内。
三乙基硅烷溶液:向低温反应器内加入三乙基硅烷(18.8kg),二氯甲烷(30L)和乙腈(30L),将1h冷却混合物至-22℃。加入三氯化硼乙醚(17.01kg),用二氯甲烷(1L)冲洗管道/给料箱。
还原:在-24℃经4h15min,将原料溶液(70L)加入到冷却的反应混合物中。用剩余的4L溶剂混合物(1:1)冲洗桶和给料箱。在-24℃下搅拌混合物3.5h,冷却到-29℃并搅拌过夜(12.5h)。冷却混合物至-39℃。经35min将混合物通过聚乙烯管道(15-20m)转入搅拌的630L反应器内的纯水(120L)和碳酸氢钠(19.2kg)的预冷(0℃)溶液中。用12L的二氯甲烷清洗低温反应器和管道,这些二氯甲烷也加入到混合物。pH为6-7(目标:7.5±0.5),因此加入碳酸氢钠(3.0kg)使得pH为7。在减压下浓缩混合物,去除大部分的有机溶剂。加入乙酸乙酯(127L)后再加入更多的水(68L),萃取混合物,亮黄色的水相用乙酸乙酯(66L)再次进行萃取。用盐水(60L)洗涤合并的有机萃取物。用盐水(60L)再次洗涤桔色的有机层,并分离各相。在减压下浓缩有机相,残留物用乙醇(82L)稀释,并在减压下浓缩。加入更多的乙醇(82L),去掉浓缩物(~49L),在制备中加入乙醇(70L)用于下步。基于干燥失重分析,溶液里有19.98kg产物,HPLC(HPLC-0001)纯度为89.4%。
实施例9制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,双(L-脯氨酸)复合物
本实施例描述了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,双(L-脯氨酸)复合物的制备,其通过在乙醇/水/正庚烷溶剂混合物中共结晶(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇和L-脯氨酸来完成。
向含有乙醇(95%,16kg)和L-脯氨酸(1.24kg)的玻璃反应器内加入粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2.5kg),所得混合物回流1h。同时保持温度在60℃以上,经40min加入正庚烷(8.5kg)。缓慢冷却混合物至25-20℃,并在此温度下搅拌10h。过滤混合物,用冷的(-5℃)乙醇(95%,2x2.5L)和正庚烷(2x5L)洗涤固体,之后在55-65℃和减压下干燥固体20h,得到白色固体(3.03kg,产率81%,HPLC-0001纯度99.4%)。
实施例10制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,双(L-脯氨酸)复合物
除有明确说明,否则所有步骤均在氮气下进行。向630L的反应器内加入上述实施例8中粗乙醇溶液(19.98kg在138.2kg的乙醇中)。在100℃和微减压下蒸馏约21L乙醇。加入水(7L)后,再加入L-脯氨酸(10.003kg),之后混合物在1h内被加热至回流(100℃)。回流混合物0.5h得到澄清溶液。夹套温度设定为80℃。庚烷(102L)在35min内加入到溶液中。混合物的沸点从78℃降为70℃,并且在加入过程中夹套温度升到90℃,以保持混合物回流。在实验室里取一部分溶液(550ml)以产生晶种。用25mg脯氨酸复合物接种样品溶液,得到浓的黄色悬浮液。在60min内冷却回流混合物到50℃,然后用种子悬浮液接种,形成悬浮液并冷却到20℃过夜。经4h过滤悬浮液。用30L的母液将固体洗出反应器。用乙醇/水(26L/1L和26L/1L)混合物洗涤固体2次,再用庚烷(2×41L)进一步洗涤固体。纯度为99.59%(HPLC-0001),在吸滤器/干燥器内,在60℃、减压和氮气流下干燥固体,得到了22.508kg灰白色固体。
实施例11制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶体
本实施例描述了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其通过(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇双(L-脯氨酸)复合物在甲醇/水溶剂混合物中的结晶来完成。
向丙烯桶内加入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(1.05kg)和甲醇(3.3kg)和水(1.05kg),搅拌混合物直到固体溶解。用滤膜(密理博Millipore,0.45μm)将溶液过滤到干净的玻璃反应器(20L)中。回流混合物30min,将1.5h加水(4.83kg),同时温度维持在50℃和65℃之间。缓慢冷却混合物至~20℃,再搅拌5h。过滤固体,用水浆化滤饼并过滤(3×2.1kg)。在减压下干燥滤饼24h,直到干燥失重不超过0.5%,得到白色固体(620g,产率88.3%,HPLC-0001纯度99.8%)。
实施例12制备(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述了(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其中使用1.02eq.的格氏试剂,并在-60--50℃及长孵育时间下进行镁-碘交换。
葡萄糖酸内酯溶液:向5L的玻璃反应器内加入(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(2.0kg)和正庚烷(2.14kg),在充入氮气下将混合物冷却至-30--20℃,历时30min。
芳基镁形成:向配有温度计、冷凝器和顶槽的10L玻璃反应器内加入无水THF(2.2kg)和1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘代苯(1.31kg)。搅拌混合物,充以氮气并冷却到-65℃。将iPrMgCl·LiCl(2.49kg,~1.3M,THF中)逐滴滴入溶液中,以使温度维持在–50℃以下(~45min)。用帕克特方法新鲜滴定iPrMgCl-LiCl(Lin,H.-S.和L.A.Paquette,1994,Synthetic Communication24(17):2503-2506)。在–60-–50℃下再搅拌混合物85min。
芳基镁偶合:在-50℃以下,经40分钟将冷却的葡萄糖酸内酯溶液逐滴加入到芳基镁中。当添加完成后,缓慢升温混合物(1h),并在-15--10℃下搅拌5h。
在–15-0℃,用饱和的氯化铵水溶液(添加之前先充以氮气10分钟,7.3kg)对反应进行缓慢淬灭(~30h),混合物升温到15℃(~2.5h)并搅拌7h。加入去离子水(3.7kg),将各相分离。水相用乙酸乙酯(3×4.95kg)萃取,合并有机层,并用去离子水(6.1kg)和盐水(6.1kg)洗涤。
活性炭处理:在20℃用活性炭(0.46kg,CX-700获自Zhuxi Co.)处理乙酸乙酯层1h,再用滤纸过滤。用乙酸乙酯(0.65kg)洗涤滤饼。在减压(~35℃,16kPa)下去除溶剂,并加入甲醇(2×2.6kg),重浓缩混合物得到浅黄色油状物。
形成甲基缩酮:残留物溶解在甲醇(9.8kg)和四氢呋喃(3.8kg)中。在冷却到–10℃后,预冷(0℃)的浓盐酸溶液(0.34kg)逐滴加入到反应混合物中,同时温度维持在-10和0℃之间。混合物随后升温到20℃,搅拌18h。
通过加水(3kg)小心淬灭混合物,同时温度维持在15-20℃。混合物中加入正庚烷(4.2kg),搅拌30min,并去除有机层。用碳酸氢钠水性悬浮液(~0.65kg碳酸氢钠在3.1kg水中)小心中和水层至pH为~8。在减压下(38℃,15kPa)去除挥发性溶剂。用水(6kg)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×4.7kg)进行萃取。合并的有机层用去离子水(6kg)、盐水(6kg)和去离子水(6kg)洗涤,在旋转蒸发器内在35℃在真空(5kPa)下浓缩有机层,直至溶剂冷凝速率几乎停止。在下步制备中,向反应器中加入乙腈(0.9kg)并进行重浓缩(20-30℃,5kPa),直到溶剂冷凝速率几乎停止,再重复添加乙腈和重浓缩,得到粗产物,为浅黄色的玻璃状固体(1.35kg,产率:89.4%,HPLC-0001纯度86.6%)。该粗产物直接用于下一步中。
表1(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的反应条件的比较
实施例13制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,双(L-脯氨酸)复合物
本实施例描述(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,双(L-脯氨酸)复合物的制备,其通过(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇和L-脯氨酸在乙醇/水/正庚烷溶剂混合物中的共结晶来完成。
向含有乙醇(95%,7kg)和L-脯氨酸(0.54kg)的玻璃反应器内加入粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(1.09kg),混合物回流1h。维持温度在55-60℃的同时,经1.5h加入正庚烷(3.7kg)。在60-70℃搅拌混合物2h,并缓慢冷却至-5℃(12h内,~10℃/h),并在此温度下搅拌5h。过滤混合物,用冷的(-5℃)乙醇(95%,2x0.9kg)和正庚烷(2x1.5kg)洗涤固体,且在55-65℃和减压条件下干燥固体20h,得到白色固体(1.34kg,产率82%,HPLC-0001纯度98.2%)。
实施例14制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶体
本实施例描述了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其通过(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇双(L-脯氨酸)复合物在甲醇/水溶剂混合物中的结晶来完成。
向丙烯桶(25L)内加入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(1.3kg)的甲醇(3.6kg)的水(1.3kg),搅拌混合物直到固体溶解。用滤膜(Millipore,0.45μm)将溶液过滤到干净的玻璃反应器(50L)中。回流混合物30min,经1.0h加水(7.2kg),同时温度维持在50℃和65℃之间。经2h缓慢冷却混合物至~42℃。加入种晶(26g)在冷(-5℃)的甲醇/水(78mL,2.8/6.5(w/w))的混合物中的悬浮液,经12h持续缓慢冷却到-5℃。再搅拌悬浮液5h并过滤。用冷水浆化固体并过滤(0-5℃,3×2.6kg)。在减压下干燥滤饼24h,直到干燥失重不超过0.5%,得到白色固体(825g,产率92%,HPLC-0001纯度99.3%)。
实施例15制备4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚
本实施例描述4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚的制备,其中使用气态的氢溴酸。
制备(2-氯-5-碘苯)甲-1-醇
在氩气下,向配有温度计和机械搅拌器的250ml四颈烧瓶内加入NaBH4(4.26g,0.11mol)和THF(60ml)。搅拌下冷却到0-5℃后,经30分钟缓慢逐滴碘的THF溶液(12.7g I2在25mL THF中),且反应温度维持在10℃以下。添加完成后,经30min滴加2-氯-5-碘苯甲酸(15.0g,50mmol)的THF(20mL)溶液,反应温度维持在10℃以下。在20-25℃再搅拌3h,再加热反应混合物至回流16h,并用TLC(PE/EA=1:1,Rf=0.2)监测。冷却混合物至20-25℃,再倒入冰水中(100ml),用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)、盐水(100ml)洗涤,浓缩。用快速色谱(PE:EA=20:1作为洗脱液,200mL)纯化残留物,得到灰白色的固体。产量:10.0g(70%)MS ESI(m/z):269[M+1]+.
制备4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚
在氩气下,向配有温度计和机械搅拌器的100ml四颈烧瓶内加入(2-氯-5-碘苯基)甲醇(268.5mg,1mmol),无水ZnCl2(136.3mg,1mmol),二氯甲烷(5.0ml)和正庚烷(29ml)。在20-25℃搅拌10min后,向混合物中吹入HBr(气态)10min,并经30min滴加苯酚(197.6mg,2.1mmol)的无水二氯甲烷(3.0ml)溶液。再吹入HBr2h后,回流混合物3d。转化率为约65%。用冰水(50mL)淬灭混合物,用乙酸乙酯(2×30mL)萃取,用水(2×30mL)、盐水(30ml)洗涤,浓缩并用快速色谱(PE:EA=25:1作为洗脱液,200mL)纯化残留物,得到灰白色固体。产量:180mg(52%).1H NMR(CDCl3,400MHz):7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.03~7.09(m,3H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.76(s,1H),3.95(s,2H),3.82(s,2H).MS ESI(m/z):345[M+1]+.13C NMR(CDCl3,100MHz):154.1,141.4,139.5,136.6,134.2,131.2,130.9,130.1,115.5,91.67,38.07.
实施例16制备2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘代苯
本实施例描述了2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘代苯的制备,其通过4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚和4-甲基苯磺酸2-环丙氧基乙酯的偶合来完成。
在氮气下,在搅拌(120RPM)下,向500L的玻璃衬里反应器内加入丙酮(123kg)、4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚(19.37kg,0.056kmol),4-甲苯磺酸2-环丙氧基乙酯(15.85kg,0.062kmol),碳酸铯(18.31kg,0.0562kmol)粉末,碳酸钾(23.3kg,0.169kmol)粉末和TBAI(4.15kg,0.011kmol)。在40℃搅拌40-45h后,TLC(PE:EA=4:1,Rf=0.3)显示原料已被耗尽。冷却混合物至20-25℃。
用硅藻土(28kg)过滤反应混合物,滤饼用丙酮(2x31kg)洗涤。合并的滤液并转移到500L的玻璃衬里反应器中并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(175kg)中,用水洗涤(2×97kg)并浓缩,直到体积为约100L,并转至200L的玻璃衬里反应器内继续浓缩,得到约22.5kg的粗材料。
在搅拌(100RPM)下回流30min,粗材料溶解在甲醇/正庚烷(10:1,110kg)中直到其为澄清溶液。冷却混合物至5-10℃,加入一些晶种(20g)。在5-10℃再搅拌悬浮液5h。在0-5℃过滤混合物,并用预冷的甲醇/正庚烷(10:1,5℃,2x11kg)洗涤滤饼。滤饼在15-20℃干燥15h,得到灰白色到白色固体。产量:18.1kg,75%.熔点:31℃(DSC开始onset).1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.45~7.50(m,2H),7.09~7.12(m,3H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),4.11(t,J=5.2Hz,2H),3.99(s,2H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),3.40~3.44(m,1H),0.63~0.67(m,2H),0.49~0.54(m,1H).MS ESI(m/z):429[M+1]+.13C NMR(CDCl3,100MHz):δ157.5,141.5,139.5,136.6,134.2,131.2,130.8,129.9,114.9,91.66,69.00,67.13,53.72,38.08,5.63.
相似的方法可以用来制备下列化合物替换2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘代苯。
向配有内置温度计和冷凝器的250mL四颈烧瓶内加入苯甲醚(5.7g,52.0mmol)和二氯甲烷(17mL),冷却混合物到-3℃。经1h向上述溶液中加入氯化铝(III)(7.4g,55.0mmol),同时内部温度维持在5℃以下。当添加完成后,在0-5℃搅拌混合物30min,经1h逐滴加入2-氯-5-碘苯酰氯(15.0g,0.05mol)的二氯甲烷(15mL)溶液,同时内部温度维持在5℃以下。在0-5℃再搅拌混合物1h,并升温到10-15℃。逐滴加入PMHS(15.0g,0.25mol),同时内部温度维持在25℃以下。在25℃搅拌10h后,向上述混合物中添加额外的PMHS(9.0g,0.15mol)。在30℃再搅拌16h后,混合物被冷却到5-10℃,然后在搅拌下经1h缓慢逐滴冰水(100mL)。注意:在添加第一份水后会发生剧烈的放热。过滤混合物并用含有硅藻土(30g)的二氯甲烷(100mL)浆化滤饼。过滤混合物,用二氯甲烷(2×50mL)洗涤滤饼。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤。去除挥发物后,将残留物用纯乙醇(58mL)重结晶,得到12g的1-氯-4-碘-2-(4-甲氧苄基)苯,为白色固体(产率:67%,HPLC-0002:98.7%)。注意:通过进行1-氯-4-碘-2-(4-甲氧苄基)苯的二次重结晶可以提高纯度,HPLC纯度可以提高到99.5%,产率为75-80%。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.10~7.13(m,3H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.00(s,2H),3.82(s,3H).MS ESI(m/z):357[M+1]+.13C NMR(CDCl3,100MHz):δ158.3,141.5,139.5,136.6,134.2,131.2,130.6,129.9,114.1,91.71,55.29,38.09.
实施例18大规模制备4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚
向配有氢氧化钠酸气捕集器的500L玻璃衬里反应器内加入33%w/w的溴化氢(在乙酸中,120kg,4.8w/w)和2-(4-甲氧苄基)-1-氯-4-碘代苯(25.0kg,69.7mol)和溴化四(正丁基)铵(1.92kg,6.9mol),回流混合物10h。加入额外的溴化氢(在乙酸中,60kg,2.4w/w),再回流7h,用TLC(PE:EA=10:1,Rf=0.8)监测。一旦IPC显示反应完成,混合物即被冷却到60℃,并加入水(60.8kg)。为了水解任何的乙酸4-(2-氯-5-碘苄基)苯酯,回流混合物8-10h,并用TLC(PE:EA=10:1,Rf=0.8)或HPLC进行监测。混合物冷却到20-30℃。另一1000L的玻璃衬里反应器内加入水(560kg),并被冷却到0-5℃。500L反应器里的上述混合物经1h被慢慢转进1000L的反应器中。在10-20℃搅拌1h后,过滤混合物,并用水(175kg)和石油醚(50kg)浆化滤饼。在50-55℃干燥固体8h,得到21.1kg的产物,为灰白色固体。将固体加入到包含乙酸乙酯(9.6kg)和石油醚(19.1kg)的500L的玻璃衬里反应器内。在机械搅拌(100RPM)下回流30min后,经2h逐滴加入200L聚丙烯容器中的石油醚(81.4kg),在45-50℃再搅拌混合物1h,然后将混合物冷却到10-15℃,并再搅拌8h。过滤混合物,并用预冷(0-5℃)的PE/EA(20:1,2x22.6kg)洗涤滤饼,在真空干燥器中于50-55℃干燥8h,得到18.2kg(产率,76%,HPLC纯度,HPLC-0002:99.8%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.03~7.09(m,3H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.76(s,1H),3.95(s,2H),3.82(s,2H).MS ESI(m/z):345[M+1]+.13C NMR(CDCl3,100MHz):δ154.1,141.4,139.5,136.6,134.2,131.2,130.9,130.1,115.5,91.67,38.07.
实施例19制备(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮
本实施例描述了受保护的葡萄糖酸内酯的制备。
在氮气下,通过滴液漏斗将三甲基氯硅烷(36.4kg,337.2mol)以使温度不超过5℃的速率滴入搅拌的冷的(-5℃)葡萄糖酸内酯(10kg,56.2mol)和N-甲基吗啉(45.4kg,449.6mol)的93kgTHF(无水;KF<0.01%)溶液中。在添加完成后,反应混合物缓慢升温至20-25℃,并搅拌混合物过夜(17h)。
将混合物冷却到0-5℃,用130kg甲苯进行稀释,之后以使温度不超过10℃(2.7h)的速率小心加入300kg水。混合后,各相被分离,且用饱和的磷酸二氢钠水溶液(132kg)、水(45kg)和饱和盐水(45kg)洗涤有机相。在真空下(~1kPa)浓缩有机层,温度维持在35℃以下,得到目标产物(24.7kg,94.1产率,97.4%GC-0007,GCMS(m/z):466)。用卡尔·费休(Karl-Fisher)滴定法测得含水量~80ppm。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.14(dt,J=2.4,7.6Hz,1H),3.97(d,J=8.0Hz,1H),3.88(t,J=7.6,Hz,1H),3.80~3.72(m,2H),3.72(t,J=7.6,Hz,1H),0.17(s,9H),0.15(s,9H),0.13(s,9H),0.10(s,9H).
环己烷作为共沸干燥溶剂的替代程序。在氮气下,通过滴液漏斗以使温度不超过5℃的速率将三甲基氯硅烷(76mL,0.6mol)加入到搅拌的冷的(-5℃)葡萄糖酸内酯(17.8g,0.1mol)和N-甲基吗啉(88mL,0.8mol)的180mLTHF(无水;KF<0.01%)溶液中。在添加完成后,反应混合物缓慢升温至20-25℃,并搅拌混合物过夜(17h)。
用环己烷(270mL)稀释后,混合物被冷却到0-5℃,再以使温度不超过10℃的速率小心加入水(530mL)。混合后,将各相分离,用饱和的磷酸二氢钠水溶液(150mL),水(80mL),盐水(80mL)和去离子水(100×2mL)洗涤有机相。使用旋转蒸发器在真空下浓缩有机相,浴温维持在30℃以下,并将所得到的浅黄色油状物两次溶于100mL的环己烷中,重浓缩得到50g的标题化合物,为浅黄色油状物(产率:定量,GC纯度,GC-0007:92.4%)。
实施例20用庚烷制备(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮
除有明确说明,否则所有步骤均在氮气下进行。加有水的洗涤器与反应器的废气相连,并启动。将葡萄糖酸内酯(8.73kg)加入到630L反应器中,随后将THF(72L)和N-甲基吗啉(3L)加入到悬浮液中,并用THF(1L)清洗管道。经45min将混合物冷却到-5℃。将三甲基氯硅烷(23.52kg)加入给料箱,用加入到三氯甲基硅烷的部分THF(~2L)清洗管道。在-1--5℃,经23min,将混合物添加到葡萄糖酸内酯悬浮液中。用加到反应混合物中的剩余的THF(~2L)清洗给料箱,并且悬浮液经1.5h升温到19℃。在相同温度下进一步搅拌反应混合物18.5h。冷却悬浮液至-7℃,并加入庚烷(90-100℃石油醚馏分,132L)。经70min将水加入到混合物(放热)中,起始温度为-10℃,同时将温度维持在10℃以下。在20℃夹套温度下进一步搅拌混合物10min,并将各相分离。用水(37L)和盐水(31L)洗涤有机相。在45℃夹套温度和减压下,在反应器中浓缩有机相。油状物(22.108kg)用于下一步骤。
实施例21一锅制备(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备,其通过在单一反应容器中形成芳基镁试剂,并偶合到葡萄糖酸内酯来完成。
同时添加iPrMgCl·LiCl和(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮:向配有温度计、磁力搅拌器、冷凝器和加料漏斗的三颈烧瓶(500mL)里依次充入氮气,装入无水THF(80mL)和1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘代苯(43g,0.1mol)。在氮气气氛下混合物冷却到-60℃后,在氮气气氛下以使温度维持在-50℃以下的速率几乎同时加入iPrMgCl·LiCl(9g,13.05%THF中,0.1mol)和(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(65.4g,0.14mol)的正庚烷(100mL)溶液到上述溶液中。在添加完成后,混合物被缓慢升温至–15-–10℃,并搅拌6.5h。在-10℃,用饱和的氯化铵水溶液(240g)缓慢淬灭反应,并升温到15℃。分离上层有机层。加入去离子水(120g),用乙酸乙酯(3×162g)萃取水相。合并有机层,并用去离子水(200g)和盐水(200g)洗涤。在真空和35℃下浓缩有机层,得到油状物。残留物溶解在甲醇(321.2g)和四氢呋喃(125g)中。当冷却到–10℃后,将浓盐酸(11g)逐滴加入到反应混合物中,同时温度维持在-10℃和0℃之间。然后将混合物升温到20℃并搅拌16h。通过加入纯水(100g)缓慢淬灭反应。用饱和的碳酸氢钠溶液小心淬灭混合物,至pH弱碱性约为8。在10℃和30℃之间以及减压下,去除挥发的有机物质。用纯水(200g)稀释残留物,用乙酸乙酯(3×180g)萃取。合并的有机层用去离子水(200g)、饱和盐水(200g)和去离子水(200g)进行洗涤。浓缩有机层,得到粗的目标化合物(46.7g,产率:94%,HPLC-0001纯度:91%),为浅黄色的玻璃状固体。
向1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘代苯和(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮混合物中添加iPrMgCl·LiCl:向配有温度计和磁力搅拌器的三颈烧瓶(100mL)内充入氮气,并加入无水THF(8mL)和1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘代苯(4.3g,0.01mol)。在氮气气氛下冷却混合物至-60℃后,加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(6.56g,0.014mol)的正庚烷(10mL)溶液。在氮气气氛下,向上述混合物中以使温度维持在-50℃以下的速率逐滴加入iPrMgCl·LiCl(7.54g,13.05%在THF中,0.95mol)。当添加完成后,将混合物缓慢升温至–15-–10℃并搅拌4h。在-10℃,用饱和的氯化铵水溶液(24g)缓慢淬灭反应,并升温到15℃。分离上层有机层。加入去离子水(12g),水相用乙酸乙酯(3×16g)萃取。合并有机层,用去离子水(20g)和盐水(20g)洗涤。在真空,35℃下浓缩有机层得到油状物。将残留物溶解在甲醇(32g)和四氢呋喃(13g)中。冷却到-10℃后,将浓盐酸(1.1g)逐滴加入到反应混合物中,同时温度维持在-10和0℃之间。然后将混合物升温至20℃并搅拌16h。通过加入纯水(10g)缓慢淬灭反应。用饱和的碳酸氢钠水溶液小心淬灭混合物至pH为弱碱性(pH为约8)。在10-30℃,减压下去除挥发性有机物质。用纯水(20g)稀释残留物,并用乙酸乙酯(3×18g)萃取。合并的有机层用去离子水(20g)、饱和盐水(20g)和去离子水(20g)进行洗涤。浓缩有机层,得到粗目标化合物(4.1g,产率:84%,HPLC-0001纯度74%),为浅黄色玻璃状固体。
实施例22制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述通过格氏反应制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
制备2-氯-5-碘苯甲酰氯
向配有温度计和磁力搅拌器(在150RPM下运行)的1L四颈烧瓶内加入2-氯-5-碘苯甲酰氯(14.1g,0.05mol),DCM(70.5mL)和草酰氯(5.5mL,0.06mol)。搅拌10min后,将混合物冷却到10-15℃,然后经10min用注射器以0.1mL和0.05mL两团加入DMF(0.15mL,1.92mmol),同时反应温度维持在20℃以下。添加完成后,将混合物升温至25℃并搅拌16h。浓缩混合物,并在30℃在真空下干燥残留物5h,得到15g的产品,为白色固体。产率:100%。LCMS-0013:99%纯度。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.33(d,J=2.4Hz,1H),7.81~7.84(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H).
制备1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯
向配有内置温度计和冷凝器的250mL四颈烧瓶内加入苯乙醚(6.4g,52.5mmol)和二氯甲烷(19.2mL),混合物被冷却到-5℃。经1h加入氯化铝(III)(7.4g,55.0mmol),同时内部温度维持在0℃以下。当添加完成后,在0-5℃搅拌混合物30min,经1h逐滴加入2-氯-5-碘苯酰氯(15.0g,50mmol)的二氯甲烷(21mL)溶液,同时内部温度维持在5℃以下。在0-5℃再搅拌混合物1h,然后升温到10-15℃。逐滴加入聚甲基氢硅氧烷(PMHS)(15.0g,0.25mol),同时内部温度维持在25℃以下。在25℃搅拌10h后,向上述混合物中添加额外的PMHS(9.0g,0.15mol)。在30℃再搅拌16h后,混合物冷却到5-10℃,然后在搅拌下经1h缓慢逐滴加入冰水(50mL)。过滤混合物,用含有硅藻土(20g)的二氯甲烷(100mL)浆化滤饼。过滤混合物,并用二氯甲烷(2x50mL)洗涤滤饼。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤。去除挥发物后,将残留物溶解在纯乙醇(45mL)中,机械搅拌(100RPM)下回流,并冷却到0℃。在0-5℃再搅拌16h后,过滤混合物,用预冷(0-5℃)的乙醇(2x5mL)洗涤滤饼,在40℃真空干燥12h,得到14.2g1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯,为白色固体。产率,67%,HPLC纯度,HPLC-0002:99.5%。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.21~7.29(m,3H),7.11(d,J=8.8Hz,2H,),6.85(d,J=8.8Hz,2H,),3.99~4.07(m,4H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).
制备(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
芳基镁形成:向配有温度计和夹套加料漏斗的三颈圆底烧瓶内加入1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯(7.45g,20mmol)和THF(15mL)的溶液,磁力搅拌混合物并保持在氩气气氛下。在–5-0℃,经30min逐滴加入iPrMgCl·LiCl(17.7mL,1.3M在THF中,23mmol)到溶液中。在–5-0℃,再搅拌混合物1.5h。
葡萄糖酸内酯溶液:向100mL的圆底烧瓶内加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢吡喃-2-酮(12.1g,26mmol)和正庚烷(18.5mL),并在氩气下冷却混合物到–5℃。逐滴加入iPrMgCl·LiCl(0.8mL,1.3M在THF中,1mmol),并在–5-0℃搅拌混合物30min。在–5-0℃,经30min将冷的葡萄糖酸内酯溶液逐滴加入到芳基镁中。当添加完成后,在–5℃下搅拌混合物2h。将预冷(0℃)的甲醇(35mL)中的浓盐酸(6.7mL,80mmol)逐滴加入到反应混合物中,同时温度维持在0℃以下。将混合物升温至15-20℃,再搅拌16h。用饱和的碳酸氢钠水溶液(~20mL)小心淬灭混合物至pH弱碱性,混合物用乙酸乙酯(2×80mL)进行萃取。合并的有机层用去离子水(100mL),盐水(100mL)洗涤,硫酸钠干燥。过滤且在真空下浓缩,得到7.87g的产物,为浅黄色玻璃状固体。产率:~90%.纯度(LCMS-0013)3.0min,80%(UV);MS ESI(m/z)439[M+1]+,计算值438.
制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
在氩气下,(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(7.87g,粗品,~17.9mmol)在二氯甲烷(59mL)和乙腈(59mL)的溶液冷却到-30℃。将三乙基硅烷(11.5mL,71.6mmole)加入到反应溶液中,再加入三氟化硼醚化物(6.8mL,53.7mmole),使得温度不能超过-10℃。当添加完成后,再搅拌反应溶液1.5h,之后用5%的碳酸氢钠进行淬灭,直到pH达到7.5。分离有机相,水相用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×80mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩样品,得到6.8g的标题化合物,为苍白色固体,不用进行纯化用于下一步骤。产率:93%.纯度(LCMS-0013)2.9min,82%(UV);MS ESI(m/z)409[M+1]+,计算值408。
制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,双(L-脯氨酸)共晶体
500mL四颈烧瓶内加入上述粗品(6.8g,纯度82%),再加入L-脯氨酸(3.8g,33.2mmol)、乙醇(57.4mL)和水(3.8mL)。在快速机械搅拌下将混合物加热至回流30min。经30min将正己烷(102mL)逐滴加入到上述溶液中。当添加完成后,反应被缓慢冷却到室温,并再搅拌16h。过滤混合物,用冷的95%的乙醇/水(0℃,2×3.4mL)和正己烷(2×13.6mL)洗涤滤饼,在65℃真空下进行干燥,得到所需产物,为白色固体(4.5g)。在机械搅拌下于75℃粗品(4.5g)溶解于乙醇/水(95%,22.5mL)。在快速机械搅拌下将混合物加热至回流30min。经30min将正己烷(45mL)逐滴加入到上述溶液中。在添加完成后,反应被缓慢冷却到室温,并再搅拌16h。过滤混合物,用正己烷(2×9mL)洗涤滤饼,在65℃真空下进行干燥,得到3.8g所需产物,为白色固体。纯度(HPLC-0001)99.0%(UV)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.34~7.25(m,3H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),4.06~3.95(m,6H),3.88~3.85(m,1H),3.72~3.68(m,1H),3.47~3.37(m,5H),3.32~3.20(m,3H),2.33~2.26(m,2H),2.16~2.08(m,2H),2.01~1.95(m,4H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);MS ESI(m/z):409[M+1]+.
制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(纯)
向配有温度计、冷凝器和加料漏斗的三颈圆底烧瓶内加入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,双(L-脯氨酸)复合物(3.8g,5.96mmol)和甲醇(15.2mL)。磁力搅拌(100RPM)下回流20min后,经40min逐滴加入水(76mL)。添加完成后,冷却混合物到20-25℃,再搅拌16h。过滤混合物,用水(2×7.6mL)洗涤滤饼,在45-50℃真空下干燥12h,得到2.3g产物,为白色固体。产率:94%.纯度(HPLC-0001),99.3%(UV);1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.34~7.25(m,3H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),4.06~3.95(m,4H),3.88~3.85(m,1H),3.69~3.65(m,1H),3.47~3.37(m,3H),3.27(m,1H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);MS ESI(m/z):409[M+1]+.
实施例23制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;双(L-脯氨酸)共晶体
本实施例描述了通过格氏反应制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;L-脯氨酸;L-脯氨酸。
制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
葡萄糖酸内酯溶液:向100mL的烧瓶内加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(6.54g)和正庚烷(10.2mL),并在充入氩气下搅拌10min。混合物在氮气气氛下被冷却到-20℃--30℃。将溶液加入到合适的冷的加料漏斗中,为加入到芳基镁中作准备。
芳基镁形成:向配有温度计、机械搅拌器、冷凝器和加料漏斗的100mL四颈烧瓶内充入氮气,并加入无水THF(7mL)和1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯(3.73g,10mmol)。在室温搅拌并充入氮气30min后,在氮气气氛下混合物被冷却到-20℃。在氮气气氛下,30min内,通过合适的加料漏斗以使温度维持在-20℃和-10℃之间的速率向溶液中加入iPrMgCl·LiCl(奥德里奇Aldrich,滴定浓度12.9%wt/wt,9.58g)(取决于该试剂滴定度,1.2eq.)。在-20℃到-10℃再搅拌混合物10min。通过用饱和的氯化铵水溶液淬灭等份样品,用乙酸乙酯萃取等份样品并用HPLC-0001分析来监测原料到芳基镁的转化。
芳基镁偶合得到端基异构半缩酮:经40min将冷(-15℃)加料漏斗内的冷葡萄糖酸内酯溶液以使温度维持在-20℃和-10℃之间的速率逐滴加入到芳基镁溶液中。添加完成后,在-20--10℃,搅拌混合物5h。
在-15℃—0℃,经20min通过加料漏斗用充以氮气(10min)的饱和氯化铵水溶液(30g)缓慢淬灭反应。经2.5h混合物升温到10-15℃,并搅拌10h。分离上层有机层。向水层中加入去离子水(10g)。水相用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。合并有机层,并用去离子水(20mL)和盐水(16.7%w/w,20g)洗涤。在20℃,用活性炭(1.32g,基于期望产品的重量的30%w/w,CX-700获自Zhuxi Co.)处理乙酸乙酯层1h,再用滤纸过滤。在35℃真空下(0.01Mpa)浓缩有机层,直到溶剂冷凝速率几乎停止。加入甲醇(10mL),在35℃真空下(0.01MPa)重浓缩混合物,直到溶剂冷凝速率几乎停止。
从半缩酮形成缩酮:在机械搅拌(240RPM)下,残留物溶解在甲醇(34mL)和四氢呋喃(17mL)中。经40min将上述混合物冷却到-10℃。向反应混合物中逐滴加入预冷(0℃)的浓盐酸(1.0mL)溶液,同时温度维持在-10和0℃之间。然后混合物升温至10-15℃,并搅拌18h。
通过加入纯水(25mL)缓慢淬灭反应,同时温度维持在20℃以下。向混合物中加入正庚烷(15mL)。搅拌30min(240RPM)并放置15min后,将下层水层转入烧瓶内。上层有机层转入到另一个合适的分液漏斗中,用水-甲醇(1:1,10mL)进行萃取。合并水层,并用水性碳酸氢钠悬浮液(20g)小心淬灭至pH弱碱性(pH为约7.5-8)。在减压(0.01MPa),外部温度30℃下,去除挥发性有机物质。残留物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用去离子水(40mL)、饱和盐水(40mL)和去离子水(40mL)洗涤。用硫酸钠(15g)干燥有机层。用滤纸过滤悬浮液,滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤。在30℃,真空下(0.01MPa)在旋转蒸发器内浓缩有机层,直至溶剂冷凝速率几乎停止。浓缩有机层(20-30℃,0.01MPa),得到粗品(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇6(3.56g,产率:81.1%,HPLC-0001纯度:77.1%),为浅黄色玻璃状固体。粗品直接用于下一步骤。
制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
在室温下,向配有磁力搅拌器且在氩气气氛下的100mL三颈烧瓶内相继加入二氯甲烷(7.0mL)、乙腈(7.0mL)和三乙基硅烷(5.09mL,31.9mmol)。将上述混合物冷却到-20—-25℃,并一次加入BF3·Et2O(3.03mL,23.9mmol)。向另一个100mL烧瓶内加入粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(3.5g,7.97mmol)、二氯甲烷(7.0mL)和乙腈(7.0mL),在室温振荡所得混合物20min,直到得到澄清溶液。在氮气气氛下,将(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的二氯甲烷和乙腈溶液转入加料漏斗中,并经1h缓慢加入到BF3-Et2O和三乙基硅烷溶液中,同时内部温度维持在-15—-20℃。添加完成后,在-15—-20℃搅拌混合物。
用加料漏斗加入碳酸氢钠水溶液(7.4%w/w,25g)淬灭反应,同时内部温度维持在-5℃以下。加入额外的碳酸氢钠(1.7g)固体将pH调到~7.5。在40℃以下和减压条件下去除挥发性溶剂。冷却到室温以下后,残留物分配到乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)之间。分离有机层,水层用乙酸乙酯(2×15mL)萃取2次。合并的有机层用10%盐水(2×20mL)洗涤。在40℃以下和减压条件下浓缩合并的萃取物,直至冷凝几乎停止。在油泵(P=0.1mmHg)下干燥残留物,得到3.30g灰白色固体(产率100%,HPLC-0001纯度77.2%)。
制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;双(L-脯氨酸)共晶体
向100mL三颈烧瓶内加入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇粗品(3.2g,纯度77%),L-脯氨酸(1.8g,15.6mmol)和95%乙醇(25.6mL),并在高效磁力搅拌下回流混合物30min。经20min逐滴加入庚烷(16mL),并在添加完成后,以每小时10-15℃的冷却速率将反应缓慢冷却到10-15℃。在10-15℃再搅拌12h后,过滤反应物,并用预冷的95%的乙醇/水(-5-0℃,2×3.2mL)和正庚烷(2×6.4mL)洗涤滤饼,在50-55℃的真空下干燥8小时,得到灰白色固体。产率:3.0g(60%),纯度(HPLC-0001)10.0min,97.4%(UV)。
实施例24制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;双(L-脯氨酸)共晶体
本实施例描述了本实施例描述了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;L-脯氨酸;L-脯氨酸的制备。
制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇:
葡萄糖酸内酯溶液:向100mL的烧瓶内加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(6.54g)和正庚烷(10.2mL),并在充入氩气下搅拌10min。混合物在氮气气氛下被冷却到-30℃--20℃。将溶液加入到合适的冷加料漏斗中,为加入到芳基镁中作准备。
芳基镁形成:向配有温度计、机械搅拌器、冷凝器和加料漏斗的100mL四颈烧瓶内充入氮气,并加入无水THF(7mL)和1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯(3.73g,10mmol)。在室温搅拌并充入氮气30min后,在氮气气氛下混合物被冷却到-60℃。在氮气气氛下,经30min通过合适的加料漏斗将iPrMgCl·LiCl(Aldrich,滴定浓度12.9%wt/wt,7.58g)(滴定0.95eq.)以使温度维持在-50℃和-60℃之间的速率加入到溶液中。在-60—-50℃,再搅拌混合物10min。用饱和的氯化铵水溶液淬灭等份样品,用乙酸乙酯萃取等份样品并提供HPLC-0001分析以监测1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯到芳基镁的转化。
芳基镁偶合得到端基异构半缩酮:经40min将冷(-25℃)加料漏斗内的冷葡萄糖酸内酯溶液以使温度维持在-50℃和-60℃之间的速率逐滴加入到芳基镁溶液中。添加完成后,在-50—-60℃搅拌混合物5h。
在-15℃—0℃,经20min通过加料漏斗用充以氮气(10min)的饱和氯化铵水溶液(30g)缓慢淬灭反应。混合物经2.5h升温到10-15℃,并搅拌10h。分离上层有机层。向水层中加入去离子水(10g)。水相用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。合并有机层,用去离子水(20mL)和盐水(16.7%w/w,20g)洗涤。在20℃,用活性炭(1.32g,基于期望的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇重量的30%w/w,CX-700获自Zhuxi Co.)处理乙酸乙酯层1h,再用滤纸过滤。在35℃真空下(0.01Mpa)浓缩有机层,直到溶剂冷凝速率几乎停止。加入甲醇(10mL),在35℃真空下(0.01MPa)重浓缩混合物,直到溶剂冷凝速率几乎停止。
从半缩酮形成缩酮:在机械搅拌下(240RPM),残留物溶解在甲醇(34mL)和四氢呋喃(17mL)中。将40min上述混合物冷却到-10℃。向反应混合物中逐滴加入预冷(0℃)的浓盐酸溶液,同时温度维持在-10和0℃之间。然后混合物升温至10-15℃,并搅拌18h。
通过加入纯水(25mL)缓慢淬灭反应,同时温度维持在20℃以下。向混合物中加入正庚烷(15mL)。搅拌30min(240RPM)并放置15min后,将下层水层转入烧瓶内。上层有机层被转入到另一个合适的分液漏斗中,用水-甲醇(1:1,10mL)进行萃取。合并水层,用水性碳酸氢钠悬浮液(20g)小心淬灭至pH弱碱性(pH为约7.5-8)。在减压(0.01MPa)且外部温度30℃的条件下,去除挥发性有机物质。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取残留物。合并的有机层用去离子水(40mL)、饱和盐水(40mL)和去离子水(40mL)洗涤。用硫酸钠(15g)干燥有机层。用滤纸过滤悬浮液,滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤。在30℃,真空下(0.01MPa)在旋转蒸发器内浓缩有机层,直至溶剂冷凝速率几乎停止。浓缩有机层(20-30℃,0.01MPa),得到粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(3.65g,产率:83.1%,HPLC-0001纯度:90.4%),为浅黄色玻璃状固体。该粗品直接用于下一步骤。
表2(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的反应条件的比较
制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇:
在室温下,向配有磁力搅拌器且在氩气气氛下的100mL三颈烧瓶内相继加入二氯甲烷(7.0mL)、乙腈(7.0mL)和三乙基硅烷(5.09mL,31.9mmol)。将上述混合物冷却到-20—-25℃,并一次加入BF3·Et2O(3.03mL,23.9mmol)。向另一个100mL烧瓶内加入粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(3.5g,7.97mmol)、二氯甲烷(7.0mL)和乙腈(7.0mL),在室温振荡所得混合物20min,直到得到澄清溶液。在氮气气氛下,将(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇在二氯甲烷和乙腈中的溶液转入加料漏斗中,并经1h缓慢加入到BF3-Et2O和三乙基硅烷,同时内部温度维持在-15—-20℃。添加完成后,在-15—-20℃搅拌混合物。
通过用加料漏斗加入碳酸氢钠水溶液(7.4%w/w,25g)淬灭反应,同时内部温度维持在-5℃以下。加入额外的固体碳酸氢钠(1.7g)将pH调到~7.5。在40℃以下和减压条件下去除挥发性溶剂。冷却到室温以下后,残留物分配在乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)之间。分离有机层,水层用乙酸乙酯(2x15mL)萃取2次。合并的有机层用10%盐水(2×20mL)洗涤。在40℃以下和减压条件下浓缩合并的萃取物,直至冷凝速率放慢且蒸馏几乎停止(不起泡)。在油泵(P=0.1mmHg)下干燥残留物,得到3.25g灰白色固体(99.7%产率,HPLC-0001纯度89.3%)。
制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇;双(L-脯氨酸)共晶体
向100mL三颈烧瓶内加入(3S,6S,2R,4R,5R)-6-{4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基}-2-(羟甲基)-2H-3,4,5,6-四氢吡喃-3,4,5-三醇粗品(3.2g,纯度89.3%),L-脯氨酸(1.8g,15.6mmol),95%乙醇(25.6mL),并在高效磁力搅拌下回流混合物30min。经20min逐滴加入庚烷(16mL)至其中,并在添加完成后,以每小时10-15℃的冷却速率将反应缓慢冷却到10-15℃。在10-15℃再搅拌12h后,过滤反应物,并用预冷的95%的乙醇/水(-5-0℃,2×3.2mL)和正庚烷(2×6.4mL)洗涤滤饼,在50-55℃真空下干燥8小时,得到灰白色固体。产率:3.6g(72%)。纯度(HPLC-0001)10.0min,98.6%(UV)。
实施例25制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-环丙基苯甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
本实施例描述通过替代方法制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-环丙基苯甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
方法A:Mg和DIBAL-H格氏试剂
在氩气下,向通过真空下加热干燥试剂级无水氯化锂(150℃,0.5mmHg,12h)制备,并在使用前立即火焰干燥(JOC1999,64,3322-3327)的活化氯化锂,93mg,2.2mmol,和镁(57mg,2.4mmol)中加入4-溴-1-氯-2-(4-环丙基苄基)苯(644mg,2.0mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)的溶液。将混合物升温到40℃,并加入二异丁基氢化铝(0.02mL,1M)。在40℃搅拌混合物2.5h。过滤得到的黑色悬浮液。20℃,向正庚烷(2.0mL)中的(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(606mg,1.3mmol)中逐滴加入一半的该芳基镁。添加完成后,在20℃搅拌混合物3h。在室温下向反应混合物中逐滴加入预冷(0℃)的浓盐酸(0.38mL,4mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液,并再搅拌混合物16h。用饱和的碳酸氢钠水溶液(~4mL)小心淬灭混合物至pH弱碱性,混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层,用去离子水(10mL),盐水(10mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,真空下浓缩,得到259mg产物,为浅黄色玻璃状固体。产率:~60%。
方法B:iPrMgCl·LiCl格氏试剂
芳基镁形成:向烧瓶中加入1-氯-2-(4-环丙基苄基)-4-碘代苯(0.736g,2mmol)和THF(3mL),磁力搅拌混合物并保持在氩气气氛下。在0℃下,经10min向溶液中逐滴加入iPrMgCl·LiCl(2mL,1.3M在THF中,2.6mmol)。在0℃再搅拌混合物2h。
葡萄糖酸内酯溶液:向烧瓶内加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(1.31g,2.8mmol)和正庚烷(3mL),并将混合物冷却至0℃。在-5℃和0℃之间,经30min将冷葡萄糖酸内酯溶液逐滴加入到芳基镁中。添加完成后,在0℃搅拌混合物3h。向反应混合物中逐滴加入预冷(0℃)的浓盐酸(0.67mL,8mmol)在甲醇(3.5mL)中的溶液,同时温度维持在0℃以下。将混合物升温至15-20℃,再搅拌16h。用饱和的碳酸氢钠水溶液(~4mL)小心淬灭混合物至pH弱碱性,并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取混合物。合并的有机层用去离子水(10mL),盐水(10mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,真空下浓缩,得到478mg产物,为浅黄色玻璃状固体。产率:~55%。
缩酮还原
根据专利WO2010/022313中描述的步骤实施用三氟化硼乙醚和三乙基硅烷还原从而得到粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-环丙基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,以及和L-脯氨酸共结晶从而得到(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-环丙基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇双(L-脯氨酸)复合物。
尽管为了清楚理解的目的,已经通过附图和实施例相当详细描述了前述发明,但是本领域技术人员将理解,可以在所附权利要求的范围进行一些改变和修改。另外,本文提供的各参考文献都通过引用整体并入本文,程度与各参考文献单独通过引用并入相同。当本申请与本文所提供的参考文献存在冲突时,应以本申请为准。
Claims (50)
1.一种制备式I化合物的方法:
所述方法包括:
(a)形成包含式II化合物、烷基镁复合物和第一有机溶剂的第一反应混合物,从而得到中间体化合物;
所述烷基镁复合物选自下组:C1-C4烷基氯化镁、C1-C4烷基溴化镁、二(C1-C4烷基)镁、C3-C7环烷基氯化镁、C3-C7环烷基溴化镁和二(C3-C7环烷基)镁;
其中,所述烷基镁复合物与所述式II化合物的比例小于或等于1.0(摩尔/摩尔),和
其中,所述第一反应混合物的温度为低于约-50℃,
和(b)形成包含所述中间体、第二有机溶剂和式III化合物的第二反应混合物:
从而制备式I化合物,
其中,
X是溴或碘;
Y选自下组:CHRc、C(=O)、O和S;
Z选自下组:CH2ORa、ORa、SRa和S(O)m-Ra;
R1是氯,
各个R2和R3独立地选自下组:氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、-CH2ORa、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环氧烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基;
其中,R2和R3中至少一个选自下组:氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基;
其中,R2和R3中至少一个选自下组:C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基;
R4选自下组:H和OR4a,其中R4a选自下组:H和C1-C3烷基;
或者,R2和R4与其各自连接的原子组合形成5到6元环烷基或杂环烷基;
R5选自下组:H和-CH2ORa,
或者,R4和R5与其各自连接的原子组合形成5到6元杂环烷基;
各Ra独立地选自下组:H、C1-C3烷基和Rb;
Rb是保护基团;
Rc选自下组:H、OH和C1-C3烷氧基;
或者,Rc与或者R4或者R5结合成键;
环C是芳基或杂芳基;
环D不存在或为杂芳基;
下标m是1-2的整数;
下标n是1-4的整数;
其中,所述烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基基团或者它们的部分任选地部分或者完全氟化,和
一个或多个氢原子任选地可以被氘代。
2.如权利要求1所述的方法,制备式Ia化合物:
所述方法包括:
(a)形成包含式IIa化合物的第一反应混合物:
从而获得中间体化合物;和
(b)形成包含式IIIa化合物的第二反应混合物:
从而制备式Ia化合物,
其中,
R2选自下组:氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基,和
R4选自下组:H、OH和C1-C3烷氧基。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法,其特征在于,
R2是H;
R3选自下组:C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基;和
R4选自下组:H、OH和C1-C3烷氧基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其特征在于,R3选自下组:C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其特征在于,R3选自下组:乙氧基、环丙基和2-环丙氧基乙氧基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法,其特征在于,R4是OH。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法,其特征在于,
R2是H;
R3选自下组:乙氧基、环丙基和2-环丙氧基乙氧基;和
R4是OH。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法,其特征在于,步骤(a)中所述烷基镁复合物与所述式II化合物的比例为从约0.95到1.0(摩尔/摩尔)。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法,其特征在于,所述第一反应混合物还包括选自下组的促进剂:LiCl、ZnCl2、二异丁基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三甲基氯硅烷和2,2'-氧代二(N,N-二甲基乙胺)。
10.如权利要求9所述的方法,其特征在于,所述第一反应混合物还包括LiCl。
11.如权利要求9-10中任一项所述的方法,其特征在于,所述促进剂与所述烷基镁复合物的比例为约1.0(摩尔/摩尔)。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法,其特征在于,所述第一反应混合物的温度为约-60至约-50℃。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法,其特征在于,所述第二反应混合物还包括额外的烷基镁复合物。
14.如权利要求13所述的方法,其特征在于,所述第二反应混合物中额外的烷基镁复合物与所述式II化合物的比例为约0.01至约0.1(摩尔/摩尔)。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法,其特征在于,所述第二反应混合物的温度为约-60至约25℃。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法,其特征在于,所述第二反应混合物的温度为约-60至约-10℃。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法,其特征在于,所述式I化合物具有如下结构:
所述方法包括:
(a)形成第一反应混合物以得到中间体,所述第一反应混合物包含具有如下结构的式II化合物、异丙基氯化镁、氯化锂、四氢呋喃和庚烷,
其中,所述异丙基氯化镁与所述式II化合物的比例为约0.95至1.0(摩尔/摩尔),所述异丙基氯化镁与所述氯化锂的比例为约1.0(摩尔/摩尔),其中,所述第一反应混合物的温度为低于约-50℃;和
(b)形成包含所述中间体、第二有机溶剂和具有如下结构的式III化合物的第二反应混合物:
从而制备式I化合物。
18.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述第二反应混合物还包括额外的异丙基氯化镁和氯化锂,其中所述额外的异丙基氯化镁与所述式II化合物的比例为约0.01至约0.1(摩尔/摩尔),并且所述额外的异丙基氯化镁与额外的氯化锂的比例为1.0(摩尔/摩尔)。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法,其特征在于,所述第一和第二反应混合物在相同的反应容器中形成。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法,所述方法还包括:
(c)形成包含C1-C3烷基羟基、强酸和其中R4是OH和各Ra是Rb的式I化合物的第三反应混合物,从而形成其中R4是C1-C3烷氧基,和各Ra独立选自H和Rb的式I所示化合物。
21.如权利要求20所述的方法,其特征在于,式I化合物的各Rb是酸不稳定的保护基团,从而去除酸不稳定的保护基团并且形成式I化合物使得各Ra是H。
22.如权利要求20-21中任一项所述的方法,其特征在于,所述第三反应混合物的温度为约-10至约25℃。
23.如权利要求20-22中任一项所述的方法,其特征在于,所述第三反应混合物的温度为约0℃。
24.如权利要求20-23中任一项所述的方法,其特征在于,
R2是H;和
R3选自下组:C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基。
25.如权利要求20-24中任一项所述的方法,其特征在于,
R2是H;
R3选自下组:乙氧基、环丙基和2-环丙氧基乙氧基;和
R4是OMe。
26.如权利要求20-25中任一项所述的方法,其特征在于,式Ia化合物具有如下结构:
27.如权利要求20-26中任一项所述的方法,所述方法还包括:
(d)形成包含还原剂和式Ia化合物的第四反应混合物,其中R4是C1-C3烷氧基,和其中所述反应混合物基本上不包含镁,从而制备R4是H的式Ia化合物。
28.如权利要求27所述的方法,其特征在于,所述第四反应混合物的温度为约-40至约-10℃。
29.如权利要求27-28中任一项所述的方法,其特征在于,所述第四反应混合物的温度为约-25至-22℃。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法,其特征在于,
R2是H;
R3选自下组:C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基;和
各Ra是H。
31.如权利要求27-30中任一项所述的方法,其特征在于,
R2是H;
R3选自下组:乙氧基、环丙基和2-环丙氧基乙氧基;和
各Ra是H。
32.如权利要求27-31中任一项所述的方法,其特征在于,所述式Ia化合物具有如下结构:
33.一种制备式IIa化合物的方法,
所述方法包括在适合制备式IIa化合物的条件下形成第一反应混合物,所述第一反应混合物包含式IV化合物:
和式V化合物:
其中,
R1选自下组:氢、卤素、羟基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基;
R2和R3各自独立地选自下组:氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基;
R3a是OH;
R6选自下组:OH和Br;
X是溴或碘,
其中所述烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基基团或它们的部分可以任选地部分或完全氟化,和
一个或多个氢原子可以任选地被氘代。
34.如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述第一反应混合物还包括路易斯酸。
35.如权利要求34所述的方法,其特征在于,所述路易斯酸选自下组:BF3·Et2O、BCl3、BBr3、B(C6F5)3、SnCl4、I2、FeCl3、FeBr3、TMSOTf-AgClO4、AgOTf、Cu(OTf)2、Bi(OTf)3、In(OTf)3、Zn(NTf2)2、AuCl3、HgCl2、HgSO4、Hg(OCOCF3)2、PdCl2、Pd(OAc)2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、三甲基硅多磷酸酯、AlCl3、AlBr3、AlI3、Al(OiPr)3、Al(OPh)3、TiCl4、TiCl2(OiPr)2、Ti(OiPr)4、PBr3、BeCl2、CdCl2、CeCl3、DyCl3、EuCl3、Eu(OTf)3、ErCl3、Er(OTf)3、GaCl3、GdCl3、Gd(OTf)3、HoCl3、LaCl3、La(OTf)3、LuCl3、Lu(OTf)3、Mg(ClO4)2、MgCl2、MgBr2、MgI2、NdCl3、Nd(OTf)3、PCl3、PBr3、PrCl3、Pr(OTf)3、PmCl3、Pm(OTf)3、Sc(OTf)3、SnCl4、SbCl5、SmCl3、Sm(OTf)3、Tf2O、TbCl3、Tb(OTf)3、TmCl3、Tm(OTf)3、YbCl3、Yb(OTf)3、ZrCl4和Cp2ZrCl2。
36.如权利要求34-35中任一项所述的方法,其特征在于,所述路易斯酸是ZnCl2。
37.如权利要求33-36中任一项所述的方法,其特征在于,
R1是氯;
R2是H;和
X是碘。
38.如权利要求33-37中任一项所述的方法,其特征在于,R3是羟基。
39.如权利要求33-38中任一项所述的方法,其特征在于,式IIa化合物具有如下结构:
40.如权利要求33-39中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法包括形成包括式IV化合物、式V化合物、气态氢溴酸和ZnCl2的第一反应混合物,以制备式IIa化合物,
其中,式IV化合物具有如下结构:
式V化合物具有如下结构:
式IIa化合物具有如下结构:
41.如权利要求33-40中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括形成具有如下结构的式IIa化合物和式VI化合物的第二反应混合物:
其中,
R3b选自下组:C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷基)C3-C4烯基和(C3-C6环烷基)C3-C4炔基,和
LG是离去基团,
从而提供式IIa化合物:
其中,
R3选自下组:C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、C1-C3羟基烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C3-C4烯氧基和(C3-C6环烷基)C3-C4炔氧基。
42.如权利要求41所述的方法,其特征在于,
R1是卤素;
R2是H;和
R3选自下组:C1-C3烷氧基和(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基。
43.如权利要求41-42中任一项所述的方法,其特征在于,
R1是氯;
R2是氢;和
R3选自下组:乙氧基和2-环丙氧基乙氧基。
44.如权利要求41-42中任一项所述的方法,其特征在于,
LG选自下组:氯化物、溴化物、碘化物、羟基、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯;和
R3选自下组:C1-C3烷基和(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基。
45.如权利要求41-42和43-44中任一项所述的方法,其特征在于,
LG选自下组:氯化物,溴化物,和甲苯磺酸酯;和
R3选自下组:乙基和2-环丙氧基乙基。
46.如权利要求41-45中任一项所述的方法,其特征在于,所述式VI化合物具有如下结构:
47.如权利要求41-46中任一项所述的方法,形成包括具有如下结构的式VI所示化合物:
和具有如下结构的式IIa化合物的第二反应混合物,
从而形成具有如下结构的式IIa化合物:
48.如权利要求1-32中任一项所述的方法,其特征在于,式IIa化合物通过权利要求33-47中任一项所述的方法制备。
49.一种组合物,包括量为组合物的至少95%的具有如下结构的式Ia化合物,
量小于组合物的约1%的具有如下结构的副产物A,
和量小于组合物的约3%的具有如下结构的副产物B:
其中所述组合物通过权利要求1所述的方法制备,和
其中,
R3选自下组:C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基,和
R4选自下组:H和OR4a,其中R4a选自下组:H和C1-C3烷基。
50.如权利要求49所述的组合物,包括量为组合物的至少95%的具有如下结构的式Ia化合物:
量小于组合物的约1%的具有如下结构的副产物A:
和量小于组合物的约3%的具有如下结构的副产物B:
其中所述组合物通过权利要求32所述的方法制备。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20151120 Address after: Massachusetts, USA Applicant after: THERACOS, INC Address before: Massachusetts, USA Applicant before: Theracos Inc. |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150204 |