CN112409272A - 一种6-氯-7-溴-4（3h）-喹唑啉酮的制备方法和应用 - Google Patents

一种6-氯-7-溴-4（3h）-喹唑啉酮的制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学品技术领域，具体涉及一种6‑氯‑7‑溴‑4(3H)‑喹唑啉酮的制备方法和应用。该制备方法将2‑氨基‑4‑溴‑5‑氯苯甲酸在DMF或甲酰胺中加热溶解，缓慢加入二氯亚砜或三氯氧磷并控制料液温度为60‑100℃，加完后在60～100℃继续反应一定时间，然后降温析晶，析晶后固液分离，得6‑氯‑7‑溴‑4(3H)‑喹唑啉酮粗品。该制备方法反应温度较低，反应条件温和，易于控制，产物易于分离纯化，使合成6‑氯‑7‑溴‑4(3H)‑喹唑啉酮的反应收率大大提高。该制备方法可用于常山酮的制备。

Description

一种6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学品技术领域，具体涉及一种6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法和应用。
背景技术
球虫病是目前家禽家畜养殖中最为常见也最为严重的疾病之一，主要是由艾美耳属的多种球虫寄生于家禽家畜的肠上皮细胞并迅速繁殖而引起肠道组织损伤并导致各种病变的一种原虫病。通常感染球虫病的家禽家畜的进食量会下降而且饲料中养分在肠道内的吸收率也会降低，造成家禽家畜生成缓慢并容易诱发其他疾病。有研究表明，即便是在防疫措施最严格、设备最先进的养殖场也不能避免球虫病的发生。因此，球虫病给全球的养殖业都造成了巨大的经济损失。目前球虫病主要靠喂食药物来预防和治疗，如给鸡饲料中添加3mg/kg剂量的氢溴酸常山酮的预混剂就可以有效的预防和杀灭各种艾美尔球虫。常山酮是常山碱类似物，被作为一种潜在抗疟药物而合成。研究发现其具有很强的抗球虫活性，己被作为抗球虫药预防和治疗肉鸡和球虫病，随着研究深入，人们发现它不仅具有抗原生动物活性，而且具有哺乳动物生物学特性。
但是现有技术中常山酮的全合成报道少，其合成的难点和关键在于中间体6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的合成。目前合成6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的方法存在反应温度高、反应物易碳化变黑、产物难以分离纯化等问题，故产物收率低，不易产业化。
发明内容
针对目前合成6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的方法反应温度高、产物收率低的问题，本发明提供一种6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法和应用。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
一种6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，包括：将2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸在反应溶剂中加热溶解，缓慢加入氯化剂并控制料液温度为60-100℃，加完后在60～100℃继续反应1～5h，然后降温析晶，析晶后固液分离，得6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮粗品；所述反应溶剂为DMF或甲酰胺，所述氯化剂为二氯亚砜或三氯氧磷。
该制备方法通过添加氯化剂二氯亚砜或三氯氧磷，在较低的反应温度下即可实现6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备，反应条件温和，易于控制，产物易于分离纯化，使合成6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的反应收率大大提高，且该制备方法便于进行产业化，为进一步常山酮的化学合成奠定基础。
该制备方法合成路线如下所示：
Figure BDA0002800034580000021
经试验和理论分析，推测该反应中的作用机理为：二氯亚砜、三氯氧磷通过活化中间体2-甲酰胺基的羰基，增加羰基碳原子的电正性，从而促进反应发生，使得反应温度降低。推测的反应历程如下所示：
Figure BDA0002800034580000022
Figure BDA0002800034580000031
优选地，所述反应溶剂为DMF。以DMF作为溶剂，可以获得更高的收率。
优选地，所述加热的温度为85～950℃。
优选地，所述降温的方法为将所述料液与碎冰混合，该方法能够使料液迅速降温，有利于加速晶体的析出。
优选地，所述氯化剂为二氯亚砜。二氯亚砜较三氯氧磷能获得更高的收率。加入氯化剂时应缓慢加入，以确保料液温度保持在60～100℃。
优选地，所述二氯亚砜与所述2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸摩尔为(0.6-1.2)：1。
优选地，所述二氯亚砜与所述2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸摩尔为1:1。
优选地，所述2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸与所述甲酰胺的摩尔比为1:(1～5)。
优选地，所述2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸与所述甲酰胺的摩尔比为1:3～4，更优选的摩尔比为1:3。
优选地，所述料液温度为80～90℃，更优选的温度为80℃。
优选地，所述继续反应的时间为3h。
优选地，所述制备方法还包括将所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮粗品重结晶。
以及，本发明实施例还提供上述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法在制备常山酮中的应用，用上述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法制备6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮，将所得产物制备常山酮。
以及，本发明实施例还提供一种常山酮的制备方法，用上述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法制备6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮，用所得产物制备常山酮。
附图说明
图1为本发明实施例中6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的HPLC色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中所采用的主要仪器与试剂为：
高效液相色谱仪FSPD-20A，日本岛津；
2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸：购自北京百灵威科技有限公司；其余均为化学试剂。
实施例1
本实施例提供了一种6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，具体包括以下步骤：
在配备有温度计、回流冷凝管、机械搅拌和滴液漏斗的100mL四口瓶中加入DMF30mL，再加入2.50g(0.01mol)2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸与1.2mL(0.03mol)甲酰胺，用电热套加热到900℃，搅拌使固体全溶。缓慢滴加0.70mL(0.01mol)二氯亚砜，控制料液温度介于80±2℃，滴加完毕后在该温度下继续反应3h。反应完全后，将反应物倒于60g的碎冰中，玻璃棒搅拌，得浅黄色固体，抽滤，得浅黄色滤饼，在80℃烘箱干燥5h，得到6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮粗品。
将干燥后的6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮置于100ml的圆底烧瓶中，加20ml乙醇，加热溶解，过滤，将滤液放冰箱4℃冷藏室隔夜，获得大量固体，过滤固体，得浅黄色颗粒2.30g(终产品)，产率为88.9％。m.p.290.3～293.3℃(文献值熔点291.3℃)。
对所得产物进行高效液相分析、1H NMR核磁分析以及质谱分析，所得高效液相色谱图如图1所示。
实施例2、3
在实施例1的基础上分别改变反应溶剂和氯化剂，制备过程和其余参数与实施例1相同，具体反应溶剂和氯化剂类别以及反应所得产物的颜色和收率如表1所示。
表1
实施例 反应溶剂 氯化剂 重结晶后的产物颜色 终产品质量(g) 收率(％)
实施例2 DMF 三氯氧磷 棕黄色 2.12 81.84
实施例3 甲酰胺 二氯亚砜 棕黄色 2.09 80.63
实施例4～7
在实施例1的基础上分别改变反应温度，制备过程和其余参数与实施例1相同，具体反应温度以及反应所得产物的颜色和收率如表2所示。
表2
实施例 反应温度(℃) 重结晶后的产物颜色 终产品质量(g) 收率(％)
实施例4 60 淡黄色 2.04 78.87
实施例5 70 淡黄色 2.14 82.43
实施例6 90 淡黄色 2.31 89.05
实施例7 100 棕黄色 2.16 83.52
实施例8～11
在实施例1的基础上分别改变2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸与甲酰胺的投料量，制备过程和其余参数与实施例1相同，具体投料量以及反应所得产物的颜色和收率如表3所示。
表3
Figure BDA0002800034580000051
Figure BDA0002800034580000061
实施例12～14
在实施例1的基础上分别改变2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸与二氯亚砜的投料量，制备过程和其余参数与实施例1相同，具体投料量以及反应所得产物的颜色和收率如表4所示。
表4
Figure BDA0002800034580000062
实施例15～18
在实施例1的基础上分别改变加完二氯亚砜后的反应时间，制备过程和其余参数与实施例1相同，具体反应时间以及反应所得产物的颜色和收率如表5所示。
表5
实施例 反应时间(h) 重结晶后的产物颜色 终产品质量(g) 收率(％)
实施例15 1 淡黄色 2.15 82.83
实施例16 2 淡黄色 2.16 83.40
实施例17 4 淡黄色 2.32 89.42
实施例18 5 淡黄色 2.21 85.34
对比例1
在实施例1的基础上改变反应溶剂，制备过程和其余参数与实施例1相同，具体反应溶剂类别以及反应所得产物的颜色和收率如表6所示。
表6
Figure BDA0002800034580000063
Figure BDA0002800034580000071
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，将2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸在反应溶剂中加热溶解，缓慢加入氯化剂并控制料液温度为60-100℃，加完后在60～100℃继续反应1～5h，然后降温析晶，析晶后固液分离，得6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮粗品；所述反应溶剂为DMF或甲酰胺，所述氯化剂为二氯亚砜或三氯氧磷。
2.根据权利要求1所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为DMF；和/或
所述加热的温度为85～950℃；和/或
所述降温的方法为将所述料液与碎冰混合。
3.根据权利要求1所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述氯化剂为二氯亚砜。
4.根据权利要求3所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述二氯亚砜与所述2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸摩尔为(0.6-1.2)：1。
5.根据权利要求4所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述二氯亚砜与所述2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸摩尔为1:1。
6.根据权利要求1所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸与所述甲酰胺的摩尔比为1:(1～5)；和/或
所述料液温度为80～90℃；和/或
所述继续反应的时间为3h。
7.根据权利要求6所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸与所述甲酰胺的摩尔比为1:3～4。
8.根据权利要求1～7任一项所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮粗品重结晶。
9.权利要求1～8任一项所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法在制备常山酮中的应用，其特征在于，用所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法制备6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮，将所得产物制备常山酮。
10.一种常山酮的制备方法，其特征在于，用权利要求1～8任一项所述6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法制备6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮，用所得产物制备常山酮。
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