CN110156720A - 一种氢溴酸沃替西汀的微晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氢溴酸沃替西汀微晶及其制备方法。本发明通过异丙醇对氢溴酸沃替西汀进行重结晶，获得的氢溴酸沃替西汀微晶呈短针状，长度不超过500μm，具备良好的稳定性、和加工性能，适合长期储存和工业化生产。

Description

一种氢溴酸沃替西汀的微晶及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀微晶及其制备方法。

背景技术

沃替西汀是由武田制药公司(Takeda)和灵北制药公司(Lundbeck)共同研发的一项治疗重度抑郁症的抗抑郁药，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Brintellix，其片剂以沃替西汀氢溴酸盐作为活性成分，片剂规格分别为5、10、15和20mg。

氢溴酸沃替西汀的化学名称为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式如下所示：

该化合物显示出对5-HT 3A和5-HT7受体的拮抗性质、对5-HT 1B受体的部分激动性质、对5-HT 1A受体的激动性质和经由抑制5-羟色胺转运蛋白(SERT)的有效的5-羟色胺重吸收抑制。因此临床开发用于重度抑郁症、广泛性焦虑症等认知障碍的治疗。

WO2007144005A首次公开了沃替西汀的氢溴酸盐、氢溴酸盐的溶剂化物(如半水合物、乙酸乙酯溶剂化物)以及其它酸加成盐。特别地，该申请还公开了氢溴酸沃替西汀的多种晶型，包括α、β、γ等。其中，α晶型的熔点为～226℃，在水中的溶解度为2mg/ml，β晶型的熔点为～231℃，在水中的溶解度为1.2mg/ml。该专利认为从稳定性考虑，β晶型更加稳定，更适于制剂形式。

然而，对于口服施用的化合物的生物利用度，主要取决于化合物的溶解性和渗透性。因此，具有高溶解性的药物或者晶型是期望的。氢溴酸沃替西汀微溶于水，而如WO2007144005A所述，α晶型在水中的溶解度为2mg/ml，由于β晶型的溶解度1.2mg/ml，因此若采用α晶型氢溴酸沃替西汀作为药用晶型，在药物吸收或生物利用度方面具有一定的优势。此外α晶型的吸湿性也低于β晶型，更加适合于制剂工艺。但是如WO2007144005A所述，氢溴酸沃替西汀α晶型的稳定性不如β晶型，我们实验过程中也发现，采用WO2007144005A所述的方法制备的α晶型DSC显示在226±1℃、232±1℃处有吸热峰，为α和β的混合晶型。

CN201080007947.5报道了氢溴酸沃替西汀的异丙醇溶剂化合物，并且TGA证实去溶剂化在80℃下缓慢开始且去溶剂化在120℃完成。其认为在225℃为α晶的熔融吸热峰，在230℃附近的吸热峰表明部分α晶体转变为β晶体。然而，我们并不能明确其中的β晶体是测试过程中由α晶体转变而成还是α晶体中本来就存在少量的β晶体。

CN201510232955.4、CN201510232933.8、CN201510741709.1、CN201510268816.7报道了α晶型氢溴酸沃替西汀的制备方法，然而我们重复试验发现，这些制备方法得到的氢溴酸沃替西汀结晶在常温放置一段时间后，检测其XRD图谱显示为β晶型或混合晶型，说明这些方法制备得到的α晶型可能存在不稳定的问题，在放置后会出现不同程度的转晶现象。

同时我们通过大量筛选实验及重复现有技术获知，即便制备获得α晶型，但其宏观形貌呈现絮状或棉花状，不易粉碎。且粉碎后容易转晶，在压片等操作条件下也容易发生转晶，影响制剂的稳定性及质量控制，不适于直接作为药用晶型。

我们发现，晶体的稳定性除了与晶体本身的结构有关外，还与形貌、粒度、结晶度有关。因此通过控制α晶型氢溴酸沃替西汀的形貌、粒度等以提高其稳定性或许是一种新的选择。

此外，除了溶解性和稳定性等因素外，原料药或原料晶体良好的可加工性能也是必要的考虑因素。而晶体的形貌、粒度、堆密度等对于晶体的加工性能具有重要影响。如制备片剂需要所有干燥的组分都具有良好的流动性，当活性组分具有良好的流动性时，片剂可通过组分直接压缩来制备。然而，若活性物质呈现絮状或具备黏聚性，或具备不良的流动性，则不利于与辅料的均一混合，不适合于直接压片。长针状晶体由于较差的流动性和较低的堆密度，通常显示出很差的可加工性，使得制剂的机械强度低、剂型过大或者可能需要特定的压制方法。此外，若原料药的粒度过大，为了提高原料药的溶解速度，或者使得其与辅料充分混合，通常会采取粉碎、过筛等工艺操作，但是采用这些方法将结晶性粉末微粉化时，容易导致晶型转变甚至是非晶化，直接影响原料药及制剂的稳定性。因此，希望获得一种具有良好加工性能的氢溴酸沃替西汀晶体颗粒。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解性好、稳定性高、可加工性能良好的氢溴酸沃替西汀微晶。

具体地，本发明提供一种氢溴酸沃替西汀微晶，其特征在于所述微晶呈短针状，X射线粉末衍射图显示该微晶在2θ值为5.86°±0.2°、7.06°±0.2°、9.30°±0.2°、12.87°±0.2°、14.15°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，本发明提供的氢溴酸沃替西汀微晶X射线粉末衍射图示该微晶在2θ值为5.86°±0.2°、7.06°±0.2°、9.30°±0.2°、12.87°±0.2°、14.15°±0.2°、16.34°±0.2°、18.30°±0.2°、23.00°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，本发明提供的氢溴酸沃替西汀微晶X射线粉末衍射图如图1所示。

进一步地，本发明提供的氢溴酸沃替西汀微晶长度不超过500μm。

进一步地，本发明提供的氢溴酸沃替西汀微晶长度为10-400μm。

进一步地，本发明提供的结晶化合物在差示扫描量热分析图谱显示在226±1℃具有熔融吸热峰。

本发明的另一个目的在于提供一种氢溴酸沃替西汀微晶的制备方法，具体地，其是将氢溴酸沃替西汀与异丙醇加热溶解、析晶，过滤，干燥既得。

其中，所述异丙醇与氢溴酸沃替西汀的体积质量比为本领域重结晶时常规的体积质量比，只要氢溴酸沃替西汀能够充分地溶解。优选，异丙醇与氢溴酸沃替西汀的体积质量比为35-100ml/g，更优选37-50ml/g，最优选40ml/g。

其中，所述加热溶解可为本领域重结晶时常规的加热溶解，优选升温至回流溶解。

其中，所述析晶为本领域重结晶时常规的析晶方式，优选降温析晶。所述降温析晶的温度为0-30℃，优选25℃。

其中，所述干燥为本领域重结晶时常规的干燥方式，优选加热干燥。加热干燥的温度为50-120℃，优选60-80℃。加热干燥的时间可为本领域去除溶剂的时间，优选5-36h，更优选6-20h，最优选8-12h。

对于重结晶溶剂的选择，发明人曾尝试了多种其它本领域常用的重结晶溶剂，如乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丁酮、甲苯、二氯甲烷、二乙醇二甲醚等，要么无法通过重结晶析出固体，或者析出的晶体为沙状β晶型氢溴酸沃替西汀。仅在选择异丙醇作为溶剂时才能够获得短针状的α晶型氢溴酸沃替西汀微晶。

本发明的另一个目的还在于，提供了包含氢溴酸沃替西汀微晶与药学上可接受的载体组成的氢溴酸沃替西汀的组合物。

本发明所述的药物组合物可为本领域常规的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂。优选片剂。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明的α晶型氢溴酸沃替西汀微晶呈现短针状，长度不超过500微米，相对于常规方法获得的长针状的α晶型(长度达到1000微米左右)氢溴酸沃替西汀具有稳定性显著改善的优势，本发明所获得的微晶在压片、研磨以及制剂工艺中均不会发生转晶，晶型稳定；此外本发明短针状的微晶克服了常规方法获得的长针状的α晶型具有自发黏聚的缺点，且流动性好，在制剂工艺中不易发生转晶，具有优良的可加工性能，尤其适合于直接压片，有利于工业化生产。

附图说明

图1为根据对比实施例1的氢溴酸沃替西汀的差示扫描量热图；

图2为根据对比实施例2制备的α晶型氢溴酸沃替西汀的X-射线粉末衍射图谱；

图3为根据对比实施例2制备的α晶型氢溴酸沃替西汀的差示扫描量热图；

图4为根据对比实施例2制备的α晶型氢溴酸沃替西汀的荧光显微镜图；

图5为根据对比实施例6制备的β晶型氢溴酸沃替西汀的差示扫描量热图；

图6为根据对比实施例10制备的氢溴酸沃替西汀晶体的X-射线粉末衍射图谱；

图7为根据对比实施例10制备的氢溴酸沃替西汀晶体的差示扫描量热图；

图8为根据对比实施例13制备的α晶型氢溴酸沃替西汀的X-射线粉末衍射图谱；

图9为根据对比实施例13制备的α晶型氢溴酸沃替西汀的差示扫描量热图；

图10为根据对比实施例14制备的氢溴酸沃替西汀晶体常温放置10d后的X-射线粉末衍射图谱；

图11为根据实施例1制备的α晶型氢溴酸沃替西汀的荧光显微镜图；

图12为实施例6中根据本发明实施例1中制备的α晶型氢溴酸沃替西汀压片后的X-射线粉末衍射图谱；

图13为实施例6中根据本发明实施例1中制备的α晶型氢溴酸沃替西汀压片后的差示扫描量热图；

图14为实施例6中根据本发明实施例2中制备的α晶型氢溴酸沃替西汀压片后的X-射线粉末衍射图谱；

图15为实施例6中根据本发明实施例2中制备的α晶型氢溴酸沃替西汀压片后的差示扫描量热图；

图16为实施例6中根据本发明对比实施例2中制备的α晶型氢溴酸沃替西汀压片后的差示扫描量热图；

图17为实施例6中根据本发明对比实施例10中制备的型氢溴酸沃替西汀晶体压片后的差示扫描量热图；

图18为实施例6中根据实施例1中制备的α晶型氢溴酸沃替西汀研磨后的X-射线粉末衍射图谱；

图19为实施例6中根据实施例1中制备的α晶型氢溴酸沃替西汀研磨后的差示扫描量热图；

图20为实施例6中根据实施例2中制备的α晶型氢溴酸沃替西汀研磨后的X-射线粉末衍射图谱；

图21为实施例6中根据实施例2中制备的α晶型氢溴酸沃替西汀研磨后的差示扫描量热图；

图22为根据本发明实施例7制备的氢溴酸沃替西汀片剂的差示扫描量热图；

图23为根据本发明实施例2制备的α晶型氢溴酸沃替西汀的荧光显微镜图。

具体实施方式

本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，并不能用于限制本发明的保护范围。

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(PXRD)测试方法：仪器型号：DX 2700，衍射线：CuK(40KV，30mA)扫描速率：0.05°/s，扫描范围：3°-43°(2θ)。

差示扫描量热(DSC)测试方法：仪器型号：Mettler TGA/DSC 2；升温速率：10℃/min。

荧光显微镜：OLYMPUSBX43，放大倍数100-400倍。

粒度测试方法：仪器型号：马尔文3000，遮光度范围0.5％～6％，稳定时间0.1S，分散压力2.5bar，进样速度60％，料斗间隙1.5mm。

对比实施例1

按照原研专利WO2007144005A将2.00克1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶解于30ml的热的乙酸乙酯中，25度下加入0.73ml 48％-wt的HBr(aq)，滴加完毕后再加入10ml的乙酸乙酯，将所得的浆料在室温下搅拌1小时，将所得物过滤，并在真空下干燥(20℃)过夜，获得2.14克产物，收率84.2％，纯度99.91％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图1，在226±1℃和232±1℃处有吸热峰，为混合晶型。

对比实施例2

先将40倍沃替西汀游离碱重量的丁酮投入到反应罐中，再加入沃替西汀游离碱，搅拌下升温到40±5℃使其溶解，溶解完全后热过滤，再将滤液投入到反应罐中，将滤液升温到60±2℃，加入HBr(含量50.0％)，约2～3分钟滴加完毕，之后搅拌充分并析出大量固体，15±5分钟后过滤，滤饼用1.0倍沃替西汀游离碱重量的丁酮洗涤，将滤饼放入减压干燥箱中45±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃替西汀，收率为70.0％，肉眼观察其呈蓬松絮状。其X-射线粉末衍射图谱如图2所示，其DSC曲线结果如图3，与原研WO2007144005A对比，该絮状晶体与原研WO2007144005A中所述的α晶型氢溴酸沃替西汀XRD图谱和DSC显示熔点一致，因此可确认获得的是α晶型氢溴酸沃替西汀。其荧光显微镜图如图4所示，从图4可以看出，本实施例获得的氢溴酸沃替西汀部分呈长针状，长度可达1000μm。

对比实施例3

将氢溴酸沃替西汀与40倍体积重量比的乙醇一并加入反应瓶中，升温至回流溶解，趁热过滤，滤液返回反应瓶中，升温溶清后，水浴降温，无晶体析出。

对比实施例4

将氢溴酸沃替西汀与40倍体积重量比的二氯甲烷一并加入反应瓶中，升温至回流溶解，趁热过滤，滤液返回反应瓶中，升温溶清后，水浴降温，无晶体析出。

对比实施例5

将氢溴酸沃替西汀与40倍体积重量比的四氢呋喃一并加入反应瓶中，升温回流，氢溴酸沃替西汀基本溶解，趁热过滤，滤液返回反应瓶中，升温溶清后，水浴降温，无晶体析出。

对比实施例6

将氢溴酸沃替西汀与40倍体积重量比的甲基叔丁基醚一并加入反应瓶中，升温回流，氢溴酸沃替西汀仍然不溶，呈絮状，趁热过滤，滤液返回反应瓶中，水浴降温至25℃，过滤，干燥，置于70℃下鼓风干燥8h后得到氢溴酸沃替西汀，肉眼观察其呈沙状固体，其X-射线粉末衍射图谱与原研WO2007144005Aβ晶型X-射线粉末衍射图谱基本一致，DSC曲线结果如图5，其在232±1℃具有熔融吸热峰。该沙状晶体与原研WO2007144005A中所述的β晶型氢溴酸沃替西汀XRD图谱和DSC显示熔点一致，因此可确认获得的是β晶型氢溴酸沃替西汀。

对比实施例7

将氢溴酸沃替西汀与40倍体积重量比的丁酮一并加入反应瓶中，升温回流，氢溴酸沃替西汀仍然不溶，呈絮状，趁热过滤，滤液返回反应瓶中，水浴降温至25℃，过滤，干燥，置于70℃下鼓风干燥8h后得到氢溴酸沃替西汀，肉眼观察其呈沙状固体，其X-射线粉末衍射图谱与原研WO2007144005Aβ晶型X-射线粉末衍射图谱基本一致，DSC曲线结果基本如图5，因此可确认获得的是β晶型氢溴酸沃替西汀。

对比实施例8

将氢溴酸沃替西汀与40倍体积重量比的甲苯一并加入反应瓶中，升温回流，氢溴酸沃替西汀仍然不溶，呈絮状，趁热过滤，滤液返回反应瓶中，水浴降温至25℃，过滤，干燥，置于70℃下鼓风干燥8h后得到氢溴酸沃替西汀，肉眼观察其呈沙状固体，其X-射线粉末衍射图谱与原研WO2007144005Aβ晶型X-射线粉末衍射图谱基本一致，DSC曲线结果基本如图5，因此可确认获得的是β晶型氢溴酸沃替西汀。

对比实施例9

将氢溴酸沃替西汀与40倍体积重量比的二乙醇二甲醚一并加入反应瓶中，升温回流，氢溴酸沃替西汀仍然不溶，呈絮状，趁热过滤，滤液返回反应瓶中，水浴降温至25℃，过滤，干燥，置于70℃下鼓风干燥8h后得到氢溴酸沃替西汀，肉眼观察其呈沙状固体，其X-射线粉末衍射图谱与原研WO2007144005Aβ晶型X-射线粉末衍射图谱基本一致，DSC曲线结果基本如图5，因此可确认获得的是β晶型氢溴酸沃替西汀。

对比实施例10

按照专利CN201510232955.4或CN201510232933.8实施例1所示的制备方法，将氢溴酸沃替西汀29g和仲丁醇524ml加入1L反应瓶中，加热至100℃回流30min，然后按照0.2℃/min的速率降温，直至冷却至室温后过滤，于30℃干燥2h，得白色固体27.2g。将仲丁醇合物置于鼓风干燥箱，于60℃烘干30h，得到白色固体，肉眼观察其呈沙状固体。其X-射线粉末衍射图谱如图6所示，可以看出其与原研WO2007144005Aα晶型X-射线粉末衍射图谱基本一致。其DSC扫描图谱结果如图7所示，DSC显示在227±1℃和233±1℃均具有吸热峰，推测该方法制备的α晶型中可能含有少量的β晶型。

对比实施例11

按照专利CN201510741709.1实施例1所示的制备方法，沃替西汀氢溴酸盐1g置于10ml N,N-二甲基甲酰胺中溶解，形成溶液，在20℃温度下，将所得溶液滴加到100ml甲基叔丁基醚中，搅拌10分钟后过滤、干燥，得到晶型。所述晶型产物常温放置10天后，检测其X-射线粉末衍射图谱与原研WO2007144005Aβ晶型X-射线粉末衍射图谱基本一致，因此可确认其主要为β晶型。

对比实施例12

按照专利CN201080007947.5实施例3所示的制备方法，在异丙醇(250毫升)中加热1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr(25克)，产生稠悬浮液，加入附加的异丙醇(25毫升)和水(25毫升)并将该悬浮液加热至回流以产生溶液。将该溶液空白过滤，在冰浴上冷却并过滤。所得产物在真空下在50℃下干燥。所述晶型产物常温放置10天后，检测其X-射线粉末衍射图谱与原研WO2007144005Aβ晶型X-射线粉末衍射图谱基本一致，因此可确认其主要为β晶型。

对比实施例13

按照专利CN201510268816.7实施例1所示的制备方法，将10g沃替西汀游离碱溶解于350mL的乙酸乙酯中，20℃下搅拌溶解后过滤；然后量取7g氢溴酸，加入50mL乙酸乙酯，混合均匀；将配好的氢溴酸溶液匀速滴加到游离碱溶液中，控温0℃，加完后在0℃条件下继续搅拌8h，过滤，得到滤饼；滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，在于50mL乙酸乙酯中，0℃条件下搅拌洗涤2h,再次过滤得到滤饼，用0℃预冷的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(V/V＝9:1)的混合溶液淋洗3次，每次10mL；滤饼于200mL甲基叔丁基醚中，10℃搅拌15h，然后过滤得滤饼，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次10mL；滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体。所述晶型产物常温放置10天后，检测其X-射线粉末衍射图谱如图8所示，DSC曲线结果如图9所示。从DSC曲线可以看出其获得的晶体为混晶，XRD图谱显示其获得的晶型既非单一α也非单一β晶型。

对比实施例14

按照专利CN201510232955.4或CN201510232933.8实施例1所示的制备方法，将氢溴酸沃替西汀29g和仲丁醇524ml加入1L反应瓶中，加热至100℃回流30min，然后按照0.2℃/min的速率降温，直至冷却至室温后过滤，于30℃干燥2h，得白色固体27.2g。将仲丁醇合物置于鼓风干燥箱，于60℃烘干30h，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示，可以看出其与原研WO2007144005Aα晶型X-射线粉末衍射图谱基本一致。其DSC扫描图谱结果基本如图3所示，DSC显示在227±1℃有吸热峰，推测该方法制备的晶型为α晶型。将该晶型产物常温放置约10天后，再次检测其X-射线衍射图谱(附图10)，发现在2θ值约为13.14±0.2°(附图10中特征峰a)和20.65±0.2°(附图10中特征峰b)处存在非α晶型的特征峰；其DSC扫描图谱显示其并非单一的α或β晶型，推测是由于该晶型放置过程中不稳定，出现了转晶现象。

实施例1

将氢溴酸沃替西汀160.003g、异丙醇5.6L加入10L反应釜中，搅拌并升温至回流，保持回流15min保证氢溴酸沃替西汀在异丙醇中完全溶清，趁热过滤，滤液转入另一结晶的10L反应釜中，升温至回流并保持回流15min，停止加热，降温到65±5℃搅拌30min，再降至25℃，过滤，滤饼于70℃下干燥至恒重，即得144.013g白色粉末状氢溴酸沃替西汀，纯度100％，收率90.00％。其X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示，DSC曲线结果基本如图3。该晶体粉末与原研WO2007144005A中所述的α晶型氢溴酸沃替西汀XRD图谱和DSC显示熔点一致，因此可确认获得的是α晶型氢溴酸沃替西汀。其荧光显微镜图如图11所示，从图中可以看出，氢溴酸沃赛汀微晶呈短针状，长度不超过400μm，更具体的长度范围在10-400μm，远低于其他方法如对比实施例2所获得的长度达1000μm的氢溴酸沃赛汀。

实施例2

将氢溴酸沃替西汀2.20kg、异丙醇88L加入100L反应釜中，搅拌并升温至回流，保持回流15min保证氢溴酸沃替西汀在异丙醇中完全溶清，趁热过滤，滤液转入另一结晶的100L反应釜中，升温至回流并保持回流15min，停止加热，再缓慢降至25℃，过滤，滤饼于70℃下干燥至恒重，即得1.95kg白色粉末状氢溴酸沃替西汀，纯度99.95％，收率90.00％。其X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示，DSC曲线结果基本如图3。该晶体粉末与原研WO2007144005A中所述的α晶型氢溴酸沃替西汀XRD图谱和DSC显示熔点一致，因此可确认获得的是α晶型氢溴酸沃替西汀。其荧光显微镜图如图23所示，从图中可以看出，氢溴酸沃赛汀微晶呈短针状，长度不超过400μm，更具体的长度范围在10-400μm，远低于其他方法如对比实施例2所获得的长度达1000μm的氢溴酸沃赛汀。经测试，其D₁₀约为1.42μm，D₅₀约为6.78μm，D₉₀约为109.00μm。

实施例3

将氢溴酸沃替西汀160.008g、异丙醇14.4L加入10L反应釜中，搅拌并升温至回流，保持回流15min保证氢溴酸沃替西汀在异丙醇中完全溶清，趁热过滤，滤液转入另一结晶的10L反应釜中，升温至回流并保持回流15min，停止加热，降温到65±5℃搅拌30min，再降至5℃，过滤，滤饼于50℃下干燥至恒重，即得152.013氢溴酸沃替西汀，纯度100％，收率95.00％，肉眼观察其呈白色粉末状，其X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示，DSC曲线结果基本如图3。

实施例4

将氢溴酸沃替西汀160.01g、异丙醇5.6L加入10L反应釜中，搅拌并升温至回流，氢溴酸沃替西汀在异丙醇中基本能够完全溶清，趁热过滤，滤液转入另一结晶的10L反应釜中，升温至回流并保持回流20min，停止加热，降温到65±5℃搅拌30min，再降至25℃，过滤，滤饼于100℃下干燥至恒重，即得148.81氢溴酸沃替西汀，纯度100％，收率93.00％，肉眼观察其呈白色粉末状，其X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示，DSC曲线结果基本如图3。

实施例5

按照实施例1-4制备的氢溴酸沃替西汀微晶，在常温下放置10d后，检测其XRD图谱，结果基本如图2所示，检测其DSC曲线结果基本如图3所示，将按照实施例1-4制备的氢溴酸沃替西汀微晶在常温下放置9个月后，检测其XRD图谱，结果基本如图2所示，检测其DSC曲线结果基本如图3所示，说明本发明的短针状氢溴酸沃替西汀晶型长期放置稳定性良好，无转晶现象。

实施例6

本实施例用以考察本发明所制备的α晶型氢溴酸沃替西汀微晶在加工过程中的稳定性。

1)压片

采用实施例1所制备的α晶型氢溴酸沃替西汀微晶进行粉末直压，获得纯原料药的压片。取样送检进行XRD和DSC测试。XRD图谱如图12所示，DSC图谱如图13所示。从图12和图13可以看出，压片前后XRD无变化，DSC曲线仍然显示在226℃±1℃具有熔融吸热峰，表明压片前后晶型未发生转变。

采用实施例2所制备的α晶型氢溴酸沃替西汀微晶进行粉末直压，获得纯原料药的压片。取样送检进行XRD和DSC测试。XRD图谱如图14所示，DSC图谱如图15所示。从图14和图15可以看出，压片前后XRD无变化，DSC曲线仍然显示在226℃±1℃具有熔融吸热峰，表明压片前后晶型未发生转变。

同时，采用对比实施例2所制备的α晶型氢溴酸沃替西汀进行粉末直压，获得纯原料药的压片。取样送检进行DSC测试，其DSC图谱如图16所示。从DSC图谱可以看出，α晶型氢溴酸沃替西汀的熔融吸热峰由压片前的226±1℃转变为在226±1℃和234±1℃两个熔融吸热峰，表明其晶型已发生转变，且234±1℃的熔融吸热峰面积远大于226±1℃的熔融吸热峰，可能为β晶型的熔融吸热峰。

同时，采用对比实施例10所制备的氢溴酸沃替西汀晶体进行粉末直压，获得纯原料药的压片。取样送检进行DSC测试，其DSC图谱如图17所示。从DSC图谱可以看出，原本主要为α晶型氢溴酸沃替西汀的熔融吸热峰由压片前的主要由227±1℃和次要为233±1℃两个熔融吸热峰转变为主要在233±1℃吸热峰，表明其晶型进一步发生了转变，推测可能进一步由α晶型转变为β晶型。

2)研磨

采用实施例1所制备的α晶型氢溴酸沃替西汀微晶在研钵中手动研磨10min，研磨完成后取样送检进行XRD和DSC测试。XRD图谱如图18所示，DSC图谱如图19所示。从图18和图19可以看出，研磨前后XRD无变化，DSC曲线仍然显示在226℃±1℃具有熔融吸热峰，表明压片前后晶型未发生转变。

采用实施例2所制备的α晶型氢溴酸沃替西汀微晶在研钵中手动研磨10min，研磨完成后取样送检进行XRD和DSC测试。XRD图谱如图20所示，DSC图谱如图21所示。从图20和图21可以看出，研磨前后XRD无变化，DSC曲线仍然显示在226℃±1℃具有熔融吸热峰，表明压片前后晶型未发生转变。

实施例7

本实施例用以考察本发明所制备的α晶型氢溴酸沃替西汀微晶在制剂工艺中的稳定性。

制备过程：分别将实施例1和实施例2所制备α晶型氢溴酸沃替西汀微晶与微晶纤维素按一定比例称重后过50目筛混合，共过筛混合3次，得到混合物一；将混合物一与其余辅料(羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁)于三维混合机中混合后压片。对片剂进行DSC测试，结果如图22所示。DSC曲线显示片剂仍在226±1℃出现熔融吸热峰，表明本发明的氢溴酸沃替西汀在制剂工艺中未发生转晶。

实施例8

稳定性考察：取按照实施例1和2方法获得的氢溴酸沃替西汀微晶，分别将其在高温(60℃)、高湿(90％±5％，25℃)和光照(4500lx±500lx)条件下进行稳定性实验。其结果如下：

从稳定性来看，本发明所获得的晶型在高温、高湿、光照条件下，纯度几乎不变化，杂质个数也未发生改变。说明本发明的氢溴酸沃替西汀微晶具有良好的稳定性，适合长期储存和大规模生产。

实施例5-8均可以用以证明本发明短针状的氢溴酸沃替西汀具备良好的稳定性。此外，本发明短针状的氢溴酸沃替西汀具备适宜的堆密度和良好的分散性/流动性，赋予氢溴酸沃替西汀优良的的加工性能，适合工业化生产。

Claims (9)

1.一种氢溴酸沃替西汀微晶，其特征在于所述微晶呈短针状，X射线粉末衍射图显示该微晶在2θ值为5.86°±0.2°、7.06°±0.2°、9.30°±0.2°、12.87°±0.2°、14.15°±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀微晶，其特征在于其X射线粉末衍射图示该微晶在2θ值为5.86°±0.2°、7.06°±0.2°、9.30°±0.2°、12.87°±0.2°、14.15°±0.2°、16.34°±0.2°、18.30°±0.2°、23.00°±0.2°处具有特征峰。

3.根据权利要求2所述的氢溴酸沃替西汀微晶，其特征在于所述微晶的X射线粉末衍射图如图1所示。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的氢溴酸沃替西汀微晶，其特征在于所述微晶长度不超过500μm，优选长度为10-400μm。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的氢溴酸沃替西汀微晶，其特征在于，所述微晶的差示扫描量热分析图谱显示在226±1℃具有熔融吸热峰。

6.一种氢溴酸沃替西汀微晶的制备方法，其特征在于将氢溴酸沃替西汀与异丙醇加热溶解、析晶，过滤，干燥既得。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述异丙醇与氢溴酸沃替西汀的体积质量比为35-100ml/g，优选37-50ml/g，更优选40ml/g；所述加热溶解步骤的加热条件优选为升温至回流溶解；所述析晶步骤的析晶方式优选降温析晶；所述降温析晶步骤的温度为0-30℃，优选25℃；所述干燥步骤的干燥方式优选加热干燥；所述加热干燥步骤的温度为50-120℃，优选60-80℃，所述加热干燥步骤的时间可为本领域去除溶剂的时间，优选5-36h，更优选6-20h，最优选8-12h。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-7中任一项所述的氢溴酸沃替西汀微晶与药学上可接受的载体。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所诉药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂，优选片剂。