JP5656092B2 - 4−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法 - Google Patents
4−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm-1、3357cm-1、2964cm-1、1673cm-1、1634cm-1及び1505cm-1にある;並びに
(c)融点が111℃付近である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm-1、3357cm-1、2964cm-1、1673cm-1、1634cm-1及び1505cm-1にある;並びに
(c)融点が111℃付近である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びに
(b)融点が110℃付近である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びに
(b)融点が110℃付近である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びに
(b)融点が115℃付近である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びに
(b)融点が115℃付近である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=10.7度、17.9度及び19.7度にピークを有する;並びに
(b)融点が127℃付近である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=10.7度、17.9度及び19.7度にピークを有する;並びに
(b)融点が127℃付近である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=17.2度、17.8度及び20.9度にピークを有する;並びに
(b)融点が121℃付近である。
本発明の他の態様は、イソプロピルエーテルとメタノールとの混合液に、(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−{(1E)−4−[(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−4−オキソブタ−1−エン−1−イル}ベンジル)−2−メトキシ−4−(プロパン−2−イル)フェニル]−D−グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、室温で乾燥させることを特徴とする下記(a)〜(b)の物性を有する結晶(二水和物の結晶)の製造方法である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=17.2度、17.8度及び20.9度にピークを有する;並びに
(b)融点が121℃付近である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm-1、3357cm-1、2964cm-1、1673cm-1、1634cm-1及び1505cm-1にある;並びに
(c)融点が111℃付近であり、好ましくは108℃〜114℃である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びに
(b)融点が110℃付近であり、好ましくは107℃〜113℃である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びに
(b)融点が115℃付近であり、好ましくは112℃〜118℃である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=10.7度、17.9度及び19.7度にピークを有する;並びに
(b)融点が127℃付近であり、好ましくは124℃〜130℃である。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=17.2度、17.8度及び20.9度にピークを有する;並びに
(b)融点が121℃付近であり、好ましくは118℃〜124℃である。
参考例1 中間体(B)の製造
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.25 (m, 6 H) 2.64 - 2.98 (m, 1 H) 5.21 (s, 1 H) 6.57 (dd, J=8.13, 2.20 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.13 Hz, 1 H).
参考例1−2 化合物(B2)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.87 (quin, J=6.92 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 6.58 - 6.65 (m, 1 H) 6.70 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 277[M+H]+.
参考例1−3 化合物(B3)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, 6 H) 1.84 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.87 (dt, J=13.83, 6.92 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.04 (ddd, J=10.26, 4.74, 2.41 Hz, 1 H) 4.17 - 4.23 (m, 1 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 5.25 (dd, J=10.18, 9.40 Hz, 1 H) 5.36 (d, J=10.10 Hz, 1 H) 5.60 (dd, J=10.03, 9.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=1.55 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.08, 1.24 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 533[M+Na]+.
参考例1−4 化合物(B4)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.87 (dt, J=13.76, 6.96 Hz, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.09 - 4.16 (m, 1 H) 4.22 - 4.29 (m, 1 H) 4.88 - 4.95 (m, 1 H) 5.18 - 5.27 (m, 1 H) 5.32 - 5.38 (m, 2 H) 6.71 (d, J=1.55 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=7.93, 1.55 Hz, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 503[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 515[M+Cl]-.
参考例1−5 化合物(B5)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.23 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 3.31 (quin, J=6.84 Hz, 1 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.10 - 4.17 (m, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 1 H) 4.83 (d, J=9.48 Hz, 1 H) 5.17 - 5.38 (m, 3 H) 6.75 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 581[M+Na]+, 583[M+2+Na]+.
参考例1−6 化合物(B6)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.32 (s, 9 H) 0.09 (s, 9 H) 0.18 (s, 9 H) 0.20 (s, 9 H) 1.19 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.23 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 3.26 - 3.44 (m, 3 H) 3.52 - 3.58 (m, 2 H) 3.65 - 3.75 (m, 3 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.60 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 701[M+Na]+, 703[M+2+Na]+.
参考例1−7 化合物(B7)
1H NMR (300 MHz, METHANOL- d4) δ ppm 1.00 - 1.11 (m, 6 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 5H) 3.43 - 3.70 (m, 4H) 3.84 (s, 4 H) 4.66 (d, J=9.64 Hz, 1 H) 5.47 (s, 1 H) 6.89 (d, J=1.24 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 479[M-H2O+H]+
参考例1−8 中間体(B)の製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.76 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.91 - 3.06 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 4 H) 3.91 (d, J=5.13 Hz, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 1 H) 4.20 - 4.31 (m, 1 H) 4.82 - 4.93 (m, 1 H) 5.15 - 5.43 (m, 3 H) 6.77 (s, 1 H) 6.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 671[M+Na]+, 666[M+NH4]+
参考例2 中間体(C)の製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (s, 6 H) 1.51 (s, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 5.17 - 5.32 (m, 2 H) 6.02 (dd, J=17.56, 10.57 Hz, 1 H) 6.25 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 214[M+H]+.
参考例2−2 中間体(C)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 1.54 (s, 6 H) 5.16 - 5.36 (m, 2 H) 6.01 (dd, J=17.49, 10.65 Hz, 1 H) 6.14 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 200[M+H]+, 222[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 198[M-H]-.
参考例3 化合物Dの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.38 (s, 6 H) 1.53 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.05 (s, 6 H) 3.06 (quin, J=6.64 Hz, 1 H) 3.78 - 3.83 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 4.87 (dd, J=6.76, 2.88 Hz, 1 H) 5.16 - 5.25 (m, 1 H) 5.27 - 5.40 (m, 2 H) 6.18 - 6.33 (m, 2 H) 6.54 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 768[M+H]+, 790[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 766[M-H]-.
参考例4 化合物(E)の製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.38 (s, 6 H) 1.49 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.46 (s, 6 H) 2.64 - 2.78 (m, 2 H) 3.04 (quin, J=6.80 Hz, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 3.78 - 3.83 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.87 - 4.04 (m, 2 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 4.18 - 4.30 (m, 1 H) 4.87 (d, J=9.48 Hz, 1 H) 5.16 - 5.27 (m, 1 H) 5.28 - 5.44 (m, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.40 - 6.57 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 838[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 872[M+Cl]-.
参考例5 化合物(A)の製造
1H NMR (600 MHz, METHANOL- d4) δ ppm 1.07 (d, J=5.04 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=5.04 Hz, 3 H) 1.36 (s, 6 H) 1.44 (s, 6 H) 2.23 (s, 6 H) 2.41 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 3.10 (quin, J=6.76 Hz, 1 H) 3.26 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 (d, J=5.96 Hz, 2 H) 3.45 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 - 3.60 (m, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 4 H) 3.99 (s, 2 H) 4.65 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=16.51 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=16.51 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.07 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 670[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 704[M+Cl]-.
Anal. Calcd for C37H55N3O8・1.0H2O : C, 64.6; H, 8.36; N, 6.11. Found : C, 64.5; H, 8.31; N, 6.02.
参考例6 化合物(A)の精製
無色非晶質の化合物(A)(9.88g,純度96.0%)を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=7:3→1:1)にて精製し、無色非晶質の化合物(A)(6.24g,回収率63%,純度99.5%)を得た。更に、無色非晶質の化合物(A)(6.24g,純度99.5%)を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=7:3→3:7)にて精製し、無色非晶質の化合物(A)(3.31g,回収率53%,純度99.9%)を得た。
実施例1
無色非晶質の化合物(A)(純度99.9%)25mgをエタノール0.08mLに室温にて溶解させた後、1日間室温で撹拌させ結晶を得た。本結晶を室温で減圧乾燥し、無色の結晶27mg(回収率100%)を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、化合物(A)のエタノール溶媒和物の結晶であった。
実施例2
無色非晶質の化合物(A)(純度96.0%)56gをエタノール135mLに66℃で溶解した後、撹拌しながらヘプタン135mLを加えて冷却し、45℃付近で、実施例1で得られた化合物(A)のエタノール溶媒和物の結晶を入れた後、1℃まで温度を下げた。析出した結晶をろ取した後に、40℃で減圧乾燥し、無色の結晶46g(回収率82%,純度99.1%)を得た。この結晶の粉末X線回折パターン、示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)及び赤外吸収スペクトルを測定したところ、化合物(A)のエタノール溶媒和物の結晶であった。
1H NMR (600 MHz, METHANOL- d4) δ ppm 1.06 (d, J=5.04 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=5.50 Hz, 3 H) 1.15 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 1.43 (s, 6 H) 2.20 (s, 6 H) 2.37 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 3.08 (quin, J=6.88 Hz, 1 H) 3.26 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 3.28-3.30 (m, 4 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.55 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 3.58 (q, J=6.88 Hz, 2 H) 3.62 - 3.66 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 4 H) 3.96 (s, 2 H) 4.63 (d, J=9.62 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=16.50 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=16.50 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.29 (d, J=7.79 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 670[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 704[M+Cl]-.
Anal. Calcd for C39H61N3O9・0.6H2O : C, 64.94; H, 8.61; N, 5.83. Found: C, 64.75; H, 8.46; N, 5.82.
実施例3
化合物(A)のエタノール溶媒和物0.10gにリン酸塩緩衝液(リン酸二水素ナトリウム・2水和物とリン酸水素二ナトリウム・12水和物との混合液)(pH6.8)600μLを加え,25℃で24時間懸濁した。遠心分離(3000rpm,25℃,10分)後,上清を取り除き、室温で乾燥し、無色の結晶を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、A形結晶であった。
実施例4
化合物(A)のエタノール溶媒和物0.10gにイソプロピルエーテル/メタノール(9/1)を2mL加え、懸濁させ、25℃で1週間懸濁した。遠心分離(3000rpm,25℃,10分)後,上清を取り除き、室温で乾燥して無色の結晶を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、B形結晶であった。
実施例5
化合物(A)のA形結晶1.00gを減圧状態で120℃まで昇温させた後、0.5gを採取し、ヘキサン/酢酸エチル(2/1)を10mL加え、懸濁させ、65℃で8時間懸濁した。懸濁液の溶媒を留去後、室温で乾燥して無色の結晶を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、C形結晶であった。
実施例6
化合物(A)のエタノール溶媒和物0.40gにイソプロピルエーテル/メタノール(9/1)を10mL加え、懸濁させ、25℃で3日間懸濁した。さらにイソプロピルエーテル/メタノール(9/1)を50mL追加後、25℃で6日間懸濁した。遠心分離(3000rpm,25℃,10分)後,上清を取り除き、室温で乾燥して無色の結晶を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、二水和物の結晶であった。
試験例1
(1)ヒトSGLT1を安定に発現するCHO−K1細胞の作製
ヒトSGLT1蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン2000(インビトロジェン社)を用いてCHO−K1細胞にトランスフェクションした。SGLT1発現細胞は、500μg/mLの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。
(2)ヒトSGLT2を安定に発現するCHO−K1細胞の作製
方法A(WO2007/136116に記載の方法):ヒトSGLT2カルボキシ末端の最終残基にLeuGluSerArgGlyProValが付加された蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン2000(インビトロジェン社)を用いてCHO−K1細胞にトランスフェクションした。SGLT2発現細胞は、500μg/mLの濃度のハイグロマイシンBの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。本安定発現細胞を用いて算出された結果を表1に方法Aとして示した。
(3)安定発現細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
上記で調製した安定発現細胞を用いて下記試験を行った。
(1)糖尿病モデルラットの作製
7週齢のSD/IGSラット(日本チャールスリバー株式会社,雄性)について約16時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン(STZ)50mg/kgを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した。同様にエーテル麻酔下、1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液1mL/kgを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。STZまたは1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液投与1週後(8週齢)、経口グルコース負荷試験に供した。
(2)経口グルコース負荷試験
ラットを約16時間の絶食後、薬物投与群には、0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)水溶液に溶解した薬物(1mg/kg)を、対照群には0.5%CMC水溶液のみ経口投与した。薬物投与5分後に、グルコース溶液(2g/kg)を経口投与し、薬物投与前(0time)、及び、経口投与0.25、0.5、1、2時間後の計5点で採血した。
(1)WO2007/136116に開示された化合物の経口投与後1週間までの腎臓中濃度推移
7週齢のSD/IGSラット(日本チャールスリバー株式会社、雄性、非絶食)に、0.5%CMC水溶液にて調製した化合物4、10、33(各1mg/kg)、および化合物11(0.3mg/kg)を経口投与した。薬物投与後24、72、168時間にエーテル麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し4倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネートに内標準物質を含むアセトニトリル/メタノール溶液を加えて除タンパクした後、上清をLC−MS/MS(アプライドバイオシステムズAPI3000)に供した。ポジティブイオンモードのエレクトロスプレーイオン化法にて生成した薬物由来のイオンを選択反応モニタリングにて検出した。得られた抽出イオンクロマトグラムのピーク面積から内標準法にてホモジネート中薬物濃度を算出した。
(2)本発明の化合物(A)の3日間反復経口投与後の腎臓中濃度
7週齢のSD/IGSラット(日本チャールスリバー株式会社、雄性、非絶食)に、0.5%CMC水溶液にて調製した化合物(A)(3mg/kg)を1日1回3日間連続経口投与した。最終日の薬物投与後48時間にイソフルラン麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し4倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネート中薬物濃度の測定は、上記に示した試験例3の(1)と同じ方法で、内部標準物質に上記の化合物11を用い、LC−MS/MSにより行った。
Claims (6)
- 下記(a)〜(c)の物性を有する、(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−{(1E)−4−[(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−4−オキソブタ−1−エン−1−イル}ベンジル)−2−メトキシ−4−(プロパン−2−イル)フェニル]−D−グルシトールのエタノール溶媒和物の結晶。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm-1、3357cm-1、2964cm-1、1673cm-1、1634cm-1及び1505cm-1にある;並びに
(c)融点が108℃から114℃である。 - エタノール又はエタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールとの混合液に、(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−{(1E)−4−[(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−4−オキソブタ−1−エン−1−イル}ベンジル)−2−メトキシ−4−(プロパン−2−イル)フェニル]−D−グルシトールを溶解させた後、0〜80℃で結晶化させ、得られた結晶を50℃以下で乾燥させることを特徴とする下記(a)〜(c)の物性を有する結晶の製造方法。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm-1、3357cm-1、2964cm-1、1673cm-1、1634cm-1及び1505cm-1にある;並びに
(c)融点が108℃から114℃である。 - 下記(a)〜(b)の物性を有する、(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−{(1E)−4−[(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−4−オキソブタ−1−エン−1−イル}ベンジル)−2−メトキシ−4−(プロパン−2−イル)フェニル]−D−グルシトールの結晶。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びに
(b)融点が107℃から113℃である。 - 水又はリン酸塩緩衝液に、(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−{(1E)−4−[(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−4−オキソブタ−1−エン−1−イル}ベンジル)−2−メトキシ−4−(プロパン−2−イル)フェニル]−D−グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、得られた結晶を35℃以下で乾燥させることを特徴とする下記(a)〜(b)の物性を有する結晶の製造方法。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びに
(b)融点が107℃から113℃である。 - 下記(a)〜(b)の物性を有する、(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−{(1E)−4−[(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−4−オキソブタ−1−エン−1−イル}ベンジル)−2−メトキシ−4−(プロパン−2−イル)フェニル]−D−グルシトールの結晶。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びに
(b)融点が112℃から118℃である。 - イソプロピルエーテルと混和する性質を有する有機溶媒(エタノールを除く)とイソプロピルエーテルとの混合液に、(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−{(1E)−4−[(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−4−オキソブタ−1−エン−1−イル}ベンジル)−2−メトキシ−4−(プロパン−2−イル)フェニル]−D−グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、得られた結晶を室温〜100℃で湿度20%以下において乾燥させることを特徴とする下記(a)〜(b)の物性を有する結晶の製造方法。
(a)粉末X線回折(Cu−Kα)において、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びに
(b)融点が112℃から118℃である。
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