TWI655181B - 羥基－苄基苯衍生物的製備 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了製備SGLT2抑制劑中間體的方法，包括晶體形式以及中間體的結晶方法。

Description

羥基-苄基苯衍生物的製備 相關申請的交叉引用
本申請要求於2013年10月12日提交的申請號為PCT/CN2013/001227的PCT申請的外國優先權，其全文被併入本文用以參考。
鈉-依賴(“活性”)葡萄糖協同轉運蛋白(sodium-dependent(“active”)glucose cotransporters)(SGLTs)，包括SGLT1(主要見於腸刷狀緣)和SGLT2(局限於腎近曲小管)，已被顯著地評估。特別地，已發現SGLT2是腎臟再吸收葡萄糖的主因。如今，對腎臟SGLT進行抑制被認為是通過升高尿液中排出葡萄糖的量來治療高血糖的有用方法(Arakawa K,et al.,Br J Pharmacol 132：578-86,2001；Oku A,et al.,Diabetes 48：1794-1800,1999)。最近發現的在家族性腎性糖尿(一種以不會出現一般腎功能不全或其他疾病特徵、但是正常血糖水準下會以尿糖排泄(urinary glucose excretion)為特徵的顯然的良性綜合症(benign syndrome))中SGLT2發生的基因突變，進一步支援了這種潛在的治療方法(Santer R,et al.,J Am Soc Nephrol 14：2873-82,2003)。因此，抑制SGLT的化合物，特別是SGLT2，可用作抗糖尿病藥物的有希望的候選(reviewed in Washburn WN,Expert Opin Ther Patents 19：1485-99,2009)。此外，由於癌細胞表現出了與正常的細胞相比具 有增加的葡萄糖攝取，因此SGLT抑制已被提議作為一個通過饑餓癌細胞(starving cancer cells)來治療癌症的方法。例如，研究表明SGLT2對肺癌轉移病灶中的葡萄糖攝取產生了作用(Ishikawa N,et al.,Jpn J Cancer Res 92：874-9,2001)。因此，SGLT2抑制劑也可以用作抗癌劑。
除藥理活性之外，在藥物成功研發方面的進一步考慮的是與活性物質本身的物理性質相關聯的參數。其中一些參數是各種環境條件下活性物質的穩定性、藥物製劑過程中活性物質的穩定性、以及在最終藥物組合物中活性物質的穩定性。為了提供必要的穩定性，藥物中的藥用活性物質應盡可能純淨，這會導致其在各種環境條件下的長期存儲的穩定性。
根據本發明製備的化合物已預先根據下列文獻描述的方法製備WO2001/027128、US2004/0230045、US2005/0124555、US2006/0122126、US2007/0238866、US2007/0275907、US2008/0242596、US2008/0132563、US2008/0318874、WO2008/034859、US2009/0030006、US2009/0030198、US2009/0118201、US2009/0156516、US2010/0056618、US2010/0063141以及WO2010/147430。已預先採用不同的方法製備出的由本發明的方法製備的其他化合物可以在WO2005/003196中找到。
在一些實施例中，本發明提供式I的化合物的製備方法：
該方法包括形成包括具有式II的化合物的反應混合物：
所述反應混合物還包括矽烷還原劑、催化劑和溶劑。將反應混合物置於適合於製備式I的化合物的條件下。
自由基X可以是溴或碘。自由基R1可以是氫、鹵素、C1-C3烷基、C2-C4烯烴、C2-C4炔烴、C3-C6環烷基、和-CN。R2和R3可以各自獨立為氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羥基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH、和-C(O)O-C1-C3烷基。至少一個R3可以是C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基。
式I中的R4可以各自獨立為氫、鹵素、-OR4a、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羥基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷 基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH、和-C(O)O-C1-C3烷基，其中R4a可以是氫或甲矽烷基。式I中的至少一個R4可以是-OR4a。
環C可以是芳基或雜芳基。並且環D可以不存在或者為芳基或雜芳基。下標n可以是1到4的整數。式I和II的烷基、烷氧基、環烷基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、羥基烷氧基或雜環烷氧基或其部分以及上述的自由基可以任選地被部分或全部氟化。式I和II的一個或多個氫原子以及上述的自由基可以任選地被氘取代。
在一些實施例中，本發明提供一種具有下面結構的化合物的晶體形式：
在一些實施例中，本發明提供一種本發明的同位素標記化合物的晶體形式。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式III的化合物的方法： 其中該方法包括步驟(a)：在適合於形成結構為的中 間體的條件下，於四氫呋喃溶劑中形成包括Mg和結構為的化合物的第一反應混合物。
該方法還包括步驟(b)：將第一反應混合物與水和2-甲基-四氫呋喃接觸以使步驟(a)的中間體基本上溶解在2-甲基-四氫呋喃中。該方法還包括步驟(c)：在適合於形成式III的化合物條件下，形成包括4-甲苯-1-磺醯氯(Tosyl-Cl)和步驟(b)中的包含步驟(a)的中間體的2-甲基-四氫呋喃的第二反應混合物。
在一些實施例中，本發明提供一種製備具有下面結構的化合物的晶體形式的方法： 其中該方法包括步驟(a)：混合4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯(2-cyclopropoxyethyl-4-methylbenzenesulfonate)與第一極性質子溶劑以形成溶液，以及步驟(b)：在適合於形成化合物的晶體形式的條件下，向所述溶液中加入第二溶劑以提供混合物。
圖1示出了製備2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘苯的圖示。
圖2示出了由乙醇/水製備的4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯晶體的X射綫粉末衍射譜(XRPD)。
圖3示出了圖2的XRPD圖譜的放大圖。
圖4示出了圖2和圖3的XRPD圖譜的XRPD數據表格。
圖5示出了由甲醇/正庚烷製備的4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯晶體的X射綫粉末衍射譜(XRPD)。
圖6示出了圖5的XRPD圖譜的XRPD數據表格。
圖7示出了由甲醇/正庚烷製備的4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯晶體的拉曼光譜。
圖8示出了圖7的拉曼光譜中的拉曼峰列表。
圖9示出了由甲醇/正庚烷製備的4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯晶體的差示掃描量熱(Differential Scanning Calorimetry)(DSC)圖。-0.09℃處的峰歸結於用於冷卻樣品的冰融化。
I．概述
本發明提供製備用於合成鈉-依賴葡萄糖轉運蛋白SGLT抑制劑(sodium-dependent glucose cotransporter SGLT inhibitors)的中間體的方法。通過在甲苯中使用硼催化劑和四甲基二矽氧烷同時進行二苯甲酮的還原和甲氧基苯基的脫烷基化可以高純度、高產率地製備某些化合物。其他中間體可以使用類Barbier鎂介導分子內開環/環化反應來製備，其中的產物通過使用2-甲基-四氫呋喃來分離，其作為後續步驟的溶劑而無需濃縮，並提供了高純度和高產率的產物。最後，本發明還提供一種結晶化合物以及製備該結晶化合物的方法。
II．定義
“形成反應混合物”指的是將至少兩個不同的物質接觸，以將它們混合在一起並能進行反應的過程。然而值得欣賞的是，所得到的反應產物可以直接由所添加的試劑之間的反應，或由可在反應混合物中製備的所添加的一個或多個試劑的中間體來製備。
“矽烷還原劑”指的是酮的還原和/或脫烷基化步驟中用到的包括矽烷官能團“R3Si-H”的試劑。矽烷還原劑包括但不限於四甲基二矽氧烷(TMDS)、五甲基二矽氧烷(PMDS)、聚甲基氫矽氧烷(PMHS)和Et3SiH。在本發明的方法中還可使用其他矽烷還原劑。
“催化劑”指的是增加化學反應速率，但其自身在反應中並不會被 消耗的試劑。本發明的催化劑能催化酮的還原，以及催化-OR基團還原為-OH。本發明中有用的催化劑包括具有鋁、硼、矽、錫、鈦、鋯、鐵、銅或鋅的路易士酸催化劑。代表性的催化劑包括但不限於B(C6F5)3、BF3-Et2O、BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4、BF3、AlCl3和三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)。在本發明的方法中還可使用其他催化劑。
“溶劑”指的是一種能夠溶解溶質的化合物，例如液體。溶劑可以是極性或非極性、質子或非質子的。極性溶劑通常具有大於約5的介電常數或者大於約1.0的偶極矩，而非極性溶劑通常具有小於約5的介電常數或者小於約1.0的偶極矩。質子溶劑的特點是具有可去除的質子，例如具有羥基或羧基。非質子溶劑則缺乏這樣的基團。代表性的極性質子溶劑包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)、酸(甲酸、乙酸等)和水。代表性的極性非質子溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、乙腈和二甲基亞碸。代表性的非極性溶劑包括烷烴(戊烷、己烷等)、環烷烴(環戊烷、環己烷等)、苯、甲苯和1,4-二氧六環。在本發明的方法中還可使用其他溶劑。
“烷基”單獨或組合是指具有標明碳原子數的一價飽和脂肪族烴自由基。自由基可以是直鏈或支鏈的，以及在指定的地方任選地被一至三個合適的如下所限定的取代基取代。烷基基團的示例性的實例包括但不限於，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、異戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等等。優選烷基基團包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。優選的合適的取代基可包括鹵素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
“烷氧基”(“Alkoxy”和“alkyloxy”)單獨或組合指的是烷基-O-(alkyl-O-)形式的脂肪族自由基，其中烷基定義如上。烷氧基的示例性的實例包括但不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、辛氧基等等。優選的烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
“烯基”單獨或組合指的是具有指定數量的碳原子和至少一個碳碳雙鍵的一價脂族烴自由基。該自由基可以是直鏈或支鏈的，E或Z形式，以及在指定的地方，任選的被一至三個合適的如下所限定的取代基取代。烯基的示例性的實例包括但不限於，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,3-丁二烯基等。優選的烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。可優選合適的取代基包括鹵素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
“烯氧基”單獨或組合指的是烯基-O-形式的脂肪族自由基，其中烯基定義如上。烯氧基的示例性的實例包括但不限於，乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、異丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-異丙烯氧基、2-異丙烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基等等。
“炔基”單獨或組合指的是具有指定數量的碳原子和至少一個碳碳三鍵的一價脂族烴自由基。該自由基可以是直鏈或支鏈的，以及在指定的地方，任選的被一至三個合適的如下所定義的取代基取代。炔基的示例性的實例包括但不限於，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。優選的炔基包括乙炔基、1- 丙炔基和2-丙炔基。可優選合適的取代基包括鹵素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
“炔氧基”單獨或組合指的是炔基-O-形式的脂肪族自由基，其中炔基定義如上。炔氧基的示例性的實例包括但不限於，乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基等等。
“鹵”或“鹵素”(“Halo”或“halogen”)指的是單價鹵素自由基或選自氟、氯、溴和碘的原子。優選的鹵素基團是氟、氯和溴。
“鹵素烷基”(“Haloalkyl”)指的是上述烷基自由基被一個或多個鹵素取代。鹵素烷基的示例性的實例包括但不限於，氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基等等。
“鹵代烷氧基”指的是上述烷氧基自由基被一個或多個鹵素取代。鹵代烷氧基的示例性的實例包括但不限於，三氟甲氧基、二氟甲氧基等等。
“羥基”指的是基團“-OH”。
“烷基羥基”指的是上述定義的烷基基團的至少一個氫原子被羥基取代。至於烷基基團，烷基羥基基團可以具有任意適合的碳原子數，例如C1-6。示例的烷基羥基基團包括但不限於，羥基-甲基、羥基-乙基(其中羥基可以在1-或者2-位)、羥基-丙基(其中羥基可以在1-、2-或者3-位)、羥基-丁基(其中羥基可以在1-、2-、3-或者4-位)、羥基-戊基(其中羥基可以在1-、2-、3-、4-或者5-位)、羥基-己基(其中羥基可以在1-、2-、3-、4-、5-或者6-位)、1,2-二羥基乙基等等。
“羥基烷氧基”(“Hydroxyalkoxy”及“hydroxyalkyloxy”)單獨或組合是指HO-烷氧基-形式的脂肪族自由基，其中烷氧基定義如上。羥基烷氧基的示例性的實例包括但不限於，羥基甲氧基、羥基乙氧基、羥基 丙氧基、羥基異丙氧基、羥基丁氧基、羥基異丁氧基、羥基-叔丁氧基、羥基戊氧基、羥基異戊氧基、羥基己氧基、羥基異己氧基、羥基庚氧基、羥基辛氧基等等。
“環烷基”單獨或組合指的是具有三個或更多個碳原子形成碳環的一價脂環族飽和烴自由基，以及在指定的地方，任選的被一至三個合適的如下所定義的取代基取代。環烷基的示例性的實例包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等等。可優選合適的取代基包括鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
“環烷氧基”單獨或組合指的是環烷基-O-形式的脂肪族自由基，其中環烷基定義如上。環烷氧基的示例性的實例包括但不限於，環丙氧基、環丁氧基和環戊氧基。
“雜環烷基”單獨或組合指的是上述環烷基團的環中一個或多個碳原子被選自N、S和O的雜原子取代。雜環烷基的示例性的實例包括但不限於，吡咯烷基、四氫呋喃基、呱嗪基、四氫吡喃基等等。
“雜環烷氧基”單獨或組合是指雜環烷基-O-形式的脂肪族自由基，其中雜環烷基定義如上。雜環烷氧基的說明性的例子包括但不限於，四氫呋喃氧基、吡咯烷氧基和四氫噻吩氧基。
“芳基”是指一個環或稠合雙環、三環或更多環，包含6到16個環碳原子的芳香環組件。例如，芳基可以是苯基、苄基或萘基，優選苯基。“亞芳基”意思是由芳基衍生出來的二價自由基。芳基可以被一個、兩個或三個選自烷基、烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、氨基、氨基-烷基、三氟甲基、亞烷基二氧和氧-C2-C3-亞烷基的自由基單-、雙-或三-取代；上述取代基任選地可進一步被如下所定義的取代基取代；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。亞烷基二氧基(alkylenedioxy)是連接到苯基的兩個相鄰碳原子上的二價取代基，例如亞甲基二氧基 或亞乙基二氧基。氧-C2-C3-亞烷基也是連接到苯基的兩個相鄰碳原子上的二價取代基，例如氧乙烯基或氧丙烯基。氧-C2-C3-亞烷基的一個例子是2,3-二氫苯幷呋喃-5-基。
優選的芳基是萘基、苯基或被烷氧基、苯基、鹵素、烷基或三氟甲基單或雙取代的苯基，特別是苯基或被烷氧基、鹵素、烷基或三氟甲基單或雙取代的苯基，特別是苯基。
“雜芳基”是指包含5到16個環原子的一個環或稠合雙環、三環芳香環組件，其中1-4個環原子各自是N、O或S。例如，雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、苯幷噻唑基、惡唑基、異惡唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或者任何其他取代的自由基，特別是被例如烷基、硝基或鹵素單-或雙-取代的自由基。吡啶基表示2-,3-或4-吡啶基，優先2-或3-吡啶基。噻吩基表示2-或3-噻吩基。喹啉基表示優選的2-,3-或4-喹啉基。異喹啉基表示優選的1-,3-或4-異喹啉基。苯幷呲喃基、苯幷噻喃基對應地表示優選的3-苯幷呲喃基或3-苯幷噻喃基。噻唑基表示優選的2-或4-噻唑基，且最優選4-噻唑基。三唑基優選1-,2-或5-(1,2,4-三唑基)。四唑基優選5-四唑基。
優選的，雜芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、異惡唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、苯幷噻唑基、苯幷呋喃基、異喹啉基、苯幷噻吩基、惡唑基、吲唑基，或者任何被取代的自由基，特別是被單-或雙-取代的自由基。
“甲矽烷基”是指具有式-Si(R)3的甲矽烷基，其中各個R可以是任何適合的基團例如，但不限於，氫、烷基、烯基、炔基、芳基和-OSi(R’)3，其中各個R’可以是任何基團例如，但不限於，氫、烷基、烯基、炔基、芳基或聚矽氧烷。代表性的甲矽烷基包括但不限於，二 甲基矽烷、二乙基矽烷、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、四甲基二矽氧烷基(-Si(Me)2OSi(Me)2H)、五甲基二矽氧烷基(-Si(Me)2OSi(Me)3)和聚甲基羥基矽氧烷基(-(Me)(H)Si-O-)x-)。
“酸”是指按Bronsted-Lowry定義的能夠給出質子(H+)的化合物，或者按Bronsted-Lowry定義的電子對受體。在本發明中有用的酸是Bronsted-Lowry酸包括但不限於，鏈烷酸或羧酸(甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、草酸等)、磺酸和礦物酸，如本文所定義的。礦物酸是無機酸如鹵化氫(氫氟酸、鹽酸、氫溴酸等)，鹵素含氧酸(次氯酸、氯酸等)，以及硫酸、硝酸、磷酸、鉻酸和硼酸。磺酸包括甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸等。
“合適的取代基”意指化學和藥學上可接受的基團，即不顯著干擾本發明化合物的製備或否定其療效的分子域。本領域技術人員可以對這樣合適的取代基進行常規選擇。合適的取代基可以選自由以下基團組成的組：鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵素烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6炔基、C3-C8環烯基、(C3-C8環烷基)C1-C6烷基、(C3-C8環烷基)C2-C6烯基、(C3-C8環烷基)C1-C6烷氧基、C3-C7雜環烷基、(C3-C7雜環烷基)C1-C6烷基、(C3-C7雜環烷基)C2-C6烯基、(C3-C7雜環烷基)C1-C6烷氧基、羥基、羧基、氧基、硫基、C1-C6烷基硫基、芳基、雜芳基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、雙-(C1-C6烷基)氨基、氨甲醯基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、雙-(C1-C6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6烷基)磺醯基和芳基磺醯基。上面列出的合適的取代基此後如其定義，除非合適的取代基不能進一步被可選地取代。
“氟化的”是指上面所述的自由基的至少一個氫原子被氟原子取 代。當所有可取代的氫原子都被氟原子取代，該基團可以稱為“全氟化”或“全氟”(“perfluorinated” or “perfluoro”)，如“全氟烷基”、“全氟甲基”或“全氟苯基”。
“基本上溶解”是指化合物、產物或者溶質溶解在溶劑中，其中大部分的溶質溶解在溶劑中。例如，至少75%、80、85、90、95或99%的溶質可以被溶解在溶劑中。
III．同時還原法
本發明提供同時還原酮和脫烷基化-OR為-OH來製備化合物的方法。在一些實施例中，本發明提供製備式I化合物的方法：
該方法包括形成包括式II的化合物的反應混合物：
所述反應混合物還包括矽烷還原劑、催化劑和溶劑。將反應混合物置於適合於製備式I的化合物的條件下。
自由基X可以是溴或碘。自由基R1可以是氫、鹵素、C1-C3烷基、C2-C4烯烴、C2-C4炔烴、C3-C6環烷基、和-CN。R2和R3可以各自獨立為氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羥基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3 烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH、和-C(O)O-C1-C3烷基。至少一個R3可以是C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基。
式I中的R4可以各自獨立為氫、鹵素、-OR4a、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羥基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH、和-C(O)O-C1-C3烷基，其中R4a可以是氫或甲矽烷基。式I中的至少一個R4可以是-OR4a。
環C可以是芳基或雜芳基。並且環D可以不存在或者為芳基或雜芳基。下標n可以是1到4的整數。式I和II的烷基、烷氧基、環烷基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、羥基烷氧基或雜環烷氧基或其部分以及上述的自由基可以任選地被部分或全部氟化。式I和II的一個或多個氫原子以及上述的自由基可以任選地被氘取代。
在一些實施例中，式I的化合物可以具有式Ia的結構：
而式II的化合物可以具有式IIa的結構：
在一些實施例中，式Ia的化合物可以具有結構：
而式IIa的化合物可以具有結構：
式I的自由基X可以是溴或碘。在一些實施例中，X可以是碘。
式I的R1可以是任何合適的基團。在一些實施例中，R1可以是氫、鹵素、C1-C3烷基、C2-C4烯烴、C2-C4炔烴、C3-C6環烷基或-CN。R1也可以是鹵素或C1-C3烷基。在一些實施例中，R1可以是鹵素。當R1為鹵素時，R1可以是氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R1可以是氯。
自由基R2可以是氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羥基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧 基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或-C(O)O-C1-C3烷基。在一些實施例中，R2可以是氫或C1-C3烷基。在一些實施例中，R2可以是氫。
R3可以各自獨立為氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羥基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或-C(O)O-C1-C3烷基。在一些實施例中，R3可以各自獨立為C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基。在一些實施例中，R3可以各自獨立為C1-C3烷氧基或C3-C6環烷氧基。在一些實施例中，R3可以各自獨立為C1-C3烷氧基。在一些實施例中，R3可以各自獨立為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，R3可以為甲氧基。
R4可以各自獨立地為氫、鹵素、-OR4a、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羥基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4 炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或-C(O)O-C1-C3烷基，其中R4a可以為氫或甲矽烷基。在一些實施例中，至少一個R4可以為-OR4a。在一些實施例中R4可以是-OH。在一些實施例中，R4可以為-O-甲矽烷基。
在一些實施例中，R1可以是氯，R2可以是H，R3可以是C1-C3烷氧基，以及R4可以是-OR4a。在一些實施例中，R1可以是氯，R2可以是H，R3可以是甲氧基，以及R4可以是-OR4a。在一些實施例中，R4可以是-OH。
在一些實施例中，下標n可以是1-4的整數。在一些實施例中，下標n可以是1。
環C可以是任何合適的芳環或雜芳環。環C可用的芳環包括，但不限於，苯基、萘基和聯苯基。環C有用的雜芳環包括，但不限於，吡咯、吡啶、吡喃、噻吩、噻喃、噻唑、咪唑、噻二唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚和苯幷噻吩。在一些實施例中，環C可以是苯基、噻二唑或苯幷噻吩。在其他實施例中，環C可以是苯基。在另外一些實施例中，環C可以是噻二唑。
環D可以不存在或者為任何合適的雜芳環。環D可用的雜芳環包括，但不限於，吡咯、吡啶、吡喃、噻吩、噻喃、噻唑、咪唑、噻二唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚和苯幷噻吩。在一些實施例中，環D可以沒有。在其他實施例中，環D可以是呋喃、噻吩或吡嗪。
在一些實施例中，環C可以是苯基並且環D可以不存在。在其他 實施例中，環C可以是苯幷噻吩並且環D可以不存在。在另外一些實施例中，環C可以是噻二唑並且環D可以是呋喃、噻吩或者吡嗪。
在一些實施例中，R1可以是氯，R2可以是H，R3可以是甲氧基，R4可以是羥基，下標n可以是1，環C可以是苯基並且環D可以不存在。
任何合適的矽烷還原劑可以用於本發明的方法。代表性的矽烷還原劑包括但不限於，四甲基二矽氧烷(TMDS)、五甲基二矽氧烷(PMDS)、聚甲基氫矽氧烷(PMHS)、Et3SiH、Ph2MeSiH、Ph2SiH2等等。其他矽烷還原劑可以在Gelest目錄“矽，鍺&錫化合物，金屬醇鹽和金屬二酮(Silicon,Germanium & Tin Compounds,Metal Alkoxides and Metal Diketonates)”以及補充資料“基於矽的還原劑(Silicon-Based Reducing Agents)”中找到。在一些實施例中，矽烷還原劑可以是四甲基二矽氧烷(TMDS)、五甲基二矽氧烷(PMDS)、聚甲基氫矽氧烷(PMHS)或Et3SiH。在一些實施例中，矽烷還原劑可以是四甲基二矽氧烷(TMDS)、五甲基二矽氧烷(PMDS)或Et3SiH。在一些實施例中，矽烷還原劑可以是四甲基二矽氧烷(TMDS)或五甲基二矽氧烷(PMDS)。在一些實施例中，矽烷還原劑可以是四甲基二矽氧烷(TMDS)。
矽烷還原劑可以為任意合適的數量。例如，矽烷還原劑的量可以為式II化合物的至少1.0當量(eq.)(mol/mol)，如約1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或約10.0當量(mol/mol)。矽烷還原劑的量還可以為式II化合物的約1.0至約10.0當量(mol/mol)，如約1.0至約5.0當量(mol/mol)，或約1.0至約2.0當量(mol/mol)。在一些實施例中，矽烷還原劑的量可以為式II化合物的約1.0至約5.0當量(mol/mol)。在一些實施例中，矽烷還原劑的量可以為式II化合物的約1.0至約2.0當量(mol/mol)。
任何合適的催化劑可以用於本發明的方法。代表性的催化劑包括Lewis酸催化劑，B(C6F5)3、BF3-Et2O、BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3- MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4、BF3、AlCl3、TMSOTf以及其他。在一些實施例中，催化劑可以為B(C6F5)3、BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4、BF3或TMSOTf。在一些實施例中，催化劑可以為B(C6F5)3、BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4或BF3。在一些實施例中，催化劑可以為B(C6F5)3或TMSOTf。在一些實施例中，催化劑可以為B(C6F5)3。其他在本發明中有用的催化劑是現有技術已知的，包括那些具有至少一個全氟苯基，例如B(C6F5)(R)2，其中各個R可以為任意如上所述的合適的取代基。在一些實施例中，催化劑可以為B(C6F5)3、BF3-Et2O、BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4、BF3、AlCl3或TMSOTf的混合物。
本發明的催化劑可以為任意合適的數量。例如，催化劑的量可以為式II化合物的少於1.0當量(mol/mol)，或少於約0.5、0.4、0.3、0.2或少於約0.1當量(mol/mol)。催化劑的量還可以為式II化合物的約0.0001至約0.1當量(mol/mol)。在一些實施例中，催化劑的量可以為式II化合物的少於約0.1當量(mol/mol)。催化劑的量還可以為式II化合物的約0.0001至約0.1當量(mol/mol)。在一些實施例中，催化劑的量可以為式II化合物的少於約0.01當量(mol/mol)。催化劑的量還可以為式II化合物的約0.0001至約0.01當量(mol/mol)。
用於本發明方法的試劑可以任何順序組合。例如，矽烷還原劑和催化劑可以在第一溶液中組合，然後再加入式II化合物的第二溶液中。在一些實施例中，形成式I化合物的方法包括形成矽烷還原劑和催化劑的第一溶液，以及將第一溶液加入式II化合物的第二溶液，從而形成製備式I化合物的反應混合物。或者，可以將式II化合物的第二溶液加入到矽烷還原劑和催化劑的第一溶液。在一些實施例中，形成式I化合物的方法包括形成矽烷還原劑和催化劑的第一溶液，以及將 式II化合物的第二溶液加入到第一溶液，從而形成製備式I化合物的反應混合物。
在一些實施例中，一個或一個以上的試劑可分為兩個或兩個以上的部分添加到反應混合物。例如，矽烷還原劑可分為兩部分，其中第一部分的矽烷還原劑可以與式II的化合物組合形成第一溶液，第二部分的矽烷還原劑可以與催化劑組合形成第二溶液。具有第一部分的矽烷還原劑以及式II的化合物的第一溶液然後可以加入到具有第二部分的矽烷還原劑以及催化劑的第二溶液中。第一與第二部分的矽烷還原劑可以基本上相等或不等。例如，第一與第二部分的矽烷還原劑的比例可以為從約1：20至約20：1，或約1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1或約10：1。在一些實施例中，形成式I化合物的方法包括形成式II的化合物與第一部分的矽烷還原劑的第一溶液，形成催化劑與第二部分的矽烷還原劑的第二溶液，以及將第一溶液加入到第二溶液，從而形成製備式I化合物的反應混合物。在一些實施例中，第一與第二部分的矽烷還原劑的比例可以為約1：1。
任何合適的溶劑可以用於本發明的方法。代表性的溶劑包括，但不限於，戊烷、戊烷類、己烷、己烷類、庚烷、庚烷類、石油醚、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、鹵代苯如氯苯、氟苯、二氯苯和二氟苯、二氯甲烷、氯仿、或其組合。溶劑可以包括那些式I和式II的化合物微溶或不溶的溶劑，形成懸浮液或混雜的反應混合物。在一些實施例中，溶劑可以為戊烷類、己烷類、庚烷類、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、氯苯或其組合。在一些實施例中，溶劑可以為戊烷類、己烷類、庚烷類、環戊烷類、環己烷類或其組合。在一些實施例中，溶劑可以為戊烷類、己烷類、庚烷類或其組合。在一些實施例中，溶劑可以為庚烷類。在一 些實施例中，溶劑可以為甲苯。在一些實施例中，反應混合物可以為混雜的反應混合物。在一些實施例中，反應混合物可以為懸浮液。
本方法中的反應混合物可以在任何合適的溫度。例如，反應混合物可以在約-78℃到約100℃，或者在約-50℃到約100℃，或者在約-25℃到約50℃，或者在約-10℃到約25℃，或者在約0℃到約20℃。在一些實施例中，反應混合物的溫度可以在約-25℃到約50℃。在一些實施例中，反應混合物的溫度可以在約-10℃到約25℃。在一些實施例中，反應混合物的溫度可以在約0℃到約20℃。
本方法中的反應混合物可以處於任何適當的壓力下。例如，反應混合物可以處於大氣壓下。反應混合物也可以暴露於任何合適的環境中，例如大氣、或惰性氣體如氮氣或氬氣。
本發明的方法可以以任何合適的產率提供式I化合物。例如，製備式I化合物的產率可以為至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%。在一些實施例中，製備式I化合物的產率可以為至少約75%。在一些實施例中，製備式I化合物的產率可以為至少約90%。在一些實施例中，製備式I化合物的產率可以為至少約95%。
本發明的方法可以以任何合適的純度提供式I化合物。例如，製備式I化合物的純度可以為至少約90、95、96、97、98或至少約99%。在一些實施例中，製備式I化合物的純度可以為至少約95%。在一些實施例中，製備式I化合物的純度可以為至少約98%。在一些實施例中，製備式I化合物的純度可以為至少約99%。
R4a可以為任何合適的甲矽烷基。本發明中合適的甲矽烷基可以為式-Si(R)3，其中各個R可以為任何合適的基團例如，但不限於，氫、烷基、烯基、炔基、芳基和-OSi(R’)3，其中各個R’可以為任何合適的基團例如，但不限於，氫、烷基、烯基、炔基、芳基或聚氫矽氧烷。在一些實施例中，所有R基團都為烷基。在一些實施例中，至少 一個R基團可以為-OSi(R’)3。當至少一個R基團為-OSi(R’)3時，各個R’基團可以為氫、烷基或聚氫矽氧烷。在一些實施例中，R4a可以為二甲基矽烷、二乙基矽烷、三甲基矽、三乙基矽、四丁基二甲基矽、四甲基二矽氧基(-Si(Me)2OSi(Me)2H)、五甲基二矽氧基(-Si(Me)2OSi(Me)3)或聚甲基矽氧基(-(Me)(H)Si-O-)x-)。在一些實施例中，R4a可以為三乙基矽烷、四甲基二矽氧基(-Si(Me)2OSi(Me)2H)、五甲基二矽氧基(-Si(Me)2OSi(Me)3)或聚甲基矽氧基(-(Me)(H)Si-O-)x-)。在一些實施例中，R4a可以為四甲基二矽氧基(-Si(Me)2OSi(Me)2H)。
當R4a為甲矽烷基時，本發明的方法可以包括一個酸處理步驟以移除甲矽烷基。在一些實施例中，其中R4a為甲矽烷基，該方法進一步包括在足夠製備式I的化合物的條件下往反應混合物中加入酸，其中R4為-OH。該酸可以為任何對於移除甲矽烷基有用的合適的酸。在一些實施例中，該酸可以為鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸。在一些實施例中，該酸可以為鹽酸。用酸處理式I化合物的步驟可以在任何適合形成式I化合物的條件下進行，其中R4為-OH。例如，該條件可以包括保持反應混合物處於室溫，或者在高至100℃的適當溫度下加熱反應混合物。例如，具有酸的反應混合物可以在約25℃到約100℃的任意溫度下加熱，或者在約50℃到約100℃，或者在約65℃到約85℃的溫度下加熱。在一些實施例中，加熱包括酸的反應混合物。在一些實施例中，在約65℃到約85℃加熱包括酸的反應混合物。
在一些實施例中，可以用本發明的方法來製備具有以下結構的式I的化合物： 其中在適合於製備式I化合物的條件下，形成具有下面結構的式II化合物： 四甲基二矽氧烷(TMDS)、催化量的B(C6F5)3以及甲苯的反應混合物，並且向反應混合物中加入鹽酸。
IV．式III的化合物
本發明還提供下面化合物的結晶形式、結晶方法、以及製備方法：
A.式III的晶體形式
在一些實施例中，本發明提供具有以下結構的化合物的晶體形式：
本發明的晶體化合物可以通過X射綫粉末衍射(XRPD)、拉曼光譜、差示掃描量熱(DSC)吸熱、熱重分析(TGA)顯示分解溫度、以及晶體結構的單元格來表徵。
在一些實施例中，本發明提供其XRPD表徵基本上符合圖2或圖3的XRPD以及峰值基本上符合圖4的表格的化合物的晶體形式。在一些實施例中，本發明提供其XRPD表徵基本上符合圖5的XRPD以及峰值基本上符合圖6的表格的化合物的晶體形式。本發明的晶體化合物可以具有基本上符合圖4或圖6的峰值的任意組合。此外，圖4和圖6可以有±0.2度2θ，優選±0.1度2θ的誤差範圍。
在其他實施例中，化合物的晶體形式通過X射綫粉末衍射在14.3、15.8、16.0、17.6、20.9、21.1、21.7、21.8、21.9、24.3、 24.6、26.8和28.8度2θ(±0.1度2θ)處包括一個或多個峰來表徵，其中使用CuKα1輻射來完成所述XRPD。在另一個實施例中，化合物的晶體形式通過X射綫粉末衍射在14.3、15.8、16.0、17.6、20.9、21.1、21.7、21.8、21.9、24.3、24.6、26.8和28.8度2θ(±0.1度2θ)處包括兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個峰來表徵。在一些實施例中，化合物的晶體形式通過X射綫粉末衍射在14.3、21.1和21.9度2θ(±0.1度2θ)處具有峰來表徵。在一些實施例中，化合物的晶體形式通過X射綫粉末衍射在14.3、20.9、21.1、21.8和21.9度2θ(±0.1度2θ)處具有峰來表徵。在一些實施例中，化合物的晶體形式通過X射綫粉末衍射在14.3、16.0、20.9、21.1、21.7、21.8、21.9、24.3、24.6和28.8度2θ(±0.1度2θ)處具有峰來表徵。在其它實施例中，化合物的晶體形式通過基本上符合圖5的XRPD峰來表徵。
本發明的化合物晶體也可以通過其拉曼光譜基本上符合圖7的拉曼光譜以及峰值基本上符合圖8中的峰值來表徵。在一些實施例中，晶體形式的化合物通過拉曼光譜在約110、236、268、393、488、633、778、1095、1170、1206、1342、1443、1598、2878、2931、3018和3072cm-1處包括一個或多個峰來表徵。在另一個實施例中，晶體形式的化合物通過拉曼光譜包括兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個峰來表徵。在其它實施例中，晶體形式的化合物通過拉曼光譜包括在約110、778、1170和1206cm-1處的峰來表徵。在其它實施例中，晶體形式的化合物通過拉曼光譜的峰值基本上符合圖8中的峰值來表徵。
本發明的化合物晶體也可以通過差示掃描量熱(DSC)吸熱來表徵。在一些實施例中，晶體形式的化合物通過在約21℃的DSC吸熱來表徵。
本發明的化合物晶體也可以通過晶胞數據來表徵。熱重分析 (TGA)也可以用於表徵本發明的晶體化合物。
在一些實施例中，晶體化合物通過下面至少一項來表徵：至少一個上述XRPD峰、至少一個上述拉曼峰以及一個上述DSC吸熱峰。在其它實施例中，晶體化合物通過下面至少兩項來表徵：至少一個上述XRPD峰、至少一個上述拉曼峰以及一個上述DSC吸熱峰。例如，晶體化合物可以通過至少一個XRPD峰和至少一個拉曼峰、或至少一個XRPD峰和至少一個DSC吸熱、或至少一個拉曼峰和至少一個DSC吸熱等等來表徵。
在一些實施例中，本發明的晶體化合物通過X射綫粉末衍射在14.3、15.8、16.0、17.6、20.9、21.1、21.7、21.8、21.9、24.3、24.6、26.8和28.8度2θ(±0.1度2θ)處包括一個或多個峰，其中使用CuKα1輻射來完成所述XRPD，以及拉曼光譜在約110、236、268、393、488、633、778、1095、1170、1206、1342、1443、1598、2878、2931、3018和3072cm-1處包括一個或多個峰來表徵。在其它實施例中，本發明的晶體化合物通過X射綫粉末衍射在14.3、16.0、20.9、21.1、21.7、21.8、21.9、24.3、24.6和28.8度2θ(±0.1度2θ)處包括一個或多個峰，其中使用CuKα1輻射來完成所述XRPD，以及拉曼光譜在約110、778、1170和1206cm-1處包括一個或多個峰來表徵。
在一些實施例中，本發明的晶體化合物通過X射綫粉末衍射在14.3、21.4、21.6、21.7、22.1、22.2和24.4度2θ(±0.1度2θ)處包括一個或多個峰來表徵，其中使用CuKα1輻射來完成所述XRPD。在另一個實施例中，晶體化合物通過X射綫粉末衍射在14.3、21.4、21.6、21.7、22.1、22.2和24.4度2θ(±0.1度2θ)處包括兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個峰來表徵。在一些實施例中，晶體化合物通過X射綫粉末衍射在21.6、21.7和22.1度2θ(±0.1度2θ)處有峰來表徵。在一些實施例中，晶體化合物通過X射綫粉末衍射在14.3、 21.4、21.6、21.7、22.1、22.2和24.4度2θ(±0.1度2θ)處有峰來表徵。在其它實施例中，晶體化合物通過X射綫粉末衍射峰基本上符合圖2或圖3來表徵。
在一些實施例中，本發明提供同位素標記的本發明的晶體化合物。能夠包括進本發明化合物中的同位素的例子包括，但不限於，氫、碳、氮、氧、氟、氯、硫和氯的同位素(例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。其中同位素標記的化合物與其前藥、以及同位素標記的、藥學上可接受的鹽及其前藥，在本發明的範圍內。本發明同位素標記的化合物對於該化合物及其前藥和代謝產物的組織分佈分析是有用的；對於這樣的分析，優選的同位素包括3H和14C。另外，在某些情況下用同位素替代，如氘(2H)，能提供增加的代謝穩定性，其提供了治療優勢，例如增加的體內半衰期或減少的劑量需求。本發明的同位素標記化合物及其前藥一般可以通過在此處描述的方法中用同位素標記的試劑取代未同位素標記的試劑來製備。
B．式III晶體形式的製備方法
在一些實施例中，本發明提供一種製備具有下列結構化合物晶體形式的方法： 其中該方法包括，在適合於形成化合物的晶體形式的條件下，混合4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯與極性質子溶劑的第一溶劑以形成溶液的步驟(a)；以及向溶液中加入第二溶劑以提供混合物的步驟(b)。
第一溶劑可以是任何合適的極性質子溶劑。本發明的方法中有用的極性質子溶劑包括，但不限於，C1-4醇(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等等)、C1-4酸(甲酸、乙酸等等)和水。在一些實施例中，步驟(a)中的極性質子溶劑可以為C1-4醇。例如，極性質子溶劑可以為甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇。極性質子溶劑可以是單一溶劑或混合溶劑。在一些實施例中，極性質子溶劑可以為甲醇或乙醇，或其組合。在一些實施例中，極性質子溶劑可以為乙醇。
第二溶劑可以是任何合適的溶劑，如極性質子溶劑或者非極性溶劑。代表性的溶劑包括，但不限於，C1-4醇(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等等)、C1-4酸(甲酸、乙酸等等)、水、烷烴(戊烷、正己烷、己烷類、正庚烷、庚烷類等等)、環烷烴(環戊烷、環己烷等等)、苯、甲苯、和1,4-二惡烷。在一些實施例中，第二溶劑可以為極性質子溶劑或非極性溶劑。第二溶劑可以是單一溶劑或混合溶劑。在一些實施例中，第二溶劑可以是水、戊烷類、己烷類、石油醚、庚烷類、環戊烷或環己烷或其組合。在一些實施例中，第二溶劑可以是水。
任何第一和第二溶劑的合適組合可以用於本發明。在一些實施例中，第一溶劑可以為乙醇而第二溶劑可以為水。在一些實施例中，第一溶劑可以為甲醇而第二溶劑可以為庚烷類。
第一和第二溶劑之間可以為任何比例。例如，第一和第二溶劑間的比例可以為約10：1(w/w)、5：1、4：1、3：1、2.5：1、2：1、1.5：1、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：4、1：5或約1：10(w/w)。在一些實施例中，第一和第二溶劑間的比例可以為約5：1到約1：1(w/w)。在一些實施例中，第一和第二溶劑間的比例可以為約2.5：1(w/w)。
第一溶劑和4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯之間可以為任何比例。例如，第一溶劑和4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯之間的比例可以為約10：1(w/w)、5：1、4：1、3：1、2.5：1、2：1、1.5：1、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：4、1：5或約1：10(w/w)。在一些實施例中，第一溶劑和4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯之間的比例可以為約1：1(w/w)。
結晶式III的化合物的方法可以包括附加步驟。例如，結晶的方法 可以包括加熱和冷卻的步驟。加熱可以幫助4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯的溶解，而冷卻可以幫助結晶。混合物可以加熱到溶劑混合物的沸點。例如，混合物可以被加熱至低於約30℃、40、50、60、70、80、90或低於約100℃的溫度。可以加熱任何合適的，例如足夠溶解4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯時間段。例如，可以加熱少於約1分鐘，或者2、3、4、5、10、15、30、60分鐘或更長的時間。在一些實施例中，可以在低於約50℃的溫度下加熱。在一些實施例中，加熱的溫度可以在約20℃到約50℃。
當混合物被冷卻，溶劑混合物可以使用冰浴來迅速冷卻，或者緩慢冷卻。溶劑混合物也可以被冷卻到室溫，或者冷卻到低於室溫的溫度。例如，溶劑混合物可以被冷卻到低於約室溫，或者低於約20℃、15、10、5或低於約0℃。溶劑混合物可以在較低的溫度保持任何合適的時間段，例如數小時、天或星期。在一些實施例中，該結晶的方法還包括在約20℃至約50℃的溫度下加熱混合物直到混合物變澄清的步驟(c)；以及冷卻澄清的混合物至低於約10℃的步驟(d)。
溶劑混合物還可以包括其它各種成分，如酸、鹼和鹽。本發明中有用的酸包括，但不限於，乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸和其它弱酸和強酸。本發明中有用的鹼包括，但不限於，氨、氫氧化鈉和其它。本發明中有用的鹽包括，但不限於，氯化鈉、氯化鉀、碳酸鉀和其它。
結晶可以採用現有技術中已知的方法，例如通過機械手段，例如使用玻璃棒抓或刮反應器的接觸面來進行誘導。可選的，飽和或者過飽和的溶液可以用種子晶體進行育種。該方法也可以包括使用4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯晶體的晶種。在一些實施例中，上述方法中的混合物包括本發明晶體化合物的晶種。
所需的晶體形式的分離可以通過移除溶劑和從晶體中沉澱溶劑來完成。通常這是通過已知的方法如過濾、抽濾、洗滌、離心來進行 的。進一步的分離可以通過採用本領域技術人員已知的方法，例如應用真空，和/或加熱到-80℃以上，優選在低於80℃的溫度範圍，更優選低於50℃，從晶體形式中移除任何多餘的溶劑來完成。
可以使用任何合適的方法來製備用於結晶方法中的4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯。在一些實施例中，4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯可以用以下描述的方法製備。
本發明的結晶方法可以提供本發明和上述4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯的晶體。在一些實施例中，步驟(b)的產物可能是本發明的4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯的晶體。
C．製備式III化合物的方法
本發明還提供製備式III化合物的方法。式III化合物此前已被製備過(參見U.S.Patent No.7,838,499)。接著之前描述的類Barbier鎂介導分子內開環/環化步驟，本發明的方法包括使用2-甲基-四氫呋喃的萃取步驟，其中包含中間體2-環丙氧基乙醇的萃取溶劑無需進一步濃縮而直接用於甲苯磺醯化(tosylation)步驟。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式III的化合物的方法： 其中該方法包括，在適合於形成結構為的中間體的條件下，於四氫呋喃溶劑中形成包括Mg和具有下面結構化合物的第一反應混合物的步驟(a)：
該方法還包括步驟(b)：將第一反應混合物與水和2-甲基-四氫呋 喃接觸以使步驟(a)的中間體基本上溶於2-甲基-四氫呋喃。該方法還包括步驟(c)：形成4-甲苯-1-磺醯氯(Tosyl-Cl)和步驟(b)中的包含步驟(a)的中間體的2-甲基-四氫呋喃的第二反應混合物，於適合於形成式III的化合物條件下的。
製備式III化合物的方法可以包括數種其它試劑。例如，步驟(a)中的反應混合物可以包括試劑例如，但不限於，碘(I2)和1,2-二溴甲烷(BrCH2CH2Br)。在一些實施例中，第一反應混合物還包括BrCH2CH2Br和I2。在一些實施例中，第一反應混合物包括BrCH2CH2Br、I2、Mg和具有以下結構的化合物：
步驟(a)後，可於步驟(b)中將第一反應混合物與各種溶劑、試劑和組分接觸。例如，在步驟(b)中可將第一反應混合物與水、酸、氯化鈉接觸。該酸可以是礦物酸或者有機酸如羧酸。可用於步驟(b)中的代表性的酸包括，但不限於，鹽酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、羥基乙酸及其它。在一些實施例中，第一反應混合物可以與水和步驟(b)中的酸接觸。在一些實施例中，所述酸是鹽酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、草酸或羥基乙酸。在一些實施例中，該酸可以是鹽酸。在一些實施例中，該酸為羥基乙酸。在一些實施例中，第一反應混合物可以與水和步驟(b)中的鹽酸接觸。在一些實施例中，第一反應混合物可以與水和步驟(b)中的羥基乙酸接觸。在一些實施例中，第一反應混合物也可以與步驟(b)中的氯化鈉接觸。
該反應的各步驟可以在任何合適的反應條件下進行。例如，每個步驟的溫度可以獨立為約-10至約100℃，或約-10至約10℃，或約20至約60℃，或約30至約40℃。可選的，每個步驟的溫度可以獨立為約-10℃、0、10、20、30、40、50、60、70、80、90或約100℃。在一 些實施例中，步驟(a)的溫度可以為約20至約60℃。在一些實施例中，步驟(b)的溫度可以為約室溫。在一些實施例中，步驟(c)的溫度可以為約-10至約10℃。
該方法各步驟的反應時間為適宜於基本完成該應用。例如，各步驟的反應時間可以為數分鐘到數小時。該方法中各步驟(a)和(c)的時間可以獨立為約10至30小時。
使用本發明的方法可以以任何合適的產率製備得到式III的化合物。例如，產率可以為至少約50%(mol/mol)、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%(mol/mol)。在一些實施例中，式III的化合物可以以至少50%的產率製備。在一些實施例中，式III的化合物可以以至少65%的產率製備。
步驟(b)中的包含步驟(a)的中間體的2-甲基-四氫呋喃混合物，可以不經形成濃縮的中間體而用於步驟(c)中。在一些實施例中，在不移除2-甲基-四氫呋喃的情況下將包含步驟(a)的中間體的2-甲基-四氫呋喃用於步驟(c)以形成濃縮的中間體。
還可以使用具有以下結構的化合物在類似的條件下實施製備式III的化合物的方法：
製備式III化合物的其它條件可見於Tetrahedron Letters 1999,40,8647-8650。
D．使用III化合物的方法
本發明還提供使用式III化合物來製備其它化合物的方法。例如，此前式III的化合物已經被用來製備式Ic的化合物(參見U.S.Application No.13/889,980)：
在一些實施例中，本發明提供製備式Ic化合物的方法：
其包括在適合於製備式Ic化合物的條件下，形成具有至少90%純度的式III的化合物以及式Ib的化合物的反應混合物： 其中X可以為溴或碘。R1可以是氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。R2可以為氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基。
式III的化合物可以具有至少90%的任何適合的純度。例如，式III的化合物可以具有至少90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%的純度。在一些實施例中，式II化合物可以具有至少95%的純度。在一些實施例中，式II化合物可以具有至少97%的純度。
在一些實施例中，化合物包括那些其中R1可為鹵素的化合物。在 其它實施例中，R1可以為F、Cl、Br或I。在另外一些實施例中，R1可以為Cl。
在一些實施例中，化合物包括那些R2可為氫的化合物。
在一些實施例中，化合物具有其中R1可以為鹵素；R2可以為H的結構。在其它實施例中，化合物具有其中R1可以為氯；R2可以為H的結構。在一些實施例中，化合物具有其中R1可以為氯；R2可以為H；X可以為碘的結構。
製備式Ic化合物的方法可以在任何合適的條件下進行。例如，反應混合物可以包括鹼。該鹼可以包括無機鹼例如，但不限於，碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉，或者其混合物。在一些實施例中，該鹼可以包括碳酸銫。在一些實施例中，該鹼可以包括碳酸鉀。在一些實施例中，該鹼可以包括碳酸銫和碳酸鉀的混合物。
製備化合物Ic的方法也可以包括銨鹽。代表性的銨鹽包括，但不限於，四甲基溴化銨、四甲基碘化銨、四甲基氫氧化銨和四丁基碘化銨。在一些實施例中，反應混合物還包括四丁基碘化銨。
在製備式Ic化合物的方法中，式III化合物可以為任何適當的物理形式。例如，式III化合物可以為上述的油或晶體。在一些實施例中，式III化合物是晶體。在一些實施例中，式III化合物是上述的晶體形式。
在一些實施例中，式Ic化合物具有結構：
在一些實施例中，式Ib化合物具有結構：
在一些實施例中，製備式Ic化合物的方法包括，在適合於製備具 有下面結構的式Ic化合物的條件下： 形成具有Cs2CO3、K2CO3、四丁基碘化銨、式III的晶體化合物、以及具有下面結構的式Ib化合物的反應混合物：
式Ib化合物可以通過任何現有技術中存在的手段製備。在一些實施例中，用於製造式Ic化合物方法中的式Ib化合物，可以用上述本發明的方法製備。
式Ic的烷基、烷氧基、環烷基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、羥基烷氧基和雜環烷氧基基團或部分可以任選地部分或全部氟化。並且式Ic的一個或多個氫原子可以任選地被氘取代。
V.實施例
下面的例子以說明為目的，而不是為了以任何方式限制本發明。本領域的技術人員能夠認識到各種非關鍵參數，可以改變或修改，也能得到基本相同的結果。
以下實施例中化合物的名稱是對所示的結構採用ChemDraw Ultra version 10.0內置的CambridgeSoft Struct=Name algorithm演算法獲得。除非另有說明，以下實施例中合成的化合物結構通過以下程式確定：
(1)具有電噴霧電離(electrospray ionization)(MS ESI)的氣相色譜-質譜由採用裝備了具有HP-5 MS柱(0.25μm塗層；30m x 0.25mm)的Agilent 6890氣相色譜的Agilent 5973N質譜儀獲得。離子源保持在230℃而圖譜在3.09秒/掃描(sec per scan)下掃描25-500amu。
(2)高壓液相色譜質譜(LC-MS)採用配備了四元泵、設置為254nm的可變波長探測器、XB-C18柱(4.6 x 50mm，5μm)和具有電噴霧 電離的Finnigan LCQ離子阱質譜儀的Finnigan Surveyor HPLC獲得。光譜是根據源中離子數量使用可變離子時間從80-2000amu進行掃描而得的。洗脫液為B：乙腈和D：水。8分鐘內從10%到90% B，以1.0mL/min流速進行梯度洗脫並最終在90% B進行7min。總運行時間為15分鐘。
(3)常規的一維核磁共振譜是在400MHz或300MHz Varian Mercury-Plus spectrometers上進行的。樣品溶解在由青島騰龍微波科技有限公司(Qingdao Tenglong Weibo Technology Co.,Ltd.)獲得的氘代溶劑中，並且轉移到5mm ID NMR試管。光譜在293K獲取。化學位移在ppm尺度記錄並以適當的溶劑信號為參照，如對於1H光譜，DMSO-d6為2.49ppm、CD3CN為1.93ppm、CD3OD為3.30ppm、CD2Cl2為5.32ppm以及CDCl3為7.26ppm。
實施例1：4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚(1)的製備
還原-去甲基化反應已被開放。該方法使用四甲基二矽氧烷為還原劑以及三(五氟苯基)甲硼烷為催化劑。矽氧烷水解後，4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚粗品通過在正庚烷或石油醚(30至60℃(主要為正己烷異構體部分)或90至100℃(主要為正庚烷異構體部分))中研磨而被很輕易地提純，通過研磨快捷地去除了雜質和鄰位異構體。兩個餾分都被很好地去除了雜質，但出於安全原因庚烷餾分為首選。
溶液1：在通氮氣並攪拌下往1L燒瓶中加入石油醚(0.2L)和三(五 氟苯基)甲硼烷(907mg,1.77mmol)。冷卻溶液至0~5℃，並在15min以上的時間從另外的漏斗中滴加1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDS)(143g,1.06mol)。
往5L四口玻璃燒瓶中加入(2-氯-5-碘苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(220g,590.5mmol)和石油醚(1.0L)。冷卻混合物至0~5℃，將溶液1以超過50min的時間滴加到其中並保持反應溫度低於10℃。混合物在20℃下攪拌6小時並用TLC和/或LCMS監控。在20℃下往溶液中小心地加入鹽酸的甲醇溶液(6N,720mmol,240mL)，混合物在120rpm下攪拌6小時。
加入去離子水(1200mL)並攪拌混合物30分鐘。過濾混合物並用水(500mL)、5% NaHCO3(500mL)、水(500mL)和石油醚(2 x 250mL)沖洗濾餅。濾餅在70℃減壓下(0.09MPa)乾燥得到白色固體的4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚(236g)。
實施例2：4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚(1)的大規模製備
溶液1：在通氮氣並攪拌下往2L燒瓶中加入石油醚(1L，90-100℃餾分)和三(五氟苯基)甲硼烷(3.44g,6.71mmol)。冷卻溶液至0-5℃，並在15min以上的時間從另外的漏斗中滴加TMDS(143g,2.42mol)。
往5L四口玻璃燒瓶中加入(2-氯-5-碘苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮 (500g,1.34mol)和石油醚(2.0L)。冷卻混合物至0~5℃，將溶液1在超過1.5小時滴加到其中並當氣體從溶液中散發出來時保持反應溫度低於20℃。混合物在20~30℃下攪拌16小時幷用LCMS監控。在20℃下往溶液中小心地加入鹽酸(357g,3.6mol)的甲醇(237g)溶液，混合物在20~30℃、120rpm下攪拌0.5小時，幷加溫到75~85℃ 16小時形成沉澱。
過濾混合物並用水(2 x 1L)、5% NaHCO3(1L)、水(500mL)和石油醚(2 x 500mL)沖洗濾餅。濾餅在55℃減壓下(0.09MPa)乾燥16小時得到白色固體的4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚。產率：422g(91.3%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(m,2H),7.07(m,3H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),4.73(s,1H),3.96(s,2H)。MSESI(m/z)calculated：344,found 343[M-H]-,687[2M-H]-。
實施例3：4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚(1)的大規模製備
溶液1：在氮氣下往搪玻璃反應器中加入(2-氯-5-碘苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(15.8kg)和甲苯(94.8kg)並將反應混合物濃縮至回流以除去痕量的水和乙醇。冷卻至室溫後，餾出液的重量由新鮮的無水甲苯取代。然後加入四甲基二矽氧烷(5.7kg)並將溶液在氮氣下轉移到塑膠桶。
溶液2：在氮氣下往搪玻璃反應器中加入三(五氟苯基)甲硼烷 (0.123kg)和甲苯(13.9kg)，反應混合物攪拌直至溶解並在惰性氣氛下裝入塑膠桶。
溶液3：在氮氣下往搪玻璃反應器中加入四甲基二矽氧烷(5.7kg)和甲苯(13.9kg)，反應混合物冷卻到-5~0℃。保持溫度在5℃以下，在超過1小時的時間將溶液2加入溶液3。在加入的最後，反應混合物攪拌15分鐘，並且保持溫度在-3~15℃之間，用4小時以上的時間將溶液1加入到溶液3。然後混合物在12~15℃攪拌3小時。
反應混合物冷卻到0~10℃，加入甲醇(31.6kg)和水性氯酸(6.5kg)溶液並攪拌12h。然後加入水(43kg)產生相分離。有機相用鹽水(48kg)洗滌並且在減壓下濃縮。然後加入正庚烷B(44.2kg)，混合物冷卻過夜。在0-5℃攪拌3h後過濾出濾餅並用冷的正庚烷(7kg)洗滌。乾燥後得到白色粉末產物(13.5kg/產率：92.4%)。NMR和MS與實施例2中所示相符。
實施例4：4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚(1)的大規模製備
溶液1：在氮氣下往搪玻璃反應器中加入(2-氯-5-碘苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(200.0kg/1.0當量)和甲苯(1200kg)，溶液蒸餾直到200kg溶劑從反應混合物中除去以除去潛在的水和乙醇痕跡。冷卻至室溫後加入四甲基二矽氧烷(72kg/1.0當量)，溶液在氮氣下轉移並包裝到塑膠桶。
溶液2：在氮氣下往搪玻璃反應器中加入三(五氟苯基)甲硼烷(1.56kg/0.006當量)和甲苯(176kg)，反應混合物攪拌直至溶解並在惰性氣氛下裝入塑膠桶。
溶液3：在氮氣下往搪玻璃反應器中加入四甲基二矽氧烷(72kg/1.0當量)和甲苯(176kg)，反應混合物冷卻到-5℃。保持溫度在5℃以下，在超過30分鐘的時間將溶液2加入溶液3。在加入的最後，反應混合物攪拌15分鐘，並且將溫度保持在-3~15℃之間，用3.45小時以上的 時間將溶液1加入到溶液3。然後混合物在12~15℃之間攪拌3小時。
然後反應混合物冷卻到0~10℃，加入甲醇(400kg)和33%氯酸(82kg)的溶液。在加入的最後加熱反應至15~20℃並攪拌8~12h。
然後加入水(544kg)並且將產生的層分離。有機層用鹽水(150kg NaCl於461kg水)洗滌。過濾有機層後，減壓下不超過60℃移除溶劑。然後在50-55℃加入正庚烷B(560kg)，混合物在50-55℃攪拌2小時然後在0-5℃冷卻。在0~5℃攪拌3h後過濾出濾餅並用預冷的0-5℃的正庚烷B(100kg)洗滌。然後將濕產物(200kg)在40℃真空下乾燥24小時。乾燥後得到148.9kg白色粉末狀的標題產物。NMR和MS與實施例2中所示相符。
實施例5a：4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯(2)的製備
使用類Barbier鎂介導分子內開環/環化分兩個步驟以2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環來製備標題化合物。
2-環丙氧基乙醇的製備
攪拌下(80RPM)向一個裝備了底部氮氣鼓泡的1500L搪玻璃反應器中加入THF(200kg,1.67當量)，隨後加入鎂屑(27.4kg,1.7當量)和碘(1.0kg,0.06當量)。混合物加溫到30到40℃，逐滴加入氮氣鼓泡的1,2-二溴乙烷(5.0kg)的THF(20.0kg)溶液。一旦格氏(Grignard)反應開始，保持內部溫度約50℃以超過10小時以上的時間加入1,2-二溴乙烷(53.6kg)的THF(250.0kg)溶液。
加入完成後，用10小時以上的時間緩慢加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(120.0kg,1.0當量)於THF(270.0kg,2.25 w/w)中的溶液，同時 保持內部溫度約50℃。反應混合物在40~50℃攪拌20h形成大量白色固體(可能是溴化鎂(II))。
在氮氣鼓泡下冷卻混合物至0℃，保持內部溫度低於10℃下非常緩慢地加入脫氧水(160kg)。在高效的攪拌下往飽和鹽水(420kg)中加入濃縮的氯化氫(67.2kg,0.56當量)。保持溫度低於10℃下將得到的這個HCl-鹽水溶液非常緩慢地加入格氏反應混合物中。在有機層被分離之前在10到20℃下攪拌混合物2h，水層用2-甲基四氫呋喃(3×160kg)萃取。
4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯(2)的製備
上述2-環丙氧基乙醇的有機溶液冷卻到0℃，加入氫氧化鈉(80.0kg)於水(300.0kg)中的水溶液。保持內部溫度低於5℃下在超過8小時的時間加入對甲苯磺醯氯(151.0kg,1.2當量)。反應混合物冷卻至0℃並且再攪拌16h。停止冷卻，當混合物緩慢升溫至20~25℃時相分離。用水(240.0kg)稀釋水相層並用MTBE(180.0kg)萃取。用飽和鹽水(240.0kg)洗滌合並有機相。在減壓下(保持浴溫低於45℃)濃縮有機層得到油(130kg)。
往上述油中加入絕對乙醇(absolute ethanol)(156.0kg)。加入去離子水(65.0kg)，緩慢升溫混合物至約30℃直至溶液變澄清。溶液冷卻至0℃並在-5到0℃攪拌5h。過濾出固體。固體(120.0kg)加入絕對乙醇(135.0kg)。加入去離子水(57.5kg)，混合物緩慢升溫直至溶液變澄清(約30℃)。溶液冷卻至0℃並在-5~0℃冷卻5h。過濾混合物，收集固體並在真空下乾燥得到107kg標題化合物(產率66.3%)。 1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),4.17(t,J=4.8Hz,2H),3.70(t,J=4.8Hz,2H),3.30-3.24(m,1H),2.47(s,3H),0.55-0.42(m,4H)。DSC onset 18℃。
可選的，攪拌下在30~35℃向一40mL玻璃瓶中加入上述油(1.0g)和甲醇/正己烷(10：1,5mL)。混合物變為澄清溶液後，混合物冷卻至-10~-5℃並且另外攪拌4小時。過濾混合物並冷凍乾燥濾餅24小時以上，得到白色固體。產率：0.82g(82.0%)。
5b：4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯(2)的結晶
化合物2的結晶條件見下表：
a V/W=2.25
副產物A和B具有下面的結構：
使用的其它溶劑：3：1乙醇：水，2：1乙醇：水，3：4乙醇：正己烷，6：2：3乙醇：水：正己烷，3：2：1乙醇：水：正己烷，1：1乙醇：正己烷，3：4乙醇：正己烷以及1：1甲醇：正己烷。
實施例6. 4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯(2)的製備
使用類Barbier鎂介導分子內開環/環化分兩個步驟由2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環製備標題化合物。
2-環丙氧基乙醇的製備
在用氮氣吹掃的情況下，向配備有溫度計、磁力攪拌器、冷凝器和添加漏斗的圓底燒瓶中加入無水THF(44mL)和鎂(4.5g,0.185mole)。在任意溫度下(23~28℃)攪拌並氮氣鼓泡後，加入部分2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(3g,2.0mL,15mmol)。攪拌後，反應被引發(用水浴保持外界溫度低於30℃)。
剩餘溶於THF(30ml)的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(27g,17.7mL,0.15mole)通過合適的添加漏斗在適當的氮氣鼓泡速率下加入，保持內部溫度在45℃~60℃之間(外部的水浴溫度保持在20℃~30℃)。添加後加溫到60℃並在氮氣鼓泡下攪拌過夜。
氮氣鼓泡的37%鹽酸(16.4g)和氯化鈉(18.2g)於水(93g)中的水溶液逐滴加入反應混合物中，同時保持內部溫度在-15℃~-10℃之間。反應混合物加溫到10℃~15℃。反應用3份35ml的2-甲基四氫呋喃萃取。合併有機溶液直接用於下一步。
4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯(2)的製備
在使用氮氣吹掃的情況下，向配備了溫度計、磁力攪拌器、冷凝器和添加漏斗的圓底燒瓶中加入上述2-環丙氧基乙醇在2-甲基四氫呋喃中的溶液。攪拌下冷卻混合物至-5℃~0℃。保持內部溫度在-5℃~0℃之間，向混合物中逐滴加入NaOH(20.1g)在水(87mL)中的水溶液。保持內部溫度在0℃~5℃之間，加入4-甲基-苯磺醯氯(37.8g)。於0℃到5℃的溫度，在氮氣下於冷浴中另外攪拌5小時。移除冷浴，反應緩慢升溫至10℃~20℃並攪拌過夜。
向反應中加入鹽水(57g水和15g NaCl)。混合物用乙酸乙酯/石油醚(38ml乙酸乙酯與8ml石油醚，三次)萃取。複合有機層用飽和鹽水(54g)和水(30mL)洗滌，然後在減壓下35-40℃濃縮得到液體粗品。產率：32g(75%)。
實施例7：4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯(2)的製備
使用類Barbier鎂介導分子內開環/環化分兩個步驟由2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環製備標題化合物。
2-環丙氧基乙醇的製備
在使用氮氣吹掃的情況下，向一個配備了溫度計、磁力攪拌器、冷凝器和添加漏斗的2L四口燒瓶中加入無水THF(500mL)和鎂(30g,1.2mole)。在任意溫度(23~28℃)攪拌並氮氣鼓泡45分鐘後，加入部分2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(20g,13.1mL,0.1mole)。攪拌5分鐘後，反應被引發，內部溫度由25℃升高至45℃(用水浴保持外界溫度低於30℃)。
剩餘的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(180g,118.1mL,1.0mole)通過合適的添加漏斗在適當的氮氣鼓泡速率下用超過2.5小時加入混合物 中，保持內部溫度在40℃~60℃之間(外部的水浴溫度保持在20℃~30℃)。添加完成後，反應用超過4小時緩慢冷卻到20~30℃。然後反應加溫到60℃並在氮氣鼓泡下攪拌過夜。
用超過1小時的時間將氮氣鼓泡的水(200g,11.1mole)逐滴加入反應混合物中，同時保持溫度在-15℃~-10℃之間(去離子水在加入之前用氮氣鼓泡40分鐘除氣)。用超過3小時往反應混合物中逐滴加入氮氣鼓泡的乙醇酸(75.6g,0.99mole)和氯化鈉(100g,1.7mol)溶於水(400g,22.2mole)的水溶液，同時保持內部溫度在-15℃~-10℃之間(水溶液在加入之前用氮氣鼓泡1小時除氣)。加入完成後，反應在-15℃~-10℃攪拌10分鐘。反應混合物升溫到10℃~15℃。反應用三份200g的2-甲基四氫呋喃萃取。該複合有機溶液直接用於下一個步驟。
4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯(2)的製備
在使用氮氣吹掃的情況下，向配備了溫度計、機械攪拌器、冷凝器和添加漏斗的3L四口燒瓶中加入上述2-環丙氧基乙醇在THF和2-甲基四氫呋喃中的溶液。混合物在攪拌下(100rpm)冷卻到-5℃~0℃。用超過40分鐘往混合物中逐滴加入預先冷卻的(0℃)NaOH(134g,3.3mole)於水(580mL)中的水溶液，同時保持內部溫度在-5℃~0℃之間。混合物在-5℃~0℃另外攪拌20分鐘。保持內部溫度在-5℃~0℃之間，用超過40分鐘的時間按逐部分加入4-甲基-苯磺醯氯(252g,1.32mole)。反應在冷浴中於-5℃~0℃之間在氮氣下另外攪拌5小時。移除冷浴，反應緩慢升溫至10℃~20℃並攪拌過夜。
向反應中加入鹽水(400mL)。混合物用乙酸乙酯/石油醚(餾分：60℃~90℃)(5：1 v/v,300mL x 3)萃取。複合有機層用飽和鹽水 (300mL)和水(200mL)洗滌，然後在減壓下於40℃濃縮得到液體粗品(215.6g，產率：76%，純度：99.0%)。往粗品中加入200g乙醇並在減壓下於40℃的溫度蒸發(~0.1MPa)以除去任何殘留溶劑。
實施例8：2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘苯的製備
本實施例描述了通過連接4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚與4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯製備2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘苯。
通氮氣攪拌(120RPM)下向500L搪玻璃反應器中加入丙酮(123kg)、4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚(19.37kg,0.056kmol)、4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯(15.85kg,0.062kmol)、碳酸銫(18.31kg,0.0562kmol)粉末、碳酸鉀(23.3kg,0.169kmol)粉末以及TBAI(4.15kg,0.011kmol)。在40℃攪拌40~45h後，TLC(石油醚(30-60℃餾分)：乙酸乙酯=4：1,Rf=0.3)顯示起始材料已被消耗。混合物冷卻至20~25℃。
反應混合物在矽藻土(28kg)上過濾，濾餅用丙酮(2x31kg)洗滌。合併濾液轉移到500L搪玻璃反應器並濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯(175kg)，用水沖洗(2x97kg)幷濃縮至體積約100L，轉移至200L搪玻璃反應器持續濃縮得到約22.5kg粗產物。
攪拌(100RPM)幷回流30分鐘，粗材料溶於甲醇/正己烷(10：1,110kg)中直到變為澄清溶液。混合物冷卻到5~10℃，加入一些晶種(20g)。懸浮液在5~10℃另外攪拌5h。在0~5℃過濾混合物，濾餅用預冷卻的甲醇/正己烷(10：1,5℃,2x11kg)洗滌。濾餅在減壓下(0.09MPa)於15~20℃的溫度乾燥15小時得到米色到白色固體。產率：18.1kg,75%。熔點：31℃(DSC onset)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.45~7.50(m,2H),7.09~7.12(m,3H),6.88(d,J=8.8Hz,2H), 4.11(t,J=5.2Hz,2H),3.99(s,2H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),3.40~3.44(m,1H),0.63~0.67(m,2H),0.49~0.54(m,1H)。MSESI(m/z)：429[M+1]+。 13 C NMR(CDCl3,100MHz)：δ157.5,141.5,139.5,136.6,134.2,131.2,130.8,129.9,114.9,91.66,69.00,67.13,53.72,38.08,5.63。
儘管為了清楚的理解的目的，上述發明以插圖和舉例的方式描述了一些細節，本領域技術人員能夠明白某些變化和修改可以在所附請求項的範圍內實施。另外，此處提供的每一參考文獻是全部作為參考的方式包括進來，就像每一參考文獻被單獨引用的程度一樣。當當前申請和此處提供的參考文獻之間存在衝突時，應以當前申請為準。

Claims (62)

  1. 一種製備式I的化合物的方法：所述方法包括：在適合於製備式I的化合物的條件下形成包括式II化合物：矽烷還原劑、催化劑和溶劑的反應混合物，其中催化劑選自由B(C6F5)3、-BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4和BF3組成的組；其中所述還原劑的量為式II化合物的至少1.0當量(mol/mol)；且所述催化劑的量為式II化合物的少於1.0當量(mol/mol)；其中X是溴或碘，R1選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、C2-C4烯烴、C2-C4炔烴、C3-C6環烷基、和-CN組成的組，R2和R3各自獨立地選自由氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羥基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH、和-C(O)O-C1-C3烷基組成的組，其中至少一個R3選自由C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基組成的組；R4各自獨立地選自由氫、鹵素、-OR4a、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羥基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH、和-C(O)O-C1-C3烷基組成的組，其中R4a選自由氫和甲矽烷基組成的組；其中至少一個R4為-OR4a；環C選自由芳基和雜芳基組成的組，環D不存在或者選自由芳基和雜芳基組成的組，下標n為1到4的整數，其中烷基、烷氧基、環烷基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、羥基烷氧基和雜環烷氧基基團或其部分可任選地被部分或全部氟化，並且一個或多個氫原子可以任選地被氘取代。
  2. 如請求項1的方法，其中式I的化合物具有式Ia的結構：並且式II的化合物具有式IIa的結構：
  3. 如請求項1的方法，其中式Ia的化合物具有結構：並且式IIa的化合物具有結構：
  4. 如請求項1的方法，其中R1是鹵素。
  5. 如請求項1的方法，其中R3選自由C1-C3烷氧基和C3-C6環烷氧基組成的組。
  6. 如請求項1的方法，其中R1為氯；R2為H；R3為C1-C3烷氧基；以及R4為-OR4a。
  7. 如請求項1的方法，其中R3為甲氧基。
  8. 如請求項1的方法，其中矽烷還原劑選自由四甲基二矽氧烷(TMDS)、五甲基二矽氧烷(PMDS)、聚甲基氫矽氧烷(PMHS)和Et3SiH組成的組。
  9. 如請求項1的方法，其中矽烷還原劑是四甲基二矽氧烷(TMDS)。
  10. 如請求項1的方法，其中矽烷還原劑以約1.0至約5.0(mol/mol)當量於式II的化合物的量存在。
  11. 如請求項1的方法，其中矽烷還原劑以約1.0至約2.0(mol/mol)當量於式II的化合物的量存在。
  12. 如請求項1的方法，其中催化劑為B(C6F5)3。
  13. 如請求項1的方法，其中催化劑以小於約0.1(mol/mol)當量於式II的化合物的量存在。
  14. 如請求項1的方法，其中催化劑以小於約0.01(mol/mol)當量於式II的化合物的量存在。
  15. 如請求項1的方法，其中溶劑包括至少一種選自由戊烷、己烷、庚烷、環戊烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯和氯苯組成的組，或其組合。
  16. 如請求項1的方法，其中溶劑包括甲苯。
  17. 如請求項1的方法，其中反應混合物的溫度為約-25℃至約50℃。
  18. 如請求項1的方法，其中反應混合物的溫度為約-10℃至約25℃。
  19. 如請求項1的方法，其中反應混合物的溫度為約0℃至約20℃。
  20. 如請求項1的方法，其中製備式I的化合物的產率為至少75%。
  21. 如請求項1的方法，其中製備式I的化合物的產率為至少90%。
  22. 如請求項1的方法，其中製備式I的化合物的產率為至少95%。
  23. 如請求項1的方法，其中製備式I的化合物的純度為至少95%。
  24. 如請求項1的方法，其中製備式I的化合物的純度為至少98%。
  25. 如請求項1的方法，其中R4a為甲矽烷基，並且其中該方法進一步包括：在足以製備式I的化合物的條件下向反應混合物添加酸，其中R4為-OH。
  26. 如請求項25的方法，其中酸選自由鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸組成的組。
  27. 如請求項26的方法，其中酸為鹽酸。
  28. 如請求項25的方法，進一步包括加熱反應混合物，從而製備式I的化合物，其中R4為-OH。
  29. 如請求項1的方法，其中式I的化合物具有結構：該方法包括：形成包括具有以下結構的式II的化合物：四甲基二矽氧烷(TMDS)、催化量的B(C6F5)3和甲苯的反應混合物；以及在適合於製備式I的化合物的條件下，向反應混合物加入鹽酸，其中B(C6F5)3的量為式II化合物的少於1.0當量(mol/mol)。
  30. 一種具有以下結構的化合物的晶體形式，其中所述晶體形式通過拉曼光譜包括在約110、778、1170和1206cm-1處的峰來表徵；或者其中所述晶體形式通過X射綫粉末衍射包括在14.3、21.1和21.9度2θ(±0.1度2θ)處的峰，其中使用CuKα1輻射來完成該XRPD。
  31. 如請求項30的晶體形式，其中X射綫粉末衍射(XRPD)圖譜包括在14.3、15.8、16.0、17.6、20.9、21.1、21.7、21.8、21.9、24.3、24.6、26.8和28.8度2θ(±0.1度2θ)處的一個或多個峰，其中該XRPD使用CuKα1輻射製作。
  32. 如請求項30的晶體形式，其中XRPD包括在14.3、20.9、21.1、21.8和21.9度2θ(±0.1度2θ)處的峰，其中使用CuKα1輻射來完成該XRPD。
  33. 如請求項30的晶體形式，其中XRPD包括在14.3、16.0、20.9、21.1、21.7、21.8、21.9、24.3、24.6和28.8度2θ(±0.1度2θ)處的峰，其中使用CuKα1輻射來完成該XRPD。
  34. 如請求項30的晶體形式，其中XRPD峰基本上與圖5中的XRPD峰相符。
  35. 如請求項30的晶體形式，其中拉曼光譜包括在約110、236、268、393、488、633、778、1095、1170、1206、1342、1443、1598、2878、2931、3018和3072cm-1處的一個或多個峰。
  36. 如請求項30的晶體形式，其中X射綫粉末衍射(XRPD)圖譜包括在14.3、15.8、16.0、17.6、20.9、21.1、21.7、21.8、21.9、24.3、24.6、26.8和28.8度2θ(±0.1度2θ)處的一個或多個峰，其中使用CuKα1輻射來完成該XRPD；以及拉曼光譜包括在約110、236、268、393、488、633、778、1095、1170、1206、1342、1443、1598、2878、2931、3018和3072cm-1處的一個或多個峰。
  37. 如請求項36的晶體形式，其中X射綫粉末衍射(XRPD)圖譜包括在14.3、16.0、20.9、21.1、21.7、21.8、21.9、24.3、24.6和28.8度2θ(±0.1度2θ)處的一個或多個峰，其中使用CuKα1輻射來完成該XRPD；以及拉曼光譜包括在約110、778、1170和1206cm-1處的一個或多個峰。
  38. 如請求項30的晶體形式，其中DSC在約21℃處吸熱。
  39. 如請求項30的晶體形式，其中X射綫粉末衍射(XRPD)圖譜包括在14.3、21.4、21.6、21.7、22.1、22.2和24.4度2θ(±0.1度2θ)處的一個或多個峰，其中使用CuKα1-輻射來完成該XRPD。
  40. 如請求項39的晶體形式，其中X射綫粉末衍射(XRPD)圖譜包括在21.6、21.7和22.1度2θ(±0.1度2θ)處的峰，其中使用CuKα1-輻射來完成該XRPD。
  41. 如請求39的晶體形式，其中X射綫粉末衍射(XRPD)圖譜包括在14.3、21.4、21.6、21.7、22.1、22.2和24.4度2θ(±0.1度2θ)處的峰，其中使用CuKα1輻射來完成該XRPD。
  42. 如請求項39的晶體形式，其中XRPD峰基本上與圖2或圖3中的XRPD峰相符。
  43. 如請求項30化合物的晶體形式，其是以同位素標記的。
  44. 一種製備式III化合物的方法：該方法包括：(a)在適合於形成結構為的中間體的條件下，於四氫呋喃溶劑中形成包括鎂和結構為或的化合物的第一反應混合物；(b)使第一反應混合物與水和2-甲基-四氫呋喃接觸以使步驟(a)的中間體基本上溶解於2-甲基-四氫呋喃；以及(c)在適合於形成式III的化合物條件下，形成包括4-甲苯-1-磺醯氯(Tosyl-Cl)和步驟(b)中的包含步驟(a)的中間體的2-甲基-四氫呋喃的第二反應混合物，其中在不移除2-甲基-四氫呋喃的情況下，將包含步驟(a)的中間體的2-甲基-四氫呋喃直接用於步驟(c)中以形成濃縮的中間體。
  45. 如請求項44的方法，包括(a)在適合於形成結構為的中間體的條件下，形成包括結構為的化合物、BrCH2CH2Br、I2和溶於四氫呋喃溶劑中的Mg的第一反應混合物，(b)使第一反應混合物與水和2-甲基-四氫呋喃接觸以使步驟(a)的中間體基本上溶解於2-甲基-四氫呋喃；以及(c)在適合於形成式III的化合物條件下，形成包括4-甲苯-1-磺醯氯(Tosyl-Cl)和步驟(b)中的包含步驟(a)的中間體的2-甲基-四氫呋喃的第二反應混合物。
  46. 如請求項44或45的方法，其中製備式III的化合物的產率為至少50%。
  47. 如請求項44至45的方法，其中製備式III的化合物的產率為至少65%。
  48. 一種製備具有下面結構的化合物的晶體形式的方法：包括步驟：(a)混合4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯與第一溶劑以形成溶液，其中第一溶劑為極性質子溶劑；以及(b)在適合於形成化合物的晶體形式的條件下，向溶液中添加第二溶劑以提供混合物。
  49. 如請求項48的方法，其中第一溶劑選自由甲醇和乙醇組成的組，或其組合。
  50. 如請求項48的方法，其中第一溶劑包括乙醇。
  51. 如請求項48的方法，其中第二溶劑包括極性質子溶劑或非極性溶劑。
  52. 如請求項48的方法，其中第二溶劑選自由水、戊烷類、己烷類、石油醚、庚烷類、環戊烷和環己烷組成的組，或其組合。
  53. 如請求項48的方法，其中第二溶劑包括水。
  54. 如請求項48的方法，進一步包括步驟：(c)在約20℃至約50℃的溫度下加熱混合物直至混合物變澄清；以及(d)冷卻澄清的混合物至低於約10℃的溫度。
  55. 如請求項48的方法，其中步驟(a)的4-甲苯磺酸-2-環丙氧基乙酯通過請求項44的方法來製備。
  56. 如請求項48的方法，其中步驟(b)的產物是請求項30的化合物。
  57. 一種製備式Ic的化合物的方法： 該方法包括：(a)在適合於形成結構為的中間體的條件下，於四氫呋喃溶劑中形成包括鎂和結構為或的化合物的第一反應混合物；(b)使第一反應混合物與水和2-甲基-四氫呋喃接觸以使步驟(a)的中間體基本上溶解於2-甲基-四氫呋喃；以及(c)在適合於形成式III的化合物的條件下，形成包括4-甲苯-1-磺醯氯(Tosyl-Cl)和步驟(b)中的包含步驟(a)的中間體的2-甲基-四氫呋喃的第二反應混合物，其中在不移除2-甲基-四氫呋喃的情況下，將包含步驟(a)的中間體的2-甲基-四氫呋喃直接用於步驟(c)中以形成濃縮的中間體；及(d)在適於製備式Ic化合物的條件下，形成包括純度為至少90%的式III的化合物：和式Ib的化合物：的反應混合物，其中，X選自由溴和碘組成的組；R1選自由氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基組成的組；以及R2選自由氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6環烷基)C2-C4炔氧基組成的組。
  58. 如請求項57的方法，其中式III的化合物具有至少95%的純度。
  59. 如請求項57的方法，其中式III的化合物為晶體，且所述晶體形式通過拉曼光譜包括在約110、778、1170和1206cm-1處的峰來表徵；或者其中所述晶體形式通過X射綫粉末衍射包括在14.3、21.1和21.9度2θ(±0.1度2θ)處的峰，其中使用CuKα1輻射來完成該XRPD。
  60. 如請求項59的方法，其中該方法包括：在適合於製備具有以下結構的式Ic的化合物的條件下，形成包括Cs2CO3、K2CO3、四丁基碘化銨、式III的晶體化合物和具有以下結構的式Ib的化合物：的反應混合物。
  61. 如請求項59的方法，其中式III的化合物為請求項30的晶體化合物。
  62. 如請求項59的方法，其中式Ib的化合物通過請求項1的方法來製備。
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