CN115873055B - 一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种安全生产莫匹拉韦中间体((3AR,4R,6R,6AR)‑6‑(4‑(羟氨)‑2‑恶嘧啶‑1(2H)‑甲基)‑2,2‑二甲基四氢呋喃[3,4‑D][1,3]二氧醇‑4‑基)异丁酸甲酯的方法。本发明安全生产莫匹拉韦中间体的方法，只使用理论量1.5倍左右硫酸羟胺即可使原料转化完全，避免了文献记载的数十倍盐酸羟胺的使用，去除了大量硫酸羟胺存在情况下的危险浓缩、过滤操作步骤，更有利于工业化安全生产的推广。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种安全生产莫匹拉韦中间体((3AR,4R,6R,6AR)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2H)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-D][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)的方法。
背景技术
莫匹拉韦是一种核苷类药物，血浆酯酶代谢物通过干扰RNA的合成而起作用，其代谢物造成病毒基因合成的高突变率，最终导致病毒死亡。由于RNA聚合酶在RNA病毒中结构相对保守，而该药物正是作用在RNA聚合酶，因此可对多种变异株有效。经研究，抑制SARS-CoV-2复制的活性比瑞德西韦高3-10倍，在多个临床前的SARS-CoV-2病毒感染预防、治疗和预防传播模型中均显示了活性。
2021年8月9日，美国默沙东公司的口服抗新冠药物莫匹拉韦被澳大利亚药品管理局授予临时批准，也是全球首个获批的口服抗新冠药物。2021年11月，莫匹拉韦口服药在英国获批上市，用于治疗重症和住院风险较高的轻至中度COVID-19成人患者。12月23日，美国食药监局(FDA)批准了新冠口服药莫匹拉韦的紧急使用，用于18岁及以上治疗轻度到中度新冠肺炎。2022年3月23日，韩国食品医药品安全处决定批准默沙东新冠口服药莫匹拉韦的紧急使用授权。
((3AR,4R,6R,6AR)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2H)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-D][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯是抗病毒药物莫匹拉韦的重要中间体(化合物1)，CAS号：2346620-55-9，分子式：C16H23N3O7，结构式如下：
文献V.Gopalsamuthiram等A Concise Route to MK-4482(EIDD-2801)fromCytidine：Part 2[J]，Synlett 2021，32(03)：326-328，报道了以保护的胞苷为原料，两个步骤合成((3AR,4R,6R,6AR)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2H)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-D][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯。第二个反应步骤以70％异丙醇-水为溶剂反应，硫酸羟胺用量为3.2eq，72-73℃反应17小时，反应完毕浓缩除去溶剂，加入乙腈后过滤除去过量的硫酸羟胺，滤液浓缩后得到粗品；再加入甲苯共沸除水析晶得到白色固体，纯度94％，收率96％。该方法存在几个问题：(1)第二个步骤反应用到过量的硫酸羟胺，理论反应中用1eq但实际用量达到3.2eq；(2)反应完毕浓缩除去溶剂，产生了大量的硫酸羟胺，在浓缩中非常不安全；(3)用乙腈溶解产品，然后过滤除去过量的硫酸羟胺，不安全也无处理方案。
在硫酸羟胺的安全技术说明书(MSDS)中指出，硫酸羟胺具有腐蚀性、刺激性。强还原性；遇热能分解形成有腐蚀性并易爆炸的烟雾。8％的硫酸羟胺水溶液加热至90℃时即发生爆炸性分解。其中的泄漏应急处理部分指出：隔离泄漏污染区，限制出入。建议应急处理人员戴防尘面具(全面罩)，穿防酸碱工作服。用洁净的铲子收集于干燥、洁净、有盖的容器中，转移至安全场所。也可以用大量水冲洗，洗水稀释后放入废水系统。若大量泄漏，收集回收或运至废物处理场所处置。
由于硫酸羟胺反应过量2.2eq较多；因此，上述(2)和(3)存在的问题，在工业化生产中非常不安全，不适合工业化生产。
专利WO2019113462(中国同族公开号CN111372592A，公开日：2020.07.03)公开了以保护的胞苷为原料，三个步骤合成((3AR,4R,6R,6AR)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2H)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-D][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯。第二个反应步骤以乙腈为溶剂，加入1，2，4-三唑和N,N-二乙基乙胺搅拌溶解后，降温至0℃再加入三氯氧磷在氩气条件下反应，加水终止反应、浓缩、用二氯甲烷萃取洗涤、浓缩等，经过硅胶层析浓缩后得到固体；第三个步骤以异丙醇溶解中间体，加入盐酸羟胺反应，反应完毕在环境温度下和45℃高真空除去一些溶剂，用乙酸乙酯溶解，溶液洗涤后干燥剂干燥、浓缩得到油进行结晶；过滤后的固体用乙醚洗涤，得到白色固体产物。该方法存在几个问题：(1)根据《危险化学品安全管理条例》，第二个步骤用到的三氯氧磷受管制，而且是剧毒品，毒性与光气类似。(2)必须在密封的压力管中55℃反应，说明反应需要在正压条件下。(3)反应中盐酸羟胺大大过量，用量达到10-30eq。(4)后处理：旋蒸浓缩，过硅胶柱，将不溶解的羟胺附着在了硅藻土或者硅胶上；只是投料量小而已，过量的盐酸羟胺处理不当也等于发生了泄漏，生产量加大的话会带来很大的安全隐患。(5)反应析晶和洗涤用到沸点为34.5℃的乙醚，由于沸点低和室温相当，不利于工业化生产操作和溶剂的回收。
另外，以上盐酸羟胺的使用，反应投料过量数十倍；盐酸羟胺有还原性，虽然MSDS中没有提及溶液在高温下不稳定的情况，但是明确记载了泄漏等处理方案和硫酸羟胺都是相同的；因此，生产中也存在很大的安全隐患，不利于工业化大规模生产。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种安全生产莫匹拉韦中间体((3AR,4R,6R,6AR)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2H)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-D][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)的方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，包括如下步骤：
其中，结构式下面标注2的代表化合物2，结构式下面标注3的代表化合物3，结构式下面标注1的代表化合物1。
上述的安全生产莫匹拉韦中间体的方法，包括如下步骤：
(1)化合物3的制备：
向反应釜中打入溶剂，搅拌下加入化合物2、DMAP和有机碱及异丁酸酐，反应完毕加入水搅拌均匀；分液，浓缩有机相，得到化合物3；
(2)化合物1的制备：
向化合物3的反应釜中加入异丙醇和水搅拌溶解，再加入硫酸羟胺和无水醋酸钠，升温反应至化合物3反应完毕，分液；上层有机相浓缩回收异丙醇，浓缩后加入水搅拌打浆，降温析晶、离心，湿品烘干得到中间体((3AR,4R,6R,6AR)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2H)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-D][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)。
步骤(1)中所述溶剂为1，2-二氯乙烷，所述1，2-二氯乙烷的用量与化合物2用量的质量比为2.0-8.0：1。
步骤(1)中所述有机碱为三乙胺，所述三乙胺的用量与化合物2用量的质量比为0.40-1.33：1。
步骤(1)中所述反应温度为10-40℃。
步骤(1)中所述化合物2、DMAP、异丁酸酐的用量，其质量比为350：1.14-5.69：145.7-440.0。
步骤(2)中所述硫酸羟胺的用量与化合物2用量的质量比为0.43-1.29：1。
步骤(2)中所述无水醋酸钠的用量与化合物2用量的质量比为0.11-0.32：1。
步骤(2)中所述升温反应的反应温度为75-85℃。
步骤(2)中所述异丙醇和水的用量与化合物2用量的质量比为1.0-3.0：1.0-5.0：1。
步骤(2)中分液步骤得到的下层液体为过量的硫酸羟胺和醋酸钠溶液，和步骤(2)的离心母液合并，然后转环保站处理。
一种莫匹拉韦的制备方法，包括如下步骤：
上述的莫匹拉韦的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物3的制备：
向反应釜中打入溶剂，搅拌下加入化合物2、DMAP和有机碱及异丁酸酐，反应完毕加入水搅拌均匀；分液，浓缩有机相，得到化合物3；
(2)化合物1的制备：
向化合物3的反应釜中加入异丙醇和水搅拌溶解，再加入硫酸羟胺和无水醋酸钠，升温反应至化合物3反应完毕，分液；上层有机相浓缩回收异丙醇，浓缩后加入水搅拌打浆，降温析晶、离心，湿品烘干得到中间体((3AR,4R,6R,6AR)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2H)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-D][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)。
(3)莫匹拉韦的制备
向反应釜中打入二氯甲烷，加入化合物1，降温至-5-0℃，滴加浓盐酸，滴加完毕后保温反应3小时；化合物1反应完成后，控制温度0-5℃加入去离子水，然后缓慢滴加质量浓度26％氨水，调节溶液pH值至7.5左右，复测pH值不变后关停搅拌，静置半小时；分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，浓缩有机相后加入去离子水，加热溶解、活性炭脱色、过滤，然后缓慢降温至0-10℃析晶，离心，湿品烘干得到莫匹拉韦。
上述的莫匹拉韦的制备方法中，步骤(3)中所述二氯甲烷的用量与化合物1的质量比为3.0-8.0：1。
步骤(3)中所述水的用量与化合物1的质量比为2.0-5.0：1。
步骤(3)中所述乙酸乙酯萃取两次时，第一次萃取时乙酸乙酯的用量是化合物1质量的6倍，第二次萃取时乙酸乙酯的用量是化合物1质量的4倍。
硫酸羟胺和醋酸钠的溶液处理方案：
实施例1-4中的硫酸羟胺和醋酸钠盐水层，和步骤(2)离心母液合并；转环保站反应釜内。加入无水氯化铁后，溶液升温滴加27％双氧水；加完后取样检测硫酸羟胺含量小于0.5％；搅拌30分钟后再次取样检测含量不变。硫酸羟胺含量小于0.5％的溶液已无危险性，溶液转电絮凝、三效处理后进污水生化，然后转污水处理厂。
本发明的技术方案中，DMAP为4-二甲氨基吡啶的简称。所述浓盐酸为质量百分比浓度为36％-38％的盐酸溶液。双氧水为质量百分比浓度26-28％的双氧水。
有益技术效果：
本发明选择的合成路线操作简单、简化了反应后处理步骤，反应完毕分液去除硫酸羟胺和醋酸钠水溶液后，有机相因无危险的硫酸羟胺可以最大程度的提高溶剂的回收率，更重要的是避免了硫酸羟胺的分解、使生产安全性更高，生产绿色环保，更适合于工业化安全大生产的推广。
1、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，选择的合成路线，无需使用剧毒品三氯氧磷，也避免了含磷母液的产生，大大降低了后续环保处理的成本。
2、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，只使用理论量1.5倍左右硫酸羟胺即可使原料转化完全，避免了文献记载的数十倍盐酸羟胺的使用，去除了大量硫酸羟胺存在情况下的危险浓缩、过滤操作步骤，更有利于工业化安全生产。
3、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，无需使用密封压力管来进行反应，常压反应即可，降低了对设备的要求，更适合工业化安全生产。
4、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，去除了浓缩后硅藻土或者硅胶柱去除盐酸羟胺的操作。同时，去除了析晶步骤乙醚的使用及淋洗操作步骤，避免了低沸点溶剂的挥发，生产更加安全可控。
5、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，步骤(1)回收的溶剂可以回收套用到下批次生产中，提高了溶剂回收和套用率，生产中更加绿色环保。
6、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，步骤(2)反应完毕，分液；上层有机层因无危险的硫酸羟胺可以最大程度的回收有机溶剂，回收的溶剂不经提纯可以循环套用到下批次生产中。下层为硫酸羟胺和醋酸钠的盐水层；转环保站进行处理，达标后转入污水处理厂。
7、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，液相纯度大于99.2％，摩尔收率82.1％以上；所得莫匹拉韦中间体液相纯度和收率高；由于溶剂的回收和循环套用，原料成本和生产成本更低，主要是提高了生产中和后处理操作的安全性，更适合于工业化大规模安全生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
通过以下的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书揭露的内容轻易地了解本发明的其它优点与功效；还可以通过其它不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其它的方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其它方法步骤，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1：
氮气保护下，向3000L反应釜中打入1，2-二氯乙烷1050kg，加入350kg化合物2、DMAP2kg、三乙胺235kg，搅拌均匀。控温10-40℃加入异丁酸酐220kg，检测化合物2反应完毕；加入去离子水300kg控温20-30℃搅拌半小时。分液，有机相浓缩回收1，2-二氯乙烷后得到化合物3；向含有化合物3的反应釜中加入去离子水700kg和95％乙醇700kg，搅拌下加入无水醋酸钠62kg和硫酸羟胺237kg；缓慢升温于75-80℃至化合物3反应完毕。分液，下层为硫酸羟胺和醋酸钠的盐水层；上层醇层于50-60℃减压浓缩回收溶剂800-900kg后，向反应釜中加入去离子水800kg，搅拌打浆2小时后降温至20-30℃离心。湿品烘干后得化合物1干品279.8kg，摩尔收率82.1％，液相纯度99.61％。
溶剂回收和套用：
1、回收的1，2-二氯乙烷用元明粉干燥后，过滤，直接套用到下批次制备化合物3的生产中。
2、回收的乙醇，含水20％左右，直接套用到下批次制备化合物1的生产中。
3、分出的下层硫酸羟胺和醋酸钠盐水层，含有微过量的硫酸羟胺，和化合物1的离心母液合并；然后转环保站按照实施例6处理，达标后转入污水处理厂。
实施例2：
氮气保护下，向3000L反应釜中打入1，2-二氯乙烷1050kg，加入350kg化合物2、DMAP2kg、三乙胺235kg，搅拌均匀。控温10-40℃加入异丁酸酐220kg，检测化合物2反应完毕；加入去离子水300kg控温20-30℃搅拌半小时，分液，有机相浓缩回收1，2-二氯乙烷后得到化合物3；向含有化合物3的反应釜中加入去离子水700kg和异丙醇700kg，搅拌下加入无水醋酸钠62kg和硫酸羟胺237kg；缓慢升温于80-85℃至化合物3反应完毕。分液，下层为硫酸羟胺和醋酸钠的盐水层；上层醇层于50-60℃减压浓缩回收溶剂800-900kg后，向反应釜中加入去离子水800kg，搅拌打浆2小时后降温至20-30℃离心。湿品烘干后得化合物1干品284.5kg，摩尔收率83.5％，液相纯度99.52％。
溶剂回收和套用：
1、回收的1，2-二氯乙烷用元明粉干燥后，过滤，直接套用到下批次制备化合物3的生产中。
2、回收的异丙醇，含水20％左右，直接套用到下批次制备化合物1的生产中。
3、分出的下层硫酸羟胺和醋酸钠盐水层，含有微过量的硫酸羟胺，和化合物1的离心母液合并；然后转环保站按照实施例6处理，达标后转入污水处理厂。
实施例3：
氮气保护下，向3000L反应釜中打入1，2-二氯乙烷1050kg，加入350kg化合物2、DMAP2kg、三乙胺235kg，搅拌均匀。控温10-40℃加入异丁酸酐220kg，检测化合物2反应完毕；加入去离子水300kg控温20-30℃搅拌半小时。分液，有机相浓缩回收1，2-二氯乙烷后得到化合物3；向含有化合物3的反应釜中加入去离子水700kg和异丙醇700kg，搅拌下加入无水醋酸钠62kg和硫酸羟胺237kg；缓慢升温于80-85℃至化合物3反应完毕。分液，下层为硫酸羟胺和醋酸钠的盐水层；上层醇层于60-70℃减压浓缩回收溶剂900-1000kg后，向反应釜中加入去离子水900kg，搅拌打浆2小时后降温至20-30℃离心。湿品烘干后得化合物1干品290.7kg，摩尔收率85.3％，液相纯度99.26％。
溶剂回收和套用：
1、回收的1，2-二氯乙烷用元明粉干燥后，过滤，直接套用到下批次制备化合物3的生产中。
2、回收的异丙醇，含水25％左右，直接套用到下批次制备化合物1的生产中。
3、分出的下层硫酸羟胺和醋酸钠盐水层，含有微过量的硫酸羟胺，和化合物1的离心母液合并；然后转环保站按照实施例6处理，达标后转入污水处理厂。
实施例4(回收溶剂的套用)：
氮气保护下，向3000L反应釜中打入实施例1回收的1，2-二氯乙烷950kg和新的1，2-二氯乙烷100kg，加入350kg化合物2、DMAP2kg、三乙胺235kg，搅拌均匀。控温10-40℃加入异丁酸酐220kg，检测化合物2反应完毕；加入去离子水300kg控温20-30℃搅拌半小时。分液，有机相浓缩回收1，2-二氯乙烷后得到化合物3；向含有化合物3的反应釜中加入去离子水600kg和实施例2回收的异丙醇860kg，搅拌下加入无水醋酸钠62kg和硫酸羟胺237kg；缓慢升温于80-85℃至化合物3反应完毕。分液，下层为硫酸羟胺和醋酸钠的盐水层；上层醇层于50-60℃减压浓缩回收溶剂800-900kg后，向反应釜中加入去离子水800kg，搅拌打浆2小时后降温至20-30℃离心。湿品烘干后得化合物1干品288.3kg，摩尔收率84.6％，液相纯度99.45％。
溶剂回收和套用：
1、回收的1，2-二氯乙烷用元明粉干燥后，过滤，直接套用到下批次制备化合物3的生产中。
2、回收的异丙醇，含水20％左右，直接套用到下批次制备化合物1的生产中。
3、分出的下层硫酸羟胺和醋酸钠盐水层，含有微过量的硫酸羟胺，和化合物1的离心母液合并；然后转环保站按照实施例6处理，达标后转入污水处理厂。
实施例5：莫匹拉韦的制备：
1、反应式：
2、反应操作：
向反应釜中打入二氯甲烷2000kg，加入400kg化合物1中，降温至-5-0℃，滴加浓盐酸216kg，滴加完毕后保温反应3小时；化合物1反应完成后，控制温度0-5℃加入400kg去离子水，然后缓慢滴加质量浓度26％氨水170kg，调节溶液pH值至7.5左右，复测pH值不变后关停搅拌，静置半小时。分液，水相用乙酸乙酯2400kg和1600kg萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤。分液，浓缩有机相后加入去离子水800kg，加热溶解、活性炭脱色，然后缓慢降温至0-10℃析晶2小时，离心，湿品烘干得到莫匹拉韦281.4kg，纯度99.92％，摩尔收率78.9％。
实施例6：硫酸羟胺和醋酸钠溶液的处理方案：
实施例1-4中的硫酸羟胺和醋酸钠盐水层，和化合物1的离心母液合并；转环保站反应釜内。搅拌下向反应釜内加入4.5kg无水氯化铁，溶解后升温至溶液40℃，开始滴加27％双氧水；控制滴加27％双氧水的速度维持溶液40-60℃。加完后搅拌反应2小时，取样检测硫酸羟胺含量小于0.5％；搅拌30分钟后再次取样检测含量不变，共用27％双氧水160kg左右。硫酸羟胺含量小于0.5％的溶液已无危险性，溶液转电絮凝、三效处理后进污水生化，然后转污水处理厂。
以上实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。
Claims (7)
1.一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
；
（1）化合物3 的制备：
向反应釜中打入溶剂，搅拌下加入化合物2、DMAP 和有机碱，控温10-40℃加入异丁酸酐，反应完毕加入水搅拌均匀；分液，浓缩有机相，得到化合物3；
（2）化合物1 的制备：
向化合物3 的反应釜中加入异丙醇和水搅拌溶解，再加入硫酸羟胺和无水醋酸钠，升温反应至化合物3 反应完毕，分液；上层有机相浓缩回收异丙醇，浓缩后加入水搅拌打浆，降温析晶、离心，湿品烘干得到中间体((3AR,4R,6R,6AR)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2H)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-D][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯；步骤（1）中所述溶剂为1，2-二氯乙烷，所述1，2-二氯乙烷的用量与化合物2用量的质量比为2.0-8.0：1；步骤（2）中所述硫酸羟胺的用量与化合物2用量的质量比为0.43-1.29：1。
2.根据权利要求1所述的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机碱为三乙胺，所述三乙胺的用量与化合物2用量的质量比为0.40-1.33：1。
3.根据权利要求1所述的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应温度为10-40℃。
4.根据权利要求1所述的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，其特征在于，步骤（1）中所述化合物2、DMAP、异丁酸酐的用量，其质量比为350：1.14-5.69：145.7-440.0。
5.根据权利要求1所述的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，其特征在于，步骤（2）中所述无水醋酸钠的用量与化合物2用量的质量比为0.11-0.32：1。
6.根据权利要求1所述的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，其特征在于，步骤（2）中所述升温反应的反应温度为75-85℃。
7.根据权利要求1所述的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，其特征在于，步骤（2）中所述异丙醇和水的用量与化合物2用量的质量比为1.0-3.0：1.0-5.0：1。
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Citations (8)
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| CN112552288A (zh) * | 2021-02-19 | 2021-03-26 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种4-肟-5`-（2-甲基丙酰基）尿苷的制备方法 |
| CN113278040A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-08-20 | 苏州立新制药有限公司 | 5’-异丁酰基-n4-羟基胞苷的制备方法 |
| WO2021258500A1 (zh) * | 2020-06-23 | 2021-12-30 | 杭州煌森生物科技有限公司 | 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法 |
| CN113880903A (zh) * | 2021-09-23 | 2022-01-04 | 厦门蔚嘉制药有限公司 | 莫那比拉韦的制备方法 |
| CN113956312A (zh) * | 2021-10-29 | 2022-01-21 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种莫匹拉韦的制备方法 |
| WO2022200847A1 (en) * | 2021-03-20 | 2022-09-29 | Optimus Drugs Private Limited | Improved process for molnupiravir |
| CN115785181A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-03-14 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一锅法制备莫匹拉韦中间体的方法 |
-
2022
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105566421A (zh) * | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏笃诚医药科技股份有限公司 | 一种β-胸苷的制备方法 |
| WO2021258500A1 (zh) * | 2020-06-23 | 2021-12-30 | 杭州煌森生物科技有限公司 | 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法 |
| CN112552288A (zh) * | 2021-02-19 | 2021-03-26 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种4-肟-5`-（2-甲基丙酰基）尿苷的制备方法 |
| WO2022200847A1 (en) * | 2021-03-20 | 2022-09-29 | Optimus Drugs Private Limited | Improved process for molnupiravir |
| CN113278040A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-08-20 | 苏州立新制药有限公司 | 5’-异丁酰基-n4-羟基胞苷的制备方法 |
| CN113880903A (zh) * | 2021-09-23 | 2022-01-04 | 厦门蔚嘉制药有限公司 | 莫那比拉韦的制备方法 |
| CN113956312A (zh) * | 2021-10-29 | 2022-01-21 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种莫匹拉韦的制备方法 |
| CN115785181A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-03-14 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一锅法制备莫匹拉韦中间体的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A Concise Route to MK-4482 (EIDD-2801) from Cytidine: Part 2;Vijayagopal Gopalsamuthiram et al.;《Synlett》;第A-C页 * |
| A concise route to MK-4482 (EIDD-2801)from cytidine;N. Vasudevan et al.;《ChemComm》;第3363-13364页 * |
| Toward a Practical, Nonenzymatic Process for Investigational COVID-19 Antiviral Molnupiravir from Cytidine: Supply-Centered Synthesis;Vijayagopal Gopalsamuthiram et al.;《Org. Process Res. Dev.》;第2679-2685页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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