CN117756640A - 一种两步升温法制备高纯度3,3'-二氨基联苯胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种两步升温法制备高纯度3,3'‑二氨基联苯胺的方法，它涉及联苯胺类化合物制备技术领域。制备步骤为：两步升温反应：在不锈钢高压釜中依次加入3,3’‑二氯联苯胺盐酸盐、铜盐、水和液氨，经过两步升温反应；过滤结晶：过滤得到深褐色氨化物，热熔，热过滤，降温结晶得到粗品；纯化：将粗品加入水、活性炭和盐酸硫铵，全溶后过滤，滤液缓慢降温析晶，得到较纯产品，重复纯化步骤多次，得到高纯度3,3'‑二氨基联苯胺。本发明的优点在于：采用两段升温制备方法，减少杂质生成，制得的产品纯度高；纯化采用盐酸硫铵作为抗氧化剂，减少氧化杂质产生，提高纯度，纯化废水可以套用，具有较好的经济性和环保性，且具有较高收率。
Description
技术领域
本发明涉及联苯胺类化合物制备技术领域，具体涉及一种两步升温法制备高纯度3,3’-二氨基联苯胺的方法。
背景技术
3,3’-二氨基联苯胺(3,3’-Diaminobenzidine)，是联苯胺类化合物，可用于光度法测定硒，过氧化物酶底物，也是已获批的3期临床新药Ridinilazole重要的中间体。Ridinilazole是一种口服小分子抗生素候选新药，能选择性杀死艰难梭菌，从而保护肠道中的有益菌群。早前人们已经对3,3’-二氨基联苯胺有了一些研究。
Melvin L.Druin,Kenneth Oringer,Edward C.等以3,3’-二氯联苯胺为原料，氯化亚铜作为催化剂，在225℃高温下进行氨化反应制备，粗品经过硫酸成盐、中和游离、热水重结晶等纯化步骤得到较纯的3,3’-二氨基联苯胺。但该方法制备的3,3’-二氨基联苯胺纯度仍较低，且使用大量的酸碱，废水量大，由于反应温度太高，产品中有大量焦油。(MelvinL.Druin,Kenneth Oringer.Synthesis of pure 3,3’-diaminobenzidine(P).US3943175A,1973&Synthesis of 3,3’-diaminobenzidine from 3,3’-dichlorobenzidine(P).US 3943175A,1969)
Donald E.Orgen,Arthur E.Prince等报道了使用活性炭柱去除3,3’-二氨基联苯胺中不溶性胶体杂质的方法，添加氯化钠作为絮凝剂，将3,3’-二氨基联苯胺120～125℃溶于水中，溶液经过活性炭柱后，结晶得到3,3’-二氨基联苯胺产品。该方法生产效率较低且成本较高。(Donald E.Orgen,Arthur E.Prince.Method of purifying crude bis(orthodiaminophenyl)compounds(P).US3481984,1967)
Edgar Dr.Vorwerk以3,3’-二氯联苯胺为原料，以铜粉和氯化亚铜为催化剂，在200～210℃高温下进行氨化反应制备，经过洗涤，重结晶等纯化方法制得3,3’-二氨基联苯胺。该方法需要使用大量的氨水洗涤铜残留。(Edgar Dr.Vorwerk.Process for thepreparation of pure 3,3’,4,4’-tetraaminobiphenyl(P).EP0522577B1,1993)
综合上述方法可知，3,3’-二氨基联苯胺合成方法基本都是以3,3’-二氯联苯胺为原料经过一步升温反应而成。上述方法只是在反应条件、催化剂及纯化方面有不同的选择，且存在杂质多、纯度较低、收率低、重金属残留高、废水量大、成本较高的问题。本发明提供了一种两步升温法制备高纯度3,3’-二氨基联苯胺的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种两步升温法制备高纯度3,3’-二氨基联苯胺的方法，能够解决现有技术中存在的产品杂质多、纯度较低、收率低、重金属残留高、废水量大、成本较高的问题。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：包括以下步骤：
S1、两步升温反应：在不锈钢高压釜中依次加入3,3’-二氯联苯胺盐酸盐、铜盐、水和液氨，经过两步升温，第一步控制温度为130～140℃，压力为4.0～5.5Mpa，反应时间为15～20h，第二步控制温度为210～220℃，压力为6.0～8.0Mpa，反应时间为3～5h，生成3,3’-二氨基联苯胺，具体反应式如下：
本发明采用了更加稳定的3,3’-二氯联苯胺盐酸盐作为原料，避免原料在反应前变质而引入杂质，适用于工业化大批量稳定生产；同时，采用两段升温过程，第一段较低温度下生产大部分单氨化产物3’-氯-3-氨基联苯胺，第二段较高温度条件下再由单氨化物进一步氨化生产双氨化物3,3’-二氨基联苯胺，分段升温避免过早生成的3,3’-二氨基联苯胺长时间在高温条件下变坏，减少杂质生成。
上述的第一段温度较低，单氨化产物生成需要能量较低，但时间教长；第二段温度较高，确保单氨化物进一步氨化得到3,3’-二氨基联苯胺，这一段时间短，避免长时间高温对产品的破坏。
S2、过滤结晶：过滤得到深褐色氨化物，将深褐色氨化物在热水中热熔，热过滤，降温结晶，得到浅黄色3,3’-二氨基联苯胺粗品；
S3、纯化：将氨化反应得到的3,3’-二氨基联苯胺粗品，加入水、活性炭和盐酸硫铵，控制温度97～103℃，全溶后，趁热过滤，滤液缓慢降温析晶，得到较纯的3,3’-二氨基联苯胺；
S4、纯度提升：重复以上纯化操作多次，得到高纯度的3,3’-二氨基联苯胺。
进一步地，所述步骤S1中，所述铜盐为溴化亚铜。
进一步地，所述步骤S1中，3,3’-二氯联苯胺盐酸盐与液氨的投入摩尔当量比为1:40～100；3,3’-二氯联苯胺盐酸盐、铜盐、水的质量比为100:19～21:195～390。
上述优选的3,3’-二氯联苯胺盐酸盐与液氨的摩尔比可以进一步抑制杂质产生，提高3,3’-二氨基联苯胺的纯度。
进一步地，所述步骤S1、S2、S3、S4均在氮气保护下进行。
进一步地，所述步骤S2中，热水中热熔的温度为95～100℃。
进一步地，所述步骤S3中，3,3’-二氨基联苯胺粗品与水的质量比为1:40～50，活性炭和盐酸硫铵的质量比为1:1。
上述优选的用水量在减少用水量的同时，保证3,3’-二氨基联苯胺能够全溶且转料过程中物料不会析出。
上述的盐酸硫铵是抗氧化剂，3,3’-二氨基联苯胺精制过程中添加盐酸硫铵可以保护3,3’-二氨基联苯胺不被氧化，减少氧化杂质的产生。
本发明的优点在于：本发明以3,3’-二氯联苯胺盐酸盐为初始原料，液氨为氨化剂，铜盐为催化剂，水为溶剂，通过特定配比，采用两段升温制备3,3’-二氨基联苯胺，改变了现有的一次升温的合成方法，减少杂质生成，制得的3,3’-二氨基联苯胺焦油少，外观颜色浅，纯度高；纯化方式简单，操作方便，纯化采用盐酸硫铵作为抗氧化剂，减少氧化杂质的产生，提高纯度，制得的纯度很高，可作为药物中间体运用于新药的合成研究，减少重金属残留，纯化废水可以套用，具有较好的经济性和环保性，且具有较高的收率。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本具体实施方式采用如下技术方案：包括以下步骤：
S1、两步升温反应：在不锈钢高压釜中依次加入3,3’-二氯联苯胺盐酸盐、铜盐、水和液氨，经过两步升温，第一步控制温度为130～140℃，压力为4.0～5.5Mpa，反应时间为15～20h，第二步控制温度为210～220℃，压力为6.0～8.0Mpa，反应时间为3～5h，生成3,3’-二氨基联苯胺，铜盐为溴化亚铜。
具体反应式如下：
3,3’-二氯联苯胺盐酸盐与液氨的投入摩尔当量比为1:40～100；3,3’-二氯联苯胺盐酸盐、铜盐、水的质量比为100:19～21:195～390。
采用更加稳定的3,3’-二氯联苯胺盐酸盐作为原料，避免原料在反应前变质而引入杂质，适用于工业化大批量稳定生产；同时，采用两段升温过程，第一段较低温度下生产大部分单氨化产物3’-氯-3-氨基联苯胺，第一段温度较低，单氨化产物生成需要能量较低，但时间教长。
第二段较高温度条件下再由单氨化物进一步氨化生产双氨化物3,3’-二氨基联苯胺，第二段温度较高，确保单氨化物进一步氨化得到3,3’-二氨基联苯胺，这一段时间短，避免长时间高温对产品的破坏，分段升温避免过早生成的3,3’-二氨基联苯胺长时间在高温条件下变坏，减少杂质生成。
3,3’-二氯联苯胺盐酸盐与液氨的摩尔比可以进一步抑制杂质产生，提高3,3’-二氨基联苯胺的纯度。
S2、过滤结晶：过滤得到深褐色氨化物，将深褐色氨化物在热水中热熔，热水中热熔的温度为95～100℃，热过滤，降温结晶，得到浅黄色3,3’-二氨基联苯胺粗品。
S3、纯化：将氨化反应得到的3,3’-二氨基联苯胺粗品，加入水、活性炭和盐酸硫铵，控制温度97～103℃，全溶后，趁热过滤，滤液缓慢降温析晶，得到较纯的3,3’-二氨基联苯胺。
3,3’-二氨基联苯胺粗品与水的质量比为1:40～50，活性炭和盐酸硫铵的质量比为1:1。
用水量在减少用水量的同时，保证3,3’-二氨基联苯胺能够全溶且转料过程中物料不会析出。
S4、纯度提升：重复以上纯化操作多次，得到高纯度的3,3’-二氨基联苯胺。
盐酸硫铵是抗氧化剂，3,3’-二氨基联苯胺精制过程中添加盐酸硫铵可以保护3,3’-二氨基联苯胺不被氧化，减少氧化杂质的产生。
3,3’-二氨基联苯胺制备需要全程在氮气保护下进行。
实施例1：
向1L不锈钢高压釜中，分别加入100g 3,3’-二氯联苯胺盐酸盐、21g溴化亚铜、390g水，关闭高压釜，氮气置换三次，充入420g液氨，先升温至130℃，压力为4.2Mpa，保温反应20h，再升温至210℃，压力为7.3Mpa，保温反应4h。
自然降温至30℃，将物料从高压釜中压出，过滤，使用5％浓度氨水洗涤，氨水洗涤用量与投入的物料3,3’-二氯联苯胺盐酸盐质量比为1：1，再用纯化水洗涤至弱碱性，得到浅咖啡色3,3’-二氨基联苯胺粗品，3,3’-二氨基联苯胺粗品纯度≥95％a液相面积百分比。
将得到的固体加入四口烧瓶中，加入2500ml纯化水，2.5g盐酸硫铵，加入活性炭2.5g，氮气置换后升温至100℃，保温30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35℃，有固体析出，过滤，烘干得到47.2g较纯的99.5％以上的浅黄色3,3’-二氨基联苯胺，收率为72％。
将得到的一次结晶的3,3’-二氨基联苯胺加入四口烧瓶中，加入2210ml纯化水，2.21g盐酸硫铵，加入活性炭2.21g，氮气置换后升温至100℃，保温30min，趁热过滤，滤液再升温至100℃，确保全溶，缓慢降温至35℃，保温1h，过滤，得到浅黄色的二次结晶的3,3’-二氨基联苯胺；
将得到的二次结晶3,3’-二氨基联苯胺再加入到四口烧瓶中，加入1989ml纯化水，2g盐酸硫铵，加入活性炭2g，氮气置换后升温至100℃，保温30min，趁热过滤，滤液再升温至100℃，确保全溶，缓慢降温至35℃，保温1h，过滤，得到浅黄色的三次结晶的3,3’-二氨基联苯胺，60℃减压烘干得到38.23g，收率为81％，纯度为99.3％。
实施例2：
向1L不锈钢高压釜中，分别加入160g 3,3’-二氯联苯胺盐酸盐、30.82g溴化亚铜、312g水，关闭高压釜，氮气置换三次，充入334g液氨，先升温至130℃，压力为4.2Mpa，保温18h，再升温至220℃，压力为7.8Mpa，保温3h。
自然降温至30℃，将物料从高压釜中压出，过滤，使用5％浓度氨水洗涤，再用纯化水洗涤至弱碱性，得到浅黄色3,3’-二氨基联苯胺粗品，3,3’-二氨基联苯胺粗品纯度≥95％a液相面积百分比。
将得到的固体加入四口烧瓶中，加入4235ml纯化水，4.22g盐酸硫铵，加入活性炭4.22g，氮气置换后升温至100℃，保温30min，趁热过滤，滤液缓慢降温至35℃，有固体析出，过滤，烘干得到76.23g浅黄色的3,3’-二氨基联苯胺粗品，收率为72.6％。
将得到的一次结晶的3,3’-二氨基联苯胺加入四口烧瓶中，加入3810ml纯化水，3.8g盐酸硫铵，加入活性炭3.8g，氮气置换后升温至100℃，保温30min，趁热过滤，滤液再升温至100℃，确保全溶，缓慢降温至35℃，保温1h，过滤，得到浅黄色的二次结晶的3,3’-二氨基联苯胺；
将得到的二次结晶3,3’-二氨基联苯胺再加入到四口烧瓶中，加入3400ml纯化水，3.4g盐酸硫铵，加入活性炭3.4g，氮气置换后升温至100℃，保温30min，趁热过滤，滤液再升温至100℃，确保全溶，缓慢降温至35℃，保温1h，过滤，得到浅黄色的三次结晶的3,3’-二氨基联苯胺。
将得到的三次结晶3,3’-二氨基联苯胺再加入到四口烧瓶中，加入3000ml纯化水，3.1g盐酸硫铵，加入活性炭3.1g，氮气置换后升温至100℃，保温30min，趁热过滤，滤液再升温至100℃，确保全溶，缓慢降温至35℃，保温1h，过滤，得到浅黄色的四次结晶的3,3’-二氨基联苯胺，60℃减压烘干得到57.17g，收率为75％，纯度为99.6％。
对比例1：
以3,3’-二氯联苯胺为原料，氯化亚铜作为催化剂，在225℃高温下进行氨化反应制备，3,3’-二氯联苯胺为100g，氯化亚铜为13.9g，液氨200g，液氨与3，3’-二氯联苯胺摩尔比为40：1，粗品经过硫酸成盐、中和游离、热水重结晶等纯化步骤得到较纯的3,3’-二氨基联苯胺，制备的3,3’-二氨基联苯胺纯度为82.3％，收率为35.3％，由于反应温度太高，产品中有大量焦油，且使用大量的酸碱，废水量大。
对比例2：
以3,3’-二氯联苯胺为原料，以铜粉和氯化亚铜为催化剂，在200～210℃高温下进行氨化反应制备，3,3’-二氯联苯胺为原料为100g，氯化亚铜为13.9g，液氨200g，液氨与3，3’-二氯联苯胺摩尔比为40：1，经过洗涤，重结晶等纯化方法制得3,3’-二氨基联苯胺，制备的3,3’-二氨基联苯胺纯度为84.6％，收率为35.6％，该对比例2需使用大量的氨水洗涤铜残留，重金属残留仍较高，废水量大。
对比例3：
该对比例3与实施例1的步骤相同，区别在于：3,3’-二氯联苯胺盐酸盐与液氨的投入摩尔当量比为1:30，即液氨加入量为157g，制备的3,3’-二氨基联苯胺纯度为83.7％，收率为32.5％。
对比例4：
该对比例4与实施例1的步骤相同，区别在于：纯化时，将得到的粗品加入四口烧瓶中，加入纯化水，未添加盐酸硫铵和活性炭，制备的3,3’-二氨基联苯胺纯度为85.4％，收率为31.2％。
将实施例1-2与对比例1-2对比可知，实施例1-2的合成路线制得的3,3’-二氨基联苯胺杂质少、纯度更高，收率也更高，且实施例1-2重金属残留风险较低，纯化废水可以套用，具有较好的经济性和环保性。
将实施例1与对比例3对比可知，制备3,3’-二氨基联苯胺时，3,3’-二氯联苯胺盐酸盐与液氨未采用特定范围的摩尔比，制得的3,3’-二氨基联苯胺杂质更多，纯度降低，且收率明显降低；将实施例1与对比例4对比可知，制备3,3’-二氨基联苯胺时，粗品3,3’-二氨基联苯胺纯化中，未添加盐酸硫铵和活性炭，制得的3,3’-二氨基联苯胺杂质更多，纯度降低，且收率明显降低。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种两步升温法制备高纯度3,3'-二氨基联苯胺的方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、两步升温反应：在不锈钢高压釜中依次加入3,3’-二氯联苯胺盐酸盐、铜盐、水和液氨，经过两步升温，第一步控制温度为130～140℃，压力为4.0～5.5Mpa，反应时间为15～20h，第二步控制温度为210～220℃，压力为6.0～8.0Mpa，反应时间为3～5h，生成3,3'-二氨基联苯胺；
S2、过滤结晶：过滤得到深褐色氨化物，将深褐色氨化物在热水中热熔，热过滤，降温结晶，得到浅黄色3,3'-二氨基联苯胺粗品；
S3、纯化：将氨化反应得到的3,3'-二氨基联苯胺粗品，加入水、活性炭和盐酸硫铵，控制温度97～103℃，全溶后，趁热过滤，滤液缓慢降温析晶，得到较纯的3,3'-二氨基联苯胺；
S4、纯度提升：重复以上纯化操作多次，得到高纯度的3,3'-二氨基联苯胺。
2.根据权利要求1所述的一种两步升温法制备高纯度3,3'-二氨基联苯胺的方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述铜盐为溴化亚铜。
3.根据权利要求1所述的一种两步升温法制备高纯度3,3'-二氨基联苯胺的方法，其特征在于：所述步骤S1中，3,3’-二氯联苯胺盐酸盐与液氨的投入摩尔当量比为1:40～100；3,3'-二氯联苯胺盐酸盐、铜盐、水的质量比为100:19～21:195～390。
4.根据权利要求1所述的一种两步升温法制备高纯度3,3'-二氨基联苯胺的方法，其特征在于：所述步骤S1、S2、S3、S4均在氮气保护下进行。
5.根据权利要求1所述的一种两步升温法制备高纯度3,3'-二氨基联苯胺的方法，其特征在于：所述步骤S2中，热水中热熔的温度为95～100℃。
6.根据权利要求1所述的一种两步升温法制备高纯度3,3'-二氨基联苯胺的方法，其特征在于：所述步骤S3中，3,3'-二氨基联苯胺粗品与水的质量比为1:40～50，活性炭和盐酸硫铵的质量比为1:1。
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