CN105873931A - 托法替布柠檬酸盐 - Google Patents

Abstract

本发明涉及托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒，托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的制备工艺，药物组合物，托法替布柠檬酸盐基本上纯的无定形，托法替布柠檬酸盐基本上纯的无定形的制备工艺和所述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的用途及其药物组合物。

Description

托法替布柠檬酸盐

交叉引用的相关申请

本申请要求于2013年10月8日向中国国家知识产权局提交的申请号为No.201310464169.8的专利申请的优先权，引用其全部内容作为参考。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及托法替布柠檬酸盐，更具体地涉及托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒，托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的制备方法，药物组合物及其用途。

背景技术

托法替布柠檬酸盐，也称为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈柠檬酸盐，结构如式(I)所示：

PCT申请WO2003048162公开了托法替布柠檬酸盐一种新晶型及其制备方法，但根据WO2003048162的方法制备得到的晶体颗粒粒径较大，并且在放置一段时间后其颜色会变深，因此，WO2003048162公开的晶体颗粒不稳定，不能满足制剂中对活性成分的要求。

众所周知，制备可重现的固体剂型组合物，需要其所有的干组分具有良好的流动性。在这种情况下，其中的活性成分具有良好的流动性，则所述固体剂型例如片剂可以通过直接压片来制备。通常，小粒径的活性物质具有粘性或较差的流动性，因此，本领域技术人员注意到小粒径的活性物质不适于直接压片。

于是，存在得到具有良好流动性以及更好的溶出和溶解性能的合适粒径的托法替布柠檬酸盐的需求。

发明内容

发明概述

具体地，本申请是为了在某种程度上解决现有技术中存在的至少一个问题，或者为消费者提供一种有益的商业性选择。

本申请公开的内容，除另有说明外，包括以下独立的技术方案或其组合：

根据本申请公开的第一广义方面的实施方案，提供了中值粒径小于约40μm的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒。

本申请的发明人惊奇地发现，公开的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒具有良好的流动性，可压缩性和可成形性，其作为活性成分，适于在制剂制备过程中直接压片，因而可避免制粒步骤。本申请提供的包含中值粒径小于约40μm的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的药物组合物，在体外可具有良好的溶出速率，在不同的溶出介质中，在5分钟内的平均溶出量可达75％以上，在30分钟内的平均溶出量可达90％以上。因此，在本发明提供的药物组合物可具有更好的溶出和溶解性能。

在一些实施方案中，本文公开的晶体颗粒的中值粒径在约3μm至约30μm。

在一些实施方案中，本文公开的晶体颗粒的中值粒径在约3μm至约15μm。

在一些实施方案中，本文公开的晶体颗粒的中值粒径在约3μm至约10μm。

在一些实施方案中，本文公开的晶体颗粒的中值粒径在约5μm至约10μm。

在一些实施方案中，所述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的X-射线粉末衍射在约5.7，约17.3，约18.7，约20.2和约20.5度2θ处具有至少一个特征峰。

在一些实施方案中，所述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的X-射线粉末衍射基本上如图1所示。

另一方面，这里提供了一种粒径小于约40μm的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒。

本申请的发明人惊奇地发现，这里公开的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒具有良好的流动性，可压缩性和可成形性，其作为活性成分，适于在制剂制备过程中直接压片，因而可避免制粒步骤。本申请提供的包含中值粒径小于约40μm的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的药物组合物，在体外可具有良好的溶出速率，在不同的溶出介质中，在5分钟内的平均溶出量可达75％以上，在30分钟内的平均溶出量可达90％以上。因此，在本发明提供的药物组合物可具有更好的溶出和溶解性能。

在一些实施方案中，本文公开的晶体颗粒的粒径在约3μm至约30μm。

在一些实施方案中，本文公开的晶体颗粒的粒径在约3μm至约15μm。

在一些实施方案中，本文公开的晶体颗粒的粒径在约3μm至约10μm。

在一些实施方案中，本文公开的晶体颗粒的粒径在约5μm至约10μm。

在一些实施方案中，所述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的X-射线粉末衍射在约5.7，约17.3，约18.7，约20.2和约20.5度2θ处具有至少一个特征峰。

在一些实施方案中，所述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的X-射线粉末衍射基本上如图1所示。

另一方面，这里提供了一种制备托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的方法，其包括：在第一温度，制备包含托法替布柠檬酸盐和溶剂的溶液；将溶液的温度从第一温度降温至第二温度以形成托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒。

发明人发现，使用所述的制备托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的方法，能够获得粒径或者中值粒径小于约40μm的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒。并且，发明人惊奇地发现，所述的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒具有良好的流动性，可压缩性和可成形性，所述的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒作为活性成分，适于在制剂制备过程中直接压片，因而可避免制粒步骤。本申请提供的包含中值粒径小于约40μm的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的药物组合物，在体外可具有良好的溶出速率，在不同的溶出介质中，在5分钟内的平均溶出量可达75％以上，在30分钟内的平均溶出量可达90％以上。因此，在本发明提供的药物组合物可具有更好的溶出和溶解性能。

在一些实施方案中，这里公开的制备托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的方法还包括分离托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒步骤。

在一些实施方案中，所述溶剂选自水，醇，酮，DMSO，DMF，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃和甲苯中的至少一种。

在一些实施方案中，所述醇为选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇和正戊醇中的至少一种。

在一些实施方案中，所述酮为选自丙酮，丁酮，4-甲基-2-戊酮中的至少一种。

在一些实施方案中，所述溶剂为选自水，甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮中的至少一种。

在一些实施方案中，1.0克托法替布柠檬酸盐溶于10mL至26mL溶剂中。

在一些实施方案中，所述溶剂的体积优选为16mL。

在一些实施方案中，所述溶剂包括醇和水，且醇和水的体积比为10:1至10:10。

在一些实施方案中，所述醇和水的体积比优选为10:6。

在一些实施方案中，所述第一温度是在室温至所述溶剂的回流温度的范围内。

在一些实施方案中，所述第一温度低于溶剂回流温度约5℃至约30℃。

在一些实施方案中，所述第一温度低于溶剂回流温度约5℃。

在一些实施方案中，所述第一温度低于溶剂回流温度约10℃。

在一些实施方案中，所述第一温度低于溶剂回流温度约15℃。

在一些实施方案中，所述第一温度低于溶剂回流温度约20℃。

在一些实施方案中，所述第一温度低于溶剂回流温度约25℃。

在一些实施方案中，所述第一温度低于溶剂回流温度约30℃。

在一些实施方案中，所述第一温度为溶剂回流温度。

在一些实施方案中，所述第二温度低于第一温度约20℃-100℃。

在一些实施方案中，所述第二温度低于第一温度约20℃。

在一些实施方案中，所述第二温度低于第一温度约30℃。

在一些实施方案中，所述第二温度低于第一温度约40℃。

在一些实施方案中，所述第二温度低于第一温度约50℃。

在一些实施方案中，所述第二温度低于第一温度约60℃。

在一些实施方案中，所述第二温度低于第一温度约70℃。

在一些实施方案中，所述第二温度低于第一温度约80℃。

在一些实施方案中，所述第二温度低于第一温度约90℃。

在一些实施方案中，所述第一温度为约50℃至溶剂回流温度，所述第二温度为约-5℃-50℃。

在一些实施方案中，所述第一温度为溶剂回流温度，所述第二温度为约0℃至约40℃。

在一些实施方案中，所述将溶液的温度从第一温度降温至第二温度经过下述步骤：(1)将溶液的温度降低约5℃至约20℃，(2)将步骤(1)的溶液保温约1小时至300小时，(3)重复步骤(1)和(2)，直至溶液的温度达到第二温度。

在一些实施方案中，在步骤(2)中，将步骤(1)的溶液保温约1小时至约50小时。

在一些实施方案中，在步骤(2)中，将步骤(1)的溶液保温约1小时至约5小时。

在一些实施方案中，所述将溶液的温度从第一温度降温至第二温度的速率为约1℃/小时至约20℃/小时。

在一些实施方案中，所述将溶液的温度从第一温度降温至第二温度的速率为约5℃/小时至约10℃/小时。

在一些实施方案中，所述制备托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的方法还包括将托法替布柠檬酸盐溶液在第二温度保温至少30分钟。

在一些实施方案中，所述制备托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的方法还包括将托法替布枸橼酸盐溶液在第二温度保温约1小时至约24小时。

在一些实施方案中，在搅拌速度为约100rpm至约500rpm条件下形成晶体颗粒。

在一些实施方案中，在搅拌速度为200rpm至400rpm条件下形成晶体颗粒。

在一些实施方案中，所述将溶液的温度从第一温度降温至第二温度经过下述步骤：

(i)维持溶液在第一温度持续第一预约时间；

(ii)将溶液的温度从第一温度降低至第三温度，且维持溶液在第三温度持续第二预约时间；和

(iii)将溶液的温度从第三温度降低至第二温度，且维持溶液在第二温度持续第三预约时间。

本申请发明人惊奇地发现获得的晶体的性能被显著地改进。

在一些实施方案中，第一温度为50℃至溶剂回流温度，第三温度为50℃至15℃，第二温度为-5℃至20℃。本申请发明人惊奇地发现获得的晶体的性能被显著地改进。

在一些实施方案中，第一温度为溶剂回流温度，第三温度为40℃至30℃，第二温度为0℃至10℃。本申请发明人惊奇地发现获得的晶体的性能被显著地改进。

在一些实施方案中，每一个第一和第二预约时间为至少30分钟。本申请发明人惊奇地发现获得的晶体的性能被显著地改进。

在一些实施方案中，每一个第一和第二预约时间为1小时至24小时，第三预约时间为至少1小时。本申请发明人惊奇地发现获得的晶体的性能被显著地改进。

另一方面，本发明还公开了一种药物组合物，其包含中值粒径小于40μm的托法替布柠檬酸盐。该包含中值粒径小于40μm的托法替布柠檬酸盐的药物组合物具有良好的体外溶出速率，在不同的溶出介质中，5分钟内平均溶出量为75％以上，30分钟内平均溶出量为90％以上。因此，本发明公开的药物组合物有较好的溶出和溶解性能。

在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂，胶囊，丸剂，散剂或者颗粒剂等。

在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂，所述片剂的制备工艺为粉末直接压片。

在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含赋形剂，所述赋形剂选自填充剂，崩解剂，少量润滑剂，着色剂，甜味剂等中的至少一种。

在一些实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素，山梨醇，甘露醇，乳糖，淀粉，变性淀粉，蔗糖，葡萄糖，磷酸钙，硅酸盐，硫酸钙和碳酸钙中的至少一种。

在一些实施方案中，所述填充剂选自一水乳糖FLOWLAC100和微晶纤维素中的至少一种。

在一些实施方案中，所述填充剂占药物组合物总重量的30％至92％。

在一些实施方案中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，碳酸钙，马铃薯淀粉，木薯淀粉，海藻酸盐，硅酸盐，碳酸钠，干淀粉，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的至少一种。

在一些实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。

在一些实施方案中，所述崩解剂占药物组合物总重量的2.0％至10.0％。

在一些实施方案中，所述崩解剂的重量百分比为3％。

在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸金属盐，硬脂酸，蜡，氢化植物油，滑石粉或者微粉硅胶中的至少一种。

在一些实施方案中，所述硬脂酸金属盐选自硬脂酸镁，硬脂酸钙和硬脂酸中的至少一种。

在一些实施方案中，所述硬脂酸金属盐为硬脂酸镁。

在一些实施方案中，所述硬脂酸镁的重量百分比为0.25％至2.5％。

在一些实施方案中，所述硬脂酸镁的重量百分比为1.5％。

在一些实施方案中，所述赋形剂选自微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，一水乳糖和硬脂酸镁中的至少一种。

另一方面，本发明还公开了一种药物组合物，其包含粒径小于40μm的托法替布柠檬酸盐。该包含粒径小于40μm的托法替布柠檬酸盐的药物组合物有良好的体外溶出速率，在不同的溶出介质中，5分钟内平均溶出量为75％以上，30分钟内平均溶出量为90％以上。因此，本发明公开的药物组合物有较好的溶出和溶解性能。

在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂，胶囊，丸剂，散剂或者颗粒剂等。

在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂，所述片剂的制备工艺为粉末直接压片。

在一些实施方案中，所述药物组合物还包含赋形剂，所述赋形剂选自填充剂，崩解剂，少量润滑剂，着色剂，甜味剂等中的至少一种。

在一些实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素，山梨醇，甘露醇，乳糖，淀粉，变性淀粉，蔗糖，葡萄糖，磷酸钙，硅酸盐，硫酸钙和碳酸钙中的至少一种。

在一些实施方案中，所述填充剂选自一水乳糖FLOWLAC100和微晶纤维素中的至少一种。

在一些实施方案中，所述填充剂占药物组合物总重量的30％至92％。

在一些实施方案中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，碳酸钙，马铃薯淀粉，木薯淀粉，海藻酸盐，硅酸盐，碳酸钠，干淀粉，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的至少一种。

在一些实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。

在一些实施方案中，所述崩解剂占药物组合物总重量的2.0％至10.0％。

在一些实施方案中，所述崩解剂的重量百分比为3％。

在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸金属盐，硬脂酸，蜡，氢化植物油，滑石粉或者微粉硅胶中的至少一种。

在一些实施方案中，所述硬脂酸金属盐选自硬脂酸镁，硬脂酸钙和硬脂酸中的至少一种。

在一些实施方案中，所述硬脂酸金属盐为硬脂酸镁。

在一些实施方案中，所述硬脂酸镁的重量百分比为0.25％至2.5％。

在一些实施方案中，所述硬脂酸镁的重量百分比为1.5％。

在一些实施方案中，所述赋形剂选自微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，一水乳糖和硬脂酸镁中的至少一种。

另一方面，本发明公开了上述的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒或者上述托法替布柠檬酸盐药物组合物在用于制备预防或治疗失调或者疾病的药物的用途。

在一些实施方案中，所述失调或者疾病包括以下中的至少一种：器官移植排斥，异种移植，狼疮，多发性硬化症，风湿性关节炎，牛皮癣，I型糖尿病和由糖尿病，癌症，哮喘，过敏性皮炎，自身免疫甲状腺疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，阿尔茨海默病和白血病中的至少一种引起的并发症。

另一方面，这里提供了一种预防或治疗失调或者疾病的方法，包括向受试者给予上述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒或者上述托法替布柠檬酸盐药物组合物。

在一些实施方案中，所述失调或者疾病包括以下中的至少一种：器官移植排斥，异种移植，狼疮，多发性硬化症，风湿性关节炎，牛皮癣，I型糖尿病和由糖尿病，癌症，哮喘，过敏性皮炎，自身免疫甲状腺疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，阿尔茨海默病和白血病中的至少一种引起的并发症。

虽然本发明中的实施方案体现在不同方面，但是，任一实施方案都能与其他实施方案结合，只要它们不相互矛盾。此外，虽然本发明中的实施方案体现在不同方面，但是，一个实施方案中的任一技术特征都能应用于其他实施方案中相应的技术特征，只要它们不相互矛盾。

上述内容仅仅概述了本发明公开的内容的某些方面，实际上并不局限于此。以下将对这些方面、其他方面及实施方案进行详细描述。

附图说明

通过以下对附图的文字描述，本发明当前公开的这些方面、其他方面和主要实施方案将变得明显和更容易理解，其中：

图1示本发明中公开的一个实施方案中的中值粒径(D50)小于40μm的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的X-射线粉末衍射图。

图2示本发明中公开的一个实施方案中的中值粒径(D50)小于40μm的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的差示扫描量热曲线图(DSC)。

发明详述

在对当前发明详细描述之前，有一点是明确的，即本发明不局限于特定的例证方法，而有可能是有变化的。另外一点也是明确的，用在这里的术语仅仅是用于描述特定的实施方案，而不是为了限制被附加的权利要求限制的实施方案。

这里引用的所有出版物，专利和专利申请，无论在上文或下文，在此通过引用的方式，其全文全部包含在内。然而，这里提到的出版物被引用是为了描述和公开出版物中报道的与本发明相关的条款和实施例。此处的任何信息，都不能被解释为本发明没有资格早于在先发明的公开。

术语定义

除非另作说明，以下定义将贯穿于全文。

术语“晶型”是指化合物晶格中的一种独特的有序的分子排列和/或构造。

“中值粒径”，也称作体积分布积分的D50值，是指在本发明背景下，有50％体积分数的粒子的粒径小于D50值，因此，有50％体积分数的粒子的粒径大于D50值，检测仪器为马尔文粒度分析仪2000，分散气压为3.0巴，激光衍射。

术语“μm”是指“微米”，即l x 10^-6米。

术语“晶体颗粒”是指单晶，集合物和团聚体的任一结合。

术语“室温”是指18-35℃，或者20-24℃，或者大约22℃。

术语“过夜”是指时间大约13小时至大约24小时，或大约16小时至大约24小时。

术语"回流温度"是指溶剂或溶剂体系在常压下回流的温度。

术语“直接压片”是指活性成分和赋形剂未经过为了得到较大颗粒和改善流动性的中间制粒过程，而是简单地混合后，直接压制得到单剂量的固体物。

在下文中，所有的数字都是近似值，不管是否使用“大约”等字眼。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，5％，7％，8％，10％，15％或20％等差异。因此，每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+k*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量，如：k是1％，2％，3％，4％，5％，…，50％，51％，52％，…，95％，96％，97％，98％，99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。

实施例

本发明的实施方案首先公开了中值粒径小于40μm的托法替布柠檬酸盐。虽然本发明公开了各种实施方案，但是技术人员根据本领域的公知常识，在本发明的范围内，还可以进行多种调整和修改。所述修改包括为了达到实质上相同的效果，以本领域技术人员认为是显而易见的基本上相同的或是被包括在本发明内的方案对发明的任一方面的同等替换。数值的范围包括定义范围的数值。此外，提供了数值范围，以使除阐述了在所述范围内的个别具体的数值外，也阐述了在这个范围外的数值范围。

N-((3R4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺按照WO2007012953中公开的方法制备得到。

实施例A托法替布柠檬酸盐的制备

向装配有氢气的圆底烧瓶中加入10％氢氧化钯/碳(0.56g)，甲醇(20ml)，醋酸(0.5g)和N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8g)，先通氮气置换，再通入氢气(1atm)。所得混合液在50℃反应约6小时，反应完毕后，过滤移除固体物，滤液浓缩，往所得浓缩物中加入乙醇(20ml)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.8g)，氰乙酸乙酯(3.7g)，室温下搅拌混合物约6小时。不经处理直接投入柠檬酸(3.5g)，水(18ml)，室温搅拌，析出固体，过滤得托法替布柠檬酸盐。粒径分布测定结果如下：D50为56.973μm，D10为17.348μm，D90为225.26μm，检测仪器：Malvern Mastersizer2000粒径测定仪，分散气压为3.0Bar，进样速率为50％。

实施例1：托法替布柠檬酸盐晶型A的制备

托法替布柠檬酸盐(10g，按照实施例A方法制备得到)，乙醇(100ml)，水(60ml)，加入到圆底烧瓶中形成混合液，以300rpm的转速搅拌并加热回流形成溶液，溶液在回流温度搅拌1小时后冷却至40℃，40℃保温1小时后，将混合物冷却至10℃并维持该温度2小时，过滤，45℃真空干燥10小时，得到托法替布柠檬酸盐晶体9.52g。所得托法替布柠檬酸盐晶体的X-射线粉末衍射图见图1。

所得托法替布柠檬酸盐晶体的粒径分布结果为：D50为5.816μm，D10为1.837μm，D90为16.782μm，检测仪器：Malvern Mastersizer 2000粒径测定仪，分散气压为3.0Bar，进样速率为50％。

实施例2：托法替布柠檬酸盐晶型A的制备

65℃时，将托法替布柠檬酸盐(1.0g，按照实施例A方法制备得到)溶于55ml甲醇，搅拌形成溶液。将所述溶液降温至40℃，保温2小时，再降温至15℃，保温1小时。过滤，所得晶体在55℃真空干燥12小时，XRPD检测结果(图2)显示干燥产品为晶型A，收率91.1％，纯度(HPLC)99.5％。

所得托法替布柠檬酸盐晶体的粒径分布结果为：D50为11.2μm，检测仪器：MalvernMastersizer 2000粒径测定仪，分散气压为3.0Bar，进样速率为50％。

实施例3：托法替布柠檬酸盐晶型A的制备

83℃时，将托法替布柠檬酸盐(1.0g，按照实施例A方法制备得到)溶于异丙醇和水的混合溶剂(20ml,1:1,v/v)中，300rpm转速搅拌。将所述溶液降温至45℃并保温0.5小时，再降温至10℃并保温1小时。晶体析出，过滤，55℃真空干燥12小时，收率88.9％，HPLC纯度(面积法)为99.1％，采用Malvern Mastersizer2000粒径测定仪检测其中值粒径D50为9.2μm，分散气压为3.0Bar，进样速率为50％。

实施例4：托法替布柠檬酸盐晶型A的制备

65℃时，将托法替布柠檬酸盐(1.0g，按照实施例A方法制备得到)溶于丙酮(10ml)和水(10ml)的混合溶剂中，形成溶液。将所述溶液缓慢搅拌降温至30℃，然后在15℃维持1小时，再降温至0℃，保温2小时；过滤，所得固体在55℃真空干燥12小时，XRPD检测结果(图1)显示干燥产品为晶型A，收率93.2％，HPLC纯度为99.3％。

实施例5：片剂的制备

按实施例1-4方法制备得到的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒按下述处方直接压片得到片剂。

片剂组分	重量比例(％)
		托法替布柠檬酸盐	5.00
微晶纤维素	55.00
		一水乳糖	35.00
交联羧甲基纤维素钠	3.00
		硬脂酸镁	2.00
总百分比	100.0

托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒，微晶纤维素(PH102)和一水乳糖(Flowlac 100)过810μm筛网，于200L HZD 600T混合斗中以10rpm转速混合30分钟，加入交联羧甲基纤维素钠(XL)再混合5分钟。硬脂酸镁过30目(600μm)筛网后加入前述混合物中，继续混合5min。50kg的总混物料用于压片(121,800片/小时)，Korsch XL 400压片机，冲模为Φ8mm圆形冲。片芯设定为200mg。理论压片量为250,000片。压片机保持运转直到物料的水平线到了饲粉器上面，也就是使尽可能多的物料被压制成片子。所得素片的技术性能符合要求。所得素片用BGB-75D包衣锅包衣，包衣液为欧巴代YS-1-7000，包衣增重3％。

实施例6：溶出度试验

实施例5制备的5mg规格的片剂在以下溶出介质中的溶出度：0.1mol/L盐酸溶液，pH 4.5醋酸盐缓冲液或pH 6.8磷酸盐缓冲液，采用桨法，测试3批(n＝3)片子，共9个试验例在每个溶出介质中，其平均结果分别见表一至表三。

表一：

表二：

表三

仪器和参数：

X-射线粉末衍射

本发明中，X-射线粉末衍射数据通过使用PANalytical Empyrean衍射仪，使用Cu靶/Kα/辐射，使用0.0168°的步长和扫描速度10秒/步收集3°～40°的2θ范围内的数据，连续旋转样品以降低优选取向的影响。

差示扫描量热曲线(DSC)

本发明中，差示扫描量热曲线(DSC)实验在TA Q2000仪器上测得。样品精确称重放入铝盘中，记录，测DSC。仪器以氮气流净化。以每分钟10℃的速率加热，收集从40℃升温到300℃的数据。记录热吸收峰的图谱。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的范围内。

贯穿整个说明书的“某个实施方案”，“一些实施方案”，“一个实施方案”，“另一个实施例”，“一个实施例”，“一个特殊的实施例”，或“一些实施例”，指的是跟实施方案或实施例相关联的具体的外观，结构，材料或者特征，所述外观，结构，材料或者特征包含在本发明公开的至少一个实施方案或者实施例中。因此，说明书中各处出现的短语“在一些实施方案中”，“在一个实施方案中”，“在某个实施方案中”，“在另一个实施例中”，“在某个实施例中”，“在一个特殊的实施例中”或者“在一些实施例中”，并不是指当前公开的相同的实施方案或者实施例。此外，具体的外观，结构，材料或者特征可以以任一种适合的方式与一个或多个实施方案或实施例结合。

虽然具体实施方案已被详细描述，但是局限于当前的公开内容，本领域技术人员可以理解的是，上述实施方案不能解释为是对本申请公开的限制，并且可在不偏离本申请公开的主旨、原则和范围的基础上，对实施方案进行变动、替代和修改。

Claims (80)

1.一种托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒，所述晶体颗粒的中值粒径小于约40μm。

2.权利要求1的晶体颗粒，所述晶体颗粒的中值粒径在约3μm至约30μm。

3.权利要求2的晶体颗粒，所述晶体颗粒的中值粒径在约3μm至约15μm。

4.权利要求2的晶体颗粒，所述晶体颗粒的中值粒径在约3μm至约10μm。

5.权利要求2的晶体颗粒，所述晶体颗粒的中值粒径在约5μm至约10μm。

6.权利要求1-5任一所述的晶体颗粒，所述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的X-射线粉末衍射在约5.7，约17.3，约18.7，约20.2和约20.5度2θ处具有至少一个特征峰。

7.权利要求1-5任一所述的晶体颗粒，所述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的X-射线粉末衍射基本上如图1所示。

8.一种托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒，所述晶体颗粒粒径小于约40μm。

9.权利要求8的晶体颗粒，所述晶体颗粒的粒径在约3μm至约30μm。

10.权利要求9的晶体颗粒，所述晶体颗粒的粒径在约3μm至约15μm。

11.权利要求9的晶体颗粒，所述晶体颗粒的粒径在约3μm至约10μm。

12.权利要求9的晶体颗粒，所述晶体颗粒的粒径在约5μm至约10μm。

13.权利要求9-12任一所述的晶体颗粒，所述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的X-射线粉末衍射在约5.7，约17.3，约18.7，约20.2和约20.5度2θ处有至少一个特征峰。

14.权利要求9-12任一所述的晶体颗粒，所述托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的X-射线粉末衍射基本上如图1所示。

15.一种制备托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒的方法，包括：

(1)在第一温度，制备包含托法替布柠檬酸盐和溶剂的溶液；

(2)将溶液的温度从第一温度降温至第二温度以形成托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒。

16.权利要求15所述的方法，还包括分离托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒步骤。

17.权利要求15所述的方法，所述溶剂为选自水，醇，酮，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃和甲苯中的至少一种。

18.权利要求17所述的方法，所述醇为选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇和正戊醇中的至少一种。

19.权利要求18所述的方法，所述酮为选自丙酮，丁酮，4-甲基-2-戊酮中的至少一种。

20.权利要求15所述的方法，所述溶剂为选自水，甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮中的至少一种。

21.权利要求15所述的方法，其中，1.0克托法替布柠檬酸盐溶于10mL至26mL溶剂中。

22.权利要求21所述的方法，其中，溶剂体积为16mL。

23.权利要求15所述的方法，其中，所述溶剂包括醇和水，且醇与水的体积比为10:1至10:10。

24.权利要求23所述的方法，醇与水的体积比为10:6。

25.权利要求15所述的方法，所述第一温度为室温至所述溶剂的回流温度。

26.权利要求25所述的方法，所述第一温度低于溶剂回流温度约5℃至约30℃。

27.权利要求25所述的方法，所述第一温度低于溶剂回流温度约5℃。

28.权利要求25所述的方法，所述第一温度低于溶剂回流温度约10℃。

29.权利要求25所述的方法，所述第一温度低于溶剂回流温度约15℃。

30.权利要求25所述的方法，所述第一温度低于溶剂回流温度约20℃。

31.权利要求25所述的方法，所述第一温度低于溶剂回流温度约25℃。

32.权利要求25所述的方法，所述第一温度低于溶剂回流温度约30℃。

33.权利要求25所述的方法，所述第一温度为溶剂的回流温度。

34.权利要求15所述的方法，所述第二温度低于第一温度约20℃至100℃。

35.权利要求34所述的方法，所述第二温度低于第一温度约20℃。

36.权利要求34所述的方法，所述第二温度低于第一温度约30℃。

37.权利要求34所述的方法，所述第二温度低于第一温度约40℃。

38.权利要求34所述的方法，所述第二温度低于第一温度约50℃。

39.权利要求34所述的方法，所述第二温度低于第一温度约60℃。

40.权利要求34所述的方法，所述第二温度低于第一温度约70℃。

41.权利要求34所述的方法，所述第二温度低于第一温度约80℃。

42.权利要求34所述的方法，所述第二温度低于第一温度约90℃。

43.权利要求15所述的方法，所述第一温度为约50℃至溶剂的回流温度，所述第二温度为约-5℃至50℃。

44.权利要求43所述的方法，所述第一温度为溶剂的回流温度，所述第二温度为约0℃至约40℃。

45.权利要求15所述的方法，所述将溶液的温度从第一温度降温至第二温度经过下述步骤：

(1)将溶液的温度降低约5℃至约20℃；

(2)将步骤(1)的溶液保温约1小时至约300小时；

(3)重复步骤(1)和(2)，直至溶液的温度达到第二温度。

46.权利要求45所述的方法，步骤(2)中，将步骤(1)的溶液保温约1小时至约50小时。

47.权利要求45所述的方法，步骤(2)中，将步骤(1)的溶液保温约1小时至约5小时。

48.权利要求15所述的方法，其中，将溶液的温度从第一温度降温至第二温度的速率为约1℃/小时至约20℃/小时。

49.权利要求48所述的方法，将溶液的温度从第一温度降温至第二温度的速率为约5℃/小时至约10℃/小时。

50.权利要求15所述的方法，还包括将托法替布柠檬酸盐溶液在第二温度保温至少30分钟。

51.权利要求15所述的方法，还包括将托法替布柠檬酸盐溶液在第二温度保温约1小时至约24小时。

52.权利要求15-51任一所述的方法，其中，在搅拌速度为约100rpm至约500rpm条件下形成晶体颗粒。

53.权利要求52所述的方法，其中，在搅拌速度为200rpm至400rpm条件下形成晶体颗粒。

54.权利要求15所述的方法，所述将溶液的温度从第一温度降温至第二温度，经过以下步骤：

(i)维持溶液在第一温度持续第一预约时间；

(ii)将溶液的温度从第一温度降低至第三温度，且维持溶液在第三温度持续第二预约时间；和

(iii)将溶液的温度从第三温度降低至第二温度，维持溶液在第二温度持续第三预约时间。

55.权利要求54所述的方法，所述第一温度为50℃至溶剂的回流温度，第三温度为50℃至15℃，第二温度为-5℃至20℃。

56.权利要求54所述的方法，所述第一温度为溶剂的回流温度，第三温度为40℃至30℃，第二温度为0℃至10℃。

57.权利要求54所述的方法，其中，每一个第一和第二预约时间为至少30分钟。

58.权利要求57所述的方法，每一个第一和第二预约时间为1小时至24小时，第三预约时间为至少1小时。

59.一种药物组合物，包括中值粒径小于约40μm的托法替布柠檬酸盐。

60.根据权利要求59所述的药物组合物，所述药物组合物为片剂，胶囊，丸剂，散剂，或颗粒剂。

61.权利要求60所述的药物组合物，所述片剂的制备工艺为直接压片。

62.权利要求59-61任一所述的药物组合物，还包括赋形剂，所述赋形剂选自填充剂，崩解剂，少量润滑剂，着色剂和甜味剂中的至少一种。

63.权利要求62所述的药物组合物，其中，所述填充剂选自微晶纤维素，山梨醇，甘露醇，乳糖，淀粉，改性淀粉，蔗糖，葡萄糖，磷酸钙，硅酸盐，硫酸钙和碳酸钙中的至少一种。

64.权利要求63所述的药物组合物，所述填充剂选自一水乳糖FLOWLAC100和微晶纤维素中的至少一种。

65.权利要求62所述的药物组合物，其中，所述填充剂为药物组合物总重量的30％至92％。

66.权利要求62所述的药物组合物，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，碳酸钙，马铃薯淀粉，木薯淀粉，海藻酸盐，硅酸盐，碳酸钠，干淀粉，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的至少一种。

67.权利要求66所述的药物组合物，其中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

68.权利要求62所述的药物组合物，其中，所述崩解剂为药物组合物总重量的2.0％至10.0％。

69.权利要求68所述的药物组合物，其中，所述崩解剂的重量百分比为3％。

70.权利要求62所述的药物组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂酸金属盐，硬脂酸，蜡，氢化植物油，滑石粉或微粉硅胶中的至少一种。

71.权利要求70所述的药物组合物，其中，所述硬脂酸金属盐选自硬脂酸镁，硬脂酸钙和硬脂酸中的至少一种。

72.权利要求71所述的药物组合物，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

73.权利要求72所述的药物组合物，其中，硬脂酸镁的重量百分比为0.25％至2.5％。

74.权利要求73所述的药物组合物，其中，硬脂酸镁的重量百分比为1.5％。

75.权利要求62所述的药物组合物，其中，所述赋形剂选自微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，一水乳糖和硬脂酸镁中的至少一种。

76.一种药物组合物，包括粒径小于40μm的托法替布柠檬酸盐。

77.权利要求1-14任一所述的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒，权利要求59-76任一所述的药物组合物，在制备用于预防或治疗失调或疾病的药物中的用途。

78.权利要求77所述的用途，其中，所述失调或疾病包括以下中的至少一种：器官移植排斥，异种移植，狼疮，多发性硬化症，风湿性关节炎，牛皮癣，I型糖尿病和由糖尿病，癌症，哮喘，过敏性皮炎，自身免疫甲状腺疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，阿尔茨海默病和白血病中的至少一种引起的并发症。

79.一种预防或治疗失调或疾病的方法，包括：向受试者给予权利要求1-14任一所述的托法替布柠檬酸盐的晶体颗粒或权利要求59-76任一所述的药物组合物。

80.权利要求79所述的方法，其中，所述失调或疾病包括以下中的至少一种：器官移植排斥，异种移植，狼疮，多发性硬化症，风湿性关节炎，牛皮癣，I型糖尿病和由糖尿病，癌症，哮喘，过敏性皮炎，自身免疫甲状腺疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，阿尔茨海默病和白血病中的至少一种引起的并发症。