JP5656092B2 - ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法 - Google Patents

４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5656092B2
JP5656092B2 JP2012529619A JP2012529619A JP5656092B2 JP 5656092 B2 JP5656092 B2 JP 5656092B2 JP 2012529619 A JP2012529619 A JP 2012529619A JP 2012529619 A JP2012529619 A JP 2012529619A JP 5656092 B2 JP5656092 B2 JP 5656092B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
degrees
compound
amino
crystal
powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2012529619A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2012023598A1 (ja
Inventor
好博 木村
好博 木村
維晃 伊村
維晃 伊村
尚人 大崎
尚人 大崎
歩 松島
歩 松島
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2012529619A priority Critical patent/JP5656092B2/ja
Publication of JPWO2012023598A1 publication Critical patent/JPWO2012023598A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5656092B2 publication Critical patent/JP5656092B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

本発明は、糖尿病治療薬の有効成分として有用な４−イソプロピルフェニル グルシトールの結晶形及びその製造方法に関する。
血糖値はメタボリックシンドロームのバイオマーカーの一つとなっており、空腹時血糖が１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示すと糖尿病と診断される。また、空腹時血糖が正常であっても、食後２時間血糖値が１４０〜２００ｍｇ／ｄＬの場合には、耐糖能異常（又は食後高血糖）と診断される。近年の疫学的研究によれば、耐糖能異常が心血管障害のリスクを高めると報告されている(非特許文献１及び２参照)。さらに、運動療法や薬物治療を施すことで耐糖能異常から２型糖尿病への移行を抑制し、高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献３参照)。
以上のことから、食後高血糖を抑制することが糖尿病やメタボリックシンドロームの発症抑制に重要であると考えられ、食後高血糖をコントロールする薬剤の需要が高まりつつある。
従来、食後高血糖改善薬としては、糖類の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤が汎用されてきたが、新しい作用機序を有する食後高血糖改善薬の開発も行われている。
哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス及びガラクト−スの能動輸送を司ることが知られている。そこで、ＳＧＬＴ１活性を阻害することによって、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、食後高血糖の予防又は治療に用いることができる、ピラゾ−ル誘導体が報告されている（特許文献１〜６参照）。一方で、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献４参照）。そして、ＳＧＬＴ２活性を阻害することによって、尿への糖排泄が促進され、血糖低下作用を示すことが報告されている（非特許文献５参照）。ＳＧＬＴ２阻害剤の特徴として、随時血糖を低下させる作用が優れているが、ＳＧＬＴ１阻害剤の様に食後高血糖を是正する作用は低い。また、ＳＧＬＴ１活性に加えて、ＳＧＬＴ２活性も同時に阻害するＣ−フェニル グルシトール誘導体についての報告もある（特許文献７参照）。
一方、食後高血糖改善薬のような持続投与が必要な薬剤にとっては、薬効量と、毒性、副作用の発現量との間の安全域が広いことが重要である。特に、体内残留性薬物の場合は、治療に必要な投与量をコントロールすることが難しく、体内に残留している薬物が加算されて過剰量の薬物の効果が発現されることになり、予期せぬ毒性及び副作用につながる。例えば、分子内に３級アミンの様な親水性基と芳香環の様な疎水性基をもつ、陽イオン性薬物は、リン脂質と疎水結合し、ライソゾーム内に取り込まれ全身の器官に蓄積されることがあることが知られている。代表例として、クロロキンでは網膜障害、パーヘキシリンでは肺や小脳に変化があり神経障害が問題となった（非特許文献６参照）。
したがって、薬物は、薬効を示した後に体内から速やかに排泄されることが望ましく、特に、持続投与が必須の食後高血糖改善薬では、体内残留性の問題のない薬物が望まれる。
また、医薬品としては、工業的規模における取扱い易さと、製品の保存安定性に優れた物理的特性が望まれる。
国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／１３６１１６号パンフレット
Pan XR, et al. Diabetes Care, 第20巻, 537頁, 1997年 M Tominaga, et al. Diabetes Care, 第22巻, 920頁, 1999年 J.−L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072頁, 2002年 E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 第280巻, F10頁, 2001年 G. Toggenburger, et al. Biochim. Biophys. Acta, 第688巻, 557頁, 1982年 日薬理誌 Folia Pharmacol. Jpn. 第113巻, 19頁, 1999年
本発明は、薬効量と毒性、副作用の発現量との間の安全域が広いＳＧＬＴ１阻害作用を示し、かつ上記物理的特性に優れた新規な化合物の結晶を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（以下、化合物（Ａ）と参照することもある）が、薬効量と毒性、副作用の発現量との間の安全域が広いＳＧＬＴ１阻害作用を示し、また、そのエタノール溶媒和にすることで、上記物理的特性に優れた新規な化合物の結晶を提供することができること、また、上記エタノール溶媒和物は、他の結晶形へ容易に変動することを可能にすることを発見し、本発明を完成するに至った。
本発明の１つの態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのエタノール溶媒和物の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．９度、１７．１度、１７．６度及び２１．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が３５３８ｃｍ-1、３３５７ｃｍ-1、２９６４ｃｍ-1、１６７３ｃｍ-1、１６３４ｃｍ-1及び１５０５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１１１℃付近である。
本発明の他の態様は、エタノール又はエタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールとの混合液に（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、０〜８０℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．９度、１７．１度、１７．６度及び２１．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が３５３８ｃｍ-1、３３５７ｃｍ-1、２９６４ｃｍ-1、１６７３ｃｍ-1、１６３４ｃｍ-1及び１５０５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１１１℃付近である。
本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールの結晶（Ａ形結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．１度、１３．７度、１８．０度及び１８．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１１０℃付近である。
本発明の他の態様は、水又はリン酸緩衝溶液に（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、３５℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．１度、１３．７度、１８．０度及び１８．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１１０℃付近である。
本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールの結晶（Ｂ形結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．４度、１０．９度、１６．９度及び１８．１度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１１５℃付近である。
本発明の他の態様は、イソプロピルエーテルと混和する性質を有する有機溶媒（エタノールを除く）とイソプロピルエーテルとの混合液又はヘキサンあるいはヘプタンと混和する性質を有する有機溶媒（エタノールを除く ）とヘキサンあるいはヘプタンとの混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、室温〜１００℃で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する結晶（Ｂ形結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．４度、１０．９度、１６．９度及び１８．１度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１１５℃付近である。
本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールの結晶（Ｃ形結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１０．７度、１７．９度及び１９．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１２７℃付近である。
本発明の他の態様は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールの結晶（Ａ形結晶）を減圧条件下、室温〜１５０℃まで昇温させた後、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で懸濁させた後、３５℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する結晶（Ｃ形結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１０．７度、１７．９度及び１９．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１２７℃付近である。
本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールの結晶（二水和物の結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１７．２度、１７．８度及び２０．９度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１２１℃付近である。
本発明の他の態様は、イソプロピルエーテルとメタノールとの混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、室温で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する結晶（二水和物の結晶）の製造方法である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１７．２度、１７．８度及び２０．９度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１２１℃付近である。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのエタノール溶媒和物は室温付近の温度で安定な結晶形であり、保存安定性に優れている。また、簡便な方法により高純度に精製可能なため、工業的生産に優れている。さらに、上記エタノール溶媒和物は、目的に応じて、他の結晶形へ容易に変動することを可能にする。
エタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 エタノール溶媒和物の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を示す。 エタノール溶媒和物の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。 Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 Ａ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。 Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 Ｂ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。 Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 Ｃ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。 二水和物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 二水和物の結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
以下、本発明を実施するための形態を具体的に説明する。
本発明の化合物である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトール（以下、化合物（Ａ）ということがある）は、下記に示す化学構造式を有している。
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物（以下、「本発明結晶」ということがある）は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れたものである。また、本発明結晶は、水や有機溶媒（エタノールを除く）に懸濁させることで、他の結晶形へ容易に変動することができる。これらの結晶形の相違は、特に、粉末Ｘ線回折及び示差熱分析／熱質量測定カーブによって区別される。なお、「本発明結晶」とは、エタノール溶媒和物と無水物結晶との混合物、及びエタノール溶媒和物と無水物結晶との混晶をも含む概念を意味する。
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物は次の（ａ）〜（ｃ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．９度、１７．１度、１７．６度及び２１．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が３５３８ｃｍ-1、３３５７ｃｍ-1、２９６４ｃｍ-1、１６７３ｃｍ-1、１６３４ｃｍ-1及び１５０５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）融点が１１１℃付近であり、好ましくは１０８℃〜１１４℃である。
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図２に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図３に示した通りである。
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物は、化合物（Ａ）がエタノール又はエタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールとの混合液に溶解している溶液からの結晶化により得られる。
再結晶前の原料の化合物（Ａ）は、非晶質である。
該溶液からの再結晶によりエタノール溶媒和物を得る際の、化合物（Ａ）の該溶液への溶解及び該溶液からの結晶化は通常の方法で行えばよい。例えば、エタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールからなる混合液に、非晶質の化合物（Ａ）を加熱溶解させた後、冷却する方法が用いられる。
エタノールと混和する性質を有する有機溶媒としては、ヘプタン等のハイドロカーボン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルなどが挙げられる。
化合物（Ａ）を溶解させる濃度は０．５〜７０質量％、好ましくは５〜５０質量％である。ここで質量％とは、溶液中または懸濁液中の化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物の質量パーセントである。
エタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールとの混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。
エタノール溶媒和物の結晶化は、０〜８０℃で行う。
析出したエタノール溶媒和物の結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に５０℃以下で乾燥する。
化合物（Ａ）のＡ形結晶は次の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．１度、１３．７度、１８．０度及び１８．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１１０℃付近であり、好ましくは１０７℃〜１１３℃である。
化合物（Ａ）のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図４に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図５に示した通りである。
化合物（Ａ）のＡ形結晶は、化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物の水又はリン酸緩衝溶液からの懸濁により得られる。
リン酸緩衝液に用いることができるリン酸としては、リン酸、リン酸二水素ナトリウム及びその水和物（例えば、２水和物）、リン酸水素二ナトリウム及びその水和物（例えば、１２水和物）、リン酸二水素カリウム及びその水和物、リン酸水素二カリウム及びその水和物などが挙げられる。
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物を懸濁する濃度は懸濁液に対し、０．５〜３０質量％、好ましくは１〜２０質量％である。
懸濁温度は、３５℃以下であり、通常２５℃である。
懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その他の条件により必ずしも一定しない。懸濁温度が２５℃の場合は、懸濁時間は、２４時間以上であり、通常２４時間である。懸濁する条件は、化合物（Ａ）の懸濁状態を損なわなければ良く、加温することにより、Ａ型結晶への変換の時間を短縮することも可能である。Ａ形結晶への変換の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。
以上のようにして得られたＡ形結晶は、分散（懸濁）液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に３５℃以下で、通常室温（２５℃）で乾燥する。
前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、結晶形の変化の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。
化合物（Ａ）のＢ形結晶は次の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．４度、１０．９度、１６．９度及び１８．１度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１１５℃付近であり、好ましくは１１２℃〜１１８℃である。
化合物（Ａ）のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図６に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図７に示した通りである。
化合物（Ａ）のＢ形結晶は、化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物のイソプロピルエーテルと混和する性質を有する有機溶媒（エタノールを除く）とイソプロピルエーテルとの混合液又はヘキサンあるいはヘプタンと混和する性質を有する有機溶媒（エタノールを除く ）とヘキサンあるいはヘプタンとの混合液からの懸濁により得られる。
イソプロピルエーテルと混和する性質を有する有機溶媒（エタノールを除く）としては、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。
ヘキサンあるいはヘプタンと混和する性質を有する有機溶媒（エタノールを除く）としては、酢酸エチル、アセトン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物を懸濁する濃度は懸濁液に対し、０．５〜３０質量％、好ましくは１〜２０質量％である。
懸濁温度は、３５℃以下であり、通常２５℃である。
懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その他の条件により必ずしも一定しない。懸濁温度が２５℃の場合は、懸濁時間は、１週間以上であり、通常１週間である。懸濁する条件は、化合物（Ａ）の懸濁状態を損なわなければ良く、加温することにより、Ｂ型結晶への変換の時間を短縮することも可能である。Ｂ形結晶への変換の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。
以上のようにして得られたＢ形結晶は、分散（懸濁）液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に室温〜１００℃で乾燥する。
室温で乾燥するときの湿度は、２０％以下であり、通常１１％以下である。
前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、結晶形の変化の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。
１例としては、化合物（Ａ）のＢ形結晶は、化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物を、上記溶媒の懸濁液から分離後、２５℃、湿度１１％の状態にさらすことにより得られる。
他の例としては、化合物（Ａ）のＢ形結晶は、化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物を、上記溶媒の懸濁液から分離後、６０℃、湿度０％の状態にさらすことにより得られる。
他の例としては、化合物（Ａ）のＢ形結晶は、化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物を、上記溶媒の懸濁液から分離後、１００℃の条件にさらすことにより得られる。
化合物（Ａ）のＣ形結晶は次の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１０．７度、１７．９度及び１９．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１２７℃付近であり、好ましくは１２４℃〜１３０℃である。
化合物（Ａ）のＣ形結晶は、化合物（Ａ）のＡ形結晶を減圧条件下、室温〜１５０℃まで、昇温させた後、ヘキサンと酢酸エチルとの混合液からの懸濁により得られる。
化合物（Ａ）のＡ形結晶を減圧条件下、昇温させる温度は、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃、より好ましくは、１２０℃である。
化合物（Ａ）のＡ形結晶を減圧条件下昇温させた後、ヘキサンと酢酸エチルとの混合液にて懸濁する濃度は懸濁液に対し、０．５〜３０質量％、好ましくは１〜２０質量％である。
懸濁温度は、５５〜７５℃であり、通常６５℃である。
懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その他の条件により必ずしも一定しない。６５℃の場合は、懸濁時間は、８時間以上であり、通常８時間である。Ｃ形結晶への変換の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。
以上のようにして得られたＣ形結晶は、溶媒をロータリーエバポレーターで留去することや分散（懸濁）液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に３５℃以下で、通常室温で乾燥する。
前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、結晶形の変化の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。
化合物（Ａ）の二水和物の結晶は次の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１７．２度、１７．８度及び２０．９度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１２１℃付近であり、好ましくは１１８℃〜１２４℃である。
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物のイソプロピルエーテルとメタノールとの混合液からの懸濁により得られる。
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物を懸濁する濃度は懸濁液に対し、０．５〜２０％質量％、好ましくは０．５〜１０質量％である。
懸濁温度は、３５℃以下であり、通常２５℃である。
懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その他の条件により必ずしも一定しない。懸濁温度が２５℃の場合は、懸濁時間は、６日間以上であり、通常６日間である。懸濁する条件は、化合物（Ａ）の懸濁状態を損なわなければ良く、加温することにより、二水和物の結晶への変換の時間を短縮することも可能である。二水和物の結晶への変換の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。
以上のようにして得られた二水和物の結晶は、分散（懸濁）液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に室温で乾燥する。
室温で乾燥するときの湿度は、４０％〜８５％である。二水和物の結晶は、湿度４０％以上の条件でＢ型結晶から転移することを、また湿度８５％以上で潮解することを確認している。
前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、結晶形の変化の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。
次に、参考例、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、室温にて、２００ＭＨｚ（ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００，Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、 ３００ＭＨｚ（ＩＮＯＶＡ ３００，Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＰ３００，日本電子、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ３００，日本電子）６００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＡ６００，日本電子）にて測定した。本明細書中の化学シフト値は、内部標準物質（テトラメチルシラン）に対するｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（δ）値で示した。
質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ（ＥＩ：電子イオン化法）、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法）又は島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ （ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法／ＡＰＣＩ：大気圧イオン化法 Ｄｕａｌ） にて測定した。
元素分析は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ２４００Ｚ にて測定した。
粉末Ｘ線は、Ｒｉｇａｋｕ ＲＩＮＴ２２００ＵｌｔｉｍａＩＩＩにて測定した。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）は、Ｒｉｇａｋｕ Ｔｈｅｒｍｏ ｐｌｕｓ ＥｖｏＴＧ８１２０ にて測定した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、関東化学「シリカゲル６０」もしくは「シリカゲル６０Ｎ」を使用した。
室温は２５℃を指す。
参考例１ 中間体（Ｂ）の製造

参考例１−１ 化合物（Ｂ１）

３−イソプロピルフェノール（２５ｇ，０．１８４ｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液にヨウ素酸カリウム（７．８８ｇ，０．０３６８ｍｏｌ）の水懸濁溶液（７５ｍＬ）とヨウ素（１８．７ｇ，０．０７３６ｍｏｌ）を加え、この反応溶液を室温で２０時間攪拌した。ジエチルエーテル（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加えた後に、有機層を分離した。その有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=９５：５)にて精製し、無色油状の化合物（Ｂ１）（２７．６ｇ，５７％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.25 (m, 6 H) 2.64 - 2.98 (m, 1 H) 5.21 (s, 1 H) 6.57 (dd, J=8.13, 2.20 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.13 Hz, 1 H).
参考例１−２ 化合物（Ｂ２）

化合物（Ｂ１）（２７．４ｇ，０．１０４ｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１．７ｇ，０．１５６ｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（２００ｍＬ）にヨウ化メチル（９．８ｍＬ，０．１５６ｍｏｌ）を加え４０℃で２．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（３．５ｍＬ，０．０５２ｍｏｌ）を更に加え、同温で１時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５)にて精製し、淡黄色油状の化合物（Ｂ２）（２４．５ｇ，８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.87 (quin, J=6.92 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 6.58 - 6.65 (m, 1 H) 6.70 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 277[M+H]+.
参考例１−３ 化合物（Ｂ３）

化合物（Ｂ２）（２４．５ｇ，８８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（３４ｍＬ、８８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて５分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（３７．６ｇ、８０．５ｍｍoｌ）のＴＨＦ（６０ｍL）溶液を２５分かけて滴下し、同温にて１０分間攪拌した。反応液に氷と水を加え、混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣を、メタンスルホン酸（１．５５ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３８０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。トリエチルアミン（１１．２ｍＬ，８０．５ｍｍｏｌ）で中和し、反応混合物を濃縮した。
得られた残渣（３０．２ｇ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１００ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。氷水（４００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）にて精製し、淡黄色油状の化合物（Ｂ３）（３２．８ｇ，８０％；３工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, 6 H) 1.84 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.87 (dt, J=13.83, 6.92 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.04 (ddd, J=10.26, 4.74, 2.41 Hz, 1 H) 4.17 - 4.23 (m, 1 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 5.25 (dd, J=10.18, 9.40 Hz, 1 H) 5.36 (d, J=10.10 Hz, 1 H) 5.60 (dd, J=10.03, 9.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=1.55 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.08, 1.24 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 533[M+Na]+.
参考例１−４ 化合物（Ｂ４）

化合物（Ｂ３）（３２．８ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）とアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下４℃にてＥｔ3ＳｉＨ（２１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）とＢＦ3・ＯＥｔ2（４９ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色ガム状の化合物（Ｂ４）（２２．９ｇ，７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.87 (dt, J=13.76, 6.96 Hz, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.09 - 4.16 (m, 1 H) 4.22 - 4.29 (m, 1 H) 4.88 - 4.95 (m, 1 H) 5.18 - 5.27 (m, 1 H) 5.32 - 5.38 (m, 2 H) 6.71 (d, J=1.55 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=7.93, 1.55 Hz, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 503[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 515[M+Cl]-.
参考例１−５ 化合物（Ｂ５）

化合物（Ｂ４）（２２．９ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に、臭素（２．４ｍＬ，４７．６ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。反応混合液を１時間攪拌し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）に加えた。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、淡黄色非晶質の化合物（Ｂ５）（２５．５ｇ，９６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.23 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 3.31 (quin, J=6.84 Hz, 1 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.10 - 4.17 (m, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 1 H) 4.83 (d, J=9.48 Hz, 1 H) 5.17 - 5.38 (m, 3 H) 6.75 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 581[M+Na]+, 583[M+2+Na]+.
参考例１−６ 化合物（Ｂ６）

化合物（Ｂ５）（２５．５ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）懸濁液に、２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液（１ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを入れた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン（４５ｍＬ）とクロロトリメチルシラン（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、氷水を加えた。この混合物をトルエンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、茶色油状の化合物（Ｂ６）（３０．３ｇ）を得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.32 (s, 9 H) 0.09 (s, 9 H) 0.18 (s, 9 H) 0.20 (s, 9 H) 1.19 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.23 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 3.26 - 3.44 (m, 3 H) 3.52 - 3.58 (m, 2 H) 3.65 - 3.75 (m, 3 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.60 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 701[M+Na]+, 703[M+2+Na]+.
参考例１−７ 化合物（Ｂ７）

化合物（Ｂ６）（８．７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にて２．７Ｍ ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（４．７ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１０分間攪拌した。次いで４−ブロモベンズアルデヒド（２．６ｇ，１４．２ｍｍoｌ）のＴＨＦ（２５ｍL）溶液を１５分かけて滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣を、メタンスルホン酸（０．２ｇ）を含むメタノール（６５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１４時間攪拌した。トリエチルアミン（１．８ｍＬ）で中和し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酸性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、無色非晶質の化合物（Ｂ７）（２．９ｇ，４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL- d4) δ ppm 1.00 - 1.11 (m, 6 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 5H) 3.43 - 3.70 (m, 4H) 3.84 (s, 4 H) 4.66 (d, J=9.64 Hz, 1 H) 5.47 (s, 1 H) 6.89 (d, J=1.24 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.18 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 479[M-H2O+H]+
参考例１−８ 中間体（Ｂ）の製造

化合物（Ｂ７）（２．９ｇ，５．８ｍｍｏｌ）をピリジン（１８ｍＬ）に溶解した。この溶液に無水酢酸（９ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を３Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し粗生成物（３．３ｇ）を得た。
この粗生成物（３．３ｇ）のクロロホルム（２５ｍＬ）とアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液にＥｔ3ＳｉＨ（１．１ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下氷冷した。氷冷下、ＢＦ3・ＯＥｔ2（０．９ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酸性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：４）で精製し、無色油状物として中間体（Ｂ）（２．９ｇ，７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.76 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.91 - 3.06 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 4 H) 3.91 (d, J=5.13 Hz, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 1 H) 4.20 - 4.31 (m, 1 H) 4.82 - 4.93 (m, 1 H) 5.15 - 5.43 (m, 3 H) 6.77 (s, 1 H) 6.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 671[M+Na]+, 666[M+NH4]+
参考例２ 中間体（Ｃ）の製造

参考例２−１ 化合物（Ｃ１）

２，２−ジメチル−３−ブテノイックアシッド（J. Org. Chem., 第65巻, 8402頁，2000年）（５．４２ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、塩化オキサリル（４．４３ｍＬ，４９．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、室温で１．５時間攪拌した。その後反応液を氷冷し、トリエチルアミン（１９．９ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）とα−アミノイソブチリックアシッドメチルエステル塩酸塩（１０．９ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を３Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色粉末の化合物（Ｃ１）（９．３８ｇ，９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (s, 6 H) 1.51 (s, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 5.17 - 5.32 (m, 2 H) 6.02 (dd, J=17.56, 10.57 Hz, 1 H) 6.25 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 214[M+H]+.
参考例２−２ 中間体（Ｃ）

化合物（Ｃ１）（９．３８ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６．５ｍＬ，６６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、３Ｍ塩酸を加えて中和した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色粉末の中間体（Ｃ）（８．１９ｇ，９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 1.54 (s, 6 H) 5.16 - 5.36 (m, 2 H) 6.01 (dd, J=17.49, 10.65 Hz, 1 H) 6.14 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 200[M+H]+, 222[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 198[M-H]-.
参考例３ 化合物Ｄの製造

アルゴン雰囲気下、中間体（Ｂ）（１．２ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、中間体（Ｃ）（２．５９ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（１１２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６ｍｌ）懸濁液を、マイクロウェーブ照射下１２０℃で３０分間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）を用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、粗精製物として化合物（Ｄ）（１．５ｇ）を得た。得られた化合物（Ｄ）（１．５ｇ）を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：８）にてさらに精製し、淡黄色非晶質の化合物（Ｄ）（８５４ｍｇ，６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.38 (s, 6 H) 1.53 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.05 (s, 6 H) 3.06 (quin, J=6.64 Hz, 1 H) 3.78 - 3.83 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 4.87 (dd, J=6.76, 2.88 Hz, 1 H) 5.16 - 5.25 (m, 1 H) 5.27 - 5.40 (m, 2 H) 6.18 - 6.33 (m, 2 H) 6.54 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 768[M+H]+, 790[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 766[M-H]-.
参考例４ 化合物（Ｅ）の製造

化合物（Ｄ）（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４２μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にＮ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ）（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：８）で精製し、無色非晶質の化合物（Ｅ）（１０３ｍｇ，９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.38 (s, 6 H) 1.49 (s, 6 H) 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.46 (s, 6 H) 2.64 - 2.78 (m, 2 H) 3.04 (quin, J=6.80 Hz, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 3.78 - 3.83 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.87 - 4.04 (m, 2 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 4.18 - 4.30 (m, 1 H) 4.87 (d, J=9.48 Hz, 1 H) 5.16 - 5.27 (m, 1 H) 5.28 - 5.44 (m, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.40 - 6.57 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 838[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 872[M+Cl]-.
参考例５ 化合物（Ａ）の製造

化合物（Ｅ）（１０３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン／水／メタノール（１／１／５，２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝８：２）で精製し、無色非晶質の化合物（Ａ）（６２．１ｍｇ，７５％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL- d4) δ ppm 1.07 (d, J=5.04 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=5.04 Hz, 3 H) 1.36 (s, 6 H) 1.44 (s, 6 H) 2.23 (s, 6 H) 2.41 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 3.10 (quin, J=6.76 Hz, 1 H) 3.26 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 (d, J=5.96 Hz, 2 H) 3.45 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 - 3.60 (m, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 4 H) 3.99 (s, 2 H) 4.65 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=16.51 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=16.51 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.07 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 670[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 704[M+Cl]-.
Anal. Calcd for C37H55N3O8・1.0H2O : C, 64.6; H, 8.36; N, 6.11. Found : C, 64.5; H, 8.31; N, 6.02.
参考例６ 化合物（Ａ）の精製
無色非晶質の化合物（Ａ）（９．８８ｇ，純度９６．０％）を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：３→１：１）にて精製し、無色非晶質の化合物（Ａ）（６．２４ｇ，回収率６３％，純度９９．５％）を得た。更に、無色非晶質の化合物（Ａ）（６．２４ｇ，純度９９．５％）を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：３→３：７）にて精製し、無色非晶質の化合物（Ａ）（３．３１ｇ，回収率５３％，純度９９．９％）を得た。
実施例１
無色非晶質の化合物（Ａ）（純度９９．９％）２５ｍｇをエタノール０．０８ｍＬに室温にて溶解させた後、１日間室温で撹拌させ結晶を得た。本結晶を室温で減圧乾燥し、無色の結晶２７ｍｇ（回収率１００％）を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物の結晶であった。
実施例２
無色非晶質の化合物（Ａ）（純度９６．０％）５６ｇをエタノール１３５ｍＬに６６℃で溶解した後、撹拌しながらヘプタン１３５ｍＬを加えて冷却し、４５℃付近で、実施例１で得られた化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物の結晶を入れた後、１℃まで温度を下げた。析出した結晶をろ取した後に、４０℃で減圧乾燥し、無色の結晶４６ｇ（回収率８２％，純度９９．１％）を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン、示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）及び赤外吸収スペクトルを測定したところ、化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物の結晶であった。
1H NMR (600 MHz, METHANOL- d4) δ ppm 1.06 (d, J=5.04 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=5.50 Hz, 3 H) 1.15 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 1.43 (s, 6 H) 2.20 (s, 6 H) 2.37 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 3.08 (quin, J=6.88 Hz, 1 H) 3.26 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 3.28-3.30 (m, 4 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.55 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 3.58 (q, J=6.88 Hz, 2 H) 3.62 - 3.66 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 4 H) 3.96 (s, 2 H) 4.63 (d, J=9.62 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=16.50 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=16.50 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.29 (d, J=7.79 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 670[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 704[M+Cl]-.
Anal. Calcd for C39H61N3O9・0.6H2O : C, 64.94; H, 8.61; N, 5.83. Found: C, 64.75; H, 8.46; N, 5.82.
実施例３
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物０．１０ｇにリン酸塩緩衝液（リン酸二水素ナトリウム・２水和物とリン酸水素二ナトリウム・１２水和物との混合液）（ｐＨ６．８）６００μＬを加え，２５℃で２４時間懸濁した。遠心分離（３０００ｒｐｍ，２５℃，１０分）後，上清を取り除き、室温で乾燥し、無色の結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、Ａ形結晶であった。
実施例４
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物０．１０ｇにイソプロピルエーテル／メタノール（９／１）を２ｍＬ加え、懸濁させ、２５℃で１週間懸濁した。遠心分離（３０００ｒｐｍ，２５℃，１０分）後，上清を取り除き、室温で乾燥して無色の結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、Ｂ形結晶であった。
実施例５
化合物（Ａ）のＡ形結晶１．００ｇを減圧状態で１２０℃まで昇温させた後、０．５ｇを採取し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を１０ｍＬ加え、懸濁させ、６５℃で８時間懸濁した。懸濁液の溶媒を留去後、室温で乾燥して無色の結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、Ｃ形結晶であった。
実施例６
化合物（Ａ）のエタノール溶媒和物０．４０ｇにイソプロピルエーテル／メタノール（９／１）を１０ｍＬ加え、懸濁させ、２５℃で３日間懸濁した。さらにイソプロピルエーテル／メタノール（９／１）を５０ｍＬ追加後、２５℃で６日間懸濁した。遠心分離（３０００ｒｐｍ，２５℃，１０分）後，上清を取り除き、室温で乾燥して無色の結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、二水和物の結晶であった。
試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の作製
ヒトＳＧＬＴ１蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＳＧＬＴ１発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。
（２）ヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の作製
方法Ａ（ＷＯ２００７／１３６１１６に記載の方法）：ヒトＳＧＬＴ２カルボキシ末端の最終残基にＬｅｕＧｌｕＳｅｒＡｒｇＧｌｙＰｒｏＶａｌが付加された蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＳＧＬＴ２発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のハイグロマイシンＢの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。本安定発現細胞を用いて算出された結果を表１に方法Ａとして示した。
方法Ｂ：ヒトＳＧＬＴ２蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミンＬＴＸ（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＳＧＬＴ２発現細胞は、１０００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。本安定発現細胞を用いて算出された結果を表１に方法Ｂとして示した。
（３）安定発現細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
上記で調製した安定発現細胞を用いて下記試験を行った。
前処理用緩衝液（１４０ｍＭ 塩化コリン、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を２００μＬをＳＧＬＴ１安定発現細胞に、または２ｍＬを各ＳＧＬＴ２安定発現細胞に加え、２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［14Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（１ｍＭ）、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を７５μＬ（ＳＧＬＴ１の場合）、または２００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１）または６０分（ＳＧＬＴ２）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭ メチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ 塩化コリン２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μＬ（ＳＧＬＴ１の場合）、または２ｍＬ（ＳＧＬＴ２の場合）で２回洗浄し、０．２５Ｍ ＮａＯＨ溶液７５μＬ（ＳＧＬＴ１の場合）、または４００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）に溶かした。液体シンチレーター（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、β線測定装置を用いて放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。
ＩＣ50値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。試験結果を表１に示す。
表１より、化合物（Ａ）は、強いＳＧＬＴ１阻害活性を有し、また、ＳＧＬＴ２阻害活性も弱いがある程度の活性を有することが示された。
以下に、類似構造化合物に対する化合物（Ａ）の優位性を示す。
試験例２ ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
（１）糖尿病モデルラットの作製
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社，雄性）について約１６時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した。同様にエーテル麻酔下、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液１ｍＬ／ｋｇを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。ＳＴＺまたは１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液投与１週後（８週齢）、経口グルコース負荷試験に供した。
（２）経口グルコース負荷試験
ラットを約１６時間の絶食後、薬物投与群には、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）水溶液に溶解した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を、対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ経口投与した。薬物投与５分後に、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、薬物投与前（０ｔｉｍｅ）、及び、経口投与０．２５、０．５、１、２時間後の計５点で採血した。
採血は、エーテル麻酔下でラット尾静脈よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースＣIIテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、各薬物投与群の０から1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値-時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、basalを差し引いた血糖増加面積（ΔＡＵＣ）として表記し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。
結果を表２及び表３に示す。
試験例３
（１）ＷＯ２００７／１３６１１６に開示された化合物の経口投与後１週間までの腎臓中濃度推移
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社、雄性、非絶食）に、０．５％ＣＭＣ水溶液にて調製した化合物４、１０、３３（各１ｍｇ／ｋｇ）、および化合物１１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。薬物投与後２４、７２、１６８時間にエーテル麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し４倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネートに内標準物質を含むアセトニトリル／メタノール溶液を加えて除タンパクした後、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（アプライドバイオシステムズAPI3000）に供した。ポジティブイオンモードのエレクトロスプレーイオン化法にて生成した薬物由来のイオンを選択反応モニタリングにて検出した。得られた抽出イオンクロマトグラムのピーク面積から内標準法にてホモジネート中薬物濃度を算出した。
ここで、化合物１０および３３の内部標準物質には、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール，エチル−Ｄ5を用い、化合物４および１１の内部標準物質には、化合物１１および化合物１１重水素標識体（トリスヒドロキシメチル−Ｄ6；−Ｃ（ＣＤ2ＯＨ）3）をそれぞれ用いた。
実験結果を表２に示す。
（２）本発明の化合物（Ａ）の３日間反復経口投与後の腎臓中濃度
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社、雄性、非絶食）に、０．５％ＣＭＣ水溶液にて調製した化合物（Ａ）（３ｍｇ／ｋｇ）を１日１回３日間連続経口投与した。最終日の薬物投与後４８時間にイソフルラン麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し４倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネート中薬物濃度の測定は、上記に示した試験例３の（１）と同じ方法で、内部標準物質に上記の化合物１１を用い、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより行った。
実験結果を表３に示す。

ＷＯ２００７／１３６１１６に開示の化合物４、１０、１１および３３の構造を、下記に示す。


ＷＯ２００７／１３６１１６号に開示の化合物は１ｍｇ／ｋｇ経口投与後の糖負荷試験において、強い血糖低下作用を示した。しかし、１ｍｇ／ｋｇ経口投与した後、腎臓中から化合物の消失速度が緩慢で、７日後でも化合物は排泄されず腎臓に残留する傾向が見られた（表２）。
一方、化合物（Ａ）は上記先行技術化合物と同様に強い血糖降下作用を有した。また、３ｍｇ／ｋｇの用量で３日間連続投与したにも関わらず、投与２日後に意外にも化合物は腎臓に残留しないという特徴を示した（表３）。
この相違の原因として、化合物（Ａ）は、体内に吸収された場合に腎臓に残留されずにすみやかに排泄されたと考えられる。
したがって、化合物（Ａ）は、体内残留性がなく、連続投与による副作用及び毒性が少ない医薬品として実用性に優れた性質を有すると考えられる。
本発明の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールの結晶は、優れた保存安定性、その他の物性を有しており医薬品原体として有用である上、工業生産に適している。

Claims (6)

  1. 下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのエタノール溶媒和物の結晶。
    （ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．９度、１７．１度、１７．６度及び２１．５度にピークを有する；
    （ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が３５３８ｃｍ-1、３３５７ｃｍ-1、２９６４ｃｍ-1、１６７３ｃｍ-1、１６３４ｃｍ-1及び１５０５ｃｍ-1にある；並びに
    （ｃ）融点が１０８℃から１１４℃である。
  2. エタノール又はエタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールとの混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールを溶解させた後、０〜８０℃で結晶化させ、得られた結晶を５０℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶の製造方法。
    （ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．９度、１７．１度、１７．６度及び２１．５度にピークを有する；
    （ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が３５３８ｃｍ-1、３３５７ｃｍ-1、２９６４ｃｍ-1、１６７３ｃｍ-1、１６３４ｃｍ-1及び１５０５ｃｍ-1にある；並びに
    （ｃ）融点が１０８℃から１１４℃である。
  3. 下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールの結晶。
    （ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．１度、１３．７度、１８．０度及び１８．７度にピークを有する；並びに
    （ｂ）融点が１０７℃から１１３℃である。
  4. 水又はリン酸塩緩衝液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、得られた結晶を３５℃以下で乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する結晶の製造方法。
    （ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．１度、１３．７度、１８．０度及び１８．７度にピークを有する；並びに
    （ｂ）融点が１０７℃から１１３℃である。
  5. 下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールの結晶。
    （ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．４度、１０．９度、１６．９度及び１８．１度にピークを有する；並びに
    （ｂ）融点が１１２℃から１１８℃である。
  6. イソプロピルエーテルと混和する性質を有する有機溶媒（エタノールを除く）とイソプロピルエーテルとの混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−メトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］−Ｄ−グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、得られた結晶を室温〜１００℃で湿度２０％以下において乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する結晶の製造方法。
    （ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．４度、１０．９度、１６．９度及び１８．１度にピークを有する；並びに
    （ｂ）融点が１１２℃から１１８℃である。
JP2012529619A 2010-08-20 2011-08-19 ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法 Expired - Fee Related JP5656092B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012529619A JP5656092B2 (ja) 2010-08-20 2011-08-19 ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010184854 2010-08-20
JP2010184854 2010-08-20
JP2010189739 2010-08-26
JP2010189739 2010-08-26
JP2012529619A JP5656092B2 (ja) 2010-08-20 2011-08-19 ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法
PCT/JP2011/068736 WO2012023598A1 (ja) 2010-08-20 2011-08-19 ４－イソプロピルフェニル グルシトール化合物の結晶形及びその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2012023598A1 JPWO2012023598A1 (ja) 2013-10-28
JP5656092B2 true JP5656092B2 (ja) 2015-01-21

Family

ID=45605250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012529619A Expired - Fee Related JP5656092B2 (ja) 2010-08-20 2011-08-19 ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8822674B2 (ja)
EP (1) EP2607359A4 (ja)
JP (1) JP5656092B2 (ja)
KR (1) KR20130097711A (ja)
CN (1) CN103168035B (ja)
AU (1) AU2011291709B2 (ja)
CA (1) CA2807755A1 (ja)
HK (1) HK1183025A1 (ja)
RU (1) RU2013112368A (ja)
SG (1) SG187893A1 (ja)
TW (1) TW201219414A (ja)
WO (1) WO2012023598A1 (ja)
ZA (1) ZA201301034B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012062308A (ja) * 2010-08-20 2012-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5807767B2 (ja) 2013-02-04 2015-11-10 大正製薬株式会社 便秘症の予防又は治療薬
JP2019142774A (ja) * 2016-06-20 2019-08-29 大正製薬株式会社 腸内環境改善剤
WO2018136893A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Naqi Logics, Llc Apparatus, methods, and systems for using imagined direction to define actions, functions, or execution
JP7156154B2 (ja) * 2019-04-18 2022-10-19 株式会社島津製作所 培地処理システム及び培地処理方法
CN110183576B (zh) * 2019-06-04 2021-10-22 万华化学(四川)有限公司 一种可用于附聚的生产聚丁二烯胶乳的乳化剂、其制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014932A1 (ja) * 2002-08-08 2004-02-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
JP2009107997A (ja) * 2007-10-31 2009-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法
JP2009537509A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 大正製薬株式会社 Ｃ−フェニルグリシト−ル化合物
WO2010095768A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4 -isopropylphenyl glucitol compounds as sgltl inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002098893A1 (en) 2001-05-30 2002-12-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
ZA200501094B (en) * 2002-08-08 2006-10-25 Kissei Pharmaceutical Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
JP2004137245A (ja) 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
AU2003262262A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
EP1568380A4 (en) 2002-12-04 2009-10-21 Kissei Pharmaceutical PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASES DUE TO HYPERGLYCEMIA
DE102004028241B4 (de) 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014932A1 (ja) * 2002-08-08 2004-02-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
JP2009537509A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 大正製薬株式会社 Ｃ−フェニルグリシト−ル化合物
JP2009107997A (ja) * 2007-10-31 2009-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法
WO2010095768A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4 -isopropylphenyl glucitol compounds as sgltl inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012062308A (ja) * 2010-08-20 2012-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011291709A1 (en) 2013-03-07
ZA201301034B (en) 2014-04-30
CN103168035A (zh) 2013-06-19
WO2012023598A1 (ja) 2012-02-23
CN103168035B (zh) 2016-01-20
CA2807755A1 (en) 2012-02-23
RU2013112368A (ru) 2014-09-27
SG187893A1 (en) 2013-03-28
US20130144050A1 (en) 2013-06-06
US8822674B2 (en) 2014-09-02
JPWO2012023598A1 (ja) 2013-10-28
HK1183025A1 (zh) 2013-12-13
AU2011291709B2 (en) 2014-03-27
TW201219414A (en) 2012-05-16
EP2607359A4 (en) 2014-01-15
EP2607359A1 (en) 2013-06-26
KR20130097711A (ko) 2013-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5656092B2 (ja) ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物の結晶形及びその製造方法
JP5505741B2 (ja) Ｓｇｌｔ１阻害剤としての４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物
CA2606650C (en) Crystalline form of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
JP2018135384A (ja) １−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼンの結晶性錯体、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用
BR112012008939B1 (pt) Processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt2
JP5532138B2 (ja) ４−イソプロピル−６−メトキシフェニルグルシトール化合物
JP5680535B2 (ja) 新規フラバノン誘導体
JP5817317B2 (ja) ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤
WO2016000599A1 (zh) C-苯并五元杂芳环类芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
EP2712360A1 (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibittors of sglt-2

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140325

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140516

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20141030

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141112

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5656092

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees