CN117658784A - 一种达格列净中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体的5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷的制备方法。该方法以5‑溴‑2‑氯‑苯甲酸为起始原料经过三步反应酰化、傅克酰基化、还原制备得到5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷，中间步骤无需提纯，直接以溶液的形式继续向后反应，节省了萃取、分液、浓缩、离心、干燥等步骤，采用“一锅法”直接得到产品，生产周期短，操作简单，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法。
背景技术
5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷，是达格列净的重要中间体，CAS号：461432-23-5，分子式：C15H14BrClO，结构式如下：
。
达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月12日被欧洲药品管理局（EMA）批准上市，是全球首个获批的2型糖尿病SGLT2抑制剂，据国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新数据显示，截至2021年，全球约有5.37亿的患者。中国糖尿病患者人数达1.41亿人，发病率高达12.8%，相当于每10个人里就有1个糖尿病患者。其中，90%以上是2型糖尿病。达格列净在2014年1月被美国FDA批准用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。通过对SGLT2的抑制作用，减少葡萄糖在肾脏的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄从而起到降低血糖的作用。
专利CN104478670B中公开了5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，以邻甲基苯胺为起始原料，在NBS催化下发生苯环溴代反应生成4-溴-2-甲基苯胺，重氮化后发生Sandmeyer反应生成5-溴-2-氯甲苯，在AIBN的存在下苄位发生卤代反应生成5-溴-2-氯苄氯，与苯乙醚发生傅克酰基化反应制得5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。该方案需要经历四步反应，除第一步反应中收率90%以上，后续的重氮化、卤代、烷基化反应收率均在71~87%，所以总收率很低。并且重氮化反应危险，反应条件苛刻，AIBN是一种高毒类物质，反应过程会产生剧毒的氰化物，并不符合绿色生产和安全的要求。
专利CN114044739B中公开了一种以邻氯苯甲酸为原料的合成方法，该方案需要五步反应才能得到目标化合物，工艺十分繁复，有机溶剂使用种类繁多，并且其溴代步骤使用硫酸做溶剂，NBS做溴代试剂，反应操作危险，原料毒性大，后处理产生大量酸性废水，环保压力非常大。
专利CN107311847A中公开了一种以4-羟基苯甲醛与溴乙烷作为原料，经取代、氢化、缩合、重氮化、桑德迈尔、还原得到产品，其五步合成步骤同样繁琐，其中氰化反应使用盐酸羟胺，受热容易爆炸；缩合步骤使用氯化氢气体，大量三氯化硼催化，产生大量废液。从反应周期、成本、安全、环保角度，并不适合工业化大规模生产。
禹艳坤等在《中国医药工业杂志》2011, 42（2）84-87中以及专利文献WO2010022313公开了使用5-溴-2-氯-苯甲酸为原料先和草酰氯反应制备酰氯，再和苯乙醚发生傅克酰基化反应，提纯得到固体5-溴-2氯-4'-乙氧基二苯甲酮后，使用硼氢化钠还原得到达格列净中间体，该方法操作步骤复杂，三步反应需要反复后处理提纯，并且分批加固体物料三氯化铝和硼氢化钠控温的反应，不适合在生产中操作进行。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种达格列净中间体的制备方法。该方法具有合成路线简单、成本低廉、三废量少绿色环保，产品收率、纯度高的优点，更适合于工业化大生产。
一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，包括如下步骤：
S1；向有机溶剂中加入5-溴-2-氯-苯甲酸、N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下滴加氯化亚砜，升温回流反应1~3h，降温至30℃以下，备用；
S2；向500L反应釜中加入二氯甲烷75kg，32kg三氯化铝，控温-5~0℃滴加苯乙醚28kg，滴加完毕保温0.2~1h后，继续控温-5~0℃滴加步骤S1所得的溶液，滴加完毕保温反应3~7h，备用；
S3；将有机溶剂和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，控温控温0~10℃滴加S2步骤溶液，滴加完毕升温至30~35℃保温反应，反应完毕降温至0~5℃，将反应液加入冰水中淬灭，淬灭完毕将下层有机相进行后处理，得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷。
该制备方法反应式如下：
上述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法中，步骤S1、S2、S3中所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷中的一种或多种。优选为二氯甲烷。
步骤S1中所述氯化亚砜与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.5~1.0：1，优选为0.55~0.65：1。
步骤S1中所述N,N-二甲基甲酰胺与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.001~0.1:1，优选为0.005：1。
步骤S2中所述三氯化铝与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.5~2.0：1，优选为0.6~0.9：1。
步骤S2中所述苯乙醚与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.5~3.0：1，优选为0.5~0.8：1。
步骤S3中所述1,1,3,3-四甲基二硅氧烷与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.5~3.0：1，优选为0.6~1.0：1。
步骤S3中异丙醇与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为2.0~10.0：1，优选为3.0~5.0：1。
步骤S3中所述后处理步骤为：将下层有机相加入无水硫酸钠干燥，活性炭脱色过滤，滤液减压浓缩至无液体蒸出，在50~60℃温度下，分出下层淡黄色油状物，加入异丙醇重结晶得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷。
有益效果
本发明的一种达格列净中间体的制备方法，5-溴-2-氯-苯甲酸经过三步反应酰化、傅克酰基化、还原制备得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷，中间步骤无需提纯，直接以溶液的形式继续向后反应，节省了萃取、分液、浓缩、离心、干燥等步骤，采用“一锅法”直接得到产品，生产周期短，操作简单，更适合工业化生产。
2、本发明的一种达格列净中间体的制备方法，使用1,1,3,3-四甲基二硅氧烷作为还原剂，其还原过程所需要的催化剂三氯化铝，与傅克酰基化催化剂相同，所以酰基化反应完毕无需淬灭分离，可以直接进行下一步还原反应，同时1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的还原性相对较弱，可以避免一锅法的制备方案中，发生其他还原副反应生成杂质。
3、本发明的一种达格列净中间体的制备方法，使用1,1,3,3-四甲基二硅氧烷进行还原反应，相比其他文献中的还原剂硼氢化钠、三乙基硅烷，1,1,3,3-四甲基二硅氧烷价格更低，反应条件更加温和，后处理分离方便。并且其后处理中可通过趁热分液的方式将硅油类副产物分离，性状为无色透明，可以返厂处理继续生产1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，进一步降低成本。
4、本发明的一种达格列净中间体的制备方法，三步骤反应可使用同一种有机溶剂，相比其他文献中3-5步骤的合成过程中，使用5-10种如：氯苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氧六环、四氢呋喃等不同的有机溶剂反复切换，本发明反应仅需一种酰化烷类溶剂即可完成三步反应，并且反应溶剂经过蒸馏除水后，可以继续进行套用。大大降低了溶剂成本，减少了三废的产生。
5、本发明的一种达格列净中间体的制备方法，避免了其他文献中使用NBS、AIBN、硫酸、氯化氢、盐酸羟胺等危险的物料，所使用的原料安全易得，反应过程温和，产生的三废量少，操作步骤简单，成本更加低廉，适用于工业化大规模生产。
6、本发明的一种达格列净中间体的制备方法，得到的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷纯度高达99.5%以上，单杂小于0.1%，远高于目前文献报道的水平，为下步骤产出高质量的达格列净成品奠定了基础，并且总收率在80.2%以上，在产品质量和收率均具有明显优势，非常适合工业化大规模生产。
总之，本发明的一种达格列净中间体的制备方法，合成路线操作简单、减少了溶剂种类的使用，原料成本和生产成本低、操作简单、产生废液量少、溶剂可以回收套用，生产更加绿色环保，所得5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷纯度可达99.5%以上、单杂小于0.1%，总收率80.2%上，更适合于工业化大生产。
实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例
向500L反应釜中加入二氯甲烷150kg，5-溴-2-氯-苯甲酸50kg，N,N-二甲基甲酰胺0.25kg，搅拌均匀后，向体系中加入氯化亚砜30kg，滴加完毕升温至回流反应2h，降温至30℃以下转入滴加罐备用；向反应釜中500L反应釜中加入二氯甲烷75kg，32kg三氯化铝，控温-5~0℃滴加苯乙醚28kg，滴加完毕保温0.5h后，继续控温-5~0℃滴加上步骤所得的酰氯溶液，滴加完毕保温反应5h，转入滴加罐备用。向1000L反应釜中加入二氯甲烷25kg，1,1,3,3-四甲基二硅氧烷30kg，控温0~10℃滴加上步骤溶液，滴加完毕升温至30~35℃保温反应3h，反应完毕降温至0~5℃，将体系缓慢转入到100kg冰水中，淬灭完毕将下层有机相加入10kg无水硫酸钠干燥过滤，再加入0.5kg活性炭脱色过滤，滤液减压浓缩至无液体蒸出，在50~60℃温度下，趁热分出下层淡黄色油状物，加入150kg异丙醇重结晶，离心干燥后得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷56.2kg，颜色为白色，纯度99.7%，摩尔收率81.3%。
蒸馏出二氯甲烷经碱液洗至中性，再冷冻过滤除水，可直接套用到下一批，回收率84.3%。
实施例
向500L反应釜中加入1,2-二氯乙烷300kg，5-溴-2-氯-苯甲酸100kg，N,N-二甲基甲酰胺0.5kg，搅拌均匀后，向体系中加入氯化亚砜60kg，滴加完毕升温至回流反应2h，降温至30℃以下转入滴加罐备用；向反应釜中1000L反应釜中加入1,2-二氯乙烷150kg，64kg三氯化铝，控温-5~0℃滴加苯乙醚56kg，滴加完毕保温0.5h后，继续控温-5~0℃滴加上步骤所得的酰氯溶液，滴加完毕保温反应5h，转入滴加罐备用。向1000L反应釜中加入1,2-二氯乙烷50kg，1,1,3,3-四甲基二硅氧烷60kg，控温0~10℃滴加上步骤溶液，滴加完毕升温至30~35℃保温反应3h，反应完毕降温至0~5℃，将体系缓慢转入到200kg冰水中，淬灭完毕将下层有机相加入20kg无水硫酸钠干燥过滤，再加入1kg活性炭脱色过滤，滤液减压浓缩至无液体蒸出，在50~60℃温度下，趁热分出下层淡黄色油状物，加入300kg异丙醇重结晶，离心干燥后得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷110.9kg，颜色为白色，纯度99.5%，摩尔收率80.2%。
蒸馏出1,2-二氯乙烷经碱液洗至中性，再冷冻过滤除水，可直接套用到下一批，回收率90.2%。
实施例
向1000L反应釜中加入二氯甲烷600kg，5-溴-2-氯-苯甲酸200kg，N,N-二甲基甲酰胺1kg，搅拌均匀后，向体系中加入氯化亚砜120kg，滴加完毕升温至回流反应2h，降温至30℃以下转入滴加罐备用；向反应釜中1500L反应釜中加入二氯甲烷300kg，128kg三氯化铝，控温-5~0℃滴加苯乙醚112kg，滴加完毕保温0.5h后，继续控温-5~0℃滴加上步骤所得的酰氯溶液，滴加完毕保温反应5h，转入滴加罐备用。向3000L反应釜中加入二氯甲烷100kg，1,1,3,3-四甲基二硅氧烷120kg，控温0~10℃滴加上步骤溶液，滴加完毕升温至30~35℃保温反应3h，反应完毕降温至0~5℃，将体系缓慢转入到400kg冰水中，淬灭完毕将下层有机相加入40kg无水硫酸钠干燥过滤，再加入2kg活性炭脱色过滤，滤液减压浓缩至无液体蒸出，在50~60℃温度下，趁热分出下层淡黄色油状物，加入600kg异丙醇重结晶，离心干燥后得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷230.6kg，颜色为白色，纯度99.7%，摩尔收率83.3%。
蒸馏出二氯甲烷经碱液洗至中性，再冷冻过滤除水，可直接套用到下一批，回收率85.9%。
实施例4：（回收溶剂套用）
向2000L反应釜中加入回收二氯甲烷1200kg，5-溴-2-氯-苯甲酸400kg，N,N-二甲基甲酰胺2kg，搅拌均匀后，向体系中加入氯化亚砜420kg，滴加完毕升温至回流反应2h，降温至30℃以下转入滴加罐备用；向反应釜中3000L反应釜中加入回收二氯甲烷600kg，256kg三氯化铝，控温-5~0℃滴加苯乙醚224kg，滴加完毕保温0.5h后，继续控温-5~0℃滴加上步骤所得的酰氯溶液，滴加完毕保温反应5h，转入滴加罐备用。向5000L反应釜中加入回收二氯甲烷200kg，1,1,3,3-四甲基二硅氧烷240kg，控温0~10℃滴加上步骤溶液，滴加完毕升温至30~35℃保温反应3h，反应完毕降温至0~5℃，将体系缓慢转入到800kg冰水中，淬灭完毕将下层有机相加入80kg无水硫酸钠干燥过滤，再加入4kg活性炭脱色过滤，滤液减压浓缩至无液体蒸出，在50~60℃温度下，趁热分出下层淡黄色油状物，加入1200kg异丙醇重结晶，离心干燥后得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷453.0kg，颜色为白色，纯度99.6%，摩尔收率81.9%。
蒸馏出二氯甲烷经碱液洗至中性，再冷冻过滤除水，可直接套用到下一批，回收率83.5%。
以上实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，对本领域内的技术人员来说，通过各种如上所述显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，包括如下步骤：
S1；向有机溶剂中加入5-溴-2-氯-苯甲酸、N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下滴加氯化亚砜，升温回流反应1~3h，降温至30℃以下，备用；
S2；向500L反应釜中加入二氯甲烷75kg，32kg三氯化铝，控温-5~0℃滴加苯乙醚28kg，滴加完毕保温0.2~1h后，继续控温-5~0℃滴加步骤S1所得的溶液，滴加完毕保温反应3~7h，备用；
S3；将有机溶剂和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，控温0~10℃滴加S2步骤溶液，加完升温至30~35℃保温反应，反应完毕降温至0~5℃，将反应液加入冰水中淬灭，淬灭完毕将下层有机相进行后处理，得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷。
2.根据权利要求1所述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S1、S2、S3中所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S1、S2、S3中所述有机溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述氯化亚砜与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.5~1.0：1。
5.根据权利要求2所述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述氯化亚砜与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.55~0.65：1。
6.根据权利要求1所述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述三氯化铝与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.5~2.0：1。
7.根据权利要求1所述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述苯乙醚的质量与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.5~3.0：1。
8.根据权利要求1所述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的质量与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为0.5~3.0：1。
9.根据权利要求1所述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S3中异丙醇的质量与5-溴-2-氯-苯甲酸的质量比为2.0~10.0：1。
10.根据权利要求1所述的达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述后处理步骤为：将下层有机相加入无水硫酸钠干燥，活性炭脱色过滤，滤液减压浓缩至无液体蒸出，在50~60℃温度下，分出下层淡黄色油状物，加入异丙醇重结晶得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷。
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