WO2016026172A1 - 无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用 - Google Patents

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WO2016026172A1
WO2016026172A1 PCT/CN2014/085997 CN2014085997W WO2016026172A1 WO 2016026172 A1 WO2016026172 A1 WO 2016026172A1 CN 2014085997 W CN2014085997 W CN 2014085997W WO 2016026172 A1 WO2016026172 A1 WO 2016026172A1
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彭涛
刘保杰
葛季声
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苏州亚宝药物研发有限公司
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and particularly relates to an amorphous ivabradine hydrochloride and a preparation method and application thereof.
  • Ivabradine hydrochloride chemical name: 3-[3-[[(8S)-3,4-dimethoxy-8-bicyclo[4.2.0] oct-1,3,5-three Alkyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepine-4-one hydrochloride, the chemical structural formula is as follows:
  • Ivabradine hydrochloride is the first selective and specific If channel blocker developed by Servier of France. It has a simple heart rate lowering effect for the treatment of normal sinus rhythm and beta blocker resistance. Symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris with contraindications or intolerance.
  • ivabradine hydrochloride many crystal structure products have been developed. Generally, the same drug of different crystal forms differs in appearance, solubility, melting point, dissolution and bioavailability, and may even be significant. The difference will affect the stability, bioavailability and efficacy of the drug.
  • Sigma's patents CN1683341A, CN1827600A, CN100404512A, CN1948292A, CN1948293A, CN100402502A, CN100432057A have reported several crystal forms of ⁇ , ⁇ , ⁇ d, ⁇ , ⁇ d, ⁇ and ⁇ d, respectively.
  • CN101597261A, CN101463008A, CN102050784A, WO2008146308A2 and the like also respectively report the amorphous crystalline product, and disclose a method for preparing an amorphous ivabradine product which is commonly used in the prior art.
  • Method 1 described above In general, ivabradine hydrochloride is used as a raw material, and after being dissolved in a solvent, crystallization treatment is carried out by a method such as a reduced pressure concentration method or a mixed solvent crystallization method.
  • the above method has poor reproducibility in the preparation of amorphous ivabradine hydrochloride product, and the problem of process instability is not only difficult to control as a single crystal product, but also not suitable for industrial production.
  • the present invention solves the technical problem of poor repeatability and process instability of the existing preparation method of amorphous ivabradine hydrochloride, and proposes a new preparation method of amorphous ivabradine hydrochloride.
  • a method for preparing amorphous ivabradine hydrochloride comprising: dissolving ivabradine hydrochloride in water to prepare an aqueous solution of ivabradine hydrochloride, filtering, and taking the filtrate to freeze-dry under vacuum condition, ie The desired amorphous ivabradine hydrochloride is obtained.
  • step of the freeze-drying process specifically includes:
  • the step of the freeze-drying process specifically comprises:
  • the temperature was controlled to rise to 40 ° C in 2 hours, and kept for 20 hours.
  • the step of preparing an aqueous solution of ivabradine hydrochloride is prepared by dissolving 4-6 parts by weight of ivabradine hydrochloride in 50-250 parts by volume of water; the parts by weight are in g/mL relationship.
  • ivabradine hydrochloride is dissolved in 200 parts by volume of water;
  • ivabradine hydrochloride 5 parts by weight was dissolved in 250 parts by volume of water.
  • the preparation method of the present invention further comprises the step of further drying, pulverizing and sieving the obtained amorphous ivabradine hydrochloride.
  • the invention also provides an amorphous ivabrabrate hydrochloride prepared by the method, which uses CuK ⁇ radiation, and the X-ray powder diffraction spectrum thereof is an amorphous characteristic spectrum without any diffraction peak, and the specific map is shown in FIG. 5 is shown.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the above amorphous ivabradine hydrochloride.
  • the present invention also provides a clinically acceptable pharmaceutical preparation prepared by adding a conventional excipient from the above pharmaceutical composition according to a conventional process, and the preparation is preferably an oral preparation including, but not limited to, a tablet, a capsule or a granule.
  • the amount of amorphous ivabradine in the unit preparation is calculated according to the daily dosage of 5-40 mg/day.
  • the invention also provides a pharmaceutical tablet containing amorphous ivabradine hydrochloride, which is prepared from the following materials: 8.0 mg of amorphous ivabradine hydrochloride, 20 g of corn starch, 0.2 g of anhydrous silica, Mannitol 63.91 g, PVP 10 g, and magnesium stearate 0.5 g; 1000 tablets were prepared according to a conventional process.
  • the preparation method of the amorphous ivabradine hydrochloride of the invention has good repeatability, and the experiment shows that the obtained X-ray powder diffraction spectrum of the amorphous ivabradine hydrochloride is basically the same, and the process is stable and suitable. It is industrially produced and easy to control as a single amorphous ivabradine hydrochloride.
  • Examples 1-5 are X-ray powder diffraction spectra of amorphous ivabradine hydrochloride prepared in Examples 1-5, respectively.
  • the amorphous ivabradine hydrochloride of the present embodiment was prepared according to the following method: 5.0 g of crystalline ivabradine was completely dissolved in 200 mL of deionized water, and then filtered through a 0.45 ⁇ m filter, and the filtrate was slowly poured. Into the freeze-drying tray, turn on the freeze dryer, and set the freeze-drying procedure as follows:
  • the amorphous ivabradine hydrochloride of the present embodiment was prepared according to the following method: 5.0 g of crystalline ivabradine was completely dissolved in 50 mL of deionized water, and then filtered through a 0.45 ⁇ m filter, and the filtrate was slowly poured. Into the freeze-drying tray, turn on the freeze dryer, and set the freeze-drying procedure as follows:
  • the amorphous ivabradine hydrochloride of the present embodiment was prepared according to the following method: 5.0 g of crystalline ivabradine was completely dissolved in 100 mL of deionized water, and then filtered through a 0.45 ⁇ m filter, and the filtrate was slowly poured. Into the freeze-drying tray, turn on the freeze dryer, and set the freeze-drying procedure as follows:
  • the amorphous ivabradine hydrochloride of the present embodiment was prepared as follows: 5.0 g of crystalline ivabradine was completely dissolved in 150 mL of deionized water, and then filtered through a 0.45 ⁇ m filter, and the filtrate was slowly poured. Into the freeze-drying tray, turn on the freeze dryer, and set the freeze-drying procedure as follows:
  • the amorphous ivabradine hydrochloride of the present embodiment was prepared according to the following method: 5.0 g of crystalline ivabradine was completely dissolved in 250 mL of deionized water, and then filtered through a 0.45 ⁇ m filter, and the filtrate was slowly poured. Into the freeze-drying tray, turn on the freeze dryer, and set the freeze-drying procedure as follows:
  • Example 6 Tablet containing amorphous ivabradine hydrochloride
  • the above materials were subjected to a conventional process to prepare 1000 tablets each containing 7.5 mg of amorphous ivabradine hydrochloride.

Abstract

一种无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用被公开。所述无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，包括将盐酸伊伐布雷定溶于水中制备盐酸伊伐布雷定水溶液的步骤，过滤后，取滤液在真空条件下进行冷冻干燥处理，即得所需的无定形盐酸伊伐布雷定。该制备方法重复性好、工艺稳定、适于工业化生产，并且制备的为单一的无定形盐酸伊伐布雷定。

Description

无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用。
背景技术
盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名：3-[3-[[(8S)-3,4-二甲氧基-8-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-2,5-二氢-1H-3-苯并氮杂卓-4-酮盐酸盐，化学结构式如下：
Figure PCTCN2014085997-appb-000001
盐酸伊伐布雷定是由法国施维雅公司开发的第一个选择性和特异性If通道阻滞剂，具有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。
关于盐酸伊伐布雷定，目前已开发报道了诸多晶型结构的产品，通常，不同晶型的同一药物在外观、溶解度、熔点、溶出度和生物有效性等方面有差别，甚至可能会有显著的不同，因而会影响药物的稳定性、生物利用度及疗效等。施维雅在中国申请的专利CN1683341A、CN1827600A、CN100404512A，CN1948292A、CN1948293A、CN100402502A、CN100432057A分别报道了α、β、βd、δ、δd、γ以及γd几种晶型的产品。而现有技术中CN101597261A、CN101463008A、CN102050784A、WO2008146308A2等文献也分别报道了无定形晶型的产品，并公开了现有技术中常用的制备无定型盐酸伊伐布雷定产品的方法。上述记载的方法一 般均是以盐酸伊伐布雷定为原料，利用溶剂溶解后，再采用减压浓缩法、混合溶剂结晶法等方法进行结晶处理。但是上述方法在制备无定型盐酸伊伐布雷定产品时都存在重复性差，工艺不稳定的问题，不仅难以控制为单一晶型的产品，同时也不适用于工业化生产的需求。
发明内容
为此，本发明所要解决现有的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法重复性差、工艺不稳定的技术问题，从而提出一种新的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，所述方法包括：将盐酸伊伐布雷定溶于水中制备盐酸伊伐布雷定水溶液，过滤后，取滤液在真空条件下进行冷冻干燥处理，即得所需的无定形盐酸伊伐布雷定。
进一步的，所述冷冻干燥处理的步骤具体包括：
(1)控制所述温度在0.2-1小时内降温至-70℃～-40℃，并保温0.5-2小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度-40℃～-20℃，并保温1-3小时；
(4)控制所述温度在0.5-1.5小时内升温到-5℃～0℃，并保温4-6小时；
(5)控制所述温度在0.5-1.5小时内升温到10℃～20℃，并保温0.5-2小时；
(6)控制所述温度在1-3小时内升温到35-45℃，并保温15-25小时。
优选的，所述冷冻干燥处理的步骤具体包括：
(1)控制所述温度在0.5小时内降温至-70℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-30℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到-5℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到15℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
或
(1)控制所述温度在0.5小时内降温至-50℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-30℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到0℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到10℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
或
(1)控制所述温度在0.5小时内降温至-60℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-40℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到0℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到10℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
或
(1)控制所述温度在0.5小时内降温至-40℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-20℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到0℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到20℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
或
(1)控制所述温度在0.5小时内降温至-40℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-20℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到-5℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到20℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时。
所述制备盐酸伊伐布雷定水溶液的步骤是将4-6重量份盐酸伊伐布雷定溶解于50-250体积份水中制备而成；所述重量份与体积份为g/mL的关系。
并进一步优选，将5重量份盐酸伊伐布雷定溶解于200体积份水中制备而成；或
将5重量份盐酸伊伐布雷定溶解于50体积份水中制备而成；或
将5重量份盐酸伊伐布雷定溶解于100体积份水中制备而成；或
将5重量份盐酸伊伐布雷定溶解于150体积份水中制备而成；或
将5重量份盐酸伊伐布雷定溶解于250体积份水中制备而成。
本发明所述备方法，还进一步包括将得到的无定形盐酸伊伐布雷定进一步干燥、粉碎及过筛的步骤。
本发明还提供了一种由所述方法制备得到的无定形盐酸伊伐布雷定，使用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射光谱为没有任何衍射峰的无定形特征图谱，具体图谱见图1-5所示。
本发明还提供了一种包含上述的无定形盐酸伊伐布雷定的药物组合物。
本发明还提供了一种由上述药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成的临床可接受的药物制剂，所述制剂优选口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂或颗粒剂。
所述单位制剂中含无定形盐酸伊伐布雷定的量按照日服用制剂量为5-40mg/天计算。
本发明还提供了一种含无定形盐酸伊伐布雷定的药物片剂，由如下原料制成：盐酸伊伐布雷定的无定形物8.09g、玉米淀粉20g、无水二氧化硅0.2g、甘露糖醇63.91g、PVP10g以及硬脂酸镁0.5g；按照常规工艺制成1000片。
与现有技术相比，本发明无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法重复性好、且实验显示，得到的无定形盐酸伊伐布雷定的X-射线粉末衍射光谱基本一致，工艺稳定、适于工业化生产，并且易于控制为单一的无定形盐酸伊伐布雷定。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1-5分别为实施例1-5中制备得到的无定形盐酸伊伐布雷定的X-射线粉末衍射光谱。
具体实施方式
实施例1
本实施例所述无定形盐酸伊伐布雷定按照如下方法制备：将5.0g的结晶型盐酸伊伐布雷定用200mL的去离子水完全溶解后，用0.45μm滤膜过滤后，滤液慢慢倒入冻干盘，开启冻干机，将冻干程序如下设定：
(1)控制所述温度在0.5小时内由室温降温至-70℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-30℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到-5℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到15℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
破真空出箱后，粉碎、过筛，即得。
实施例2
本实施例所述无定形盐酸伊伐布雷定按照如下方法制备：将5.0g的结晶型盐酸伊伐布雷定用50mL的去离子水完全溶解后，用0.45μm滤膜过滤后，滤液慢慢倒入冻干盘，开启冻干机，将冻干程序如下设定：
(1)控制所述温度在0.5小时内降温至-50℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-30℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到0℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到10℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
破真空出箱后，粉碎、过筛，即得。
实施例3
本实施例所述无定形盐酸伊伐布雷定按照如下方法制备：将5.0g的结晶型盐酸伊伐布雷定用100mL的去离子水完全溶解后，用0.45μm滤膜过滤后，滤液慢慢倒入冻干盘，开启冻干机，将冻干程序如下设定：
(1)控制所述温度在0.5小时内降温至-60℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-40℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到0℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到10℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
破真空出箱后，粉碎、过筛，即得。
实施例4
本实施例所述无定形盐酸伊伐布雷定按照如下方法制备：将5.0g的结晶型盐酸伊伐布雷定用150mL的去离子水完全溶解后，用0.45μm滤膜过滤后，滤液慢慢倒入冻干盘，开启冻干机，将冻干程序如下设定：
(1)控制所述温度在0.5小时内降温至-40℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-20℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到0℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到20℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
破真空出箱后，粉碎、过筛，即得。
实施例5
本实施例所述无定形盐酸伊伐布雷定按照如下方法制备：将5.0g的结晶型盐酸伊伐布雷定用250mL的去离子水完全溶解后，用0.45μm滤膜过滤后，滤液慢慢倒入冻干盘，开启冻干机，将冻干程序如下设定：
(1)控制所述温度在0.5小时内降温至-40℃，并保温1小时；
(2)开启真空泵抽真空；
(3)控制所述温度升温至-20℃，并保温2小时；
(4)控制所述温度在1小时内升温到-5℃，并保温5小时；
(5)控制所述温度在1小时内升温到20℃，并保温1小时；
(6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
破真空出箱后，粉碎、过筛，即得。
从附图1-5可以看出，本发明所述方法指导下，不同实施例制备得到的无定形盐酸伊伐布雷定的X-射线粉末衍射光谱基本一致，可见所述方法工艺稳定、适于工业化生产；并且图1-5可见，X-射线粉末衍射光谱均为无定形盐酸伊伐布雷定的特征图谱，说明本发明方法易于控制为单一的无定形盐酸伊伐布雷定。
实施例6含无定形盐酸伊伐布雷定的片剂
【配方】
Figure PCTCN2014085997-appb-000002
将上述原料按照常规工艺制成1000片、每片含7.5mg无定形盐酸伊伐布雷定的片剂。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

  1. 一种无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将盐酸伊伐布雷定溶于水中制备盐酸伊伐布雷定水溶液，过滤后，取滤液在真空条件下进行冷冻干燥处理，即得所需的无定形盐酸伊伐布雷定。
  2. 根据权利要求1所述的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥处理的步骤具体包括：
    (1)控制所述温度在0.2-1小时内降温至-70℃～-40℃，并保温0.5-2小时；
    (2)开启真空泵抽真空；
    (3)控制所述温度-40℃～-20℃，并保温1-3小时；
    (4)控制所述温度在0.5-1.5小时内升温到-5℃～0℃，并保温4-6小时；
    (5)控制所述温度在0.5-1.5小时内升温到10℃～20℃，并保温0.5-2小时；
    (6)控制所述温度在1-3小时内升温到35-45℃，并保温15-25小时。
  3. 根据权利要求1或2所述的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥处理的步骤具体包括：
    (1)控制所述温度在0.5小时内降温至-70℃，并保温1小时；
    (2)开启真空泵抽真空；
    (3)控制所述温度升温至-30℃，并保温2小时；
    (4)控制所述温度在1小时内升温到-5℃，并保温5小时；
    (5)控制所述温度在1小时内升温到15℃，并保温1小时；
    (6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
    或
    (1)控制所述温度在0.5小时内降温至-50℃，并保温1小时；
    (2)开启真空泵抽真空；
    (3)控制所述温度升温至-30℃，并保温2小时；
    (4)控制所述温度在1小时内升温到0℃，并保温5小时；
    (5)控制所述温度在1小时内升温到10℃，并保温1小时；
    (6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
    或
    (1)控制所述温度在0.5小时内降温至-60℃，并保温1小时；
    (2)开启真空泵抽真空；
    (3)控制所述温度升温至-40℃，并保温2小时；
    (4)控制所述温度在1小时内升温到0℃，并保温5小时；
    (5)控制所述温度在1小时内升温到10℃，并保温1小时；
    (6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
    或
    (1)控制所述温度在0.5小时内降温至-40℃，并保温1小时；
    (2)开启真空泵抽真空；
    (3)控制所述温度升温至-20℃，并保温2小时；
    (4)控制所述温度在1小时内升温到0℃，并保温5小时；
    (5)控制所述温度在1小时内升温到20℃，并保温1小时；
    (6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时；
    或
    (1)控制所述温度在0.5小时内降温至-40℃，并保温1小时；
    (2)开启真空泵抽真空；
    (3)控制所述温度升温至-20℃，并保温2小时；
    (4)控制所述温度在1小时内升温到-5℃，并保温5小时；
    (5)控制所述温度在1小时内升温到20℃，并保温1小时；
    (6)控制所述温度在2小时内升温到40℃，并保温20小时。
  4. 根据权利要求1-3任一所述的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述制备盐酸伊伐布雷定水溶液的步骤是将4-6重量份盐酸伊伐布雷定溶解于50-250体积份水中制备而成；所述重量份与体积份为g/mL的关系。
  5. 根据权利要求1-4任一所述的无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，还包括将得到的无定形盐酸伊伐布雷定进一步干燥、粉碎及过筛的步骤。
  6. 根据权利要求1-5任一所述方法制备得到的无定形盐酸伊伐布雷定，其特征在于，使用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射光谱为没有任何衍射峰的无定形特征图谱。
  7. 包含权利要求6所述的无定形盐酸伊伐布雷定的药物组合物。
  8. 由权利要求7所述药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成的临床可接受的药物制剂。
  9. 根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述单位制剂中含无定形盐酸伊伐布雷定的量按照日服用制剂量为5-40mg/天计算。
  10. 一种含无定形盐酸伊伐布雷定的药物片剂，其特征在于，由如下原料制成：盐酸伊伐布雷定的无定形物8.09g、玉米淀粉20g、无水二氧化硅0.2g、甘露糖醇63.91g、PVP10g以及硬脂酸镁0.5g；按照常规工艺制成1000片。
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