BR112016008089B1 - Preparação de derivados de hidróxi-benzilbenzeno - Google Patents

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Abstract

preparação de derivados de hidróxi-benzilbenzeno? métodos para preparar intermediários de inibidores de sglt2 são fornecidos, incluindo formas e métodos cristalinos de intermediários de cristalização.

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade estrangeira do Pedido de Patente PCT/CN2013/001227, depositado em 12 de Outubro de 2013, o qual é aqui incorporado na sua totalidade para todos os fins.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[002] Os cotransportadores de glicose dependentes de sódio ("ativos") (SGLTs), incluindo SGLT1 (encontrado predominantemente na borda da escova intestinal) e SGLT2 (localizado no túbulo proximal renal), foram avaliados de forma significativa. Em particular, SGLT2 foi encontrado para ser responsável pela maior parte da recaptação da glicose pelos rins. A inibição de SGLT renal é agora considerada uma pesquisa útil para o tratamento de hiperglicemia, aumentando a quantidade de glicose excretada na urina (Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). O potencial desta pesquisa terapêutica é ainda suportado por estudos recentes em que mutações no gene de SGLT2 ocorrem em casos de glicosúria renal familiar, síndrome aparentemente benigna caracterizada por excreção da glicose urinária na presença de níveis de glicose no soro normais e a ausência de disfunção renal geral ou outra doença (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). Portanto, os compostos que inibem SGLT, particularmente SGLT2, são candidatos promissores para uso como drogas antidiabéticas (revisto em Washburn WN, Expert Opin Ther Patents 19:14851499, 2009). Além disso, uma vez que as células cancerosas apresentam aumento da absorção de glicose em comparação com as suas contrapartes normais, a inibição de SGLT tem sido proposta como um método para o tratamento de câncer para matar as células cancerosas. Por exemplo, estudos sugerem que SGLT2 desempenha um papel na absorção de glicose em lesões metastáticas de câncer do pulmão (Ishikawa, N. et al., Jpn J Cancer Res 92:874-9, 2001). Assim, os inibidores de SGLT2 podem também ser úteis como agentes anticancerígenos.
[003] Além da atividade farmacêutica, uma consideração adicional para o desenvolvimento bem sucedido de um medicamento são os parâmetros que estão relacionados com a natureza física da própria substância ativa. Alguns destes parâmetros são estabilidade da substância ativa sob várias condições ambientais, a estabilidade da substância ativa durante a produção da formulação farmacêutica e a estabilidade da substância ativa nas composições do medicamento final. De modo a proporcionar a estabilidade necessária, a substância farmaceuticamente ativa utilizada no medicamento deve ser tão pura quanto possível, levando a sua estabilidade em armazenamento a longo prazo sob várias condições ambientais.
[004] Os compostos preparados, de acordo com a presente invenção, foram preparados anteriormente de acordo com os métodos descritos em WO2001/027128, US2004/0230045, US2005/0124555, US2006/0122126, US2007/0238866, US2007/0275907, US2008/0242596, US2008/0132563, US2008/0318874, WO2008/034859, US2009/0030006, US2009/0030198, US2009/0118201, US2009/0156516, US2010/0056618, US2010/0063141 e WO2010/147430. Outros compostos preparados pelos métodos da presente invenção que foram preparados previamente por diferentes métodos podem ser encontrados no documento WO2005/003196.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método para a preparação do composto de Fórmula I:
Figure img0001
[006] O método inclui a formação de uma mistura de reação incluindo um composto de Fórmula II:
Figure img0002
[007] A mistura de reação também inclui um agente de redução de silano, um catalisador, e um solvente. A mistura de reação está, sob condições adequadas para preparar o composto de Fórmula I.
[008] Radical X pode ser bromo ou iodo. Radical R1 pode ser hidrogênio, halogênio, C1-C3 alquil, C2-C4 alceno, C2-C4 alcino, C3-C6 cicloalquil, ou -CN. Cada R2 e R3 pode independentemente ser hidrogênio, halo, hidróxi, C1-C3 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquil-hidróxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi, -C(O)H, - C(O)OH, ou -C(O)O-C1-C3 alquil. Pelo menos, um R3 pode ser C1-C3 alcóxi, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi ou (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi.
[009] Cada R4 de Fórmula I pode ser independentemente hidrogênio, halo, -OR4a, C1-C3 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquil-hidróxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi, - C(O)H, -C(O)OH, ou -C(O)O-C1-C3 alquil, em que R4a pode ser hidrogênio ou um grupo silil. Pelo menos, um R4 de Fórmula I pode ser -OR4a.
[010] Anel C pode ser um aril ou um heteroaril. E o anel D pode estar ausente ou um aril ou um heteroaril. n subscrito pode ser um número inteiro de 1 a 4. Os grupos ou porções alquil, alcóxi, cicloalquil, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalcóxi, hidroxialcóxi, ou heterocicloalcóxi dos mesmos de Fórmulas I e II e os radicais acima podem ser opcional, parcial ou completamente fluorados. Um ou mais átomos de hidrogênio de Fórmulas I e II e os radicais acima podem ser opcionalmente substituídos com deutério.
[011] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona uma forma cristalina do composto tendo a estrutura:
Figure img0003
[012] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona uma forma cristalina de um composto da presente invenção, o qual é isotopicamente rotulado.
[013] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de preparação de um composto de Fórmula III:
Figure img0004
em que o método inclui uma etapa (a) para formar uma primeira mistura de reação incluindo Mg e um composto tendo a estrutura:
Figure img0005
em solvente de tetrahidrofurano, sob condições adequadas para formar um composto intermediário tendo a estrutura:
Figure img0006
[014] O método também inclui uma etapa (b) de colocar em contato a primeira mistura de reação com água e 2-metil- tetrahidrofurano, de modo que o intermediário da etapa (a) é substancialmente dissolvido em 2-metil-tetrahidrofurano. O método também inclui uma etapa (c) de formar uma segunda mistura de reação com cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil (Tosil-Cl) e o 2-metil-tetrahidrofurano da etapa (b) contendo o intermediário da etapa (a), sob condições adequadas para formar o composto de Fórmula III.
[015] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método para a preparação de uma forma cristalina de um composto tendo a estrutura:
Figure img0007
em que o método inclui uma etapa (a) de misturar 2- ciclopropoxietil-4-metilbenzenossulfonato e um primeiro solvente que é um solvente prótico polar para formar uma solução, e uma etapa (b) de adicionar um segundo solvente para a solução para proporcionar uma mistura, sob condições adequadas para formar a forma cristalina do composto.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[016] A Figura 1 apresenta um esquema para a preparação de 2-(4-(2-ciclopropoxietóxi)benzil)-1-cloro-4-iodobenzeno.
[017] A Figura 2 apresenta o espectro de difração de pó de raio-X (XRPD) de 2-ciclopropoxietil 4- metilbenzenossulfonato cristalino preparado a partir de etanol/água.
[018] A Figura 3 mostra uma versão expandida dos espectros de XRPD na Figura 2.
[019] A Figura 4 apresenta uma Tabela de dados de XRPD para os espectros de XRPD na Figura 2 e na Figura 3.
[020] A Figura 5 apresenta o espectro de difração de pó de raio-X (XRPD) de 2-ciclopropoxietil 4- metilbenzenossulfonato cristalino preparado a partir de metanol/heptano.
[021] A Figura 6 apresenta uma Tabela de dados de XRPD para os espectros de XRPD na Figura 5.
[022] A Figura 7 apresenta os espectros de Raman de 2- ciclopropoxietil 4-metilbenzenossulfonato cristalino preparado a partir de metanol/heptano.
[023] A Figura 8 apresenta uma lista de pico de Raman para os espectros de Raman na Figura 7.
[024] A Figura 9 apresenta um gráfico de Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC) de 2-ciclopropoxietil 4- metilbenzenossulfonato cristalino preparado a partir de metanol/heptano. O pico de -0,09 oC é devido ao derretimento do gelo utilizado para refrigerar a amostra.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. GERAL
[025] A presente invenção proporciona métodos de preparação de compostos intermediários para a preparação de inibidores de SGLT de cotransportador de glicose dependente de sódio. Alguns compostos podem ser preparados com elevado rendimento e pureza, realizando uma redução simultânea de uma benzofenona cetona e desalquilação de um grupo metoxifenil utilizando um catalisador de boro e tetrametildissiloxano em tolueno. Outros compostos intermediários podem ser preparados utilizando uma abertura/ciclização do anel intramolecular mediado com magnésio como Barbier onde o produto é isolado utilizando 2-metil-tetrahidrofurano, o qual é utilizado como o solvente na seguinte etapa sem concentração, obtendo-se o produto com elevada pureza e rendimento. Finalmente, a presente invenção também proporciona um composto cristalino, e métodos para a preparação do composto cristalino.
II. DEFINIÇÕES
[026] "Formar uma mistura de reação" refere-se ao processo de colocar em contato, pelo menos, duas espécies distintas de modo a que as mesmas se misturam juntas e podem reagir. Deve ser entendido, no entanto, o produto de reação resultante pode ser produzido diretamente a partir de uma reação entre os reagentes adicionados, ou a partir de um intermediário a partir de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura de reação.
[027] "Agente de redução de silano" refere-se a um agente utilizado na redução de uma cetona e/ou uma etapa de desalquilação que contém um grupo funcional silano, "R3Si- H". Agentes redutores de silano representativos incluem, mas não são limitados a, tetrametildissiloxano (TMDS), pentametildissiloxano (PMDS), polimetilhidroxissiloxano (PMHS), e Et3SiH. Outros agentes de redução de silano são úteis nos métodos da presente invenção.
[028] "Catalisador" refere-se a um agente que aumenta a velocidade de uma reação química, mas o próprio não é consumido na reação. Os catalisadores da presente invenção são capazes de catalisar a redução de uma cetona, e de reduzir um grupo -OR para -OH. Os catalisadores úteis na presente invenção incluem catalisadores de ácido de Lewis tendo alumínio, boro, silício, estanho, titânio, zircônio, ferro, cobre, ou zinco, entre outros. Os catalisadores representativos incluem, mas não são limitados a, B(C6F5)3, BF3-Et2O, BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, BF3, AlCl3, e trimetilsilil trifluorometanossulfonato (TMSOTf). Outros catalisadores podem ser úteis nos métodos da presente invenção.
[029] "Solvente" refere-se a uma substância, tal como um líquido, capaz de dissolver um soluto. Os solventes podem ser polares ou não-polares, próticos ou apróticos. Os solventes polares tipicamente têm uma constante dielétrica maior do que cerca de 5 ou um momento dipolar acima de cerca de 1,0, e solventes não-polares têm uma constante dielétrica abaixo de cerca de 5 ou um momento dipolar abaixo de cerca de 1,0. Os solventes próticos são caracterizados por terem um próton disponível para a remoção, tal como por terem um grupo hidróxi ou carbóxi. Os solventes apróticos não têm tal grupo. Os solventes próticos polares representativos incluem álcoois (metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.), ácidos (ácido fórmico, ácido acético, etc.) e água. Os solventes próticos polares representativos incluem diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetona, acetato de etil, dimetilformamida, acetonitrila e dimetilsulfóxido. Os solventes não-polares representativos incluem alcanos (pentanos, hexanos, etc.), cicloalcanos (ciclopentano, ciclohexano, etc.), benzeno, tolueno, e 1,4-dioxano. Outros solventes são úteis na presente invenção.
[030] "Alquil" sozinho ou em combinação refere-se a um radical hidrocarboneto alifático saturado monovalente tendo o número indicado de átomos de carbono. O radical pode ser uma cadeia linear ou ramificada e, quando especificado, opcionalmente substituído com um a três substituintes adequados como definido abaixo. Exemplos ilustrativos de grupos alquil incluem, mas não são limitados a, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-hexil, isopropil, isobutil, isopentil, amil, sec-butil, terc-butil, terc- pentil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-dodecil, n- tetradecil, n-hexadecil, n-octadecil, n-eicosil e similares. Os grupos alquil preferidos incluem metil, etil, n-propil e isopropil. Os substituintes adequados opcionais preferidos incluem halo, metóxi, etóxi, ciano, nitro e amino.
[031] "Alcóxi" e "alquilóxi" sozinhos ou em combinação referem-se a um radical alifático de forma alquil-O-, em que alquil é como definido acima. Exemplos ilustrativos de grupos alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxi terciário, pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, pentóxi terciário, hexóxi, isohexóxi, heptóxi, octóxi e similares. Os grupos alcóxi preferidos incluem metóxi e etóxi.
[032] "Alquenil" sozinho ou em combinação refere-se a um radical hidrocarboneto alifático monovalente tendo o número indicado de átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. O radical pode ser uma cadeia linear ou ramificada, sob a forma E ou Z, e onde especificado, opcionalmente substituído com um a três substituintes adequados como definido abaixo. Exemplos ilustrativos de grupos alquenil incluem, mas não são limitados a, vinil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1- butenil, 2-butenil, isobutenil, 2-metil-1-propenil, 1- pentenil, 2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1,3-pentadienil, 2,4-pentadienil, 1,3-butadienil e similares. Os grupos alquenil preferidos incluem vinil, 1-propenil e 2-propenil. Os substituintes adequados opcionais preferidos incluem halo, metóxi, etóxi, ciano, nitro e amino.
[033] "Alquenilóxi" sozinho ou em combinação refere-se a um radical alifático de forma alquenil-O-, em que alquenil é definido como acima. Exemplos ilustrativos de grupos alquenilóxi incluem, mas não são limitados a, vinilóxi, 1-propenilóxi, 2-propenilóxi, isopropenilóxi, 1- butenilóxi, 2-butenilóxi, 3-butenilóxi, 1-isobutenilóxi, 2- isobutenilóxi, 1-pentenilóxi, 2-pentenilóxi, 3-pentenilóxi, 4-pentenilóxi, e similares.
[034] "Alquinil" sozinho ou em combinação refere-se a um radical hidrocarboneto alifático monovalente tendo o número indicado de átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. O radical pode ser uma cadeia linear ou ramificada e, quando especificado, opcionalmente substituído com um a três substituintes adequados como definido abaixo. Exemplos ilustrativos de grupos alquinil incluem, mas não são limitados a, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-metil-1-pentinil, 3-pentinil, 1-hexinil, 2- hexinil, 3-hexinil e similares. Os grupos alquinil preferidos incluem etinil, 1-propinil e 2-propinil. Os substituintes adequados opcionais preferidos incluem halo, metóxi, etóxi, ciano, nitro e amino.
[035] "Alquinilóxi" sozinho ou em combinação refere-se a um radical alifático de forma alquinil-O-, em que alquinil é como definido acima. Exemplos ilustrativos de grupos alquinilóxi incluem, mas não são limitados a, etinilóxi, 1-propinilóxi, 2-propinilóxi, 1-butinilóxi, 2- butinilóxi, 3-butinilóxi, 1-pentinilóxi, 2-pentinilóxi, 3- pentinilóxi, 4-pentinilóxi, 1-hexinilóxi, 2-hexinilóxi, 3- hexinilóxi e similares.
[036] "Halo" ou "halogêneo" significa um radical de halogênio monovalente ou um átomo selecionado a partir de flúor, cloro, bromo e iodo. Os grupos halo preferidos são flúor, cloro e bromo.
[037] "Haloalquil" refere-se a um radical conforme descrito acima substituído com um ou mais halogêneos. Exemplos ilustrativos de grupos haloalquil incluem, mas não são limitados a, clorometil, diclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-tricloroetil e similares.
[038] "Haloalcóxi" refere-se a um radical alcóxi conforme descrito acima substituído com um ou mais halogêneos. Exemplos ilustrativos de grupos haloalcóxi incluem, mas não são limitados a, trifluorometóxi, difluorometóxi e similares.
[039] "Hidróxi" refere-se ao grupo "-OH".
[040] "Alquilhidróxi" refere-se a um grupo alquil, como definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio é substituído com um grupo hidróxi. Quanto ao grupo alquil, grupos alquilhidróxi podem ter qualquer número adequado de átomos de carbono, tal como C1-6. Grupos alquilhidróxi exemplares incluem, mas não são limitados a, hidroxi-metil, hidroxietil (onde o hidróxi está na posição 1 ou 2), hidroxipropil (onde o hidróxi está na posição 1, 2 ou 3), hidroxibutil (onde o hidróxi está na posição 1, 2, 3 ou 4), hidroxipentil (onde o hidróxi está na posição 1, 2, 3, 4 ou 5), hidroxihexil (onde o hidróxi está na posição 1, 2, 3, 4, 5 ou 6), 1,2-dihidroxietil, e similares.
[041] "Hidroxialcóxi" e "hidroxialquilóxi" sozinhos ou em combinação referem-se a um radical alifático de forma de HO-alcóxi, em que alcóxi é como definido acima. Exemplos ilustrativos de grupos hidroxialcóxi incluem, mas não são limitados a, hidroximetóxi, hidroxietóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi, hidroxiisopropóxi, hidroxibutóxi, hidroxiisobutóxi, hidróxi-terc-butóxi, hidroxipentóxi, hidroxiisopentóxi, hidroxihexóxi, hidroxiisohexóxi, hidroxiheptóxi, hidroxioctóxi e similares.
[042] "Cicloalquil" sozinho ou em combinação refere-se a um radical hidrocarboneto saturado alicíclico monovalente tendo três ou mais átomos de carbono formando um anel carbocíclico e, onde especificado, opcionalmente substituído com um a três substituintes adequados como definido abaixo. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquil incluem, mas não são limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil e similares. Os substituintes adequados opcionais preferidos incluem halo, metil, etil, metóxi, etóxi, ciano, nitro e amino.
[043] "Cicloalcóxi" sozinho ou em combinação refere-se a um radical alifático de forma cicloalquil-O-, em que cicloalquil é como definido acima. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalcóxi incluem, mas não são limitados a, ciclopropóxi, ciclobutóxi e ciclopentóxi.
[044] "Heterocicloalquil" sozinho ou em combinação refere-se a um grupo cicloalquil conforme definido acima, em que um ou mais carbonos no anel é substituído por um heteroátomo selecionado a partir de N, S e O. Os exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquil incluem, mas não são limitados a, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, piperazinil, tetrahidropiranil, e similares.
[045] "Heterocicloalcóxi" sozinho ou em combinação refere-se a um radical alifático de forma heterocicloalquil-O-, em que heterocicloalquil é como definido acima. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalcóxi incluem, mas não são limitados a, tetrahidrofuranóxi, pirrolidinóxi e tetrahidrotiofenóxi.
[046] "Aril" refere-se a um conjunto de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido, tricíclico ou maior contendo 6 a 16 átomos de carbono no anel. Por exemplo, aril pode ser fenil, benzil ou naftil, de preferência, fenil. "Arileno" significa um radical divalente derivado a partir de um grupo aril. Os grupos aril podem ser mono-, di- ou trissubstituídos por um, dois ou três radicais selecionados a partir de alquil, alcóxi, aril, hidróxi, halogênio, ciano, amino, amino-alquil, trifluorometil, alquilenodióxi e óxi-C2-C3-alquileno, todos os quais são ainda opcionalmente substituídos com substituintes como definidos abaixo; ou 1- ou 2-naftil; ou 1- ou 2- fenantrenil. Alquilenodióxi é um substituto divalente ligado a dois átomos de carbono adjacentes de fenil, por exemplo, metilenodióxi ou etilenodióxi. Óxi-C2-C3-alquileno é também um substituinte divalente ligado a dois átomos de carbono adjacentes de fenil, por exemplo, oxietileno ou oxipropileno. Um exemplo para óxi-C2-C3-alquileno-fenil é 2,3-dihidrobenzofurano-5-il.
[047] Preferido como aril é naftil, fenil ou fenil mono- ou dissubstituído por alcóxi, fenil, halogêneo, alquil ou trifluorometil, especialmente, fenil ou fenil mono- ou dissubstituído por alcóxi, halogêneo ou trifluorometil, e em particular, fenil.
[048] "Heteroaril" refere-se a um conjunto de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido ou tricíclico contendo 5 a 16 átomos no anel, onde a partir de 1 a 4 dos átomos do anel são um heteroátomo, cada um, N, O ou S. Por exemplo, heteroaril inclui piridil, indolil, indazolil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, benzotienil, benzofuranil, furanil, pirrolil, tiazolil, benzotiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienil, ou quaisquer outros radicais substituídos, especialmente mono- ou dissubstituídos, por exemplo, por alquil, nitro ou halogêneo. Piridil representa 2-, 3- ou 4-piridil, vantajosamente 2- ou 3-piridil. Tienil representa 2- ou 3-tienil. Quinolinil representa, de preferência, 2-, 3- ou 4-quinolinil. Isoquinolinil representa, de preferência, 1-, 3- ou 4-isoquinolinil. Benzopiranil, benzotiopiranil representam, de preferência, 3-benzopiranil ou 3-benzotiopiranil, respectivamente. Tiazolil representa, de preferência, 2- ou 4-tiazolil, e mais preferido, 4-triazolil. Triazolil é, de preferência, 1-, 2- ou 5-(1,2,4-triazolil). Tetrazolil é, de preferência, 5-tetrazolil.
[049] De preferência, heteroaril é piridil, indolil, quinolinil, pirrolil, tiazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienil, furanil, benzotiazolil, benzofuranil, isoquinolinil, benzotienil, oxazolil, indazolil, ou qualquer um dos radicais substituídos, especialmente mono- ou dissubstituídos.
[050] "Grupo silil" refere-se a um grupo silil de fórmula -Si(R)3, em que cada R pode ser qualquer grupo adequado, tal como, mas não limitado a, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, e -OSi(R’)3, em que cada R' pode ser qualquer grupo adequado, tal como, mas não limitado a, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril ou polissiloxano. Grupos silil representativos incluem, mas não são limitados a, dimetilsilano, dietilsilano, trimetilsilil, trietilsilil, terc-butildimetilsilil, tetrametildissiloxil (-Si(Me)2OSi(Me)2H), pentametildissiloxil (-Si(Me)2OSi(Me)3), e polimetilhidrossiloxil (-(Me)(H)Si-O-)x-).
[051] "Ácido" refere-se a um composto que é capaz de doar um próton (H+) sob a definição de Bronsted-Lowry, ou é um aceitador de par de elétron sob a definição de Lewis. Os ácidos úteis na presente invenção são ácidos Bronsted-Lowry que incluem, mas não são limitados a, ácidos alcanóicos ou ácidos carboxílicos (ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, etc.), ácidos sulfônicos e ácidos minerais, tais como aqui definidos. Os ácidos minerais são ácidos inorgânicos, tais como halogenetos de hidrogênio (ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.), oxoácidos de halogênio (ácido hipocloroso, ácido perclórico, etc.), bem como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido crômico e ácido bórico. Ácidos sulfônicos incluem ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, entre outros.
[052] "Substituinte adequado" significa um grupo quimicamente e farmaceuticamente aceitável, isto é, uma porção que não interfira significativamente com a preparação de ou negar a eficácia dos compostos da invenção. Esses substituintes adequados podem ser escolhidos rotineiramente por aqueles versados na técnica. Os substituintes adequados podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquinil, C3-C8 cicloalquenil, (C3-C8 cicloalquil) C1-C6 alquil, (C3-C8 cicloalquil) C2-C6 alquenil, (C3-C8 cicloalquil) C1-C6 alcóxi, C3-C7 heterocicloalquil, (C3-C7 heterocicloalquil) C1-C6 alquil, (C3-C7 heterocicloalquil) C2-C6 alquenil, (C3-C7 heterocicloalquil) C1-C6 alcóxi, hidróxi, carbóxi, oxo, sulfanil, C1-C6 alquilsulfinil, aril, heteroaril, arilóxi, heteroarilóxi, aralquil, heteroaralquil, aralcóxi, heteroaralcóxi, nitro, ciano, amino, C1-C6 alquilamino, di-(C1-C6 alquil) amino, carbamoil, (C1-C6 alquil) carbonil, (C1-C6 alcóxi) carbonil, (C1-C6 alquil) aminocarbonil, di-(C1-C6 alquil) aminocarbonil, arilcarbonil, ariloxicarbonil, (C1-C6 alquil) sulfonil, e arilsulfonil. Os grupos listados acima como substituintes adequados são como definidos a seguir, exceto que um substituinte adequado pode não ser ainda opcionalmente substituído.
[053] "Fluorado" refere-se a um radical como descrito acima, onde pelo menos um hidrogênio é substituído com um flúor. Quando todos os hidrogênio disponíveis são substituídos por flúor, o grupo pode ser referido como "perfluorado" ou "perflúor", tal como "perfluoroalquil", "perfluorometil" ou "perfluorofenil".
[054] "Substancialmente dissolvido" refere-se a um composto, produto ou soluto dissolvido em um solvente, em que a maioria do soluto é dissolvido no solvente. Por exemplo, pelo menos, cerca de 75%, 80, 85, 90, 95, ou 99% do soluto podem ser dissolvidos no solvente.
III. MÉTODOS PARA REDUÇÃO SIMULTÂNEA
[055] A presente invenção proporciona um método de preparação de compostos reduzindo, simultaneamente, uma cetona e desalquilando um grupo -OR para formar -OH. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método para a preparação do composto de Fórmula I:
Figure img0008
[056] O método inclui formar uma mistura de reação incluindo um composto de Fórmula II:
Figure img0009
[057] A mistura de reação também inclui um agente de redução de silano, um catalisador, e um solvente. A mistura de reação está sob condições adequadas para preparar o composto de Fórmula I.
[058] Radical X pode ser bromo ou iodo. Radical R1 pode ser hidrogênio, halogênio, C1-C3 alquil, C2-C4 alceno, C2-C4 alcino, C3-C6 cicloalquil, ou -CN. Cada R2 e R3 pode independentemente ser hidrogênio, halo, hidróxi, C1-C3 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquil-hidróxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi, -C(O)H, - C(O)OH, ou -C(O)O-C1-C3 alquil. Pelo menos, um R3 pode ser C1-C3 alcóxi, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi ou (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi.
[059] Cada R4 de Fórmula I pode ser independentemente hidrogênio, halo, -OR4a, C1-C3 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquil-hidróxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi, - C(O)H, -C(O)OH, ou -C(O)O-C1-C3 alquil, em que R4a pode ser hidrogênio ou um grupo silil. Pelo menos, um R4 de Fórmula I pode ser -OR4a.
[060] Anel C pode ser um aril ou um heteroaril. E o anel D pode estar ausente ou um aril ou um heteroaril. n subscrito pode ser um número inteiro de 1 a 4. Os grupos ou porções alquil, alcóxi, cicloalquil, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalcóxi, hidroxialcóxi ou heterocicloalcóxi dos mesmos de Fórmulas I e II e os radicais acima podem ser opcional, parcial ou completamente fluorados. Um ou mais átomos de hidrogênio de Fórmulas I e II e os radicais acima referidos podem ser opcionalmente substituídos com deutério.
[061] Em algumas modalidades, pode ter a estrutura de Fórmula Ia
Figure img0010
e o composto de Fórmula II Fórmula IIa:
Figure img0011
[062] Em algumas modalidades, pode ter a estrutura:
Figure img0012
o composto de Fórmula I pode ter a estrutura de o composto de Fórmula Ia e o composto de Fórmula IIa pode ter a estrutura:
Figure img0013
[063] Radical X de Fórmula I pode ser bromo ou iodo. Em algumas modalidades, X pode ser iodo.
[064] R1 de Fórmula I pode ser qualquer grupo adequado. Em algumas modalidades, R1 pode ser hidrogênio, halogênio, C1-C3 alquil, C2-C4 alceno, C2-C4 alcino, C3-C6 cicloalquil, ou -CN. R1 também pode ser halogênio ou C1-C3 alquil. Em algumas modalidades, R1 pode ser halogênio. Quando R1 é halogêneo, R1 pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, R1 pode ser cloro.
[065] Radical R2 pode ser hidrogênio, halo, hidróxi, C1-C3 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquil- hidróxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi, -C(O)H, - C(O)OH ou -C(O)O-C1-C3 alquil. Em algumas modalidades, R2 pode ser hidrogênio ou C1-C3 alquil. Em algumas modalidades, R2 pode ser hidrogênio.
[066] Cada R3 pode ser, independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, C1-C3 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C3 alcóxi, C1- C3 alquil-hidróxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi, - C(O)H, -C(O)OH ou -C(O)O-C1-C3 alquil. Em algumas modalidades, cada R3 pode ser, independentemente, C1-C3 alcóxi, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi ou (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi. Em algumas modalidades, cada R3 pode ser, independentemente, C1-C3 alcóxi ou C3-C6 cicloalcóxi. Em algumas modalidades, cada R3 pode ser, independentemente, C1-C3 alcóxi. Em algumas modalidades, cada R3 pode ser, independentemente, metóxi, etóxi, propóxi, ou isopropóxi. Em algumas modalidades, R3 pode ser metóxi.
[067] Cada R4 pode ser independentemente hidrogênio, halo, -OR4a, C1-C3 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquil-hidróxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi, - C(O)H, -C(O)OH ou -C(O)O-C1-C3 alquil, em que R4a pode ser hidrogênio ou um grupo silil. Em algumas modalidades, pelo menos, R4 pode ser -OR4a. Em algumas modalidades, R4 pode ser -OH. Em algumas modalidades, R4 pode ser um grupo -O- silil.
[068] Em algumas modalidades, R1 pode ser cloro, R2 pode ser H, R3 pode ser C1-C3 alcóxi, e R4 pode ser -OR4a. Em algumas modalidades, R1 pode ser cloro, R2 pode ser H, R3 pode ser metóxi, e R4 pode ser -OR4a. Em algumas modalidades, R4 pode ser -OH.
[069] Em algumas modalidades, n subscrito pode ser um número inteiro de 1 a 4. Em algumas modalidades, n subscrito pode ser 1.
[070] Anel C pode ser qualquer anel aril ou heteroaril adequado. Os anéis aril úteis para o anel C incluem, mas não são limitados a, fenil, naftil e bifenil. Os anéis heteroaril úteis para o anel C incluem, mas não são limitados a, pirrol, piridina, piran, tiofeno, tiopiran, tiazol, imidazol, tiadiazol, pirazina, pirimidina, piridazina, indol e benzotiofeno. Em algumas modalidades, o anel C pode ser fenil, tiadiazol ou benzotiofeno. Em outras modalidades, o anel C pode ser fenil. Em algumas outras modalidades, o anel C pode ser tiadiazol.
[071] Anel D pode ser ausente ou qualquer anel heteroaril adequado. Os anéis heteroaril úteis para o anel D incluem, mas não são limitados a, pirrol, piridina, piran, tiofeno, tiopiran, tiazol, imidazol, tiadiazol, pirazina, pirimidina, piridazina, indol e benzotiofeno. Em algumas modalidades, o anel D pode ser ausente. Em outras modalidades, o anel D pode ser furano, tiofeno ou pirazina.
[072] Em algumas modalidades, o anel C pode ser fenil e o anel D pode ser ausente. Em outras modalidades, o anel C pode ser benzotiofeno e o anel D pode ser ausente. Em algumas outras modalidades, o anel C pode ser tiadiazol e o anel D pode ser furano, tiofeno ou pirazina.
[073] Em algumas modalidades, R1 pode ser cloro, R2 pode ser H, R3 pode ser metóxi, R4 pode ser hidróxi, n subscrito pode ser 1, o anel C pode ser fenil e o anel D pode ser ausente.
[074] Qualquer agente de redução de silano adequado pode ser utilizado no método da presente invenção. Os agentes de redução de silano representativos incluem, mas não são limitados a, tetrametildissiloxano (TMDS), pentametildissiloxano (PMDS), polimetilhidrossiloxano (PMHS), Et3SiH, Ph2MeSiH, Ph2SiH2, entre outros. Outros agentes de redução de silano podem ser encontrados no catálogo de Gelest "Silicon, Germanium & Tin Compounds, Metal Alkoxides and Metal Diketonates" e o suplemento "Silicon-Based Reducing Agents". Em algumas modalidades, o agente de redução de silano pode ser tetrametildissiloxano (TMDS), pentametildissiloxano (PMDS), polimetilhidrossiloxano (PMHS), ou Et3SiH. Em algumas modalidades, o agente de redução de silano pode ser tetrametildissiloxano (TMDS), pentametildissiloxano (PMDS), ou Et3SiH. Em algumas modalidades, o agente de redução de silano pode ser tetrametildissiloxano (TMDS), ou pentametildissiloxano (PMDS). Em algumas modalidades, o agente de redução de silano pode ser tetrametildissiloxano (TMDS).
[075] O agente de redução de silano pode estar presente em qualquer quantidade adequada. Por exemplo, o agente de redução de silano pode estar presente em uma quantidade de, pelo menos, 1,0 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II, tal como cerca de 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou cerca de 10,0 eq. (mol/mol). O agente de redução de silano também pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 10,0 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II, tal como cerca de 1,0 a cerca de 5,0 eq. (mol/mol), ou de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 eq. (mol/mol). Em algumas modalidades, o agente de redução de silano pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 5,0 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II. Em algumas modalidades, o agente de redução de silano pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II.
[076] Qualquer catalisador adequado pode ser utilizado no método da presente invenção. Os catalisadores representativos incluem catalisadores de ácido de Lewis, B(C6F5)3, BF3-Et2O, BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, BF3, AlCl3, TMSOTf, e outros. Em algumas modalidades, o catalisador pode ser B(C6F5)3, BF3-THF, BF3- Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, BF3, ou TMSOTf. Em algumas modalidades, o catalisador pode ser B(C6F5)3, -BF3-THF, BF3- Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, ou BF3. Em algumas modalidades, o catalisador pode ser B(C6F5)3 ou TMSOTf. Em algumas modalidades, o catalisador pode ser B(C6F5)3. Outros catalisadores úteis na presente invenção são conhecidos na técnica e incluem aqueles tendo, pelo menos, um fenil perfluorado, tal como B(C6F5)(R)2, em que cada R pode ser qualquer substituinte adequado, como descrito acima. Em algumas modalidades, o catalisador pode ser uma mistura de B(C6F5)3, BF3-Et2O, BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, BF3, AlCl3, ou TMSOTf.
[077] O catalisador da presente invenção pode estar presente em qualquer quantidade adequada. Por exemplo, o catalisador pode estar presente em uma quantidade menor do que 1,0 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II, ou menor do que cerca de 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 ou menor do que cerca de 0,1 eq. (mol/mol). O catalisador também pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,0001 a cerca de 0,1 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II. Em algumas modalidades, o catalisador pode estar presente em uma quantidade menor do que cerca de 0,1 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II. O catalisador também pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,0001 a cerca de 0,1 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II. Em algumas modalidades, o catalisador pode estar presente em uma quantidade menor do que cerca de 0,01 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II. O catalisador também pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,0001 a cerca de 0,01 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II.
[078] Os reagentes utilizados nos métodos da presente invenção podem ser combinados em qualquer ordem adequada. Por exemplo, o agente de redução de silano e o catalisador podem ser combinados em uma primeira solução, os quais podem, em seguida, ser adicionados a uma segunda solução do composto de Fórmula II. Em algumas modalidades, o método de formar o composto de Fórmula I inclui a formação de uma primeira solução do agente de redução de silano e o catalisador, e adicionar a primeira solução a uma segunda solução do composto de Fórmula II, formando assim a mistura de reação para a preparação do composto de Fórmula I. Alternativamente, a segunda solução do composto de Fórmula II pode ser adicionada à primeira solução do agente de redução de silano e o catalisador. Em algumas modalidades, o método de formar o composto de Fórmula I inclui a formação de uma primeira solução do agente de redução de silano e o catalisador, e adicionar uma segunda solução do composto de Fórmula II para a primeira solução, formando assim a mistura de reação para a preparação do composto de Fórmula I.
[079] Em algumas modalidades, um ou mais dos reagentes podem ser divididos em duas ou mais porções para adição à mistura de reação. Por exemplo, o agente de redução de silano pode ser dividido em duas partes, onde a primeira porção do agente de redução de silano pode ser combinada com o composto de Fórmula II para formar uma primeira solução, e a segunda porção do agente de redução de silano pode ser combinada com o catalisador para formar uma segunda solução. A primeira solução tendo a primeira porção do agente de redução de silano e o composto de Fórmula II pode, em seguida, ser adicionada à segunda solução tendo a segunda porção do agente de redução de silano e o catalisador. As primeira e segunda porções do agente de redução de silano podem ser substancialmente iguais ou não iguais. Por exemplo, a relação da primeira porção para a segunda porção do agente de redução de silano pode ser de cerca de 1:20 a cerca de 20:1, ou cerca de 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou cerca de 10:1. Em algumas modalidades, o método de formar o composto de Fórmula I inclui a formação de uma primeira solução de um composto de Fórmula II e uma primeira porção de um agente de redução de silano, formar uma segunda solução de um catalisador e uma segunda porção do agente de redução de silano, e adicionar a primeira solução à segunda solução, formando assim a mistura de reação para a preparação do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a relação entre as primeira e segunda porções do agente de redução de silano pode ser de cerca de 1:1.
[080] Qualquer solvente adequado pode ser utilizado no método da presente invenção. Os solventes representativos incluem, mas não são limitados a, pentano, pentanos, hexano, hexanos, heptano, heptanos, éter de petróleo, ciclopentanos, ciclohexanos, benzeno, tolueno, xileno, trifluorometilbenzeno, halobenzenos, tais como clorobenzeno, fluorobenzeno, diclorobenzeno e difluorobenzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, ou combinações dos mesmos. Os solventes podem incluir aqueles, onde os compostos de Fórmulas I e II podem ser fracamente solúveis ou insolúveis no solvente, formando uma suspensão ou uma mistura de reação heterogênea. Em algumas modalidades, o solvente pode ser pentanos, hexanos, heptanos, ciclopentanos, ciclohexanos, benzeno, tolueno, xileno, trifluorometilbenzeno, clorobenzeno, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente pode ser pentanos, hexanos, heptanos, ciclopentanos, ciclohexanos, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente pode ser pentanos, hexanos, heptanos, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente pode ser heptanos. Em algumas modalidades, o solvente pode ser tolueno. Em algumas modalidades, a mistura de reação pode ser uma mistura de reação heterogênea. Em algumas modalidades, a mistura de reação pode ser uma suspensão.
[081] A mistura de reação do método pode ser a qualquer temperatura adequada. Por exemplo, a temperatura da mistura de reação pode ser de cerca de -78oC a cerca de 100oC, ou de cerca de -50oC a cerca de 100oC, ou de cerca de -25oC a cerca de 50oC, ou de cerca de -10oC a cerca de 25oC, ou de cerca de 0oC a cerca de 20oC. Em algumas modalidades, a temperatura da mistura de reação pode ser de cerca de -25oC a cerca de 50oC. Em algumas modalidades, a temperatura da mistura de reação pode ser de cerca de -10oC a cerca de 25oC. Em algumas modalidades, a temperatura da mistura de reação pode ser de cerca de 0oC a cerca de 20oC.
[082] A mistura de reação do método pode ser qualquer pressão adequada. Por exemplo, a mistura de reação pode ser a pressão atmosférica. A mistura de reação pode ser também exposta a qualquer ambiente adequado, tais como gases atmosféricos, ou gases inertes, tal como nitrogênio ou árgon.
[083] O método da presente invenção pode fornecer o composto de Fórmula I, em qualquer rendimento adequado. Por exemplo, o composto de Fórmula I pode ser preparado em um rendimento de, pelo menos, cerca de 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou, pelo menos, cerca de 95%. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser preparado em, pelo menos, 75% de rendimento. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser preparado em, pelo menos, 90% de rendimento. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser preparado em, pelo menos, 95% de rendimento.
[084] O método da presente invenção pode fornecer o composto de Fórmula I, em qualquer pureza adequada. Por exemplo, o composto de Fórmula I pode ser preparado em uma pureza de, pelo menos, cerca de 90, 95, 96, 97, 98 ou, pelo menos, cerca de 99%. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser preparado em, pelo menos, 95% de pureza. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser preparado em, pelo menos, 98% de pureza. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser preparado em, pelo menos, 99% de pureza.
[085] R4a pode ser qualquer grupo silil adequado. Os grupos silil adequados na presente invenção podem ter a fórmula -Si(R)3, em que cada R pode ser qualquer grupo adequado, tal como, mas não limitado a, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, e -OSi(R’)3, em que cada R' pode ser qualquer grupo adequado, tal como, mas não limitado a, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril ou polihidrossiloxano. Em algumas modalidades, todos os grupos R são alquil. Em algumas modalidades, pelo menos, um grupo R pode ser -OSi(R')3. Quando, pelo menos, um grupo R pode ser -OSi(R')3, cada grupo R' pode ser hidrogênio, alquil ou polihidrossilxano. Em algumas modalidades, R4a pode ser dimetilsilano, dietilsilano, trimetilsilil, trietilsilil, terc-butildimetilsilil, tetrametildissiloxil (- Si(Me)2OSi(Me)2H), pentametildissiloxil (-Si(Me)2OSi(Me)3), ou polimetilhidrossiloxil (-(Me)(H)Si-O-)x-). Em algumas modalidades, R4a pode ser trietilsilano, tetrametildissiloxil (-Si(Me)2OSi(Me)2H), pentametildissiloxil (-Si(Me)2OSi(Me)3), ou polimetilhidrossiloxil (-(Me)(H)Si-O-)x-). Em algumas modalidades, R4a pode ser tetrametildissiloxil (- Si(Me)2OSi(Me)2H).
[086] Quando R4a é um grupo silil, o método da presente invenção pode incluir uma etapa de tratamento com ácido para remover o grupo silil. Em algumas modalidades, em que R4a é um grupo silil, o método ainda compreende adicionar um ácido à mistura de reação, sob condições suficientes para preparar o composto de Fórmula I, em que R4 é -OH. O ácido pode ser qualquer ácido adequado útil para a remoção de grupos silil. Em algumas modalidades, o ácido pode ser o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ou ácido nítrico. Em algumas modalidades, o ácido pode ser o ácido clorídrico. A etapa de tratar o composto de Fórmula I com ácido pode ser realizada sob quaisquer condições adequadas para formar o composto de Fórmula I, em que R4 é -OH. Por exemplo, as condições podem incluir manter a mistura de reação à temperatura ambiente, ou aquecer a mistura de reação a qualquer temperatura adequada de até 100oC. Por exemplo, a mistura de reação com ácido pode ser aquecida a qualquer temperatura entre cerca de 25oC e cerca de 100oC, ou entre cerca de 50oC e 100oC, ou entre cerca de 65oC e 85oC. Em algumas modalidades, a mistura de reação que compreende o ácido é aquecida. Em algumas modalidades, a mistura de reação que compreende ácido é aquecida entre cerca de 65oC e 85oC.
[087] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I tendo a estrutura:
Figure img0014
pode ser preparado pelo método da presente invenção, por formar a mistura de reação tendo o composto de Fórmula II com a estrutura:
Figure img0015
tetrametildissiloxano (TMDS), uma quantidade catalítica de B(C6F5)3, e tolueno, e adicionar ácido clorídrico à mistura de reação, sob condições adequadas para preparar o composto de Fórmula I.
IV. COMPOSTO DE FÓRMULA III
[088] A presente invenção também proporciona formas cristalinas de, métodos de cristalização, e métodos de preparação, o seguinte composto:
Figure img0016
A. Fórmula Cristalina de Fórmula III
[089] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona uma forma cristalina do composto tendo a estrutura:
Figure img0017
[090] O composto cristalino da presente invenção pode ser caracterizado pela difração de pó de raio-X (XRPD), os espectros de Raman, a endotermia de calorimetria de varrimento diferencial (DSC), as análises gravimétricas térmicas (TGA) mostram a temperatura de decomposição, e a célula da unidade da estrutura de cristal.
[091] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona a forma cristalina do composto caracterizado pelo XRPD substancialmente, de acordo com o da Figura 2 ou Figura 3, e os picos substancialmente de acordo com as Tabelas da Figura 4. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona a forma cristalina do composto caracterizado pelo XRPD substancialmente de acordo com o da Figura 5 e os picos substancialmente de acordo com as Tabelas da Figura 6. O composto cristalino da presente invenção pode ter qualquer combinação de picos substancialmente de acordo com a Figura 4 ou Figura 6. Além disso, cada pico listado na Figura 4 e na Figura 6 pode ter um intervalo de erro de ± 0,2 graus 2θ, de preferência, ± 0,1 grau 2θ.
[092] Em outras modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada por um padrão de difração de pó de raio-X que inclui um ou mais picos a 14,3, 15,8, 16,0, 17,6, 20,9, 21,1, 21,7, 21,8, 21,9, 24,3, 24,6, 26,8, e 28,8 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ), em que o referido XRPD é feito utilizando radiação de CuKα1. Em outra modalidade, a forma cristalina do composto é caracterizada por um XRPD que inclui dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, ou cinco ou mais picos a 14,3, 15,8, 16,0, 17,6, 20,9, 21,1, 21,7, 21,8, 21,9, 24,3, 24,6, 26,8, e 28,8 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ). Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada por um XRPD que compreende picos a 14,3, 21,1 e 21,9 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ). Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada por um XRPD que inclui picos a 14,3, 20,9, 21,1, 21,8, e 21,9 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ). Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizaa por um XRPD que inclui picos a 14,3, 16,0, 20,9, 21,1, 21,7, 21,8, 21,9, 24,3, 24,6 e 28,8 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ). Em outras modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada pelos picos de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 5.
[093] O composto cristalino da presente invenção é também caracterizado pelo espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 7 e os picos substancialmente de acordo com a Figura 8. Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada por um espectro de Raman que inclui um ou mais picos a cerca de 110, 236, 268, 393, 488, 633, 778, 1095, 1170, 1206, 1342, 1443, 1598, 2878, 2931, 3018 e 3072 cm-1. Em outra modalidade, a forma cristalina do composto é caracterizada por um espectro de Raman que inclui dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, ou cinco ou mais picos. Em outras modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada pelos espectros de Raman incluindo picos a cerca de 110, 778, 1170, e 1206 cm-1. Em algumas outras modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada pelos picos de Raman substancialmente de acordo com a Figura 8.
[094] O composto cristalino da presente invenção é também caracterizado pela endotermia de calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada por uma endotermia de DSC a cerca de 21oC.
[095] O composto cristalino da presente invenção também pode ser caracterizado por dados de célula unitária. As análises gravimétricas térmicas (TGA) também podem ser utilizadas para caracterizar o composto cristalino da presente invenção.
[096] Em algumas modalidades, o composto cristalino é caracterizado por, pelo menos, um dos seguintes: pelo menos, um pico de XRPD como descrito acima, pelo menos, um pico de Raman, tal como descrito acima, e uma endotermia de DSC, tal como descrito acima. Em outras modalidades, o composto cristalino é caracterizado por, pelo menos, dois dos seguintes: pelo menos, um pico de XRPD como descrito acima, pelo menos, um pico de Raman, tal como descrito acima, e uma endotermia de DSC, tal como descrito acima. Por exemplo, o composto cristalino pode ser caracterizado por, pelo menos, um pico de XRPD e, pelo menos, um pico de Raman, ou pelo menos, um pico de XRPD e a endotérmica de DSC ou, pelo menos, um pico de Raman e a endotermia de DSC, etc.
[097] Em algumas modalidades, o composto cristalino da presente invenção é caracterizado por um padrão de difração de pó de raio-X (XRPD) que inclui um ou mais picos a 14,3, 15,8, 16,0, 17,6, 20,9, 21,1, 21,7, 21,8, 21,9, 24,3, 24,6, 26,8, e 28,8 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ), em que o referido XRPD é feito utilizando radiação de CuKα1, e um espectro de Raman que inclui um ou mais picos a cerca de 110, 236, 268, 393, 488, 633, 778, 1095, 1170, 1206, 1342, 1443, 1598, 2878, 2931, 3018 e 3072 cm-1. Em outras modalidades, o composto cristalino da presente invenção é caracterizado por um padrão de difração de pó de raio-X (XRPD) que inclui um ou mais picos a 14,3, 16,0, 20,9, 21,1, 21,7, 21,8, 21,9, 24,3, 24,6 e 28,8 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ), em que o referido XRPD é feito utilizando radiação de CuKα1, e um espectro de Raman que inclui um ou mais picos a cerca de 110, 778, 1170, e 1206 cm-1.
[098] Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada por um padrão de difração de pó de raio-X que inclui um ou mais picos a 14,3, 21,4, 21,6, 21,7, 22,1, 22,2 e 24,4 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ), em que o referido XRPD é feito utilizando radiação de CuKα1. Em outra modalidade, a forma cristalina do composto é caracterizada por um XRPD que inclui dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, ou cinco ou mais picos a 14,3, 21,4, 21,6, 21,7, 22,1, 22,2 e 24,4 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ). Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada por um XRPD que inclui picos a 21,6, 21,7 e 22,1 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ). Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada por um XRPD que compreende picos a 14,3, 21,4, 21,6, 21,7, 22,1, 22,2 e 24,4 graus 2θ (± 0,1 grau 2θ). Em outras modalidades, a forma cristalina do composto é caracterizada pelos picos de XRPD substancialmente de acordo com Figura 2 ou Figura 3.
[099] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona uma forma cristalina de um composto da presente invenção, o qual é rotulado isotopicamente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem, mas não são limitados a, isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor, enxofre, e cloro (tais como 2 3 13 14 15 18 17 18 35 e cloro (tais como, H, H, C, C, N, O, O, F, S e 36Cl). Os compostos rotulados isotopicamente e pró-fármacos dos mesmos, bem como os sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis rotulados isotopicamente dos mesmos, estão dentro do escopo da presente invenção. Os compostos rotulados isotopicamente da presente invenção são úteis em ensaios da distribuição de tecido dos compostos e suas pró-fármacos e metabólitos; isótopos preferidos para tais ensaios incluem 3H e 14C. Além disso, em determinadas circunstâncias, a substituição com isótopos mais pesados, tal como o deutério (2H), pode proporcionar uma estabilidade metabólica aumentada, o que oferece vantagens terapêuticas, tais como requisitos de dosagem reduzidos ou de meia-vida in vivo. Os compostos rotulados isotopicamente desta invenção e pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados de acordo com os métodos descritos aqui, substituindo um reagente rotulado isotopicamente por um reagente rotulado não-isotopicamente.
B. Métodos de Preparação de Formas Cristalinas de Fórmula III
[100] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método para a preparação de uma forma cristalina de um composto tendo a estrutura:
Figure img0018
em que o método inclui uma etapa (a) de misturar 2- ciclopropoxietil-4-metilbenzenossulfonato e um primeiro solvente que é um solvente prótico polar para formar uma solução, e uma etapa (b) de adicionar um segundo solvente para a solução para proporcionar um mistura, sob condições adequadas para formar a forma cristalina do composto.
[101] O primeiro solvente pode ser qualquer solvente prótico polar adequado. Os solventes próticos polares úteis nos métodos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, C1-4 álcoois (metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.), C1-4 ácidos (ácido fórmico, ácido acético, etc.) e água. Em algumas modalidades, o solvente prótico polar da etapa (a) pode ser um C1-4 álcool. Por exemplo, o solvente polar prótico pode ser metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, ou terc-butanol. O solvente prótico polar pode ser um solvente único ou uma mistura de solventes. Em algumas modalidades, o solvente prótico polar pode ser metanol ou etanol, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente prótico polar pode ser etanol.
[102] O segundo solvente pode ser qualquer solvente adequado, tal como um solvente prótico polar ou um solvente não-polar. Os solventes representativos incluem, mas não são limitados a, C1-4 álcoois (metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.), C1-4 ácidos (ácido fórmico, ácido acético, etc.), água, alcanos (pentanos, n-hexano, hexanos, n-heptano, heptanos, etc.), cicloalcanos (ciclopentano, ciclohexano, etc.), benzeno, tolueno, e 1,4-dioxano. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode ser um solvente prótico polar ou um solvente não-polar. O segundo solvente pode ser um solvente único ou uma mistura de solventes. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode ser água, pentanos, hexanos, éter de petróleo, heptanos, ciclopentano ou ciclohexano, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode ser água.
[103] Qualquer combinação adequada dos primeiro e segundo solventes pode ser utilizada no método da presente invenção. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode ser etanol e o segundo solvente pode ser água. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode ser metanol e o segundo solvente pode ser heptanos.
[104] Os primeiro e segundo solventes podem estar presentes em qualquer relação adequada para um outro. Por exemplo, a relação do primeiro solvente para o segundo solvente pode ser de cerca de 10:1 (p/p), 5:1, 4:1, 3:1, 2,5:1, 2:1, 1,5:1, 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:4, 1:5 ou cerca de 1:10 (p/p). Em algumas modalidades, a relação do primeiro solvente para o segundo solvente pode ser de cerca de 5:1 a cerca de 1:1 (p/p). Em algumas modalidades, a relação do primeiro solvente para o segundo solvente pode ser de cerca de 2,5:1 (p/p).
[105] O primeiro solvente e o 2-ciclopropoxietil-4- metilbenzenossulfonato podem estar presentes em qualquer relação adequada. Por exemplo, a relação do primeiro solvente para o 2-ciclopropoxietil-4-metilbenzenossulfonato pode ser de cerca de 10:1 (p/p), 5:1, 4:1, 3:1, 2,5:1, 2:1, 1,5:1, 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:4, 1:5 ou cerca de 1:10 (p/p). Em algumas modalidades, a relação do primeiro solvente para o 2-ciclopropoxietil-4-metilbenzenossulfonato pode ser de cerca de 1:1 (p/p).
[106] O método de cristalização do composto de Fórmula III pode incluir etapas adicionais. Por exemplo, o método de cristalização pode incluir as etapas de aquecimento e arrefecimento. O aquecimento pode auxiliar na dissolução de 2-ciclopropoxietil-4-metilbenzenossulfonato, e o arrefecimento pode auxiliar na cristalização. A mistura pode ser aquecida à temperatura de ebulição da mistura de solvente. Por exemplo, a mistura pode ser aquecida a uma temperatura menor do que cerca de 30oC, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou menor do que cerca de 100oC. O aquecimento pode ser por qualquer período de tempo adequado, tal como o necessário para dissolver o 2-ciclopropoxietil-4- metilbenzenossulfonato. Por exemplo, o aquecimento pode ser menor do que cerca de 1 minuto, ou para 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30, 60 minutos ou mais. Em algumas modalidades, o aquecimento pode ser a uma temperatura menor do que cerca de 50oC. Em algumas modalidades, o aquecimento pode ser a uma temperatura de cerca de 20oC a cerca de 50oC.
[107] Quando a mistura é arrefecida, a mistura de solvente pode ser arrefecida rapidamente utilizando um banho de gelo, ou arrefecida lentamente. A mistura de solvente também pode ser arrefecida à temperatura ambiente, ou a uma temperatura abaixo da temperatura ambiente. Por exemplo, a mistura de solvente pode ser arrefecida a uma temperatura menor do que cerca da temperatura ambiente, ou menor do que cerca de 20oC, 15, 10, 5, ou menor do que cerca de 0oC. A mistura de solvente pode ser mantida a uma temperatura menor para qualquer período de tempo adequado, tal como várias horas, dias ou semanas. Em algumas modalidades, o método de cristalização também inclui a etapa (c) de aquecer a mistura a uma temperatura de cerca de 20oC a cerca de 50oC até que a mistura torna-se clara, e a etapa (d) de arrefecer a mistura clara a uma temperatura menor do que cerca de 10oC.
[108] A mistura de solvente também pode conter uma variedade de outros componentes, tais como ácidos, bases e sais. Os ácidos úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, e outros ácidos fracos e ácidos fortes. Bases úteis na presente invenção incluem, mas não são limitadas a, amônia, hidróxido de sódio, e outros. Os sais úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, cloreto de sódio, cloreto de potássio, carbonato de potássio e outros.
[109] A cristalização pode ser induzida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por meios mecânicos, tais como arranhões ou esfregando a superfície de contato do frasco de reação com, por exemplo, uma vareta de vidro. Opcionalmente, a solução saturada ou supersaturada pode ser inoculada com germes cristalinos. O método também pode incluir o uso de um germe cristalino de 2-ciclopropoxietil- 4-metilbenzenossulfonato cristalino. Em algumas modalidades, a mistura nos métodos acima inclui um germe cristalino do composto cristalino da presente invenção.
[110] O isolamento da forma cristalina desejada pode ser alcançado por remoção do solvente e solvente de precipitação a partir de cristais. Geralmente, isto é realizado por métodos conhecidos como, por exemplo, filtração, filtração por sucção, decantação ou centrifugação. Além disso, o isolamento pode ser alcançado através da remoção de qualquer excesso de solventes a partir da forma cristalina por métodos conhecidos por um versado na técnica como, por exemplo, aplicação de um vácuo, e/ou por aquecimento acima de -80oC, de preferência, em uma faixa de temperatura abaixo de 80oC, ainda mais de preferência, abaixo de 50oC.
[111] O 2-ciclopropoxietil-4-metilbenzenossulfonato utilizado no método de cristalização pode ser preparado utilizando qualquer método adequado. Em algumas modalidades, o 2-ciclopropoxietil-4-metilbenzenossulfonato pode ser preparado pelo método descrito abaixo.
[112] O método de cristalização da presente invenção pode fornecer o 2-ciclopropoxietil-4-metilbenzenossulfonato cristalino da presente invenção e descrito acima. Em algumas modalidades, o produto da etapa (b) pode ser o 2- ciclopropoxietil-4-metilbenzenossulfonato cristalino da presente invenção.
C. Métodos de Preparação de Composto de Fórmula III
[113] A presente invenção também proporciona métodos de preparação do composto de Fórmula III. O composto de Fórmula III foi preparado anteriormente (ver Patente US N° 7.838.499). Seguindo a etapa de abertura/ciclização do anel intramolecular mediado com magnésio como Barbier descrita anteriormente, o método da presente invenção envolve uma etapa de extração usando 2-metil-tetrahidrofurano, em que o solvente de extração, contendo o composto intermediário de 2-ciclopropoxietanol, é usado diretamente na etapa de tosilação sem concentração adicional.
[114] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de preparação de um composto de Fórmula III:
Figure img0019
em que o método inclui uma etapa (a) de formar uma primeira mistura de reação incluindo Mg e um composto tendo a estrutura:
Figure img0020
em solvente de tetrahidrofurano, sob condições adequadas para formar um composto intermediário tendo a estrutura:
Figure img0021
[115] O método também inclui uma etapa (b) de colocar em contato a primeira mistura de reação com água e 2-metil- tetrahidrofurano, de modo que o intermediário da etapa (a) está substancialmente dissolvido em 2-metil- tetrahidrofurano. O método também inclui uma etapa (c) de formar uma segunda mistura de reação com cloreto de 4- metilbenzeno-1-sulfonil (Tosil-Cl) e o 2-metil- tetrahidrofurano da etapa (b) contendo o intermediário da etapa (a), sob condições adequadas para formar o composto de Fórmula III.
[116] O método de preparação do composto de Fórmula III pode incluir um número de outros reagentes. Por exemplo, a primeira mistura de reação na etapa (a) pode incluir reagentes, tais como, mas não limitados a, iodo (I2) e 1,2- dibromoetano (BrCH2CH2Br). Em algumas modalidades, a primeira mistura de reação também inclui BrCH2CH2Br e I2. Em algumas modalidades, a primeira mistura de reação inclui BrCH2CH2Br, I2, Mg e o composto tendo a estrutura:
Figure img0022
[117] Seguinda a etapa (a), a primeira mistura de reação pode ser colocada em contato com uma variedade de solventes, reagentes e componentes na etapa (b). Por exemplo, a primeira mistura de reação pode ser colocada em contato com água, ácido, cloreto de sódio, entre outros, na etapa (b). O ácido pode ser um ácido mineral ou um ácido orgânico, tal como um ácido carboxílico. Os ácidos representativos que podem ser utilizados na etapa (b) incluem, mas não são limitados a, ácido clorídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glicólico, e outros. Em algumas modalidades, a primeira mistura de reação pode ser colocada em contato com água e um ácido na etapa (b). Em algumas modalidades, o ácido pode ser ácido clorídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ou ácido glicólico. Em algumas modalidades, o ácido pode ser o ácido clorídrico. Em algumas modalidades, o ácido pode ser o ácido glicólico. Em algumas modalidades, a primeira mistura de reação pode ser colocada em contato com água e ácido clorídrico na etapa (b). Em algumas modalidades, a primeira mistura de reação pode ser colocada em contato com água e ácido glicólico na etapa (b). Em algumas modalidades, a primeira mistura de reação também pode ser colocada em contato com cloreto de sódio na etapa (b).
[118] As etapas do método podem ser realizadas sob quaisquer condições de reação adequadas. Por exemplo, a temperatura de cada etapa pode ser, independentemente, a partir de cerca de -10 a cerca de 100oC, ou de cerca de -10 a cerca de 10oC, ou de cerca de 20 a cerca de 60oC, ou de cerca de 30 a cerca de 40oC. Alternativamente, a temperatura de cada etapa pode ser, independentemente, cerca de -10oC, 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou cerca de 100oC. Em algumas modalidades, a temperatura da etapa (a) pode ser de cerca de 20 a cerca de 60oC. Em algumas modalidades, a temperatura da etapa (b) pode ser a partir de cerca da temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a temperatura da etapa (c) pode ser a partir de cerca de -10 a cerca de 10oC.
[119] O tempo de reação para cada etapa do método é adequado para completar substancialmente a aplicação. Por exemplo, o tempo de cada etapa pode ser de vários minutos a várias horas. Cada uma das etapas (a) e (c) do método pode ser, independentemente, a partir de cerca de 10 a cerca de 30 horas.
[120] O composto de Fórmula III pode ser preparado em qualquer rendimento adequado usando o método da presente invenção. Por exemplo, o rendimento pode ser, pelo menos, cerca de 50% (mol/mol), 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou, pelo menos, cerca de 95% (mol/mol). Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III pode ser preparado em, pelo menos, 50% de rendimento. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III pode ser preparado em, pelo menos, 65% de rendimento.
[121] A mistura de 2-metil-tetrahidrofurano da etapa (b) contendo o intermediário da etapa (a) pode ser utilizada na etapa (c) sem formar um intermediário concentrado. Em algumas modalidades, o 2-metil- tetrahidrofurano contendo o intermediário da etapa (a) é utilizado na etapa (c) sem remover o 2-metil- tetrahidrofurano para formar um intermediário concentrado.
[122] O método de preparação do composto de Fórmula III também pode ser realizado utilizando o composto tendo a estrutura:
Figure img0023
sob condições similares. Outras condições para a preparação do composto de Fórmula III podem ser encontradas em Tetrahedron Letters 1999, 40, 8647-8650.
D. Métodos de Uso do Composto de Fórmula III
[123] A presente invenção também proporciona métodos de uso do composto de Fórmula III para a preparação de outros compostos. Por exemplo, o composto de Fórmula III foi utilizado anteriormente (ver Pedido US No. 13/889.980) para preparar os compostos de Fórmula Ic:
Figure img0024
[124] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de preparação de um composto de Fórmula Ic:
Figure img0025
que compreende formar uma mistura de reação tendo um composto de Fórmula III tendo uma pureza de, pelo menos, 90%, e um composto de Fórmula Ib:
Figure img0026
sob condições adequadas para preparar o composto de Fórmula Ic, em que X pode ser bromo ou iodo. R1 pode ser hidrogênio, halo, hidróxi, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi. R2 pode ser hidrogênio, halo, hidróxi, C1-C3 alquil, C1-C3 alcóxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi ou (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi.
[125] O composto de Fórmula III pode ter qualquer pureza adequada de, pelo menos, 90%. Por exemplo, o composto de Fórmula III pode ter uma pureza de, pelo menos, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99%. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II pode ter uma pureza de, pelo menos, 95%. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II pode ter uma pureza de, pelo menos, 97%.
[126] Em algumas modalidades, os compostos incluem aqueles em que R1 pode ser halo. Em outras modalidades, R1 pode ser F, Cl, Br ou I. Em algumas outras modalidades, R1 pode ser Cl.
[127] Em algumas modalidades, os compostos incluem aqueles, onde R2 pode ser H.
[128] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura em que R1 pode ser halo; R2 pode ser H. Em outras modalidades, o composto tem a estrutura, em que R1 pode ser cloro; R2 pode ser H. Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura, onde R1 pode ser cloro; R2 pode ser H; e X pode ser iodo.
[129] O método de preparação do composto de Fórmula Ic pode ser realizado sob quaisquer condições adequadas. Por exemplo, a mistura de reação pode incluir uma base. A base pode incluir bases inorgânicas, tais como, mas não limitadas a, carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, a base pode incluir carbonato de césio. Em algumas modalidades, a base pode incluir carbonato de potássio. Em algumas modalidades, a base pode incluir uma mistura de carbonato de césio e carbonato de potássio.
[130] O método de preparação do composto de Fórmula Ic também pode incluir um sal de amônio. Os sais de amônio representativos incluem, mas não são limitados a, brometo de tetrametilamônio, iodeto de tetrametilamônio, hidróxido de tetrametilamônio e iodeto de tetrabutilamônio. Em algumas modalidades, a mistura de reação também inclui iodeto de tetrabutilamônio.
[131] O composto de Fórmula III pode ser qualquer forma física adequada para o método de realização do composto de Fórmula Ic. Por exemplo, o composto de Fórmula III pode ser um óleo ou um cristal como descrito acima. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III é cristalino. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III é a forma cristalina acima descrita.
[132] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula Ic tem a estrutura:
Figure img0027
[133] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula Ib tem a estrutura:
Figure img0028
[134] Em algumas modalidades, o método de preparação do composto de Fórmula Ic inclui a formação da mistura de reação tendo Cs2CO3, K2CO3, iodeto de tetrabutilamônio, o composto cristalino de Fórmula III, e o composto de Fórmula Ib tendo a estrutura:
Figure img0029
sob condições adequadas para preparar o composto de Fórmula Ic tendo a estrutura:
Figure img0030
[135] O composto de Fórmula Ib pode ser preparado por quaisquer meios disponíveis na ténica. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula Ib usado no método de fabricação do composto de Fórmula Ic, pode ser preparado pelos métodos da presente invenção descritos acima.
[136] Os grupos ou porções alquil, alcóxi, cicloalquil, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalcóxi, hidroxialcóxi, e heterocicloalcóxi de Fórmula Ic podem ser, opcional, parcial ou totalmente fluorados. E um ou mais átomos de hidrogênio de Fórmula Ic podem ser opcionalmente substituídos com deutério.
V. EXEMPLOS
[137] Os seguintes exemplos são oferecidos para fins ilustrativos, e não são destinados a limitar a invenção de qualquer maneira. Os versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não-críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados.
[138] Os nomes dos compostos mostrados nos seguintes exemplos foram derivados a partir das estruturas mostradas usando o algoritmo CambridgeSoft Struct = Name como implementado na versão 10.0 de ChemDraw Ultra. A menos que indicado de outra forma, as estruturas dos compostos sintetizados nos exemplos abaixo foram confirmadas utilizando os seguintes procedimentos: (1) Cromatografia de gás-espectro de massa com ionização por eletropulverização (MS ESI) foi obtida com um espectrômetro de massa de Agilent 5973N equipado com uma cromatografia de gás de Agilent 6890 com uma coluna de HP-5 MS (0,25 μm de revestimento; 30 m x 0,25 mm) . A fonte de íon foi mantida a 230oC e os espectros foram digitalizados a partir de 25-500 amu em 3,09 segundos por digitalização. (2) Os espectros de massa de cromatografia líquida de alta pressão (LC-MS) foram obtidos usando Finnigan Surveyor HPLC equipado com uma bomba quaternária, um detector de comprimento de onda variável regulado para 254 nm, uma coluna de XB-C18 (4,6 x 50 mm, 5 μm), e um espectrômetro de massa trap de íon Finnigan LCQ com ionização por eletropulverização. Os espectros foram digitalizados a partir de 80-2000 amu utilizando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte. Os eluentes foram B: acetonitrila e D: água. A eluição de gradiente a partir de 10% a 90% de B em 8 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min é usada com uma retenção final em 90% de B de 7 min. O tempo de execução total é de 15 min. (3) Espectroscopia de RMN de rotina uni-dimensional foi realizada em 400 MHz ou 300 MHz de espectrômetros Varian Mercury-Plus. As amostras foram dissolvidas em solventes deuterados obtidos a partir de Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd., e transferidas para tubos de RMN de 5 mm de ID. Os espectros foram adquiridos a 293 K (20oC). Os desvios químicos foram registrados na escala de ppm e foram referenciados aos sinais de solvente adequados, tais como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2Cl2 e 7,26 ppm para CDCl3 para espectros de 1H.
Exemplo 1. Preparação de 4-(2-cloro-5-iodobenzil)fenol (1)
[139] Uma reação de redução-desmetilação foi desenvolvida. O método utiliza tetrametildissiloxano como um agente de redução e tris(pentafluorofenil)borano como um catalisador. Após as hidrólises de siloxano, o 4-(2-cloro- 5-iodobenzil)fenol bruto foi facilmente purificado por meio de trituração em n-heptanos ou éter de petróleo (30 a 60oC (principalmente, fração de isômeros de hexano) ou 90 a 100oC (principalmente, fração de isômeros de hexano)) que prontamente remove as impurezas e o isômero orto. Ambas as frações removeram bem as impurezas, mas a fração de heptano é preferida por razões de segurança.
Figure img0031
[140] Solução 1: Um frasco de 1 L foi carregado com éter de petróleo (0,2 L) e tris(pentafluorofenil)borano (907 mg, 1,77 mmol) sob nitrogênio com agitação. A solução foi arrefecida a 0 a 5oC, e tetrametil-1,1,3,3-dissiloxano (TMDS) (143 g, 1,06 mol) em um funil de adição foi adicionado gota a gota durante 15 min.
[141] Um frasco de vidro de quatro gargalos de 5 L foi carregado com (2-cloro-5-iodofenil)(4-metoxifenil) metanona (220 g, 590,5 mmoles) e éter de petróleo (1,0 L). A mistura foi arrefecida a 0 a 5oC, e a Solução 1 foi adicionada gota a gota à mesma ao longo de 50 min, enquanto a temperatura da reação foi mantida abaixo de 10oC. A mistura foi agitada durante 6 horas a 20oC e monitorada por TLC e/ou LCMS. Para a solução a 20oC foi cuidadosamente adicionado ácido clorídrico em metanol (6 N, 720 mmoles, 240 mL) e a mistura foi agitada a 120 rpm durante 6 horas.
[142] Água desionizada (1200 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com água (500 mL), 5% de NaHCO3 (500 mL), água (500 mL) e éter de petróleo (2 x 250 mL). O bolo de filtro foi seco sob pressão reduzida (0,09 MPa) a 70oC para fornecer 4-(2-cloro-5- iodobenzil)fenol como um sólido branco (236 g).
Figure img0032
Exemplo 2. Preparação em Larga Escala de 4-(2-cloro-5- iodobenzil)fenol (1)
[143] Solução 1: Um frasco de 2 L foi carregado com éter de petróleo (1 L, 90 a 100oC de fração) e tris(pentafluorofenil)borano (3,44 g, 6,71 mmoles) sob nitrogênio com agitação. A solução foi arrefecida a 0 a 5oC, e TMDS (143 g, 2,42 moles) em um funil de adição foi adicionado gota a gota durante 15 min.
[144] Um frasco de vidro de quatro gargalos de 5 L foi carregado com (2-cloro-5-iodofenil)(4-metoxifenil)metanona (500 g, 1,34 mol) e éter de petróleo (2,0 L). A mistura foi arrefecida a 0 a 5oC, e a Solução 1 foi adicionada gota a gota à mesma ao longo de 1,5 h, enquanto mantinha a temperatura da reação abaixo de 20oC como o gás liberto a partir da solução. A mistura foi agitada durante 16 horas a 20 a 30oC e monitorada por LCMS. Para a solução a 20oC foi cuidadosamente adicionado ácido clorídrico (357 g, 3,6 moles) em metanol (237 g) e a mistura foi agitada a 120 rpm durante 0,5 h a 20 a 30oC, e aquecida a 75 a 85oC durante 16 h enquanto se formou um precipitado.
[145] A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com água (2 x 1 L), 5% de NaHCO3 (1 L) e éter de petróleo (2 x 500 mL). O bolo de filtro foi seco sob pressão reduzida (0,09 MPa) a 55oC durante 16 h para fornecer 4-(2-cloro-5-iodobenzil)fenol como um sólido branco. Rendimento: 422 g (91,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,73 (s, 1H), 3,96 (s, 2H). MS ESI (m/z) calculado: 344, encontrado 343 [M-H]-, 687 [2M-H]-.
Figure img0033
Exemplo 3. Preparação em Larga Escala de 4-(2-cloro-5- iodobenzil)fenol (1)
[146] Solução 1: Em um reator revestido de vidro, (2- cloro-5-iodofenil)(4-metoxifenil)metanona (15,8 kg) e tolueno (94,8 kg) foram carregados sob nitrogênio e a mistura de reação foi concentrada a refluxo, a fim de remover água e traços de álcool. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o peso do destilado foi substituído por tolueno anidro fresco. Tetrametildissiloxano (5,7 kg) foi, em seguida, carregado e a solução foi transferida sob nitrogênio para dentro do cilindro plástico.
[147] Solução 2: Em um reator revestido de vidro, tris (pentafluorofenil)borano (0,123 kg) e tolueno (13,9 kg) foram carregados sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada até dissolução e embalada para dentro do cilindro plástico sob atmosfera inerte.
[148] Solução 3: Em um reator revestido de vidro, tetrametildissiloxano (5,7 kg) e tolueno (13,9 kg) foram carregados sob nitrogênio e a mistura de reação foi arrefecida a -5 a 0oC. Solução 2 foi adicionada à Solução 3 durante 1 hora mantendo a temperatura abaixo de 5oC. No final da adição, a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e Solução 1 foi adicionada à Solução 3 ao longo de 4 horas a uma temperatura entre -3 a 15oC. A mistura foi, em seguida, agitada durante 3 horas a 12-15oC.
[149] A mistura de reação foi, em seguida, arrefecida a 0-10oC e uma solução de metanol (31,6 kg) e cloreto de ácido aquoso (6,5 kg) foi adicionada e agitada durante 12 h. Água (43 kg) foi, em seguida, adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (48 kg) e concentrada sob pressão reduzida. Heptano B (44,2 kg) foi, em seguida, carregado e a mistura foi deixada arrefecer durante a noite. Após 3 h de agitação a 0-5oC, o bolo foi filtrado e lavado com heptano frio (7 kg). O produto (13,5 kg/Rendimento: 92,4%) foi obtido como um pó branco após secagem. Os RMN e MS condiziam com os mostrados no Exemplo 2.
Exemplo 4. Preparação em Larga Escala de 4-(2-cloro-5- iodobenzil)fenol (1)
[150] Solução 1: Em um reator revestido de vidro, (2- cloro-5-iodofenil) (4-metoxifenil) metanona (200,0 kg /1,0 equiv) e tolueno (1200 kg) foram carregados sob nitrogênio e a solução foi destilada até 200 kg de solventes, foram removidos a partir da mistura de reação, a fim de purgar a água potencial e vestígios de álcool. Após arrefecimento à temperatura ambiente, tetrametildissiloxano (72 kg/1,0 eq.) foi carregado e a solução foi transferida e embalada sob nitrogênio em cilindros plásticos.
[151] Solução 2: Em um reator revestido de vidro, tris (pentafluorofenil)borano (1,56 kg/0,006 equiv) e tolueno (176 kg) foram carregados sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada até dissolução e embalada em cilindro plástico sob atmosfera inerte.
[152] Solução 3: Em um reator revestido de vidro, tetrametildissiloxano (72 kg/1,0 eq) e tolueno (176 kg) foram carregados sob nitrogênio e a mistura de reação foi arrefecida a -5oC. Solução 2 foi adicionada à Solução 3 durante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 5 oC. No final da adição, a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e Solução 1 foi adicionada à Solução 3 ao longo de 3,45 h a uma temperatura entre -3 a 15oC. A mistura foi, em seguida, agitada durante 3 h a 12-15oC.
[153] A mistura de reação foi, em seguida, arrefecida a 0-10oC e uma solução de metanol (400 kg) e 33% de ácido clorídrico (82 kg) foram adicionados. No final da adição, a reação foi aquecida a 15-20oC e agitada durante 8-12h.
[154] Água (544 kg) foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (150 kg de NaCl em 461 kg de água). Após filtração da camada orgânica, o solvente foi removido sob pressão reduzida sem ultrapassar 60oC. Heptano B (560 kg) foi, em seguida, carregado a 50-55 oC. A mistura de reação foi agitada 2 horas a 50-55oC e deixada arrefecer a 0-5 oC. Após 3 h de agitação a 0-5oC, o bolo foi filtrado e lavado com heptano B pré-arrefecido a 0-5oC (100 kg). O produto úmido (200 kg) foi, em seguida, seco sob vácuo a 40oC durante 24 horas. Após secagem, 148,9 kg do composto do título (rendimento = 80,5%) foram obtidos como um pó branco. Os RMN e EM condiziam com os mostrados no Exemplo 2.
Exemplo 5a. Preparação de 2-ciclopropoxietil 4- metilbenzenossulfonato (2)
[155] O composto do título foi preparado em duas etapas a partir de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano usando uma abertura/ciclização do anel intramolecular mediado com magnésio como Barbier.
Figure img0034
[156] Um reator revestido de vidro de 1500 L equipado com borbulhamento de nitrogênio alimentado no fundo foi carregado com THF (200 kg, 1,67 eq) com agitação (80 RPM), seguido pela adição de aparas de magnésio (27,4 kg, 1,7 eq) e iodo (1,0 kg, 0,06 eq). A mistura foi aquecida entre 30 a 40oC e uma solução aspergida com nitrogênio de 1,2- dibromoetano (5,0 kg) em THF (20,0 kg) foi adicionda gota a gota. Uma vez que a reação de Grignard foi iniciada, uma solução de 1,2-dibromoetano (53,6 kg) em THF (250,0 kg) foi adicionada ao longo de 10 h, mantendo a temperatura interna a cerca de 50oC.
[157] Após a adição estar completa, a solução de 2-(2- bromoetil)-1,3-dioxolano (120,0 kg, 1,0 eq) em THF (270,0 kg, 2,25 em p/p) foi adicionada lentamente ao longo de 10 h, enquanto mantinha a temperatura interna de cerca de 50oC. A mistura de reação foi agitada a 40 ~ 50oC durante 20 h enquanto quantidades copiosas de sólidos brancos (provavelmente, brometo de magnésio (II)) foram formadas.
[158] De acordo com borbulhamento de nitrogênio, a mistura foi arrefecida a 0oC e água desoxigenada (160 kg) foi adicionada muito lentamente, enquanto mantinha a temperatura interna abaixo de 10oC. Cloreto de hidrogênio concentrado (67,2 kg, 0,56 eq) foi adicionado a uma solução de salmoura saturada (420 kg) com agitação eficiente. Esta solução de HCl-salmoura resultante foi adicionada muito lentamente à mistura de reação de Grignard, enquanto mantinha a temperatura abaixo de 10oC. A mistura foi agitada a 10 a 20oC durante 2 h antes da camada orgânica ser separada e a camada aquosa foi extraída com 2- metiltetrahidrofurano (3 x 160 kg).
Figure img0035
[159] A solução orgânica acima de 2-ciclopropoxietanol foi arrefecida a 0oC e uma solução de hidróxido de sódio aquosa (80,0 kg) em água foi adicionada (300,0 kg). Cloreto de p-toluenossulfonil (151,0 kg, 1,2 eq) foi adicionado ao longo de 8 h, enquanto mantinha a temperatura interna abaixo de 5oC. A mistura de reação foi arrefecida a 0oC e agitada durante mais 16 h. O arrefecimento foi parado e as fases foram separadas enquanto a mistura foi lentamente aquecida a 20 a 25oC. A camada aquosa foi diluída com água (240,0 kg) e extraída com MTBE (180,0 kg). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (240,0 kg). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida (enquanto mantinha a temperatura de banho abaixo de 45oC) para fornecer um óleo (130 kg).
[160] Etanol absoluto (156,0 kg) foi adicionado ao óleo acima. A água desionizada foi adicionada (65,0 kg) e a mistura foi suavemente aquecida a cerca de 30oC até que a solução se tornar clara. A solução foi arrefecida a 0oC e agitada durante 5 h a -5 a 0oC. Os sólidos foram filtrados. Os sólidos (120,0 kg) foram adicionados ao etanol absoluto (135,0 kg). A água desionizada (57,5 kg) foi adicionada e a mistura foi aquecida suavemente até a solução se tornar clara (cerca de 30oC). A mistura foi arrefecida a 0oC e, em seguida, arrefecida durante 5 h a -5 a 0oC. A mistura foi filtrada e os sólidos foram coletados e secos sob vácuo para fornecer 107 kg do composto do título (66,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,30-3,24 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 0,55-0,42 (m, 4H). DSC inicial a 18oC.
[161] Alternativamente, um frasco de vidro de 40 mL foi carregado com o óleo acima (1,0 g) e metanol/n-hexano (10:1, 5 mL) com agitação a 30 a 35oC. Após a mistura se tornar uma solução clara, a mistura foi arrefecida a -10 a -5oC e agitada durante mais 4 horas. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi seco sob secagem por congelamento ao longo de 24 horas para fornecer um sólido branco. Rendimento: 0,82 g (82,0%).
Exemplo 5b. Cristalização de 2-ciclopropoxietil 4- metilbenzenossulfonato (2)
[162] As condições de cristalização para o composto 2 são encontradas nas seguintes Tabelas:
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
[163] Produtos laterais A e B têm as seguintes estruturas:
Figure img0040
[164] Outros solventes utilizados: 3:1 de EtOH:água, 2:1 de EtOH:água, 3:4 de EtOH:n-hexano, 6:2:3 de EtOH:água:n-hexano, 3:2:1 de EtOH:água:n-hexano, 1:1 de EtOH:n-hexano, 3:4 de EtOH:n-heptano e 1:1 de MeOH:nheptano.
Exemplo 6. Preparação de 2-ciclopropoxietil 4- metilbenzenossulfonato (2)
[165] O composto do título foi preparado em duas etapas a partir de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano usando uma abertura/ciclização do anel intramolecular mediado com magnésio como Barbier.
Figure img0041
[166] Um frasco de fundo redondo equipado com um termômetro, agitador magnético, condensador e funil de adição foi purgado com nitrogênio e foi carregado com THF anidro (44 mL) e magnésio (4,5 g, 0,185 mol). Após agitação e borbulhamento com nitrogênio à temperatura ambiente (23 a 28oC), 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (3 g, 2,0 mL, 15 mmoles) foi adicionado em uma porção. Após agitar, a reação foi iniciada (um banho de água foi utilizado para manter a temperatura externa abaixo de 30oC).
[167] O 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano restante (27 g, 17,7 mL, 0,15 mol) em THF (30 ml) foi adicionado à mistura através de um funil de adição adequado sob borbulhamento de nitrogênio a uma taxa que mantinha a temperatura interna a 45oC a 60oC (a temperatura externa do banho de água foi mantida a 20oC a 30oC). Após, a adição foi aquecida a 60oC e agitada sob borbulhamento de nitrogênio durante a noite.
[168] Uma solução aquosa aspergida com nitrogênio de 37% de ácido clorídrico (16,4 g) e cloreto de sódio (18,2 g) em água (93 g) foi adicionada gota a gota à mistura de reação, enquanto mantinha a temperatura interna entre -15oC e -10oC. A mistura de reação foi aquecida a 10oC a 15oC. A reação foi extraída com porções de 35 mL três vezes de 2- metiltetrahidrofurano. A solução orgânica combinada foi diretamente usada para a próxima etapa.
Figure img0042
[169] Um frasco de fundo redondo equipado com um termômetro, agitador mecânico, condensador e funil de adição foi purgado com nitrogênio e foi carregado com a solução acima de 2-ciclopropoxietanol em 2- metiltetrahidrofurano. A mistura foi arrefecida a -5oC a 0oC com agitação. Uma solução aquosa de NaOH (20,1 g) em água (87 mL) foi adicionada gota a gota à mistura, enquanto mantinha a temperatura interna entre -5oC e 0oC. Cloreto de 4-metil-benzenossulfonil (37,8 g) foi adicionado, enquanto mantinha a temperatura interna entre 0oC e 5oC. A reação foi agitada a 0oC a 5oC sob nitrogênio durante mais 5 horas em um banho de arrefecimento. O banho de arrefecimento foi removido e a reação foi aquecida lentamente a 10oC a 20oC e agitada durante a noite.
[170] Salmoura (57 g de água e 15 g de NaCl) foi adicionada à reação. A mistura foi extraída com acetato de etil/ éter de petróleo (38 ml de EtOAc e 8 ml de PE, três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (54 g) e água (30 mL), e em seguida, concentradas sob pressão reduzida a 35-40oC para fornecer o produto bruto como um líquido. Rendimento: 32 g (75%).
Exemplo 7. Preparação de 2-ciclopropoxietil 4- metilbenzenossulfonato (2)
[171] O composto do título foi preparado em duas etapas a partir de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano usando uma abertura/ciclização do anel intramolecular mediado com magnésio como Barbier.
Figure img0043
[172] Um frasco de 2 L com quatro gargalos equipado com um termômetro, agitador magnético, condensador e funil de adição foi purgado com nitrogênio e foi carregado com THF anidro (500 mL) e magnésio (30 g, 1,2 mol). Após agitação e borbulhamento com nitrogênio durante 45 minutos à temperatura ambiente (23 a 28oC), 2-(2-bromoetil)-1,3- dioxolano (20 g, 13,1 mL, 0,1 mol) foi adicionado em uma porção. Após agitação durante 5 minutos, a reação foi iniciada e a temperatura interna subiu de 25oC para 45oC (um banho de água foi utilizado para manter a temperatura externa abaixo de 30 oC).
[173] O 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano restante (180 g, 118,1 mL, 1,0 mol) foi adicionado à mistura através de um funil de adição adequado durante 2,5 horas sob borbulhamento de nitrogênio com uma velocidade que mantinha a temperatura interna a 40oC a 60oC (a temperatura externa do banho de água foi mantida a 20oC a 30oC). Após a adição ser completa, a reação foi arrefecida lentamente a 20oC a 30oC ao longo de 4 horas. A reação foi, em seguida, aquecida a 60oC e agitada sob borbulhamento de nitrogênio durante a noite.
[174] Água aspergida com nitrogênio (200 g, 11,1 moles) foi adicionada gota a gota à mistura de reação ao longo de 1 hora, enquanto mantinha a temperatura entre -15oC e -10oC (água desionizada foi desgaseificada por borbulhamento com nitrogênio durante 40 minutos antes da adição). Uma solução aquosa aspergida com nitrogênio de ácido glicólico (75,6 g, 0,99 mol) e cloreto de sódio (100 g, 1,7 mol) em água (400 g, 22,2 moles) foi adicionada gota a gota à mistura de reação ao longo de 3 horas, enquanto mantinha a temperatura interna entre -15oC e -10oC (a solução aquosa foi desgaseificada por borbulhamento com nitrogênio durante 1 hora antes da adição). Após a adição ser completa, a reação foi agitada a -15 a -10oC durante 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 10oC a 15oC. A reação foi extraída com três porções de 200 g de 2-metiltetrahidrofurano. A solução orgânica combinada foi diretamente usada para a próxima etapa.
Figure img0044
[175] Um frasco de 3 L de quatro gargalos equipado com um termômetro, agitador mecânico, condensador e funil de adição foi purgado com nitrogênio e foi carregado com a solução acima de 2-ciclopropoxietanol em THF e 2- metiltetrahidrofurano. A mistura foi arrefecida a -5oC a 0oC com agitação (100 rpm). A solução aquosa pré-arrefecida (0oC) de NaOH (134 g, 3,3 moles) em água (580 mL) foi adicionada gota a gota à mistura durante 40 minutos, enquanto mantinha a temperatura interna entre -5oC e 0oC. A mistura foi agitada durante mais 20 minutos a -5oC a 0oC. Cloreto de 4-metil-benzenossulfonil (252 g, 1,32 mol) foi adicionado em porções ao longo de 40 minutos, enquanto mantinha a temperatura interna entre -5oC e 0oC. A reação foi agitada a -5oC a 0oC sob nitrogênio durante mais 5 horas, em um banho de arrefecimento. O banho de arrefecimento foi removido e a reação foi aquecida lentamente a 10oC a 20oC e agitada durante a noite.
[176] Salmoura (400 mL) foi adicionada à reação. A mistura foi extraída com acetato de etil/éter de petróleo (frações: 60oC a 90oC) (5:1 de v/v, 300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (300 mL) e água (200 mL), e em seguida, concentradas sob pressão reduzida a 40oC para fornecer o produto bruto como um líquido (215,6 g, rendimento: 76%, pureza: 99,0%. Ao produto bruto foram adicionados 200 g de etanol e evaporados sob pressão reduzida (~ 0,1 MPa) a 40oC para remover quaisquer solventes residuais.
Exemplo 8. Preparação de 2-(4-(2-Ciclopropoxietóxi) benzil)-1-cloro-4 -iodobenzeno
[177] Este exemplo descreve a preparação de 2-(4-(2- ciclopropoxietóxi)benzil)-1-cloro-4-iodobenzeno através de acoplamento de 4-(2-cloro-5-iodobenzil)fenol com 2- ciclopropoxietil 4-metilbenzenossulfonato.
Figure img0045
[178] Sob nitrogênio, um reator revestido de vidro de 500 L foi carregado com acetona (123 kg) com agitação (120 RPM), 4-(2-cloro-5-iodobenzil)fenol (19,37 kg, 0,056 kmol), 2-ciclopropoxietil 4-metilbenzenossulfonato (15,85 kg, 0,062 kmol), pó de carbonato de césio (18,31 kg, 0,0562 kmol), pó de carbonato de potássio (23,3 kg, 0,169 kmol) e TBAI (4,15 kg, 0,011 kmol). Após agitar durante 40 ~ 45 h a 40oC, TLC (éter de petróleo (fração de 30-60oC):acetato de etil = 4:1, Rf = 0,3) mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi arrefecida a 20-25oC.
[179] A mistura de reação foi filtrada sobre terra diatomácea (28 kg) e o bolo do filtro foi lavado com acetona (2 x 31 kg). Os filtrados combinados foram transferidos para um reator revestido de vidro de 500 L e concentrados. O resíduo foi dissolvido em acetato de etil (175 kg, lavado com água (2 x 97 kg) e concentrado até que o volume ser cerca de 100 L e foi transferido para um reator revestido de vidro de 200 L alinhado e continuado a concentrar para obter cerca de 22,5 kg de material bruto.
[180] O material bruto foi dissolvido em metanol/n- hexano (10:1, 110 kg) sob refluxo durante 30 minutos com agitação (100 RPM) até tornar-se uma solução clara. A mistura foi arrefecida a 5 a 10oC e alguns germes cristalinos foram adicionados (20 g). A suspensão foi agitada durante mais 5 h a 5 a 10oC. A mistura foi filtrada a 0 a 5oC e o bolo de filtro foi lavado com metanol/n- hexano pré-arrefecido (10:1, 5oC, 2 x 11 kg). O bolo de filtro foi seco sob pressão reduzida (0,09 MPa) a 15 a 20oC durante 15 h para fornecer sólido branco esbranquiçado. Rendimento: 18,1 kg, 75%. Ponto de fusão: 31oC (DSC inicial). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,45 ~ 7,50 (m, 2H), 7,09 ~ 7,12 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,40 ~ 3,44 (m, 1H), 0,63 ~ 0,67 (m, 2H), 0,49 ~ 0,54 (m, 1H). MS- ESI (m/z): 429 [M + 1]+. 13C RMN (CDCl3, 100 MHz): δ 157,5, 141,5, 139,5, 136,6, 134,2, 131,2, 130,8, 129,9, 114,9, 91,66, 69,00, 67,13, 53,72, 38,08, 5,63.
[181] Embora a invenção anterior tenha sido descrita em algum detalhe por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, um versado na técnica irá apreciar que certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Além disso, cada referência aqui fornecida é aqui incorporada por referência na sua totalidade para a mesma extensão como se cada referência foi individualmente incorporada por referência. Onde existe um conflito entre a aplicação imediata e uma referência fornecida aqui, a aplicação imediata deve dominar.

Claims (15)

1. Método caracterizado por ser para preparar o composto de Fórmula I:
Figure img0046
o método compreendendo: formar uma mistura de reação que compreende um composto de Fórmula II: 0 (II) ,
Figure img0047
um agente de redução de silano selecionado do grupo consistindo em tetrametildissiloxano (TMDS), pentametildissiloxano (PMDS), e polimetilhidrossiloxano (PMHS), um catalisador selecionado do grupo consistindo em B(C6F5)3, -BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, e BF3, e um solvente, sob as condições adequadas para preparar o composto de Fórmula I, em que X é bromo ou iodo, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-C3 alquil, C2-C4 alceno, C2-C4 alcino, C3-C6 cicloalquil, e -CN, cada R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidróxi, C1-C3 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquil-hidróxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi, -C(O)H, - C(O)OH, e -C(O)O-C1-C3 alquil, em que, pelo menos, um R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C3 alcóxi, C1-C3 hidroxialcóxi, C3C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi e (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, -OR4a, C1-C3 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquil-hidróxi, C3-C6 cicloalquil, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alquil, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alquil, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alquil, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 heterocicloalcóxi, (C1-C3 alcóxi) C1-C3 alcóxi, (C1-C3 haloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquenilóxi) C1-C3 alcóxi, (C2-C4 alquinilóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 heterocicloalcóxi) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C1-C3 alcóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquenilóxi, (C3-C6 cicloalquil) C2-C4 alquinilóxi, -C(O)H, - C(O)OH, e -C(O)O-C1-C3 alquil, em que R4a é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e um grupo silil; em que, pelo menos, um R4 é -OR4a; o anel C é selecionado a partir do grupo que consiste em um aril e um heteroaril, o anel D é ausente ou selecionado a partir do grupo que consiste em um aril e um heteroaril, n subscrito é um número inteiro de 1 a 4, em que os grupos alquil, alcóxi, cicloalquil, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalcóxi, hidroxialcóxi, e heterocicloalcóxi ou porções dos mesmos, podem ser opcionalmente, parcialmente ou completamente fluorados, e um ou mais átomos de hidrogênio, opcionalmente, podem ser substituídos com deutério.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I tem a estrutura de Fórmula Ia:
Figure img0048
e o composto de Fórmula II tem a estrutura de Fórmula IIa:
Figure img0049
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula Ia tem a estrutura:
Figure img0050
e o composto de Fórmula Ila tem a estrutura:
Figure img0051
4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: (a) R1 é halogênio; e/ou (b) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C3 alcóxi e C3-C6 cicloalcóxi, e/ou (c) R1 é cloro; R2 é H; R3 é C1-C3 alcóxi; e R4 é -OR4a; e/ou (d) R3 é metóxi.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: (a) o agente de redução de silano é tetrametildissiloxano (TMDS); e/ou (b) o agente de redução de silano está presente em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 5,0 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II, opcionalmente em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II; e/ou (c) o catalisador é B(C6F5)3; e/ou (d) o catalisador está presente em uma quantidade menor do que cerca de 0,1 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II, opcionalmente em uma quantidade menor do que cerca de 0,01 eq. (mol/mol) para o composto de Fórmula II.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende, pelo menos, um membro selecionado a partir do grupo que consiste em pentanos, hexanos, heptanos, ciclopentanos, ciclohexanos, benzeno, tolueno, xileno, trifluorometilbenzeno e clorobenzeno, ou combinações dos mesmos, opcionalmente em que o solvente compreende tolueno.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a mistura de reação está a uma temperatura de cerca de -25oC a cerca de 50oC, opcionalmente a uma temperatura de cerca de -10oC a cerca de 25oC.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a mistura de reação está a uma temperatura de cerca de 0oC a cerca de 20oC.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é preparado em, pelo menos, 75% de rendimento, opcionalmente em, pelo menos, 90% de rendimento.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é preparado em, pelo menos, 95% de rendimento.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é preparado em, pelo menos, 95% de pureza, opcionalmente em, pelo menos, 98% de pureza.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R4a é o grupo silil, e em que o método ainda compreende: adicionar um ácido à mistura de reação, sob condições suficientes para preparar o composto de Fórmula I, em que R4 é -OH.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e ácido nítrico, opcionalmente, ácido clorídrico.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por compreender ainda aquecer a mistura de reação, preparando assim o composto de Fórmula I, em que R4 é -OH.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I tem a estrutura:
Figure img0052
o método compreendendo: formar a mistura de reação compreendendo o composto de Fórmula II tendo a estrutura:
Figure img0053
tetrametildissiloxano (TMDS), uma quantidade catalítica de B(C6F5)3, e tolueno; e adicionar ácido clorídrico à mistura de reação, sob condições adequadas para preparar o composto de Fórmula I.
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