CN107365288A - 他司美琼的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了他司美琼的两种晶型I和II，其中晶型I使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在7.2°±0.2°、7.9°±0.2°、10.6°±0.2°、14.4°±0.2°、15.9°±0.2°、17.3°±0.2°、21.0°±0.2°、23.2°±0.2°和24.4°±0.2°处存在衍射峰；晶型II使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.8°±0.2°、12.1°±0.2°、12.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.6°±0.2°、13.8°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.4°±0.2°、20.8°±0.2°、24.2°±0.2°和24.4°±0.2°处存在衍射峰。本发明提供的他司美琼的晶型I和晶型II具有理化性质优良、稳定性好、溶解性好、制备操作简单等优点。

Description

他司美琼的晶型
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及他司美琼的晶型，特别涉及他司美琼的晶型I和晶型II、以及它们在医药领域中的应用。
背景技术
他司美琼(tasimelteon、Hetlioz)是选择性的大脑视交叉核上褪黑激素受体MT1和MT2(melatonin receptors MT1and MT2)激动剂，是FDA于2014年1月31日批准用于治疗盲人非24小时睡眠紊乱的药物。他司美琼的化学名为：(1R,2R)-N-[[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]丙酰胺，分子式：C12H19NO2，其结构如下：
非24小时睡眠紊乱也称为非24小时睡醒周期障碍，发生于完全失明的人当中。光亮不能进入这些人的眼中，使其生物钟无法与24小时明暗周期同步。患有这种疾病的人可能难以入睡或保持正常的睡眠状态，患有非24小时睡醒周期障碍的人可能会发现他们的睡眠模式发生颠倒，即白天需要睡眠，而晚上处于觉醒状态。
尽管大多数完全失明的人仍能很好地感觉到光亮，能够预防非24小时睡醒周期障碍，但在美国可能有10万患有这种疾病的人无法通过感觉到足够光亮来建立一个正常的夜间睡眠时间表。非24小时睡醒周期障碍可在任何年龄段发生。他司美琼的有效性基于两项临床试验结果，受试者为患有非24小时睡醒周期障碍症状的完全失明患者。在临床试验中，他司美琼与安慰剂相比，在增加夜间睡眠及降低白天睡眠持续时间上有明显的改善。
专利文献WO2011009102、CN102675268、CN103087019、CN104327022等报道了他司美琼的合成方法，但都没有报道他司美琼的晶型。众所周知，固体药物的晶型能够在很大程度上影响药物的特性，比如化学稳定性、熔点、溶解度、溶解速率等。而这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产、储存和使用。因此，开发他司美琼的新晶型对于获得更出色的他司美琼药物制剂至关重要。
发明内容
为了开发出具有较优良理化性质的他司美琼晶型，本发明以无定形的他司美琼为原料，采用众多的溶剂体系进行结晶研究，惊奇地发现了两种稳定性好、溶解性好的晶型。
因此，本发明的一个目的在于提供他司美琼的两个晶型I和II。
本发明的另一个目的在于提供上述两个晶型I和II的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供上述两个晶型I和II在制备用于治疗盲人非24小时睡眠紊乱的药物中的用途。
本发明的再一个目的在于提供一种包含上述两个晶型I和II作为活性成分的药物组合物。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案。
1.他司美琼的晶型I，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在7.2°±0.2°、7.9°±0.2°、10.6°±0.2°、14.4°±0.2°、15.9°±0.2°、17.3°±0.2°、21.0°±0.2°、23.2°±0.2°和24.4°±0.2°处存在衍射峰。
2.上述1项的晶型I，其中，还至少在2θ值为10.8°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、19.7°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、24.1°±0.2°、24.9°±0.2°、27.8°±0.2°、28.3°±0.2°和30.0°±0.2°处存在衍射峰。
3.上述1项的晶型I，其中，由差示扫描量热法(DSC)测得的熔点峰顶值为74.2℃，DSC图谱如图3所示。
晶型I的热重分析(TGA)图如图2所示。该结构中不含溶剂(包括水)，200℃开始分解，表明其具有良好的热稳定性。
4.一种制备上述1-3项中任一项所述晶型I的方法，包括如下步骤：
(a)将他司美琼以1：2-20g/mL、优选1：2-15g/mL、更优选1：3-10g/mL的质量体积比加入到有机溶剂、或有机溶剂与烷烃以任何比例混合的混合溶剂、或有机溶剂与水的混合溶剂中，加热至40～70℃、优选40～60℃，搅拌溶解，形成溶液；
(b)将上述溶液自然降温或快速降温，冷却至0～20℃、优选0～5℃，析出晶体；
(c)过滤，将固体在35～45℃下真空干燥2～4小时，得他司美琼晶型I，
其中，所述有机溶剂选自醇、酮、酯、醚、氯仿；所述烷烃选自庚烷、己烷、戊烷；在有机溶剂与水的混合溶剂中，水所占的体积比为2-20％；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、或它们两种以上的混合物；所述酮选自丙酮、甲基丁基酮、或它们的混合物；所述酯选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、或它们的混合物；所述醚选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或它们的混合物。
5.他司美琼的晶型II，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.8°±0.2°、12.1°±0.2°、12.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.6°±0.2°、13.8°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.4°±0.2°、20.8°±0.2°、24.2°±0.2°和24.4°±0.2°处存在衍射峰。
6.上述5项所述的晶型II，其特征在于，还至少在2θ值为19.1°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、23.0°±0.2°、24.7°±0.2°、25.3°±0.2°、26.7°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°处存在衍射峰。
7.上述5项所述的晶型II，其特征在于，由差示扫描量热法(DSC)测得的熔点峰顶值为74.3℃；在峰顶值55.0℃处有一吸热峰，为脱去溶剂(水)引起的相变吸热峰。DSC图谱如图7所示。
晶型II的热重分析(TGA)图如图6所示，在室温至80℃范围内有3.5％的失重，由脱去水分所致，表明该结构中含3.5％的溶剂(水)，说明其为水合物晶型；在200℃开始分解，表明其具有良好的热稳定性。
8.一种制备上述5-7项中任一项所述晶型II的方法，包括如下步骤：
(a)将无定形的他司美琼以1：3～30g/mL、优选1：3～25g/mL、更优选1：5～20g/mL的质量体积比加入到水、或有机溶剂与水的混合溶剂中，加热至40～70℃、优选40～60℃，搅拌溶解，形成溶液；
(b)将上述溶液缓慢降温，冷却至0～25℃、优选0～5℃，搅拌下结晶、或静置结晶；
(c)过滤，将固体在35～45℃下真空干燥2～4小时，得他司美琼晶型II，
其中，所述的有机溶剂选自醇、酮、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜；在有机溶剂与水的混合溶剂中，有机溶剂所占的体积比为10-60％、优选10-50％；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、或它们两种以上的混合物；所述酮选自丙酮、甲基丁基酮、或它们的混合物。
9.上述1-3项中任一项所述的晶型I或者上述5-7项中任一项所述的晶型II在制备药物中的用途，所述药物用于治疗盲人非24小时睡眠紊乱。
10.一种药物组合物，其包括上述1-3项中任一项所述的晶型I或者上述5-7项中任一项所述的晶型II作为活性成分。
优选地，上述药物组合物除了治疗有效量的晶型I或晶型II，还包含至少一种药用赋形剂或者药用载体。优选地，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种。
本发明的研究表明，他司美琼的晶型I和晶型II具有令人满意的水溶性和溶出速率，在水中的溶解度分别为0.081mg/mL和0.104mg/mL；并且晶型I和晶型II都具有较好的热稳定性，便于药物制造、存储和运输。
附图说明
图1为他司美琼晶型I的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图2为他司美琼晶型I的热重分析图(TGA图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是重量(％)。
图3为他司美琼晶型I的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图4为他司美琼晶型I的红外傅里叶光谱(IR)图。
图5为他司美琼晶型II的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图6为他司美琼晶型II的热重分析图(TGA图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是重量(％)。
图7为他司美琼晶型II的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图8为他司美琼晶型II的红外傅里叶光谱(IR)图。
图9显示了他司美琼晶型I和晶型II在水中的固有溶出速率。
图10为他司美琼晶型II的绝对构型模型。
具体实施方式
以下结合具体实施例及附图，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(10-30℃)。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本发明的实施例中，述及混合溶剂比如两种以上有机溶剂的混合物、有机溶剂与水的混合溶剂时，某一溶剂成分所占的百分比是指体积百分比v/v％。比如20％丙酮的水溶液表示20个体积的丙酮与80个体积的水的混合物；30％乙酸乙酯的正己烷溶液表示30个体积的乙酸乙酯与70个体积的正己烷的混合物。
本技术领域公知，某些化学物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物晶型是影响药品质量、临床疗效和安全性的重要因素之一，因此对药物晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。
晶型可由X射线粉末衍射(XPRD)光谱图来表征，不同晶型的XPRD图是不同的，以2θ角度表示的衍射峰的位置和/或相对强度(I/I0)会有变化。
本发明通过将他司美琼以特定的比例溶于特定的有机溶剂、或有机溶剂与少量水的混合溶剂中，经加热搅拌，降温析晶，得到他司美琼晶型I。
本发明的他司美琼晶型I的X射线粉末衍射图，表现为衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面间距衍射峰相对强度(I/I0)，概述于表1中。
表1他司美琼晶型I的X射线粉末衍射特征谱线
众所周知，有时同样一种晶型，在不同的测试条件下，X射线粉末衍射图会稍有不同。影响X射线粉末衍射图效果的因素有：晶体的纯度、晶化程度、粉末样品自身颗粒的大小、样品架装填粉末样品量、粉末装填到样品架中所处的表面平整度等。
在优选的实施方式中，晶型I具有与图1中所示X射线粉末衍射图实质相同的X射线粉末衍射图。
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在仪器之间、或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位(°)，或者相差大约0.1个单位(°)，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，衍射峰相对强度的大小同样可能相差大约5％以下，有时甚至相差更多，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度是说明性的，并非意欲用于绝对比较。
作为优选的实施方式，本发明提供的他司美琼晶型I使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在7.18°±0.2°、7.92°±0.2°、10.62°±0.2°、14.40°±0.2°、15.90°±0.2°、17.34°±0.2°、21.02°±0.2°、23.16°±0.2°和24.42°±0.2°处存在衍射峰。更优选X射线粉末衍射光谱至少在2θ值大约为7.18°、7.92°、10.62°、14.40°、15.90°、17.34°、21.02°、23.16°和24.42°处存在衍射峰。
进一步地，作为另一种优选的实施方式，本发明提供的上述晶型I使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱还至少在2θ值为10.80°±0.2°、16.34°±0.2°、16.62°±0.2°、19.74°±0.2°、21.34°±0.2°、21.70°±0.2°、24.12°±0.2°、24.90°±0.2°、27.84°±0.2°、28.34°±0.2°和30.02°±0.2°处存在衍射峰。更优选X射线粉末衍射光谱至少在2θ值大约为10.80°、16.34°、16.62°、19.74°、21.34°、21.70°、24.12°、24.90°、27.84°、28.34°和30.02°处存在衍射峰。
进一步的研究发现，他司美晶型I属于单斜晶系，P21空间群，其结晶学参数如表2所示。
表2他司美晶型I的晶系，空间群和晶胞参数
表3他司美晶型I各原子的原子坐标和温度因子
作为进一步的研究结果，他司美琼晶型I的傅里叶红外光谱如图4所示，其在波数为3419±2cm-1、3292±2cm-1、1636±2cm-1、1549±2cm-1、1461±2cm-1、1235±2cm-1、1075±2cm-1、1047±2cm-1、984±2cm-1、961±2cm-1、932±2cm-1、908±2cm-1、780±2cm-1、713±2cm-1处有特征峰。
此外，本发明还通过差示扫描量热技术对晶型I进行了分析，在使用差示扫描量热技术进行分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个吸热峰在74.2℃处，其谱图基本如图3所示。应该理解，与X射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况，差示扫描量热技术所引用的数值也不能解释为绝对值。
图2所示热重分析图(TGA图)显示晶体中不含溶剂(包括水)，200℃开始分解，表明其具有良好的热稳定性。
在一种优选的实施方案中，晶型I的热重分析(TGA)图与图2实质相同；差示扫描量热法(DSC)谱图与图3实质相同。
当指图谱和/或图中数据时，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的特征峰。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。
应理解，本文中在表述数值特征时，术语“约”或者“大约”是指所表示的本数可以有±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的误差范围或浮动范围。
术语“实质相同”是指X射线粉末衍射图中至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰出现在所给出的示例性X-射线粉末衍射图中。
本发明通过将他司美琼以特定的比例溶于水、或某些有机溶剂与水的混合溶剂中，经加热搅拌，降温析晶，得到他司美琼晶型II。
本发明的他司美琼晶型II的X射线粉末衍射图，表现为衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面间距衍射峰相对强度(I/I0)，概述于表4中。
表4他司美琼晶型II的X射线粉末衍射特征谱线
众所周知，有时同样一种晶型，在不同的测试条件下，X射线粉末衍射图会稍有不同。影响X射线粉末衍射图效果的因素有：晶体的纯度、晶化程度、粉末样品自身颗粒的大小、样品架装填粉末样品量、粉末装填到样品架中所处的表面平整度等。
在优选的实施方式中，晶型II具有与图5中所示X射线粉末衍射图实质相同的X射线粉末衍射图。
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在仪器之间、或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位(°)，或者相差大约0.1个单位(°)，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，衍射峰相对强度的大小同样可能相差大约5％以下，有时甚至相差更多，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度是说明性的，并非意欲用于绝对比较。
作为优选的实施方式，本发明提供的他司美琼晶型II使用CuKα辐射、以2θ(±0.2°)角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.79°、12.14°、13.60°、13.82°、15.78°、17.04°、18.36°、20.82°、24.20°和24.42°处存在衍射峰。
进一步地，作为另一种优选的实施方式，本发明提供的上述晶型II使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱还至少在2θ(±0.2°)值19.06°、19.88°、20.44°、22.98°、24.72°、25.30°、26.74°、27.08°、27.96°处存在衍射峰。
进一步的研究发现，他司美晶型II属于四方晶系，P41212空间群，其结晶学参数如表5所示。最小对称单元中含有一个他司美琼分子和半个水分子，水分子与他司美琼分子通过氢键连接。图10显示了他司美琼晶型II的绝对构型模型。晶体结构分析显示，水分子同时与四个他司美琼分子有氢键，因此该结晶水非常稳定。
表5他司美晶型II的晶系、空间群和晶胞参数
表6他司美晶型II各原子的原子坐标和温度因子
作为进一步的研究结果，他司美琼晶型II的傅里叶红外光谱如图8所示，其在波数为3455±2cm-1、3312±2cm-1、2974±2cm-1、1633±2cm-1、1596±2cm-1、1543±2cm-1、1458±2cm-1、1233±2cm-1、1155±2cm-1、989±2cm-1、968±2cm-1、943±2cm-1、898±2cm-1、872±2cm-1、769±2cm-1、747±2cm-1、688±2cm-1、596±2cm-1、448±2cm-1处有特征峰。
此外，本发明还通过差示扫描量热技术对晶型II进行了分析，在使用差示扫描量热技术进行分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个吸热峰在74.3℃处，其谱图基本如图7所示。图7显示出有一个脱去溶剂(半个结晶水)引起的吸热峰，吸热峰的峰顶值为55.0℃。应该理解，与X射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况，差示扫描量热技术所引用的数值也不能解释为绝对值。
晶型II的热重分析(TGA)图如图6所示，在室温至80℃范围内有3.5％的失重，由脱去水分所致，表明该结构中含半个结晶水，说明其为半水合物晶型，与单晶衍射分析结果一致；在200℃开始分解，表明其具有良好的热稳定性。
在一种优选的实施方案中，晶型II的热重分析(TGA)图与图6实质相同；差示扫描量热法(DSC)谱图与图7实质相同。
当指图谱和/或图中数据时，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的特征峰。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。
应理解，本文中在表述数值特征时，术语“约”或者“大约”是指所表示的本数可以有±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的误差范围或浮动范围。
与多晶型类似，非溶剂化物和溶剂化物(包括水合物)显示出不同的物理性质和行为。溶剂化物晶体(包括水合物晶型)在化学和制药工业中也是很普遍的药物存在形式。本发明的晶型II是水合物晶型。即晶型II由他司美琼分子与水分子组成。
本发明制备的他司美琼晶型I和晶型II在水中的溶解度分别为0.081mg/mL和0.104mg/mL，表明具有较好的水溶性。在水中的固有溶出速率实验表明，两种晶型都具有较好的溶出速率，且晶型II比晶型I更佳(图9)。
在本发明的药物组合物中，包括药用赋形剂或者药用载体。本发明中，所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，具体到本发明，优选的，本发明所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种，更优选为填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂和粘合剂中的一种或几种，更优选地，填充剂优选为淀粉比如预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖和磷酸氢钙中的一种或几种；所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅；所述崩解剂如干淀粉、羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述粘合剂优选为淀粉糊浆、甲基纤维素、羟丙基纤维和明胶中的一种或几种。药用赋形剂或者药用载体的具体种类和用量可以根据本领域公知常识来筛选、或者通过简单实验来确定。
本发明的药物组合物可以制成本领域技术人员公知的常规形式，选择的制备方法取决于预期的给药途径。例如，作为口腔给药药物，可以呈片剂、胶囊、微胶囊、丸剂、微丸剂、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液形式；作为无菌溶液、悬浮液或乳液用于非经肠注射；作为软膏或乳霜用于局部投予或作为栓剂用于直肠投予。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的有机溶剂等均为分析纯，直接使用，均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
无定形的他司美琼按照现有文献比如WO2011009102报道的方法制备，并且不局限于此。
检测方法：
X射线粉末衍射：
采用CuKα射线，在Rigaku D/Max-2550PC X-射线粉末衍射仪上进行X射线粉末衍射分析，测试功率为40kV×250mA，扫描速度5°/min、步宽0.02°，扫描范围3～50°(2θ)的θ～2θ连续扫描。
热重分析(TGA)：
采用TA公司的SDT Q600热重分析仪，在氮气速度为120mL/min、升温速度10℃/min、温度从30℃逐渐上升到365℃的条件下测定。
差示扫描量热法(DSC)表征：
采用TA公司DSC Q100差热量示分析仪，在氮气速度为50mL/min、升温速度为10℃/min、温度从30℃逐渐上升到150℃的条件下测定。
实施例1晶型I的制备
在室温下，将1g他司美琼加入6mL甲醇中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至0～5℃，析晶，搅拌1～2小时，过滤，40℃真空干燥2小时，得0.6g他司美琼晶型I。
实施例2晶型I的制备
在室温下，将0.5g他司美琼加入5mL乙醇中，加热至约40℃，直至完全溶解，搅拌，快速降温，冷却至5～10℃，继续搅拌1小时，抽滤，35℃真空干燥2小时，得0.35g他司美琼晶型I。
实施例3晶型I的制备
在室温下，将5g他司美琼加入10mL丙酮中，加热至约50℃，直至完全溶解，停止加热，搅拌，冷却至0～5℃，抽滤，45℃真空干燥2小时，得4.75g他司美琼晶型I。
实施例4晶型I的制备
在室温下，将0.5g他司美琼加入3mL乙酸乙酯中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至约5℃～10℃，静置析晶约2小时，过滤，40℃真空干燥3小时，得0.25g他司美琼晶型I。
实施例5晶型I的制备
在室温下，将10g他司美琼加入20mL四氢呋喃中，加热至约60℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至5～10℃，搅拌析晶1～3小时，过滤，40℃真空干燥2小时，得7.8g他司美琼晶型I。
实施例6晶型I的制备
在室温下，将5g他司美琼加入20mL甲基叔丁基醚中，加热至约50℃，直至完全溶解，快速降温，冷却至10～15℃，搅拌析晶约1小时，抽滤，35℃真空干燥2小时，得3.6g他司美琼晶型I。
实施例7晶型I的制备
在室温下，将10g他司美琼加入50mL氯仿中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至5～10℃，搅拌析晶2小时，抽滤，45℃真空干燥2小时，得6.5g他司美琼晶型I。
实施例8晶型I的制备
在室温下，将20g他司美琼加入150mL 95％甲醇的水溶液中，加热至约60℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至0～5℃，搅拌析晶3～4小时，抽滤，40℃真空干燥3小时，得12.5g他司美琼晶型I。
实施例9晶型I的制备
在室温下，将2g他司美琼加入30mL 90％乙醇的水溶液中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至0～5℃，静置析晶，过滤，45℃真空干燥2小时，得1.2g他司美琼晶型I。
实施例10晶型I的制备
在室温下，将2g他司美琼加入20mL 50％乙酸乙酯的正己烷溶液中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至5～10℃，搅拌析晶，抽滤，40℃真空干燥4小时，得1.7g他司美琼晶型I。
实施例11晶型I的制备
在室温下，将5g他司美琼加入20mL 80％丙酮的水溶液中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至10～15℃，搅拌析晶2～4小时，抽滤，45℃真空干燥4小时，得4.2g他司美琼晶型I。
实施例12晶型II的制备
在室温下，将2g他司美琼加入40mL水中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至室温(约15～20℃)，搅拌析晶，抽滤，35℃真空干燥4小时，得1.8g他司美琼晶型II。
实施例13晶型II的制备
在室温下，将5g他司美琼加入15mL 20％乙腈的水溶液中，加热至约40℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至5～10℃，搅拌析晶，抽滤，40℃真空干燥4小时，得4.1g他司美琼晶型II。
实施例14晶型II的制备
在室温下，将2g他司美琼加入40mL 10％甲醇的水溶液中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却10～15℃析晶，抽滤，35℃真空干燥3小时，得1.8g他司美琼晶型II。
实施例15晶型II的制备
在室温下，将5g他司美琼加入80mL 50％甲醇的水溶液中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温冷却至5～10℃，搅拌析晶，抽滤，40℃真空干燥2小时，得4.7g他司美琼晶型II。
实施例16晶型II的制备
在室温下，将5g他司美琼加入100mL 10％乙醇的水溶液中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至0～5℃，搅拌析晶，抽滤，40℃真空干燥4小时，得4.5g他司美琼晶型II。
实施例17晶型II的制备
在室温下，将5g他司美琼加入50mL 50％乙醇的水溶液中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却5～10℃，搅拌析晶，抽滤，40℃真空干燥2小时，得4.5g他司美琼晶型II。
实施例18晶型II的制备
在室温下，将2g他司美琼加入50mL 20％丙酮的水溶液中，加热至约40℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至0～5℃，静置析晶，抽滤，40℃真空干燥4小时，得1.8g他司美琼晶型II。
实施例19晶型II的制备
在室温下，将8g他司美琼加入40mL 50％丙酮的水溶液中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至5～10℃，搅拌析晶2～4小时，抽滤，40℃真空干燥2小时，得6.8g他司美琼晶型II。
实施例20晶型II的制备
在室温下，将2g他司美琼加入25mL 30％乙腈的水溶液中，加热至约40℃，直至完全溶解，自然降温，冷却至0～5℃，静置析晶，抽滤，40℃真空干燥4小时，得1.6g他司美琼晶型II。
实施例21晶型II的制备
在室温下，将3g他司美琼加入10mL 10％DMSO的水溶液中，加热至约50℃，直至完全溶解，自然降温，冷却10～15℃，搅拌析晶2～3小时，抽滤，40℃真空干燥2小时，得2.7g他司美琼晶型II。
实施例22在37℃水中溶解度的测定
分别精密移取25mL水于50mL茄形瓶中，分别加入他司美琼晶型I、他司美琼晶型II，置于37℃恒温油浴中搅拌，平衡72小时后，经0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液，用水稀释，在最大紫外吸收波长(281nm)处测定两种晶型的溶液的吸光度，用标准曲线法计算其平衡溶解度。
结果表明，晶型I在水中的溶解度为0.081mg/mL；晶型II在水中的溶解度为0.104mg/mL，都具有令人满意的水溶性。
实施例23溶出速率的测定
分别取200mg他司美琼晶型I和晶型II，在9MPa压力下压片，保持1min，制成表面积为1.33cm2、厚度为0.1cm的样品片。以100mL水为溶出介质，转速为150rmp，于37℃下进行溶出实验，在一定时间点精密量取溶出液1mL，每次取样后加等温等体积的空白介质，在最大吸收波长(281nm)下测定吸光度，计算药物的累积溶出浓度，绘制溶出浓度-时间曲线。
参见图9，实验结果表明，他司美琼晶型I和晶型II在水中都具有良好的溶出速率，且晶型II比晶型I更佳。
实施例24制备晶型I药物组合物
制备包含的晶型I的药物组合物：采用00号胶囊，装填下表所示比例的成分。
原料 质量百分比 加入量(mg)
晶型I 60％ 300
预胶化淀粉 39％ 195
硬脂酸镁 1％ 5
总计 100％ 500
药物组合物制备方法：预胶化淀粉和的晶型I粉末，通过150目过筛，然后装入混合器中，混合15min，将硬脂酸镁添加到合器中。然后使Dosator型胶囊填充机将混合物转入00号胶囊中，得500mg/胶囊的胶囊剂，批量生产。
实施例25制备晶型II药物组合物
制备包含的晶型II的药物组合物：采用00号胶囊，装填下表所示比例的成分。
原料 质量百分比 加入量(mg)
晶型II 60％ 300
预胶化淀粉 39％ 195
硬脂酸镁 1％ 5
总计 100％ 500
药物组合物制备方法：预胶化淀粉和的晶型II粉末，通过150目过筛，然后装入混合器中，混合15min，将硬脂酸镁添加到合器中。然后使Dosator型胶囊填充机将混合物转入00号胶囊中，得500mg/胶囊的胶囊剂，批量生产。
另外，需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.他司美琼的晶型I，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在7.2°±0.2°、7.9°±0.2°、10.6°±0.2°、14.4°±0.2°、15.9°±0.2°、17.3°±0.2°、21.0°±0.2°、23.2°±0.2°和24.4°±0.2°处存在衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，还至少在2θ值为10.8°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、19.7°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、24.1°±0.2°、24.9°±0.2°、27.8°±0.2°、28.3°±0.2°和30.0°±0.2°处存在衍射峰。
3.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，由差示扫描量热法(DSC)测得的熔点峰顶值为74.2℃；或者其热重分析(TGA)图如图2所示。
4.一种制备如权利要求1-3中任一项所述晶型I的方法，包括如下步骤：
(a)将无定形的他司美琼以1：2-20g/mL的质量体积比加入到有机溶剂、或有机溶剂与烷烃的混合溶剂、或有机溶剂与水的混合溶剂中，加热至40～70℃，搅拌溶解，形成溶液；
(b)将上述溶液自然降温或快速降温，冷却至0～20℃，析出晶体；
(c)过滤，将固体在35～45℃下真空干燥2～4小时，得他司美琼晶型I，
其中，所述有机溶剂选自醇、酮、酯、醚、氯仿；所述烷烃选自庚烷、己烷、戊烷；在有机溶剂与水的混合溶剂中，水所占的体积比为2-20％；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、或它们两种以上的混合物；所述酮选自丙酮、甲基丁基酮、或它们的混合物；所述酯选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、或它们的混合物；所述醚选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或它们的混合物。
5.他司美琼的晶型II，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.8°±0.2°、12.1°±0.2°、12.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.6°±0.2°、13.8°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.4°±0.2°、20.8°±0.2°、24.2°±0.2°和24.4°±0.2°处存在衍射峰。
6.如权利要求5所述的晶型II，其特征在于，还至少在2θ值为19.1°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、23.0°±0.2°、24.7°±0.2°、25.3°±0.2°、26.7°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°处存在衍射峰。
7.如权利要求5所述的晶型II，其特征在于，由差示扫描量热法(DSC)测得的熔点峰顶值为74.3℃，在峰顶值55.0℃处有一吸热峰；或者其热重分析(TGA)图如图6所示。
8.一种制备如权利要求5-7中任一项所述晶型II的方法，包括如下步骤：
(a)将无定形的他司美琼以1：3～30g/mL的质量体积比加入到水、或有机溶剂与水的混合溶剂中，加热至40～70℃，搅拌溶解，形成溶液；
(b)将上述溶液缓慢降温，冷却至0～25℃，搅拌下结晶、或静置结晶；
(c)过滤，将固体在35～45℃下真空干燥2～4小时，得他司美琼晶型II，
其中，所述的有机溶剂选自醇、酮、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜；在有机溶剂与水的混合溶剂中，有机溶剂所占的体积比为10-60％；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、或它们两种以上的混合物；所述酮选自丙酮、甲基丁基酮、或它们的混合物。
9.如权利要求1-3中任一项所述的晶型I或者如权利要求5-7中任一项所述的晶型II在制备药物中的用途，所述药物用于治疗盲人非24小时睡眠紊乱。
10.一种药物组合物，其包括如权利要求1-3中任一项所述的晶型I或者如权利要求5-7中任一项所述的晶型II作为活性成分。
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