CN110437234A - 一种枸橼酸托法替布晶型化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种枸橼酸托法替布晶型化合物及其制备方法和用途，所述晶型经X‑射线粉末衍射图显示2θ值在5.9°、9.0°、11.2°、11.7°、13.8°、14.1°、14.9°、15.3°、16.2°、16.4°、17.5°、17.6°、18.8°、18.9°、20.4°、20.7°、21.3°、21.6°、22.1°、22.2°、22.4°、23.2°、25.2°、25.6°、26.3°、27.1°、27.3°、27.7°、28.2°、28.8°、29.4°、30.2°、30.3°、31.3°、33.0°、33.7°、34.6°、35.4°、36.1°、36.7°、37.9°、38.6°、39.2°、41.2°、41.6°、45.2°±0.2°处有特征衍射峰，其与现有技术主要峰和峰强都不同，DSC转变温度为213±2℃。本发明所述枸橼酸托法替布晶型化合物具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高。

Description

一种枸橼酸托法替布晶型化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
本发明涉及一种枸橼酸托法替布晶型化合物及其制备方法和用途，属于药物化学结晶技术领域。
【背景技术】
枸橼酸托法替尼是由美国辉瑞制药公司开发一种治疗类风湿关节炎药物，商品名Xeljanz，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。本产品是一种Janus激酶抑制剂，每日服用两次，每次5mg托法替尼(相当于8mg枸橼酸托法替尼)，制剂为速溶片剂。
Xeljanz可作为单一治疗或与氨甲喋呤或其他非生物疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)联合使用。该药不应与生物性DMARD或强免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢菌素)联合使用。
中文名：枸橼酸托法替布；英文名：Tofacitinib citrate；中文化学名：3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈，2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸；英文化学名：3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxo propanenitrile，2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid；结构式如下：
一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理，或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型具有特异性的热力学性质和稳定性，因此枸橼酸托法替布化合物的晶型筛选和晶型工艺研究对其药物开发具有重要意义，亟需开发制备更多的枸橼酸托法替布化合物的新晶型。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种枸橼酸托法替布晶型化合物，所述枸橼酸托法替布晶型化合物具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高。
本发明的另一目的在于提供一种枸橼酸托法替布晶型化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种药物组合物，包括有效量的所述枸橼酸托法替布晶型化合物和药物可接受的载体。
本发明的再一目的在于提供一种枸橼酸托法替布晶型化合物在制备用于抑制人的蛋白激酶的药物中的用途。
本发明一方面提供了一种枸橼酸托法替布晶型化合物，所述晶型为无溶剂晶型，其X射线粉末衍射图显示2θ值在5.9°、9.0°、11.2°、11.7°、13.8°、14.1°、14.9°、15.3°、16.2°、16.4°、17.5°、17.6°、18.8°、18.9°、20.4°、20.7°、21.3°、21.6°、22.1°、22.2°、22.4°、23.2°、25.2°、25.6°、26.3°、27.1°、27.3°、27.7°、28.2°、28.8°、29.4°、30.2°、30.3°、31.3°、33.0°、33.7°、34.6°、35.4°、36.1°、36.7°、37.9°、38.6°、39.2°、41.2°、41.6°、45.2°±0.2°处有特征衍射峰。
在优选的实施方式中，本发明所述枸橼酸托法替布晶型化合物的DSC转变温度为213±2℃。
在优选的实施方式中，本发明所述枸橼酸托法替布的化学纯度为99.7～99.9％。
本发明所述枸橼酸托法替布晶型化合物相比已知晶型的枸橼酸托法替布化合物熔点高，稳定性好，不易吸潮，具有良好的流动性和水溶性。
本发明另一方面提供了一种枸橼酸托法替布晶型化合物的制备方法，其包括：
将有机溶剂与水混合以得到混合溶剂；
将所述混合溶剂加热至45～75℃；
将游离碱托法替布加入所述混合溶剂并且使其溶解以得到澄清溶液，
其中按质量体积比计，所述游离碱托法替布与所述混合溶剂的比例是1:30～40；
将所述澄清溶液降温至-5～5℃；
将枸橼酸加入所述澄清溶液以得到混合溶液，其中所述游离碱托法替布与所述枸橼酸的摩尔比为1:1～2；
在控制所述混合溶液温度保持在-5～5℃的同时进行析晶；
在析晶之后进行养晶；
过滤得固体并干燥，以得到枸橼酸托法替布晶型化合物。
在优选的实施方式中，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:0.5～20；所述有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、或乙腈中的一种或几种。
在优选的实施方式中，混合溶液溶清后趁热过滤、降温，其降温速率为1～2℃/10min。
在优选的实施方式中，所述枸橼酸粉末的粒径不大于150μm。
在优选的实施方式中，所述干燥温度为50～75℃。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，包括有效量的本发明所述枸橼酸托法替布晶型化合物和药物可接受的载体。
本发明另一方面提供了所述枸橼酸托法替布晶型化合物在制备用于抑制人的蛋白激酶的药物中的用途。
在优选的实施方式中，所述蛋白激酶为Janus激酶3。
【附图说明】
图1为使用Cu-Kα射线测量得到的本发明所述枸橼酸托法替布晶型化合物的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明所述枸橼酸托法替布晶型化合物的差示热量扫描分析DSC谱图。
图3为本发明所述枸橼酸托法替布晶型化合物的TGA谱图。
图4为本发明所述枸橼酸托法替布晶型化合物的UPLC图。
图5使用Cu-Kα射线测量得到的对比例样品的X-射线粉末衍射图。
图6为对比例样品的差示热量扫描分析DSC谱图。
图7为实施例样品片剂的溶出曲线图。
【具体实施方式】
本文中术语“晶型”指枸橼酸托法替布晶型化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。不同晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度和溶出速度等方面。溶解度或溶出速度的不同，在极端情况下，可以造成药物低效甚至具有毒性。
本文中术语“无溶剂晶型”指枸橼酸托法替布晶型化合物中不含有水或其他溶剂，通过化合物分子或原子特殊的晶格空间排列形成的特定晶型。
本文中术语“药物可接受的载体”指与本发明所述枸橼酸托法替布晶型化合物共同制成药物制剂需要的相关药物辅料。
本文中术语“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体，例如人，的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
本文中术语“按质量体积比计”是指游离碱托法替布作为溶质的质量与混合溶剂的体积之比。
不同的晶型可以提供不同的理化特性，比如熔点。熔点的起始温度根据TA分析软件测量得到的DSC基线显著变化的点确定。熔点也可以通过其他技术、其他仪器或其他试验条件来测定。因此，这里熔点的数据并不一定是一个绝对的数值。本领域技术人员会意识到熔点的精确数值会受到化合物的纯度、样品量、加热速度和颗粒度的影响。
本领域技术人员能够理解，这里讨论的理化性质可以通过现有技术手段表征，其中的仪器误差取决于仪器的测试条件、样品的准备和样品纯度。例如，公知X-射线衍射衍射图通常会随着仪器条件的变化而变化，所以峰的强弱顺序通常不予考虑。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差通常应该被考虑。因而，可以理解的是，本发明要求保护的晶型的实测X-射线衍射图不必和本文给出的相应X-射线衍射图完全一致。任何具有和本文所给图谱基本相同或相似的图谱的晶型均属于本申请的保护范围。本领域技术人员能够比较本申请所列的图谱和一个未知晶型的图谱，确认这两组图谱反应的是相同还是不同的晶型。
药物的晶型通常可以通过如下方法获得：包括但不限于，熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、脱溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸气扩散和升华。晶型可以通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TG)、单晶X射线衍射、振动光谱学、固态NMR、红外光谱、拉曼光谱、溶出速度测定、溶解度、吸湿性等来检测、发现和归类。
本发明检测XRPD谱图所使用的仪器为日本理学-SmartLab，分析软件XRD-Agent。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻璃片上。检测条件如下，角度范围：0～60deg；步长：0.04deg；速度：1.0秒/步。除非特别说明，样品在检测未经研磨。
本发明检测DSC谱图所使用的仪器为差示扫描量热仪(DSC2)，分析软件NETZSCH-Proteus软件。通常取1-10毫克的样品放置于未加盖(除非特别声明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃，同时NETZSCH-Proteus软件记录样品在升温过程中的热量变化。
本发明检测TG谱图所使用的仪器为TGA/SDTA851C，分析软件STAR。通常取5-15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃，同时STAR软件记录样品在升温过程中的热量变化。
本发明检测UPLC谱图所使用的仪器为Waters，以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的超高压色谱柱(Waters ACQUITY UPLC BEH C18，2.1*100mm，1.7μm)；0.005mol/L乙酸铵-乙腈(92:8)为流动相A，乙腈为流动相B按下表进行梯度洗脱；流速0.3ml/min；柱温45℃，检测波长210nm。量取1μl注入超高效液相色谱仪，记录色谱图。要求空白溶液不干扰测定，系统适用性溶液中枸橼酸托法替尼峰分离度不低于1.5。梯度洗脱如下：
在优选的实施方案中，混合溶液溶清后趁热过滤，优选使用钛棒过滤，更优选使用孔径0.45μm的钛棒过滤。
在优选的实施方案中，所述干燥温度为50～75℃，优选的干燥温度为65℃；所述干燥方式包括但不限于鼓风干燥、真空干燥、吸湿干燥、微波干燥等。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的枸橼酸托法替布晶型化合物是一种不同于现有技术的新晶型；
(2)本发明所提供的枸橼酸托法替布晶型化合物有其自身的特点，DSC转变温度越高，熔点越高，稳定性越好，不易吸潮，流动性良好；
(3)本发明所提供的枸橼酸托法替布晶型化合物制备方法简单易操作，适合大规模生产。
实施例
以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1
取一个2L的两口玻璃反应瓶，加入800ml丙酮与水的混合溶液，丙酮和水的体积比为1:1，加热至45℃，再加入20g游离碱托法替布，再继续搅拌加热至澄清，再经过孔径0.45μm钛棒，趁热过滤，再降温至0℃，降温幅度为每10分钟降1℃，再加入粉碎后过100目筛网的枸橼酸20g，控制溶液在0℃，保温快速搅拌析晶，养晶时间是8h，再过滤得固体，65℃下鼓风干燥12h，得27.8g白色固体，即枸橼酸托法替布晶型化合物。
实施例1得到的枸橼酸托法替布晶型化合物样品使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图，如图1所示，其数据请详见表1。
表1枸橼酸托法替布晶型化合物的XRD数据
根据图1的谱图和表1的数据，可以看出，所述X射线粉末衍射2θ°衍射角位置在16.2处衍射峰强度为100％，第二强峰2θ°位置在18.9处衍射峰强度为92.82％，第三强峰2θ°位置在20.4处衍射峰强度为63.33％，其与现有技术主要峰和峰强都不同。
对该样品进行差热分析和热重分析，DSC结果表明，该样品在200℃前没有吸收峰，说明其中不含结晶水或结晶溶剂；在212℃处有熔融吸热峰，熔化焓为369.7J/g；通过TG热重分析曲线，样品加热至150℃时失重为0.62％，结果如图2和3所示。
通过UPLC对实施例1得到的枸橼酸托法替布晶型化合物样品进行DAR分析，所得谱图如图4所示。从图4可以看出，本申请所述枸橼酸托法替布晶型化合物的化学纯度高。
以上图1～4的结论可表明，实施例1得到的枸橼酸托法替布晶型化合物样品是一种与现有技术不同的新晶型。
对比例1—原研制备方法
将4.6g(3R，4R)-3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈溶解在460mL丙酮内的搅拌溶液加热至40℃。向该溶液中加入3.1g的细研磨的拧檬酸。所得混合物在40℃下搅拌2小时，然后在30℃下搅拌4小时，接着在室温下再搅拌18小时。此时，过滤收集固体，用丙酮洗涤并在真空下干燥，得到5.8g(78％)枸橼酸托法替布晶型化合物。
对比例1得到的对比样品使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图，如图5所示，其数据请详见表2。
表2枸橼酸托法替布晶型化合物的XRD数据
根据图5的谱图和表2的数据，可以看出，所述X射线粉末衍射2θ°衍射角位置在20.2处衍射峰强度为100％，第二强峰2θ°位置在16.0处衍射峰强度为96.1％，第三强峰2θ°位置在5.8处衍射峰强度为68.7％，其与现有技术主要峰和峰强都不同。
对该样品进行差热分析，DSC结果表明，该样品在202℃处有熔融吸热峰，熔化焓为267.1J/g，结果如图6所示。
实施例2
取一个2L的两口玻璃反应瓶，加入700ml丙酮与水的混合溶液，丙酮和水的体积比为1:1，加热至45℃，再加入20g游离碱托法替布，再继续搅拌加热至澄清，再经过孔径0.45μm钛棒，趁热过滤，再降温至0℃，降温幅度为每10分钟降2℃，再加入粉碎后过100目筛网的枸橼酸20g，控制溶液在0℃之间，保温快速搅拌析晶，养晶时间是8h，再过滤得固体，70℃下鼓风干燥12h，得29.4g白色固体，即枸橼酸托法替布晶型化合物。
实施例3
取一个2L的两口玻璃反应瓶，加入800ml异丙醇与水的混合溶液，异丙醇和水的体积比为1:1，加热至45℃，再加入20g游离碱托法替布，再继续搅拌加热至澄清，再经过孔径0.45μm钛棒，趁热过滤，再降温至-5℃，降温幅度为每10分钟降2℃，再加入粉碎后过100目筛网的枸橼酸20g，控制溶液在-5℃，保温快速搅拌析晶，养晶时间是8h，再过滤得固体，50℃下鼓风干燥12h，得28.4g白色固体，即枸橼酸托法替布晶型化合物。
实施例4
取一个2L的两口玻璃反应瓶，加入800ml乙醇与水的混合溶液，乙醇和水的体积比为1:1，加热至45℃，再加入20g游离碱托法替布，再继续搅拌加热至澄清，再经过孔径0.45μm钛棒，趁热过滤，再降温至5℃，降温幅度为每10分钟降1℃，再加入粉碎后过100目筛网的枸橼酸20g，控制溶液在5℃之间，保温快速搅拌析晶，养晶时间是8h，再过滤得固体，55℃下鼓风干燥12h，得26.2g白色固体，即枸橼酸托法替布晶型化合物。
实施例5
取一个2L的两口玻璃反应瓶，加入800ml乙腈与水的混合溶液，乙腈和水的体积比为1:1，加热至45℃，再加入20g游离碱托法替布，再继续搅拌加热至澄清，再经过孔径0.45μm钛棒，趁热过滤，再降温至5℃，降温幅度为每10分钟降1℃，再加入粉碎后过100目筛网的枸橼酸20g，控制溶液在5℃，保温快速搅拌析晶，养晶时间是8h，再过滤得固体，60℃下鼓风干燥12h，得28.8g白色固体，即枸橼酸托法替布晶型化合物。
实施例6
取一个2L的两口玻璃反应瓶，加入800ml异丙醇与水的混合溶液，异丙醇和水的体积比为1:1，加热至45℃，再加入20g游离碱托法替布，再继续搅拌加热至澄清，再经过孔径0.45μm钛棒，趁热过滤，再降温至-5℃，降温幅度为每10分钟将1℃，再加入粉碎后过100目筛网的枸橼酸20g，控制溶液在-5℃之间，保温快速搅拌析晶，养晶时间是4h，再过滤得固体，75℃下鼓风干燥12h，得26.8g白色固体，即枸橼酸托法替布晶型化合物。
流动性实验
本实验采用智能粉体特性测试仪测试实施例1～5样品的休止角，型号BT-1001，从而评价本发明提供的枸橼酸托法替布结晶的流动性。
具体方法如下：按要求搭建配件，进行参数设置，控制进料速度为5，进行加料，重复两次，测定休止角，如表3所示。
表3实施例1～5样品的休止角数据
实施例 休止角(°) 休止角(°) 平均休止角(°)
1 36.35 37.38 36.87
2 34.96 35.85 35.41
3 34.51 36.83 35.67
4 35.29 37.85 36.57
5 36.93 38.13 37.53
溶出度实验
1.片剂制备：
按实施例1～3制备得到的枸橼酸托法替布晶型化合物样品按表4的实验处方直接压片得到片剂。
表4枸橼酸托法替布晶型化合物样品的压片处方
通过常规的粉末直接压片方法，包衣工艺获得枸橼酸托法替片剂。
2.溶出度检测
将5mg上述规格的片剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，采用浆法，测试3批(n＝3)药片，其平均溶出量如表5和图7所示：
表5枸橼酸托法替布晶型化合物片剂的平均溶出量
以上所述的仅是本发明的实施方式，在此应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出改进，但这些均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种枸橼酸托法替布晶型化合物，所述晶型为无溶剂晶型，其X射线粉末衍射图显示2θ值在5.9°、9.0°、11.2°、11.7°、13.8°、14.1°、14.9°、15.3°、16.2°、16.4°、17.5°、17.6°、18.8°、18.9°、20.4°、20.7°、21.3°、21.6°、22.1°、22.2°、22.4°、23.2°、25.2°、25.6°、26.3°、27.1°、27.3°、27.7°、28.2°、28.8°、29.4°、30.2°、30.3°、31.3°、33.0°、33.7°、34.6°、35.4°、36.1°、36.7°、37.9°、38.6°、39.2°、41.2°、41.6°、45.2°±0.2°处有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布晶型化合物，其特征在于，所述枸橼酸托法替布晶型化合物的DSC转变温度为213±2℃。
3.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布晶型化合物，其特征在于，所述枸橼酸托法替布晶型化合物的化学纯度为99.7～99.9％。
4.一种制备如权利要求1-3中任一项所述的枸橼酸托法替布晶型化合物的方法，其包括：
将有机溶剂与水混合以得到混合溶剂；
将所述混合溶剂加热至45～75℃；
将游离碱托法替布加入所述混合溶剂并且使其溶解以得到澄清溶液，其中按质量体积比计，所述游离碱托法替布与所述混合溶剂的比例是1:30～40；
将所述澄清溶液降温至-5～5℃；
将枸橼酸加入所述澄清溶液以得到混合溶液，其中所述游离碱托法替布与所述枸橼酸的摩尔比为1:1～2；
在控制所述混合溶液温度保持在-5～5℃的同时进行析晶；
在析晶之后进行养晶；
过滤得固体并干燥，以得到枸橼酸托法替布晶型化合物。
5.如权利要求4所述的制备枸橼酸托法替布晶型化合物的方法，其特征在于，所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比1:0.5～20；所述有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、或乙腈中的一种或几种。
6.如权利要求4所述的制备枸橼酸托法替布晶型化合物的方法，其特征在于，所述降温的速率为1～2℃/10min。
7.如权利要求4所述的制备枸橼酸托法替布晶型化合物的方法，其特征在于，所述枸橼酸为粒径不大于150μm的粉末。
8.如权利要求4所述的制备枸橼酸托法替布晶型化合物的方法，其特征在于，所述干燥的温度为50～75℃。
9.一种药物组合物，该药物组合物含有有效量的如权利要求1-3中任一项所述的枸橼酸托法替布晶型化合物和药物可接受的载体。
10.如权利要求1-3中任一项所述的枸橼酸托法替布晶型化合物在制备用于抑制人的蛋白激酶的药物中的用途。
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Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012135338A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Processes for preparing tofacitinib salts
CN104530053A (zh) * 2014-12-08 2015-04-22 合肥远志医药科技开发有限公司 一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法
CN105153166A (zh) * 2015-08-07 2015-12-16 湖北丽益医药科技有限公司 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶体
CN105873931A (zh) * 2013-10-08 2016-08-17 广东东阳光药业有限公司 托法替布柠檬酸盐
EP3078665A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
CN106967072A (zh) * 2017-04-12 2017-07-21 山东裕欣药业有限公司 一种枸橼酸托法替布晶型化合物及其制备方法
CN107814802A (zh) * 2016-09-12 2018-03-20 江苏艾立康药业股份有限公司 一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法
CN108484607A (zh) * 2018-03-26 2018-09-04 山东科兴生物制品有限公司 枸橼酸托法替布的新型制备方法
CN108794491A (zh) * 2018-08-16 2018-11-13 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种枸橼酸托法替布的精制方法
CN108997355A (zh) * 2018-08-13 2018-12-14 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法
CN109516991A (zh) * 2018-12-29 2019-03-26 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012135338A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Processes for preparing tofacitinib salts
CN105873931A (zh) * 2013-10-08 2016-08-17 广东东阳光药业有限公司 托法替布柠檬酸盐
CN104530053A (zh) * 2014-12-08 2015-04-22 合肥远志医药科技开发有限公司 一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法
EP3078665A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
CN105153166A (zh) * 2015-08-07 2015-12-16 湖北丽益医药科技有限公司 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶体
CN107814802A (zh) * 2016-09-12 2018-03-20 江苏艾立康药业股份有限公司 一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法
CN106967072A (zh) * 2017-04-12 2017-07-21 山东裕欣药业有限公司 一种枸橼酸托法替布晶型化合物及其制备方法
CN108484607A (zh) * 2018-03-26 2018-09-04 山东科兴生物制品有限公司 枸橼酸托法替布的新型制备方法
CN108997355A (zh) * 2018-08-13 2018-12-14 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法
CN108794491A (zh) * 2018-08-16 2018-11-13 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种枸橼酸托法替布的精制方法
CN109516991A (zh) * 2018-12-29 2019-03-26 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOGESH S. PATIL ET AL.: ""An Improved and Efficient Process for the Preparation of Tofacitinib Citrate"", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
赵方露 等: ""枸橼酸托法替尼的合成"", 《中国医药工业杂志》 *

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