WO2021258500A1 - 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法 - Google Patents

一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法 Download PDF

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姚红
罗瑾
张广勤
葛皓月
王佳
王楠楠
陈璐岚
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    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

公开了一种法匹拉韦或其衍生物的制备方法，具体为直接用氟化试剂进行亲电氟化反应，选择性在6-位引入氟原子，一步反应高效合成法匹拉韦或其衍生物。所述制备方法采用一步反应，操作简单、安全、成本低、三废少环境友好、总收率高，具有极强的工业化优势和意义。

Description

一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法 技术领域
本发明涉及一种法匹拉韦及其衍生物的新制备方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir，T-705，商品名Avigan，1)，化学名称为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，是由日本富山化工制药公司开发的靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的新型广谱抗病毒药物，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流行性感冒。研究发现法匹拉韦在体外或体内对多种RNA病毒有良好的抑制活性，有望开发并应用于多种病毒感染的治疗，具有良好的市场前景.
目前法匹拉韦代表性的合成方法有：
1)以专利CN102307865为代表，目前主流的生成路线为：先制备对应的氯代物然后和氟化钾发生氟氯交换得到关键中间体，氟卤交换对水份要求极为严格，难于工业化；且步骤繁杂，过程无论第一、二步还是最后的氰基水解均产生大量的工业废水和有机废液，环境不友好；且每一步收率均不高，总收率低在30％以下。此路线难于工业化，且存在较多不稳定因素，大规模生产风险较高。
Figure PCTCN2020106121-appb-000001
2)以CN102775358为代表，通过硝化后还原得到氨基，通过BalzSchiemann反应反应引入氟原子，得到法匹拉韦。过程中的硝化和重氮化均存在一定安全风险，难于大规模工业生产；且产生大量含氮废水，环境不友好；还原加氢需要加压反应，一般也应尽量避免；重氮化过程会产生腐蚀性极强且剧毒的氟化氢，且不能避免。此路线难以工业化，一般只在实验室阶段。
Figure PCTCN2020106121-appb-000002
目前其它法匹拉韦合成工艺均存在反应步骤多，操作繁琐，环境不友好，安全或稳定性差，收率低的工业化缺点。而如果由3-羟基吡嗪-2-甲酰胺实现直接氟化则可以一步反应实现法匹拉韦合成，目前未见法匹拉韦能直接氟化合成的相关文献报导。
发明内容
本发明提供了一种法匹拉韦及其衍生物的新制备方法。具体为：以化合物A为原料，通过亲电氟化反应，选择性在6-位引入氟原子，一步反应高效合成法匹拉韦或其衍生物，即化合物B。反应通式如下：
Figure PCTCN2020106121-appb-000003
其中R 1为-CONH 2，-CONH 2，-CONR 3,-COOR 3,氰基中的一种。
其中R 2，R 3为H、C 1-C 6的烷基，C 1-C 6的环烷基，芳香基取代的烷基。
上述一步反应是指：将化合物A、氟化试剂置于反应溶剂中，在一定温度下进行亲电氟化反应。反应温度为30-150℃，优选70-100℃。
根据上所述的制备方法，反应溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈等强极性溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃溶剂，甲醇、乙醇等醇类溶剂，水和上述溶剂混合溶剂，水等。优选四氢呋喃、乙腈、DMSO。
根据上所述的制备方法，其中亲电氟化反应采用的氟化试剂包括但不限于N-F试剂，具体的，包括：所述亲电氟化反应采用的氟化试剂选自：N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)、氟双(苯磺酰基)甲烷、N-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]-(NFSA)、1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐(Accnfluor)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectfluor)、N-氟吡啶鎓(四氟硼酸盐或三氟甲磺酸盐)、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲烷磺酸盐、1-氟-2,6-二氯吡啶三氟甲磺酸盐、N一氟代双(三氟甲基磺酰基)酞亚胺乃至三氟化钴等。优选NFSI、Selectfluor、N-氟吡啶鎓。
通过大量实验验证，根据上所述的制备方法，为了得到较高的收率，亲电氟化反应的反应溶剂的量为化合物A质量的3-10倍，优选4-6倍。氟化试剂的量为化合物A的1-3倍摩尔当量，优选1.5-2倍摩尔当量。
本发明的有益效果在于：本发明通过研究，创造性地提供了一种用于工业化的直接氟化制备法匹拉韦的方法，只需要一步，操作很简单，又安全、成本低、三废少环境友好、总收率高。
附图说明
图1为实施例1的液相图谱；
图2为实施例1所得产物的核磁图谱。
图3为实施例8所得产物的核磁图谱。
具体实施方式
实施例1
将13.9克3-羟基吡嗪-2-甲酰胺加到100毫升DMF中，然后加入60克Selectfluor，升温70-80℃，反应12h，降温到0-5℃。滤出未反应的原料，减压蒸馏掉大部分溶剂，加入水100毫升,50毫升甲醇，搅拌1小时，过滤，收集固体，50-60℃减压干燥后得到,11克淡黄色固体(HPLC 99.2％,收率70％)，该淡黄色固体的核磁图谱如图2所示，确定其为法匹拉韦,如反应式(1)B所示：
Figure PCTCN2020106121-appb-000004
实施例2
将13.9克3-羟基吡嗪-2-甲酰胺加到100毫升DMF，然后加入63克NSFI，升温70-80℃，反应12h，降温到0-5℃。滤出未反应的原料，减压蒸馏掉大部分溶剂，加入水100毫升,50毫升甲醇，搅拌1小时，过滤，收集固体，50-60℃减压干燥后得到10.2克淡黄色固体(HPLC99.3％,收率65％)，该淡黄色固体的核磁图谱同实施例1，确定其为法匹拉韦,如反应式(2)B所示：
Figure PCTCN2020106121-appb-000005
实施例3
将13.9克3-羟基吡嗪-2-甲酰胺加到100毫升二氯乙烷中，然后加入60克Selectfluor，升温70-80℃，反应24h，降温到0-5℃，加入100毫升乙酸乙酯。滤出未 反应的原料，减压蒸馏掉大部分溶剂，加入水100毫升,50毫升甲醇，搅拌1小时，过滤，收集固体，50-60℃减压干燥后得到10.67克淡黄色固体(HPLC 99.4％,收率68％)，该淡黄色固体的核磁图谱同实施例1，确定其为法匹拉韦,如反应式(3)B所示：
Figure PCTCN2020106121-appb-000006
实施例4
将13.9克3-羟基吡嗪-2-甲酰胺加到100毫升二氯乙烷和10毫升DMF中,然后加入60克Selectfluor，升温70-80℃，反应20h，降温到0-5℃，加入50毫升乙酸乙酯，滤出未反应的原料，减压蒸馏掉大部分溶剂，加入水100毫升,50毫升甲醇，搅拌1小时，过滤，收集固体，50-60℃减压干燥后得到11.2克淡黄色固体(HPLC 99.3％,收率71.3％)，该淡黄色固体的核磁图谱同实施例1，确定其为法匹拉韦,如反应式(4)B所示：
Figure PCTCN2020106121-appb-000007
实施例5
将13.9克3-羟基吡嗪-2-甲酰胺加到41.7毫升水中,然后加入35.4克Selectfluor，升温30-40℃，反应20h，降温到0-5℃，加入50毫升乙酸乙酯，滤出未反应的原料，减压蒸馏掉大部分溶剂，加入水100毫升,50毫升甲醇，搅拌1小时，过滤，收集固体，50-60℃减压干燥后得到8.2克淡黄色固体(HPLC 99.2％,收率55.6％)，该淡黄色固体的核磁图谱同实施例1，确定其为法匹拉韦。
如反应式(4)B所示：
Figure PCTCN2020106121-appb-000008
实施例6
将13.9克3-羟基吡嗪-2-甲酰胺加到417毫升水中,然后加入94.2克氟双(苯磺酰基) 甲烷，升温140-150℃，反应20h，降温到0-5℃，加入50毫升乙酸乙酯，滤出未反应的原料，减压蒸馏掉大部分溶剂，加入水100毫升,50毫升甲醇，搅拌1小时，过滤，收集固体，50-60℃减压干燥后得到9.2克淡黄色固体(HPLC 99.6％,收率58.6％)，该淡黄色固体的核磁图谱同实施例1，确定其为法匹拉韦。
实施例7
将13.9克3-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯加到100毫升二氯乙烷中,然后加入60克Selectfluor，升温70-80℃，反应15h，降温到0-5℃，滤出未反应的原料，减压蒸馏掉大部分溶剂，加入水100毫升,50毫升甲醇，搅拌1小时，过滤，收集固体，50-60℃减压干燥后得到11.2克淡黄色固体(HPLC 99.3％,收率71.3％)，其结构式经核磁测试确认为如反应式(5)B所示：
Figure PCTCN2020106121-appb-000009
实施例8
将13.9克3-羟基吡嗪-2-甲氰加到100毫升二氯乙烷中,然后加入60克Selectfluor，升温70-80℃，反应10h，降温到0-5℃，滤出未反应的原料，减压蒸馏掉大部分溶剂，加入50毫升甲醇，回流1小时，降温到0-5℃，加入甲苯100毫升，搅拌半小时，过滤，收集固体，50-60℃减压干燥后得到7.8克淡黄色固体(HPLC 99.7％,收率55.3％)，其结构式经核磁测试(图3)确认为如反应式(6)B所示：
Figure PCTCN2020106121-appb-000010
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

  1. 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法，其特征在于：以化合物A为原料，通过亲电氟化反应，在化合物A的6-位选择性引入氟原子，一步反应得到化合物B,反应通式如下：
    Figure PCTCN2020106121-appb-100001
    其中R 1为-CONH 2，-CONH 2，-CONR 3,氰基中的一种；
    其中R 2，R 3为C 1-C 6的H、烷基、C 1-C 6的环烷基或芳香基取代的烷基。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲电氟化反应采用的氟化试剂选自：N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)、氟双(苯磺酰基)甲烷、N-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]-(NFSA)、1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐(Accnfluor)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectfluor)、N-氟吡啶鎓(四氟硼酸盐或三氟甲磺酸盐)、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲烷磺酸盐、1-氟-2,6-二氯吡啶三氟甲磺酸盐、N一氟代双(三氟甲基磺酰基)酞亚胺或三氟化钴。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，亲电氟化反应的反应溶剂为强极性溶剂、卤代烃溶剂、醇类溶剂、水中的一种或几种，其中，所述强极性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈，所述卤代烃溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇。
  4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，亲电氟化反应的反应温度为30-150℃。
  5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氟化试剂的量为化合物A的1-3倍摩尔当量。
  6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，亲电氟化反应的反应溶剂的质量为化合物A质量的3-10倍。
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