CN108395408B - 一种药物中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物中间体及其制备方法，包括一种化合物的制备方法，所述化合物为[4‑(1,1‑二氟‑乙基)‑嘧啶]‑5‑甲胺盐酸盐，所述方法包括如下步骤：采用4‑(1,1‑二氟乙基)‑5‑嘧啶甲醛在水中与硼氢化钠发生还原反应获得4‑(1,1‑二氟乙基)‑5‑嘧啶‑甲醇。本申请中嘧啶衍生物M可以用于治疗糖尿病、脱发症各种慢性疾病的新药研发筛选上，这种化合物的合成方法还具有操作简单、高效，原料成本低的优点，这种合成路线有工艺简单方便、适合工厂放大生产的优点。

Description

一种药物中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种嘧啶化合物及其制备方法。
背景技术
嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药和农药领域，大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性，在杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等方面具有重要的应用。由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点；因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。
嘧啶类化合物是指分子结构中含有两个氮原子的六元杂环化合物，与哒嗪、吡嗪互为同分异构体。由于分子结构中存在共轭双键而具有特别的紫外光谱。易溶于水，其碱性比吡啶弱，很难发生亲电取代反应，只有在5-位可以发生溴化反应，不能发生硝化和磺化反应，但较易发生亲核取代，嘧啶的衍生物广泛存在于自然界，如磺胺嘧啶、巴比妥、维生素B1等。在核酸中，有3种重要的嘧啶类碱基，它们是尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶，在DNA中主要含胞嘧啶和胸腺嘧啶，在RNA中主要含胞嘧啶和尿嘧啶，在一些核酸中还含有少量嘧啶类修饰碱基。许多药物，例如磺胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶、6-巯基嘌呤中均含有嘧啶环。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种药物中间体及其制备方法，具体为一种嘧啶衍生物及其制备方法。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过包括如下记载的技术方案实现的：
一种化合物M的制备方法，所述化合物为[4-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐，所述化合物的结构式为：
Figure BDA0001605946550000011
所述方法包括如下步骤：
1)采用4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶甲醛在水中与硼氢化钠发生还原反应获得4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇；
2)4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇与三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺和偶氮二甲酸二乙酯反应获得2-{4-[2-(1,1-二氟)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮；
3)2-{4-[2-(1,1-二氟)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮与水合肼进行反应获得[4-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐。
优选地，上述步骤1)中，上述反应的反应温度为-10℃～10℃。更优选地，上述反应的反应温度为-5～5℃。
优选地，上述步骤1)中，所述反应中硼氢化钠分批加入。
优选地，上述步骤1)中，4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶甲醛与硼氢化钠的投料摩尔比为1:(0.2-1):0.5。
优选地，上述步骤1)中，反应完全后将产物萃取获得有机相，有机相脱溶。更优选地，采用二氯甲烷萃取。更优选地，采用无水硫酸钠干燥。
优选地，上述步骤2)中，采用的溶剂为四氢呋喃。即THF。
优选地，上述步骤2)中，反应在惰性气体保护下进行。
优选地，上述步骤2)中反应的反应温度为不超过30℃。更优选地，上述步骤2)中反应温度为不超过5℃。
优选地，步骤2)中，4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇、三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺和偶氮二甲酸二乙酯的投料摩尔比为1:1.1:1.1:1.1。
优选地，上述步骤2)中反应结束后对产物进行后处理，后处理包括萃取、有机相脱溶。
优选地，上述萃取使用的有机溶剂为选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。
更优选地，脱溶所得产物纯化后即得2-{4-[2-(1,1-二氟)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮。
优选地，上述步骤3)中反应中使用溶剂。更优选地，溶剂为乙醇。优选地，上述步骤3)中反应在回流条件下进行。
优选地，步骤3)中，2-{4-[2-(1,1-二氟)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮和水合肼的投料量摩尔比为1:(2～3)，优选为1:2.5。
优选地，步骤3)中，反应温度为50～100℃。
优选地，步骤3)中反应中采用溶剂。更优选地，所述溶剂为乙醇。
优选地，上述步骤3)中反应结束后对反应产物进行后处理，所述后处理萃取和脱溶。更优选地，萃取时采用的溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。更优选地，所述后处理为反应结束后过滤将滤液浓缩获得残渣，将残渣溶解，过滤，水洗获得水相，调节水相pH至碱性，并用二氯甲烷萃取获得萃取相，萃取相干燥，浓缩获得浓缩物。浓缩物溶解在MTBE中，滴入HCl/Et2O成盐，过滤，干燥。
本发明还公开了所述4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶甲醛的制备方法包括如下步骤：
1)4-乙基-5-溴嘧啶与亚硝酸异戊酯在溶剂中反应获得1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮肟；
2)1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮肟与高锰酸钾在溶剂中反应获得1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮；
3)1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮与DAST在有机溶剂中反应获得5-溴-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶；
4)5-溴-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶与正丁基锂反应，再与甲酸乙酯反应后获得4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶甲醛。
优选地，上述步骤1)中，所述溶剂为选自盐酸和甲醇中的一种或多种。
优选地，步骤1)中，4-乙基-5-溴嘧啶与亚硝酸异戊酯的投料摩尔比为1:(1～2)。优选为1:1.5。
优选地，步骤1)中，反应温度为不高于5℃。更优选地，步骤1)中反应温度为-10～5℃。
更优选地，步骤1)中反应中先滴加4-乙基-5-溴嘧啶到溶剂中，再滴加亚硝酸异戊酯的甲醇溶液进行反应。更优选地，步骤1)中反应在搅拌条件下进行。
优选地，上述步骤1)中，反应结束后还包括对产物的后处理，所述后处理包括用有机溶剂萃取，萃取后脱溶。优选地，所述有机溶剂为乙醇或乙醇的水溶液。
优选地，上述步骤2)中，所述溶剂为丙酮和水。
优选地，上述步骤2)中，1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮肟与高锰酸钾的投料摩尔比为1：2。
优选地，上述步骤2)中，反应温度为室温。更优选地，上述步骤2)中反应温度为25±10℃。
优选地，上述步骤2)中，反应结束后包括对产物进行后处理，所述后处理包括用有机溶剂萃取，萃取后脱去溶剂。优选地，所述有机溶剂为选自甲基叔丁基醚，二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。
优选地，上述步骤3)，反应中所述的有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，上述步骤3)中，1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮和DAST的摩尔比为1:2.05。
优选地，上述步骤3)中，投料时温度为0℃以下，投料完毕后在室温下反应。
更优选地，上述步骤3)中，滴加1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮的DCM溶液到DAST中。
优选地，上述步骤3)中，反应结束后将反应液倒入冰水中。
优选地，上述步骤3)，反应结束后对产物进行后处理，后处理包括采用有机溶剂萃取，萃取后脱去溶剂。所述萃取时采用的有机溶剂为选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。
优选地，上述步骤3)中萃取获得的有机相用碳酸钾洗涤至偏碱性，再用饱和氯化铵洗涤，干燥获得粗品，粗品经减压蒸馏在外温为70℃下收集15Pa，46℃的馏分。所述馏分即为5-溴-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶。
优选地，上述步骤4)，与正丁基锂反应中，是在惰性气体保护条件下进行。反应温度为-100℃～-20℃。更优选地，反应温度为-90℃。
优选地，上述步骤4)中，5-溴-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶、正丁基锂、甲酸乙酯的投料摩尔比为1:1.1:1.1。
优选地，上述步骤4)中还含有有机溶剂。更优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，上述步骤4)，反应结束后对产物进行后处理，后处理包括淬灭、萃取、脱溶。更优选地，采用HCl和Et2O淬灭。更优选地，萃取前加碳酸钾。所述萃取时采用的有机溶剂为选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。
本发明还公开了所述4-乙基-5-溴嘧啶的制备方法，为N'-[4-(5-溴-6-乙基)嘧啶]-4-甲基苯磺酰肼在碱性水溶液中反应获得。
优选地，上述反应中，N'-[4-(5-溴-6-乙基)嘧啶]-4-甲基苯磺酰肼分批加入碱性水溶液中。
优选地，上述所述反应在回流条件下进行。优选地，所述碱性水溶液为碳酸钠水溶液。优选地，上述反应结束后还包括对产物进行后处理，所述后处理包括采用有机溶剂萃取、脱溶剂，浓缩，减压蒸馏。更优选地，所述萃取时的有机溶剂为选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。更优选地，减压蒸馏时收集20Pa，50～60℃的馏分。
本发明还公开了N'-[4-(5-溴-6-乙基)嘧啶]-4-甲基苯磺酰肼的制备方法，为4-氯-5-溴-6-乙基-嘧啶与甲苯磺酰肼在溶剂中回流条件下反应获得。优选地，上述反应中的溶剂为氯仿。
优选地，上述反应中4-氯-5-溴-6-乙基-嘧啶与甲苯磺酰肼的投料摩尔比为1:(1.5～2)。
优选地，上述反应结束后对产物进行后处理，后处理包括过滤、洗涤和烘干滤饼得到N'-[4-(5-溴-6-乙基)嘧啶]-4-甲基苯磺酰肼。
本发明还公开了4-氯-5-溴-6-乙基-嘧啶的制备方法，为5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮与三氯氧磷反应获得。
优选地，5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮与三氯氧磷的投料质量比为1:(2～4)，优选为1:3。优选地，上述方法中反应结束后进行后处理，后处理的步骤包括浓缩干三氯氧磷，把浓缩液倒入冰水混合物中淬灭，采用有机溶剂萃取。所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。萃取相浓缩干得到粗品过柱获得产品。
本发明还公开了5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮的制备方法，由包括如下步骤的方法制备获得：
1)将3-氧代戊酸乙酯与醋酸甲脒在溶剂和碱性条件下反应生成6-乙基-4-嘧啶酮；
2)6-乙基-4-嘧啶酮与溴在溶剂中发生溴化反应生成5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮。
优选地，上述方法步骤1)中所述溶剂为甲醇，采用甲醇钠来调节反应液的pH。优选地，上述步骤1)中3-氧代戊酸乙酯与醋酸甲脒的投料摩尔比为1:(1.2～2)。优选地，上述反应的反应温度为0～40℃。更优选地，上述反应的反应温度为20～40℃。
优选地，上述方法步骤1)中反应结束后对产物进行后处理，所述后处理包括通HCl气体至体系pH＝5，通完后静置过夜。过滤获得固体、洗涤、浓缩干得到粗品、然后溶于MTBE中打浆后过滤，烘干得到6-乙基-4-嘧啶酮。
优选地，上述方法步骤2)中所述溶剂为醋酸。优选地，6-乙基-4-嘧啶酮与溴的投料摩尔比为1:1。优选地，反应温度为不大于40℃。
优选地，上述方法步骤2)中反应结束后对产物进行后处理，所述后处理包括浓缩掉醋酸、甲基叔丁基醚打浆、烘干得到5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮氢溴酸盐。优选地，上述方法步骤2)中后处理还包括去盐工序，为将产物溶解在冰水中，用醋酸钠调节pH到5～6，用乙酸乙酯萃取、有机相用硫酸钠干燥、过滤、旋干得到产品5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮。
本发明还公开了一种新的中间体化合物，所述化合物为4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇，所述化合物的结构式如K所示：
Figure BDA0001605946550000051
本发明还公开了一种如上述所述中间体化合物的用途，为将其作为合成[4-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐的药物中间体。
本发明中上述所述化合物的有益效果为：是一种新的医药中间体的合成方法，为新药研发筛选所用。带有本发明所述结构化合物及类似结构化合物的新药对蛋白激发霉有不同的抑制作用，并对不同蛋白激发霉的抑制效果具有很强的选择性。在治疗慢性疾病(WO2015095679)如：类风湿性关节炎、银屑病的新药开发中类似结构化合物作为新药片段修饰已经得到广泛应用。
新的化合物可以用于治疗治疗糖尿病、脱发症等各种慢性疾病的新药研发筛选上，这种化合物的合成方法还具有操作简单、高效，原料成本低等优点，这种合成路线有工艺简单方便、适合工厂放大生产优点等等。
附图说明
图1为结构如式C所述的化合物的合成路线图。
图2为结构如式D所述的化合物的合成路线图。
图3为结构如式E所述的化合物的合成路线图。
图4为结构如式F所述的化合物的合成路线图。
图5为结构如式G所述的化合物的合成路线图。
图6为结构如式H所述的化合物的合成路线图。
图7为结构如式I所述的化合物的合成路线图。
图8为结构如式J所述的化合物的合成路线图。
图9为结构如式K所述的化合物的合成路线图。
图10为结构如式L所述的化合物的合成路线图。
图11为结构如式M所述的化合物的合成路线图。
其中图1到11中：
A为3-氧代戊酸乙酯；
B为6-乙基-4-嘧啶酮；
C为5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮；
D为4-氯-5-溴-6-乙基-嘧啶；
E为N'-[4-(5-溴-6-乙基)嘧啶]-4-甲基苯磺酰肼；
F为4-乙基-5-溴嘧啶；
G为1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮肟；
H为1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮；
I为5-溴-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶；
J为4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶甲醛；
K为4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇；
L为2-{4-[2-(1,1-二氟)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮；
M为[4-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐。
具体实施方式
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
实施例1
本实施例为6-乙基-4-嘧啶酮的合成。具体为：
将甲醇(15L)加入到20L反应釜中，启动机械搅拌，加入甲醇钠(2409g，44.6mol，4eq)，降温至40℃以下。再加入醋酸甲脒(1740g，16.73mol，1.5eq)，然后滴加化合物3-氧代戊酸乙酯(1450g，10.06mol，1eq)。滴毕后室温反应过夜。TLC(PE：EA＝1:1)显示原料反应完全。通HCl气体至体系pH＝5，通完后静置过夜。瓶内固体过滤，滤饼用丙酮：甲醇＝1:1热洗涤2次，合并洗涤液，浓缩干得到粗品，然后用MTBE打浆后过滤，烘干共得产品1501g，收率大于100％，含有无机盐。
实施例2
本实施例为5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮的合成，具体为：
将化合物6-乙基-4-嘧啶酮(426.5g,3.437mol，1eq)，醋酸(2.5L)一起加入到5L反应瓶中，室温下滴加溴素(550g，3.437mol，1eq)，有升温现象，控温小于40℃，加完后回到室温搅拌0.5h。TLC(PE：EA＝1:1)原料反应完全。浓缩掉醋酸，MTBE打浆，烘干得780g 5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮氢溴酸盐。为将5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮氢溴酸盐溶解在冰水中，用醋酸钠调节pH到5～6，用乙酸乙酯萃取、有机相用硫酸钠干燥、过滤、旋干得到产品5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮。收率：80％。Ms(M+1＝203,205)；1H NMR(300MHz,dmso)δ8.22(s,1H),6.01(br,1H),2.70(t,2H),1.17(q,3H)。
实施例3
本实施例为4-氯-5-溴-6-乙基-嘧啶的合成，具体为：
将三氯氧磷(3L)加入到5L反应瓶中，分批加入化合物5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮(1370g，4.708mol)，加毕后升温至回流，反应3h。TLC(PE：EA＝2:1)显示原料反应完全，浓缩干三氯氧磷，把浓缩液倒入冰水混合物中(7L)淬灭，然后用EA乙酸乙酯萃取(2.5L×2)，合并的萃取相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩干得到粗品过柱，PE直接冲柱得产品757g。收率：75％。
实施例4
本实施例为N'-[4-(5-溴-6-乙基)嘧啶]-4-甲基苯磺酰肼的合成。具体为：
将化合物4-氯-5-溴-6-乙基-嘧啶(1292g，5.873mol，1eq)和氯仿(13L)加入到20L反应釜中，机械搅拌，再加入对甲苯磺酰肼(2197g，11.745mol，2eq)，然后升温至回流，反应1天。TLC(PE：EA＝10:1)显示原料反应完全。降温至室温，过滤，滤饼用MTBE洗两遍，烘干滤饼，得产品2289g，收率：100％。
实施例5
本实施例为4-乙基-5-溴嘧啶的合成。具体为：
将15L水加入到20L反应釜中，机械搅拌，加入碳酸钠(1500g，14.151mol，2.3eq)，升温至回流。分批加入化合物N'-[4-(5-溴-6-乙基)嘧啶]-4-甲基苯磺酰肼(2289g，6.17mol，1eq)，加毕后回流反应2h。TLC(PE：EA＝2:1)显示原料反应完全，降温至室温。加MTBE萃取(5L×2)，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩干，得粗品1.6kg。减压蒸馏，20pa 50-60℃收集馏分，共711.6g。收率62.1％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.7(s,1H),2.97(q,3H),1.33(t,3H)。
实施例6
本实施例为1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮肟的合成。具体为：
HCl/MeOH(1278mL)加到反应瓶中，降温至0℃，滴加4-乙基-5-溴嘧啶(255.6g，1.37mol，1eq)，加完，滴加亚硝酸异戊酯(241.2g，2.06mol，1.5eq)与甲醇(1800mL)的溶液，滴毕，搅拌1h，TLC(PE：EA＝4:1)显示原料反应完全。40℃浓缩甲醇，加入EA和水混合物，用EA萃取700ml×2，合并有机相，干燥，浓缩，PE打浆得产品249g，收率：84％。
实施例7
本实施例为1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮的合成。具体为：
5L反应瓶，加入丙酮(2L)，再加入1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮肟(138g，0.6388mol，1eq)溶解在水(1.5L)中的溶液，然后一次性加入高锰酸钾(191.7g，1.2776mol，2eq)，反应30min。TLC(PE：EA＝4:1)显示原料反应完全，加MTBE(2L×3)搅拌分液，合并萃取相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩干，得粗品PE：EA＝10:1过柱得到纯品，80g。收率62.1％。Ms(M+1＝201,203)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.89(s,1H),2.68(s,3H)。
实施例8
本实施例为5-溴-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶的合成。
将DAST(640g，3.978mol，2.05eq)加入到2L反应瓶中，降温至-10℃，滴加1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮(390g，1.94mol，1eq)的DCM(600mL)溶液，滴毕室温搅拌过夜。TLC(PE：EA＝6:1)显示原料反应完全。把反应液倒入2L冰水中，DCM萃取(1L×5)，合并有机相用碳酸钾洗涤至偏碱性，然后有机相用饱和氯化铵洗一次，干燥，浓缩得粗品，粗品减压蒸馏：外温70℃，收集15Pa，46℃馏分，得到370g。收率：85.78％.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.97(s,1H),2.07(t,3H)；19F NMRδ-96.2。
实施例9
本实施例为4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醛的合成。具体为：
THF(200)加入250反应瓶中，磁力搅拌，再加入化合物5-溴-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶(5g，0.024mol，1eq)，氮气置换，降温至-90℃。滴加丁基锂(9.8g，0.0246mol，1.1eq)，滴毕后反应10min。然后滴加甲酸乙酯(1.82g，0.0246mol，1.1eq)，滴毕，反应20min，TLC(PE：EA＝6:1)显示原料反应完全，滴加HCl/Et2O萃灭，加10％碳酸钾200ml，MTBE萃取2次50ml×2，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩干，得到粗品4g，不需要纯化直接下一步。
Ms(M+1＝173.05)；
实施例10
本实施例为4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇的合成，具体为：
100反应瓶中加入40水，机械搅拌，然后加入化合物4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醛(4g，0.0232mol，1eq)，降温至0-5℃。分批加入硼氢化钠(0.2g，0.0046mol，0.2eq)。TLC(PE：EA＝4:1)显示原料反应完全，DCM(50ml×5)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩干得粗品4.6g，不需纯化直接下一步。
实施例11
本实施例为2-{4-[2-(1,1-二氟)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮的合成，具体为：
250mL反应瓶，磁力搅拌，加入THF(50mL)，然后加入化合物4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇(4.6g，0.0264mol，1eq)，三苯基磷(7.6g，0.029mol，1.1eq)，邻苯二甲酰亚胺(4.3g，0.029mol，1.1eq)，再降温至5℃，氮气保护下滴加DEAD(5g，0.029mol，1.1eq)，滴毕后室温反应过夜。TLC(PE：EA＝2:1)显示原料反应完全，浓缩THF，加入MTBE(100mL)，1N氢氧化钠溶液洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥。浓缩干，拌硅胶过柱，PE:EA＝4:1冲柱，得到纯品1.6g。三步收率：22％。Ms(M+1＝304)。
实施例12
本实施例为[4-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐合成。具体为：
500ml三口反应瓶，配置磁力搅拌，温度计(0-200℃),冷凝管。向反应瓶中依次加入乙醇(200ml)，2-{4-[2-(1,1-二氟)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮(10.9g，36mmol)，水合肼(5.3g，90mmol)，加完后，反应体系升温至90℃，反应3h后，TLC跟踪显示原料消失。降至室温，过滤，滤饼用MTBE洗涤，合并的滤液及洗涤液浓缩干。残渣用MTBE溶解，过滤.滤液用1M HCl(50×2)把产品洗到水相，水相再用MTBE洗(50ml×2)两次；剩下的水相用1.5％NaOH水溶液调至PH＝11，二氯甲烷萃取(50ml×10)，合并二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩干，残渣溶解在MTBE(500ml)中，滴入HCl/Et2O,成盐，过滤，干燥得到产品5.7g。收率58.2％。Ms(M+1＝174.10)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),9.18(s,1H),8.72(br,3H),4.25(dd,2H),2.12(t,3H)。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (9)

1.一种化合物M的制备方法，所述化合物为[4-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐，所述化合物的结构式为：
Figure FDA0002837753200000011
所述方法包括如下步骤：
1)采用4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶甲醛在水中与硼氢化钠发生还原反应获得4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇；
2)4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇与三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺和偶氮二甲酸二乙酯反应获得2-{4-[2-(1,1-二氟)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮；
3)2-{4-[2-(1,1-二氟)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮与水合肼进行反应获得[4-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐；
所述4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶甲醛的制备方法包括如下步骤：
1)4-乙基-5-溴嘧啶与亚硝酸异戊酯在溶剂中反应获得1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮肟；
2)1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮肟与高锰酸钾在溶剂中反应获得1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮；
3)1-[4-(5-溴嘧啶)]乙酮与DAST在有机溶剂中反应获得5-溴-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶；
4)5-溴-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶与正丁基锂反应，再与甲酸乙酯反应后获得4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶甲醛。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述反应中硼氢化钠分批加入。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2)中，采用的溶剂为四氢呋喃。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述4-乙基-5-溴嘧啶为N'-[4-(5-溴-6-乙基)嘧啶]-4-甲基苯磺酰肼在碱性水溶液中反应获得。
5.如权利要求4所述方法，其特征在于：N'-[4-(5-溴-6-乙基)嘧啶]-4-甲基苯磺酰肼为4-氯-5-溴-6-乙基-嘧啶与甲苯磺酰肼在溶剂中回流条件下反应获得。
6.如权利要求5所述方法，其特征在于：4-氯-5-溴-6-乙基-嘧啶为5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮与三氯氧磷反应获得。
7.如权利要求6所述方法，其特征在于：5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮由包括如下步骤的方法制备获得：
1)将3-氧代戊酸乙酯与醋酸甲脒在溶剂和碱性条件下反应生成6-乙基-4-嘧啶酮；
2)6-乙基-4-嘧啶酮与溴在溶剂中发生溴化反应生成5-溴-6-乙基-4-嘧啶酮。
8.一种新的中间体化合物，其特征在于：所述化合物为4-(1,1-二氟乙基)-5-嘧啶-甲醇，所述化合物的结构式如K所示：
Figure FDA0002837753200000021
9.一种如权利要求8所述中间体化合物的用途，为将其作为合成[4-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐的药物中间体。
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