JP2009107997A - （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法 - Google Patents
（１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009107997A JP2009107997A JP2007283982A JP2007283982A JP2009107997A JP 2009107997 A JP2009107997 A JP 2009107997A JP 2007283982 A JP2007283982 A JP 2007283982A JP 2007283982 A JP2007283982 A JP 2007283982A JP 2009107997 A JP2009107997 A JP 2009107997A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystal
- ethoxybenzyl
- glucitol
- methylphenyl
- anhydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 128
- WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N Luseogliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)=C(OC)C=C1C WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 4-ethoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬品としての使用環境で安定な結晶形の製造方法を提供する。また、医薬品の固形製剤として、速やかな溶出を可能とする（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの特定の結晶形とその製造方法を提供する。
【解決手段】水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜７０℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【選択図】なし
【解決手段】水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜７０℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
【選択図】なし
Description
本発明は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶多形及びその製造方法に関し、糖尿病治療薬の有効成分として有用な化合物とその製造方法に関する。
下記構造式で表される(１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（(1S)-1,5anhydro1-[5-(4-ethoxybenzyl)2methoxy4-methylphenyl]1thioD-glucitol）は水和物であり、血糖降下作用を有し、糖尿病治療薬の有効成分として有用な化合物である。ＷＯ２００６／０７３１９７号国際公開公報には、該化合物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することによって無色粉末として得られ、その融点は１５５．０〜１５７．０℃であるとの記載がある（特許文献１参照）。
本発明者らが、公知の化合物である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールについて種々の検討を行った結果、該化合物にはいくつかの結晶多形、水和物及び溶媒和物の存在することが明らかとなった。したがって、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬品の有効成分に適した結晶形を工業的に安定に供給することが求められる。
本発明の目的は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬品としての使用環境で安定な結晶形の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、医薬品の有効成分として固形製剤に配合した場合に、速やかな溶出を可能とする（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの特定の結晶形とその製造方法を提供することである。
本発明者らは、公知の化合物である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールについて鋭意研究を重ねた結果、該化合物には種々の結晶多形、水和物及び溶媒和物が存在し、また、前記特許文献１に記載された該化合物の融点（１５５．０〜１５７．０℃）がＡ形結晶の融解に起因するものであるという知見を得た。そして、該化合物にはＡ形結晶の他に、Ｂ形結晶（エタノール−水混液からの再結晶により得られ、加温によってＤ形結晶に、吸湿によってＡ形結晶に転移する）、Ｃ形結晶（エタノール溶媒和物、融点約１６２℃）、Ｄ形結晶（Ｂ形結晶が加温により転移した結晶形）が存在し、Ａ形結晶が安定な結晶形であること、Ｄ形結晶が溶解度の高い結晶形であることを見出した。
かかる知見を基に完成した本発明の態様は、水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜１００℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
本発明の他の態様は、水又は水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを５〜３０℃において懸濁させた後、５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つ有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶（Ｄ形結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；及び
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；及び
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
本発明の他の態様は、エタノールと水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、結晶化させ、６５℃以上で乾燥させることを特徴とする前記Ｄ形結晶の製造方法である。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は室温付近の温度で安定な結晶形であり、さらに、粉砕、圧縮等の製剤操作によっても結晶形の転移を起こさないため、取り扱いやすく、有用な医薬品原料となりうることが確認された。
また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＤ形結晶は他の結晶形と比較して高い溶解度を有していることから、良好な体内動態を発揮する可能性があり、やはり有用な医薬品原料となりうることが確認された。そして、Ｄ形結晶は高温で乾燥することによって調製されるが、得られたＤ形結晶は室温付近の温度でも長期間安定であることがわかった。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。
Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図２に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図３に示した通りである。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールが水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に溶解している溶液からの結晶化により得られる。
再結晶前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、Ｄ形結晶などのＡ形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。
溶媒和物としてはエタノール溶媒和物の存在が確認されている。不定形粉末としては、例えばアモルファスのものが挙げられる。
該溶液からの再結晶によりＡ形結晶を得る際の、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの該溶液への溶解及び該溶液からの結晶化は通常の方法で行えばよい。例えば、水と混和する性質を有する有機溶媒と水からなる混合液に、Ａ形結晶ではない（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶等を加熱溶解させた後、冷却する方法が用いられる。
水と混和する性質を有する有機溶媒としては、エタノール等の低級アルコール、酢酸エチル、アセトンなどが挙げられる。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させる濃度は０．５〜５０質量％、好ましくは２〜２０質量％である。
Ａ形結晶の結晶化は、通常５〜１００℃、好ましくは５〜６０℃で行う。
析出したＡ形結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥する。乾燥は通常５０℃以下、好ましくは２０〜４５℃で行う。
また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＡ形結晶は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールが‘水’又は‘水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液’に懸濁している場合の結晶転移により得られる。
結晶転移前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、Ｄ形結晶などのＡ形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。
溶媒和物としてはエタノール溶媒和物の存在が確認されている。不定形粉末としては、例えばアモルファスのものが挙げられる。
‘水’又は‘水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液’（以下、適宜に「溶媒」という。）は、懸濁する温度での（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの溶解度が５質量％以下、好ましくは０．５質量％以下となるように水と有機溶媒との配合比を調製することが好ましい。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを懸濁する濃度は懸濁液に対し、０．５〜２０質量％、好ましくは１〜１０質量％である。
懸濁温度は、通常４０℃以下であり、好ましくは５〜３０℃である。
懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、使用原料の結晶形、その他の条件により必ずしも一定しないが、懸濁液中にＡ形結晶を種晶として加えることにより転移の時間を短縮することが可能である。転移の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外吸収スペクトルなどを測定することにより確認することができる。
以上のようにして得られたＡ形結晶は、分散（懸濁）液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥する。乾燥温度は、通常５０℃以下、好ましくは２０〜４５℃である。
前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、転移の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外吸収スペクトルなどを測定することにより確認することができる。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＢ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．０度、９．４度及び１３．１度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７８ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．０度、９．４度及び１３．１度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７８ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＢ形結晶は、Ａ形結晶等のエタノールと水との混合液からの再結晶により得られる。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＣ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．７度、４．２度、１１．６度及び１８．１度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５０ｃｍ-1及び７７４ｃｍ-1 にある；並びに
（ｃ）融点が１５９〜１６５℃である。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＣ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．７度、４．２度、１１．６度及び１８．１度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５０ｃｍ-1及び７７４ｃｍ-1 にある；並びに
（ｃ）融点が１５９〜１６５℃である。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＣ形結晶は、エタノール溶媒和物であり、Ａ形結晶等のエタノールからの再結晶により得られる。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＤ形結晶は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。
Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図４に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図５に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図６に示した通りである。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＤ形結晶はエタノールと水との混合溶媒で再結晶し、６５℃以上、好ましくは８０℃以上で乾燥することによって得られる。
再結晶前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、Ａ形結晶などのＤ形結晶以外の結晶形、溶媒和物、不定形粉末などが挙げられるが、特に限定されるものではない。
溶媒和物としてはエタノール溶媒和物の存在が確認されており、不定形粉末としては、たとえばアモルファスのものが挙げられる。
Ｄ形結晶を得る際の、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの溶解及び結晶化は通常の方法で行えばよい。エタノール−水混液に加熱溶解後、冷却する方法が用いられる。
エタノールと水との混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させる濃度は０．５〜５０質量％、好ましくは２〜２０質量％である。
Ｄ形結晶を得るために必要なＢ形結晶の結晶化は、通常５〜４０℃で行われる。
析出したＢ形結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥してＤ形結晶とする。乾燥温度は通常６５℃以上、好ましくは８０℃以上である。
次に、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール ７０４ｇをメタノール４Ｌに５０℃で溶解した後、撹拌しながらメタノール１Ｌおよび水３Ｌを加えて１０℃に温度を下げて結晶を得た。本結晶をろ取した後に、４０℃で温風乾燥し、結晶４４８ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを測定したところ、Ａ形結晶であった。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール ７０４ｇをメタノール４Ｌに５０℃で溶解した後、撹拌しながらメタノール１Ｌおよび水３Ｌを加えて１０℃に温度を下げて結晶を得た。本結晶をろ取した後に、４０℃で温風乾燥し、結晶４４８ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを測定したところ、Ａ形結晶であった。
実施例２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール Ｄ形結晶０．１３ｇを水１０ｍＬ中に懸濁させ、室温で３日間振とうした。この振とう後の懸濁液をろ過し、結晶を得た後に、室温で減圧乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、Ａ形結晶であった。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール Ｄ形結晶０．１３ｇを水１０ｍＬ中に懸濁させ、室温で３日間振とうした。この振とう後の懸濁液をろ過し、結晶を得た後に、室温で減圧乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、Ａ形結晶であった。
実施例３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール ２．０ｇをエタノール−水混液に５０℃で溶解した後、撹拌しながら水を加えて０℃に温度を下げて結晶を得た。該結晶をろ取した後に、１３０℃で乾燥したものの粉末Ｘ線回折パターン及び赤外線吸収スペクトルを測定したところ、Ｄ形結晶であった。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール ２．０ｇをエタノール−水混液に５０℃で溶解した後、撹拌しながら水を加えて０℃に温度を下げて結晶を得た。該結晶をろ取した後に、１３０℃で乾燥したものの粉末Ｘ線回折パターン及び赤外線吸収スペクトルを測定したところ、Ｄ形結晶であった。
試験例1
Ａ形結晶、約０．２ｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）において保存した。保存６カ月後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
Ａ形結晶、約０．２ｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）において保存した。保存６カ月後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
試験例２
Ａ形結晶、約０．２ｇをガラス瓶に量りとり密栓後、４０℃及び６５℃において保存した。それぞれ保存後６カ月及び１カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形に変化はなかった。
Ａ形結晶、約０．２ｇをガラス瓶に量りとり密栓後、４０℃及び６５℃において保存した。それぞれ保存後６カ月及び１カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形に変化はなかった。
試験例３
Ａ形結晶 １００ｍｇを６ｍｍ径の臼に充填後、同じ径の杵を装着したオートグラフ（商品名；島津製作所）で、圧縮圧５，０００Ｎ（ニュートン）で５分間、圧縮を行った。圧縮後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
Ａ形結晶 １００ｍｇを６ｍｍ径の臼に充填後、同じ径の杵を装着したオートグラフ（商品名；島津製作所）で、圧縮圧５，０００Ｎ（ニュートン）で５分間、圧縮を行った。圧縮後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
試験例４
Ａ形結晶をピンミル（回転数：１３０００［ｒｐｍ］、ファインインパクトミル１００ＵＰＺ−II（商品名；ホソカワミクロン）を用いて粉砕した。粉砕後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
Ａ形結晶をピンミル（回転数：１３０００［ｒｐｍ］、ファインインパクトミル１００ＵＰＺ−II（商品名；ホソカワミクロン）を用いて粉砕した。粉砕後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ａ形結晶には変化がなかった。
試験例５
Ｄ形結晶、約２０ｍｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）に保存した。保存１カ月後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ｄ形結晶には変化がなかった。
Ｄ形結晶、約２０ｍｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）に保存した。保存１カ月後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、Ｄ形結晶には変化がなかった。
試験例６
Ｄ形結晶、約２０ｍｇをガラス瓶に量りとり密栓後、４０℃及び６５℃に保存した。いずれも保存後１カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形に変化はなかった。
Ｄ形結晶、約２０ｍｇをガラス瓶に量りとり密栓後、４０℃及び６５℃に保存した。いずれも保存後１カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形に変化はなかった。
試験例７
Ａ形結晶とＤ形結晶それぞれ過剰量を水１０ｍＬに加え、速やかに振とうした。振とう後の溶解量をＨＰＬＣにより測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ａ形結晶の溶解度は約６５μｇ／ｍＬであったのに対し、Ｄ形結晶の溶解度は約１１０μｇ／ｍＬと２倍近い溶解度であった。
Ａ形結晶とＤ形結晶それぞれ過剰量を水１０ｍＬに加え、速やかに振とうした。振とう後の溶解量をＨＰＬＣにより測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ａ形結晶の溶解度は約６５μｇ／ｍＬであったのに対し、Ｄ形結晶の溶解度は約１１０μｇ／ｍＬと２倍近い溶解度であった。
本発明により、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの安定な結晶形
（Ａ形結晶）の製造方法を提供すること可能となり、また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの速やかな溶出を可能とする特定の結晶形（Ｄ形結晶）及びその製造方法を提供することが可能となったことから、糖尿病関連疾患における新しいタイプの薬剤の開発が期待される。
（Ａ形結晶）の製造方法を提供すること可能となり、また、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの速やかな溶出を可能とする特定の結晶形（Ｄ形結晶）及びその製造方法を提供することが可能となったことから、糖尿病関連疾患における新しいタイプの薬剤の開発が期待される。
Claims (4)
- 水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、５〜１００℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。 - 水又は水と混和する性質を有する有機溶媒と水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを５〜３０℃において懸濁させた後、５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、９．６度、１１．１度及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４４ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１５６〜１６０℃である。 - 下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．２度、４．４度、８．５度及び１１．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７７ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１２４６ｃｍ-1、１０９２ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1及び７７３ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１６０〜１６５℃である。 - エタノールと水との混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、結晶化させ、６５℃以上で乾燥させることを特徴とする請求項３記載の結晶の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007283982A JP2009107997A (ja) | 2007-10-31 | 2007-10-31 | （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007283982A JP2009107997A (ja) | 2007-10-31 | 2007-10-31 | （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009107997A true JP2009107997A (ja) | 2009-05-21 |
Family
ID=40776914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007283982A Pending JP2009107997A (ja) | 2007-10-31 | 2007-10-31 | （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2009107997A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012023598A1 (ja) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | 大正製薬株式会社 | ４－イソプロピルフェニル グルシトール化合物の結晶形及びその製造方法 |
| CN107857753A (zh) * | 2017-12-04 | 2018-03-30 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种鲁格列净新晶型 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006073197A1 (ja) * | 2005-01-07 | 2006-07-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １－チオ－d－グルシトール誘導体 |
| JP2006328055A (ja) * | 2005-04-27 | 2006-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＡ型結晶及びその製造方法 |
-
2007
- 2007-10-31 JP JP2007283982A patent/JP2009107997A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006073197A1 (ja) * | 2005-01-07 | 2006-07-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １－チオ－d－グルシトール誘導体 |
| JP2006328055A (ja) * | 2005-04-27 | 2006-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＡ型結晶及びその製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6013027115; Ｍａｄｈｕ Ｐｕｄｉｐｅｄｄｉ ｅｔ ａｌ: 'Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ' Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．９４， Ｎｏ．５, 2005, ｐ．９２９-９３９ * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012023598A1 (ja) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | 大正製薬株式会社 | ４－イソプロピルフェニル グルシトール化合物の結晶形及びその製造方法 |
| CN103168035A (zh) * | 2010-08-20 | 2013-06-19 | 大正制药株式会社 | 4-异丙基苯基山梨醇化合物的晶型及其制备方法 |
| US8822674B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-09-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Crystal form of 4-isopropylphenyl glucitol compound and process for production thereof |
| JP5656092B2 (ja) * | 2010-08-20 | 2015-01-21 | 大正製薬株式会社 | ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法 |
| CN107857753A (zh) * | 2017-12-04 | 2018-03-30 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种鲁格列净新晶型 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004256555A (ja) | アリピプラゾール無水物結晶、それらの製造方法及びそれらを含む製剤 | |
| WO2021093809A1 (zh) | 他发米帝司的晶型及其制备方法和用途 | |
| CA2911261A1 (en) | Novel crystalline hydrates of 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene | |
| JP6849804B2 (ja) | ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| CN105837566A (zh) | (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型 | |
| JP2021105043A (ja) | 非溶媒和物結晶及びその製造方法、並びに応用 | |
| WO2014082354A1 (zh) | 西达本胺的晶型及其制备方法与应用 | |
| CN110088097A (zh) | 取代的哌啶化合物的盐 | |
| TW201900634A (zh) | (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-嗒𠯤-3-基)-甲醇之固體型式 | |
| GB2115409A (en) | Novel crystal modifications of (+)-catechin | |
| CN106397298A (zh) | 含吲哚布芬的药物组合物和用途 | |
| JP2009107997A (ja) | （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法 | |
| JP2020512379A (ja) | （ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの結晶性形態 | |
| WO2017195804A1 (ja) | １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形 | |
| CN106892900A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法 | |
| JP4566128B2 (ja) | イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法 | |
| WO2014036865A1 (zh) | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 | |
| BRPI0602206B1 (pt) | forma polimórfica a de dexcetoprofeno trometamol e composições que a contém | |
| WO2021000687A1 (zh) | Pac-1晶型的制备方法 | |
| CN105566314A (zh) | 一种盐酸替扎尼定化合物 | |
| CN105992769B (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体 | |
| CN103845332A (zh) | 一种达沙替尼药用组合物及其制备方法 | |
| WO2016026172A1 (zh) | 无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用 | |
| CN105461618B (zh) | 甲磺酸洛美他派新晶型及其制备方法 | |
| WO2015000370A1 (zh) | 吡咯喹啉醌锂盐晶体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD07 | Notification of extinguishment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7427 Effective date: 20090624 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101026 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121204 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130129 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130604 |