CN104327022A

CN104327022A - 他司美琼的制备方法

Info

Publication number: CN104327022A
Application number: CN201410554637.5A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Langyu Health Technology Group Co ltd
Priority date: 2014-10-17
Filing date: 2014-10-17
Publication date: 2015-02-04
Anticipated expiration: 2034-10-17
Also published as: CN104327022B

Abstract

本发明揭示了一种他司美琼(Tasimelteon，I)的制备方法，其制备步骤包括：反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(II)和(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)在催化剂作用下发生酰胺化缩合反应得到N-[(R)-1-(α-苄基)-2-萘酚]-(1R，2R)-反式-[2-(2，3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲酰胺(IV)，中间体(IV)经酸性水解得到(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(V)，中间体(V)经胺化和酰化反应制备得到他司美琼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

他司美琼的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种治疗失眠症药物他司美琼的制备方法。

背景技术

他司美琼(Tasimelteon)是由美国马里兰洲万达制药公司(Vanda Pharma)研发的一种小分子褪黑素受体激动剂，可同时改善突然提前睡眠时间者睡眠潜伏期和睡眠保持情况。该药于2014年1月经美国FDA批准上市，商品名为Hetlioz，用于治疗非24小时障碍(Non-24)的患者。

他司美琼(Tasimelteon)的化学名为：(1R，2R)-N-[[2-(2，3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]丙酰胺(I)，其结构式为：

他司美琼的制备方法已有研究报道，PCT专利第WO9825606号、第WO9962515A1号和美国专利第US5856529号，等报道了他司美琼及其类似物的合成方法。其方法是通过2，3-二氢-4-苯并呋喃的衍生物如醛基、烯烃基等与重氮基乙酸乙酯环化制得反式消旋的1，2-取代环丙基丙烯酸衍生物，再通过丙烯酸的转化官能团转化得到目标产物。为了得到光学纯的目标产物，在成环过程中是通过樟脑磺酸的手性诱导作用，实现手性分离的。

文献《Organic Process Research&Development》第6卷第5期第618-620页(2002)和第7卷第6期第821-827页(2003)则揭示了另一种手性合成他司美琼的方法，通过2，3-二氢-苯并呋喃-4-乙烯在手性催化剂作用下，首先进行不对称环氧化(AE)反应，再进行不对称脱羟基(AD)反应，最终制得他司美琼。

另外，中国专利第CN102675268号、第CN103087019号和第CN103113177号等则对环丙基上羟基、醛基及羧基如何转化成氨基进行了研究，PCT专利第WO2013173707A1号则研究了如何在苯环上通过双羟基脱水反应制备2，3-二氢-苯并呋喃及其衍生的方法。

由此看出，他司美琼制备技术的核心是如何利用现有的手性化学理论，以经济有效的手性试剂，方便地获得制备他司美琼的关键中间体(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸，从而实现该原料药的工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，以易得的手性试剂(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(R-Betti Base)为手性诱导试剂，提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化的他司美琼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种他司美琼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(II)和(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)在催化剂作用下发生酰胺化缩合反应得到N-[(R)-1-(α-苄基)-2-萘酚]-(1R，2R)-反式-[2-(2，3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲酰胺(IV)，中间体(IV)经酸性水解得到(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(V)，中间体(V)经胺化和酰化反应制备得到他司美琼(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述酰胺化缩合反应原料反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(II)和(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)的投料摩尔比为：1∶1-2，优选1∶1.3-1.6。

所述的酰胺化缩合反应的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，优选1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)。

所述的酰胺化缩合反应的催化剂为4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、N_羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-(1′-四氢吡咯)吡啶(4-PPY)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，优选N-羟基苯并三氮唑(HOBt)。

所述的酰胺化缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺，优选三乙胺或N-甲基吗啡啉。

所述酸性水解反应的酸催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、甲基磺酸或三氟醋酸，优选硫酸。

所述酸性水解反应的温度为50～150℃，优选100℃。

相比于现有技术，本发明所涉及的他司美琼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中手性试剂原料(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)的制备可参考中国发明专利第CN1348952A号关于该化合物制备的描述，原料反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(II)的制备可参考文献《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》第14卷第5157-5160页(2004年出版)和第15卷第1345-1349页(2005年出版)。

实施例一：

于三颈反应瓶中加入反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(II)(4.1g，20mmol)、(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)(7.5g，30mmol)、N-羟基苯并三氮唑(2.7g，20mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.73g，30mmol)和溶剂二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，搅拌下滴加三乙胺(3.0g，30mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，保持该温度反应1小时，升至室温搅拌20-24小时，TLC检测反应完成。反应液依次用10％醋酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物用正己烷和二氯甲烷(1∶1，V/V)重结晶，真空干燥得白色固体N-[(R)-1-(α-苄基)-2-萘酚]-(1R，2R)-反式-[2-(2，3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲酰胺(IV)3.7g，缩合及拆分收率85.0％，FAB-MS m/z：436[M+H]⁺。

实施例二：

于反应瓶中加入N-[(R)-1-(α-苄基)-2-萘酚]-(1R，2R)-反式-[2-(2，3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲酰胺(IV)(2.2g，5mmol)、3N硫酸(5mL)和二氧六环10mL，升温至100℃，反应24小时，TLC检测反应完成。冷却，将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。浓缩，残留物用甲基叔丁基醚和正己烷(1∶1)重结晶，得白色固体(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(V)0.85g，收率83.3％，¹HNMR(CDC13)1.3(m，1H)，1.6(m，1H)，1.8(m，1H)，2.4(m，1H)，3.2(m，2H)，4.5(m，2H)，6.4(d，1H)，6.6(d，1H)，6.9(t，1H)，9.6(brs，1H)；FAB-MS m/z：203[M-H]^-。

实施例三：

于三颈反应瓶中加入(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(V)(1.0g，5mmol)和甲苯20mL，室温下滴加二氯亚砜(4.5mL，60mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(1mL)，升温至80℃，搅拌反应3小时。减压浓缩至干，加入甲苯(20mL)，降温至-78℃，加入液氨并搅拌30分钟。升至室温，继续搅拌反应20小时。加入乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收乙酸乙酯，得到淡黄色固体(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酰胺经过真空干燥后，加入无水四氢呋喃(20mL)，溶解后转移至干燥的三口反应瓶中，氮气保护下，于0℃下滴加1.0M硼烷/四氢呋喃溶液20mL，升温至70℃，回流反应24小时。降温将反应液缓慢倾入至10％的盐酸溶液中，并搅拌反应1小时。减压除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯洗涤2次，水相再用10％氢氧化钠中和至pH＝8.0-8.5，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸出大部分溶剂，于0℃下滴加1M盐酸/乙醚溶液，搅拌反应1小时，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇和乙醚(1∶1)重结晶，得白色固体(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺盐酸盐(VI)0.85g，收率75.6％，熔点223-226℃，FAB-MSm/z：226[M+H]^＋。

实施例四：

于三颈反应瓶中加入(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺盐酸盐(VI)(1.1g，5mmol)、三乙胺(1.1g，11mmol)和二氯甲烷25mL，室温下滴加丙酰氯(0.6g，6mmol)的二氯甲烷溶液5mL，加完后继续反应10小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入50mL冰水中，加入15％的盐酸10mL酸化，静置分层，有机相依次用10％的碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到类白色固体他司美琼(I)1.0g，收率81.6％。熔点72-73℃，[α]²⁵ _D＝-18.1(c 0.55，CH₃OH)，质谱及核磁数据与文献一致。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种他司美琼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(II)和(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)在催化剂作用下发生酰胺化缩合反应得到N-[(R)-1-(α-苄基)-2-萘酚]-(1R，2R)-反式-[2-(2，3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲酰胺中间体(IV)，N-[(R)-1-(α-苄基)-2-萘酚]-(1R，2R)-反式-[2-(2，3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲酰胺中间体(IV)经酸性水解得到(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸中间体(V)，(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸中间体(V)经胺化和酰化反应制备得到他司美琼(I)。

2.如权利要求1所述他司美琼(I)的制备方法，其特征在于：所述酰胺化缩合反应的原料反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(II)和(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)的投料摩尔比为：1∶1-2。

3.如权利要求1所述他司美琼(I)的制备方法，其特征在于：所述的酰胺化缩合反应的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。

4.如权利要求1所述他司美琼(I)的制备方法，其特征在于：所述的酰胺化缩合反应的催化剂为4-N，N-二甲基吡啶、N-羟基苯并三氮唑、4-(1′-四氢吡咯)吡啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺。

5.如权利要求1所述他司美琼(I)的制备方法，其特征在于：所述的酰胺化缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺。

6.如权利要求1所述他司美琼(I)的制备方法，其特征在于：所述酸性水解反应的酸催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、甲基磺酸或三氟醋酸。

7.如权利要求1所述他司美琼(I)的制备方法，其特征在于：所述酸性水解反应的温度为50～150℃。