CN108997355A - 一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法，包括如下步骤：取托法替尼粗品与枸橼酸一水合物制备枸橼酸托法替尼粗品；加入配制的混合溶剂，加热升温搅拌使其完全溶解，溶液澄清后，加入活性炭，保温搅拌，过滤，滤液降温重结晶，过滤、洗涤滤饼、真空干燥，即得枸橼酸托法替尼精品。本发明提供的精制方法操作简单，收率高，枸橼酸托法替尼纯度达到99.93％以上，最大单杂控制在0.06％以下，总杂控制在0.08％以内。

Description

一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法

技术领域

本发明属于药物提纯技术领域，涉及一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法。

背景技术

枸橼酸托法替尼(tofacitinib citrate)，化学名为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，2012年11月6日，美国食品药品管理局(FDA)和辉瑞公司联合宣布，枸橼酸托法替尼获准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者，Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，商品名Xeljanz。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)是一种病程极长且极其痛苦的慢性疾病，对患者的身心健康造成了极大的危害，是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失，是最常见的风湿免疫病之一，大多RA患者血清类风湿因子、抗CCP抗体阳性，RA可导致关节变形及功用损失。RA的发病能够与遗传、感染、性激素等有关。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，Tofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍，其化学结构式如下：

目前现有技术报道的枸橼酸托法替尼的精制方法主要有如下几种：

专利CN107814802A提供了一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法，该方法将(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈加入到有机溶剂(与水互溶的溶剂)/水混合溶剂中，加热溶清，之后加入枸橼酸溶液，然后降温，析出结晶，抽滤，干燥得到固体，该制备方法收率较低。

专利CN 103073552 B提供了一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，在30-50℃范围的温度下，用有机溶剂溶解枸橼酸托法替尼形成溶液，将该溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，将该沉淀物放置在15-25℃的环境4-24小时，然后回收无定型枸橼酸托法替尼，即可30-50℃范围的温度下，用有机溶剂溶解枸橼酸托法替尼形成溶液，将该溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，将该沉淀物放置在15-25℃的环境中4-24小时，然后回收无定型枸橼酸托法替尼。该方法降低了产品的纯度和质量，而且收率不高。

发明内容

针对现有技术的收率低，杂质多等问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法，该方法操作简单，通过严格控制枸橼酸托法替尼粗品与混合溶剂质量体积比、混合溶剂的选择与它们之间的体积比以及析晶降温过程温度和时间的控制，使得枸橼酸托法替尼精品收率高，纯度高，最大单杂控制在0.06％以下，总杂控制在0.08％，且单个杂质符合药用要求。

本发明提供一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法，包括以下步骤：

1)将托法替尼粗品用溶剂溶解后，滴加枸橼酸一水合物和溶剂的混合溶液，升温至75～80℃，保温搅拌1～2h，降至15～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，用溶剂冲洗滤饼，干燥滤饼得枸橼酸托法替尼粗品；

2)反应瓶中加入枸橼酸托法替尼粗品和混合溶剂，加热升温至80～85℃，搅拌溶解，加入活性炭并继续保温搅拌反应，热过滤，缓慢降温至-5～0℃，搅拌析晶；过滤、洗涤、真空干燥，即得枸橼酸托法替尼精品.

合成路线如下：

作为优选地，步骤1)所述的托法替尼与枸橼酸一水合物摩尔比1:1.05～1.5，反应溶剂为丙酮、乙腈或正丙醇的一种或几种溶剂。

作为优选地，步骤2)所述的混合溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、正丙醇和氯仿，优选二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿的体积比为1:2～4:0.5～2，枸橼酸托法替尼粗品与溶剂质量体积比为1:12～15g/mL，活性炭的质量为枸橼酸托法替尼粗品的2～4％，保温搅拌速度为30～40转/分钟，搅拌时间为40～60分钟；降温过程是控制降温速度在每10分钟降4～5℃，由80～85℃至25～30℃，之后每5分钟降1～2℃，由25～30℃降至-5～0℃；析晶搅拌速度为10～20转/分钟，析晶时间10～12h。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明提供了一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法，该精制方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产，而且收率高，产品纯度好，降低了产品杂质含量。

(2)本发明所提供的枸橼酸托法替尼化合物的精制方法，采用了二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿为混合溶剂用于重结晶，通过选择合适比例能够对杂质有较好的溶解度，但对枸橼酸托法替尼的溶解性较差，降低了产品的损失，提高了收率。而且经过实验结果表明，本发明提供的精制方法得到的枸橼酸托法替尼精品，纯度高，总杂少。

具体实施例

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但本发明不局限于这些实施例，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解。

实施例1

枸橼酸托法替尼粗品的制备

在250mL反应瓶中加入托法替尼粗品31.2g(购自爱斯特(成都)生物制药股份有限公司)溶解在90mL丙酮/正丙醇混合溶剂(丙酮/正丙醇＝1.5/1，v/v)中，加热至75～80℃，搅拌溶解，将22.1g枸橼酸一水合物与10mL混合溶剂溶解，之后缓慢滴加到反应瓶中，保温搅拌反应2h，降温至15～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用溶剂洗涤，在40℃进行真空下干燥8h，得到47.6g，收率94.3％，纯度94.89％(HPLC检测)，最大单杂1.71％，总杂4.35％。

实施例2

枸橼酸托法替尼粗品的制备

在250mL反应瓶中加入托法替尼粗品31.2g(购自南京艾尔莎生物科技有限公司)溶解在90mL乙腈/丙酮混合溶剂(乙腈/丙酮＝1/1，v/v)中，加热至75～80℃，搅拌溶解，将31.5g枸橼酸一水合物与10mL混合溶剂溶解，之后缓慢滴加到反应瓶中，保温搅拌反应2h，降温至15～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用溶剂洗涤，在50℃进行真空下干燥10h，得到47.2g，收率93.7％，纯度94.11％(HPLC检测)，最大单杂1.92％，总杂3.95％。

实施例3

枸橼酸托法替尼粗品的制备

在250mL反应瓶中加入托法替尼粗品31.2g(购自爱斯特(成都)生物制药股份有限公司)溶解在90mL正丙醇/乙腈混合溶剂(正丙醇/乙腈＝1/1，v/v)中，加热至75～80℃，搅拌溶解，将25.2g枸橼酸一水合物与10mL混合溶剂溶解，之后缓慢滴加到反应瓶中，保温搅拌反应1h，降温至15～20℃，继续搅拌2h，过滤，滤饼用溶剂洗涤，在50℃进行真空下干燥8h，得到47.4g，收率94.1％，纯度95.19％(HPLC检测)，最大单杂1.63％，总杂3.53％。

实施例4

枸橼酸托法替尼精品的制备

取实施例1所制备的枸橼酸托法替尼粗品10g于反应瓶中，加入125ml二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿(体积比DMF：正丙醇：氯仿＝1:2:0.5)的混合溶剂，加热升温至85℃使其完全溶解并保温搅拌，溶液为澄清液体，加入活性炭0.3g，继续保温搅拌反应50分钟，搅拌速度30转/分钟，趁热抽滤，缓慢降温每10分钟降4～5℃，从85℃降至20～25℃；每5分钟降1～2℃，从25℃降至-5～0℃，搅拌析晶12h；过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，在50℃真空干燥12h得产品9.87g，收率为98.7％，纯度99.93％(HPLC检测)，最大单杂0.06％，总杂0.08％。

实施例5

枸橼酸托法替尼精品的制备

取实施例2所制备的枸橼酸托法替尼粗品10g于反应瓶中，加入150ml二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿(体积比DMF：正丙醇：氯仿＝1:4:2)的混合溶剂，加热升温至85℃使其完全溶解并保温搅拌，溶液为澄清液体，加入活性炭0.4g，继续保温搅拌反应60分钟，搅拌速度40转/分钟，趁热抽滤，缓慢降温每10分钟降4～5℃，从85℃降至20～25℃；每5分钟降1～2℃，从25℃降至-5～0℃，搅拌析晶11h；过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，在50℃真空干燥12h得产品9.83g，收率为98.3％，纯度99.94％(HPLC检测)，最大单杂0.06％，总杂0.07％。

实施例6

枸橼酸托法替尼精品的制备

取实施例3所制备的枸橼酸托法替尼粗品10g于反应瓶中，加入140ml二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿(体积比DMF：正丙醇：氯仿＝1:2.5:1)的混合溶剂，加热升温至80℃使其完全溶解并保温搅拌，溶液为澄清液体，加入活性炭0.2g，继续保温搅拌反应55分钟，搅拌速度35转/分钟，趁热抽滤，缓慢降温每10分钟降4～5℃，从80℃降至20～25℃；每5分钟降1～2℃，从25℃降至-5～0℃，搅拌析晶11h；过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，在50℃真空干燥12h得产品9.82g，收率为98.2％，纯度99.93％(HPLC检测)，最大单杂0.08％，总杂0.08％。

实施例7

枸橼酸托法替尼精品的制备

取实施例2所制备的枸橼酸托法替尼粗品10g于反应瓶中，加入130ml二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿(体积比DMF：正丙醇：氯仿＝1:3.5:0.5)的混合溶剂，加热升温至82℃使其完全溶解并保温搅拌，溶液为澄清液体，加入活性炭0.25g，继续保温搅拌反应60分钟，搅拌速度30转/分钟，趁热抽滤，缓慢降温每10分钟降4～5℃，从82℃降至20～25℃；每5分钟降1～2℃，从25℃降至-5～0℃，搅拌析晶12h；过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，在45℃真空干燥12h得产品9.85g，收率为98.5％，纯度99.93％(HPLC检测)，最大单杂0.07％，总杂0.07％。

实施例8

枸橼酸托法替尼精品的制备

取实施例3所制备的枸橼酸托法替尼粗品10g于反应瓶中，加入120ml二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿(体积比DMF：正丙醇：氯仿＝1:3:1.5)的混合溶剂，加热升温至83℃使其完全溶解并保温搅拌，溶液为澄清液体，加入活性炭0.35g，继续保温搅拌反应60分钟，搅拌速度33转/分钟，趁热抽滤，缓慢降温每10分钟降4～5℃，从83℃降至20～25℃；每5分钟降1～2℃，从25℃降至-5～0℃，搅拌析晶12h；过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，在50℃真空干燥12h得产品9.8g，收率为98％，纯度99.95％(HPLC检测)，最大单杂0.06％，总杂0.08％。

对比例1

枸橼酸托法替尼精品的制备

对比例1枸橼酸托法替尼的精品按照实施例4的精制方法进行制备，仅改变精制过程溶剂的配比，其他条件保持不变，考察溶剂配比对产品收率、纯度、最大单杂和总杂的影响，其中枸橼酸托法替尼粗品采用实施例1的合成方法制备，具体结果如表1所示：

表1不同的溶剂配比精制枸橼酸托法替尼

标示“-”代表没有加入溶剂。

对比例2

枸橼酸托法替尼精品的制备

对比例2采用甲醇、乙醇和乙腈分别与二甲基甲酰胺和氯仿进行配比得不同的混合溶剂，考察它们对产品收率、纯度、最大单杂和总杂的影响，其中枸橼酸托法替尼粗品采用实施例2的合成方法，枸橼酸托法替尼的精制方法如实施例4所述，实施例结果如表2所示：

表2不同溶剂及配比精制枸橼酸托法替尼

标示“-”代表没有加入溶剂。

Claims (8)

1.一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法，其特征在于，所述的精制方法包括如下步骤：

1)将托法替尼粗品用溶剂溶解后，滴加枸橼酸一水合物和溶剂的混合溶液，升温至75～80℃，保温搅拌1～2h，降至15～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，用溶剂冲洗滤饼，干燥滤饼得枸橼酸托法替尼粗品；

2)反应瓶中加入枸橼酸托法替尼粗品和混合溶剂，加热升温至80～85℃，搅拌溶解，加入活性炭并继续保温搅拌反应，热过滤，缓慢降温至-5～0℃，搅拌析晶；过滤、洗涤、真空干燥，即得枸橼酸托法替尼精品；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述的托法替尼粗品与枸橼酸一水合物摩尔比1:1.05～1.5。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述反应溶剂为丙酮、乙腈或正丙醇中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的混合溶剂为二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的混合溶剂二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿的体积比为1:2～4:0.5～2。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的枸橼酸托法替尼粗品与溶剂质量体积比为1:12～15g/mL。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的活性炭的质量为枸橼酸托法替尼粗品的2～4％；保温搅拌速度为30～40转/分钟；搅拌时间为40～60分钟。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的降温过程是控制降温速度在每10分钟降4～5℃，由80～85℃至25～30℃，之后每5分钟降1～2℃，由25～30℃降至-5～0℃；析晶搅拌速度为10～20转/分钟，析晶时间10～12h。