CN104379557A

CN104379557A - 阿戈美拉汀晶型i的制备方法

Info

Publication number: CN104379557A
Application number: CN201480001528.9A
Authority: CN
Inventors: 徐银荣; 盛晓霞
Original assignee: SOLIPHARMA LLC
Current assignee: SOLIPHARMA LLC
Priority date: 2013-05-20
Filing date: 2014-04-29
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2034-04-29
Also published as: WO2014187229A1; CN104379557B; CN104163771A

Abstract

本发明涉及阿戈美拉汀晶型I的制备方法。所述制备方法以阿戈美拉汀为原料并使用聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素高分子辅料。本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型I的稳定性比现有技术获得的产品更稳定。此外，本发明的制备方法操作简便，易于放大工业生产。

Description

阿戈美拉汀晶型 I的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及阿戈美拉汀晶型 I的制备方法。背景技术

阿戈美拉汀（agomelatine)，化学名称为 N-(2-(7-甲氧基 -1-萘基）乙基) -乙酰胺商品名为 valdoxan，化学结如下所示：

阿戈美拉汀是褪黑色素 1、 2 (MT1 , MT2) 受体激动剂，同时也是 5-羟色胺 2C (5HT2C) 受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的 5-HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的 5-HT浓度，因而没有 5-羟色胺再摄取抑制剂类药物和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在 MT受体，通过对 MT1和 MT2受体的激动作用，可调整患者的 24 小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。专利文献 EP0447285A1中公开了阿戈美拉汀化学结构及其作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病药等的用途。

阿戈美拉汀晶型 I 已由 Tinant等人（Actacryst, 1994， c50， 907-910) 进行了详细的描述。目前，有关专利文献报道的阿戈美拉汀晶型 I制备方法主要为溶析法和冷却结晶法。 EP0447285A1 使用异丙醚进行重结晶得到晶型 I。 EP2319827A1 是将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中溶解，在 30°C或以下温度将溶液滴加入水中，析出固体，过滤，烘干。 WO2011/128413A1 N200910191253.0 和 CN201010529189.5记载了将阿戈美拉汀溶于有机溶剂中，然后将溶液滴加到反溶剂中，析出固体，过滤，烘干。 WO2012/097764A1 是将阿戈美拉汀在高温 ( ^60°0 溶于有机溶剂中，搅袢下自然降温或加 I型晶种来获得，其另一种方法是将阿戈美拉汀溶于有机溶剂后，再加入到反溶剂中获得。 WO2011/054917A1 报道了以单一的水溶性有机溶剂溶解阿戈美拉汀，然后加水析出固体，从而获得晶型 I。 CN201210110088.3将阿戈美拉汀在 110〜200°C加热熔融，然后于 -20〜 30°C快速冷却，静置直至结晶。 CN201110365497.3 将阿戈美拉汀粗品溶解于水溶性有机溶剂与 DMF的混合溶剂中，加热使其溶解，再用孔径小于等于 0.2 μ πι 的有机系滤膜过滤，向上述滤液中加入水，析出固体，过滤，所得固体经水打浆后再过滤，得固体。 CN200910225969.8 是将阿戈美拉汀加热溶解于甲醇中，冷却至 10~20 °C，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出固体，干燥。 CN200910047329.2, EP2431355A WO2010/102554A1和 US US2012/0004313 A1 将阿戈美拉汀溶于醋酸，然后加入水中，结晶析出。 CN200910228683.5 记载了将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅袢下滴入水中，析出固体，干燥。 CN201010267964.4 将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出结晶，抽滤，干燥得固体。尽管上述专利文献描述了阿戈美拉汀晶型 I的制备方法，但上述文献涉及的阿戈美拉汀晶型 I存在工艺重复性和晶型稳定性差的缺点。孙莉莉等人（华西药学杂志， 2012,27(5), 533〜 536) 通过对阿戈美拉汀多晶型稳定性的比较指出，阿戈美拉汀晶型 II最稳定，晶型 I、 III和 IV稳定性较差，在室温贮存过程中，晶型 I会緩慢地向晶型 II转化，其同时指出药物的稳定型晶型较亚稳型有较小的溶解度和溶出速率。因此，其亚稳型晶型 I在生物利用度方面有较好的优势。

高分子辅料大多是一些无药理作用的辅助物质，但其在改善药物形态和结构、保持药物晶型稳定性和提高溶出度方面起着至关重要的作用，已越来越受到人们的关注。 WO2012/130837A1 提供了无定型阿戈美拉汀的制备方法，将阿戈美拉汀与载体（如高分子辅料）通过热熔挤出获得，或将阿戈美拉汀与载体溶于溶剂后，再用喷雾干燥制得。 CN201210381283.X和 CN201210143474.2将阿戈美拉汀与载体（如高分子辅料）进行热熔挤出得到阿戈美拉汀的固体分散体，固体分散体进一步可制备成为固体制剂。 CN201110080235.2 将阿戈美拉汀原料与载体和溶剂共置于 40~100°C的水浴中加热，搅袢或超声，得到含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。彭俊清等人（中国医药指南， 2012， 10(31): 34-35) 以共聚維酮为载体材料，采用热熔挤出技术制备阿戈美拉汀无定型固体分散体，其稳定性实验表明，随着共聚維酮比例增加，其对药物的抑制结晶作用增强，药物不易发生结晶。 Lian yu等人（International Journal of Pharmaceutics,2009, 379,72-81；) 研究了温度和湿度对含高分子辅料 PMMA无定型司他夫定向晶型 II和 III转变的影响，指出在 PMMA做包衣剂条件下，是有可能阻止无定型向晶型转变的，但暴露在一定湿度的环境下，此类高分子是不能阻止其向晶型转变的。目前，对于高分子辅料在控制原料药固体型态方面，尤其是无定型固体分散体方面的应用已有相当多的报道，但在制备阿戈美拉汀原料亚稳型晶型 I的应用方面还未见相关报道。发明内容

针对现有技术制备阿戈美拉汀晶型 I 的方法重现性和晶型稳定性差的问题，本发明人结合溶析法和添加高分子辅料的方法，在研究中意外地开发出了不同于现有技术的制备阿戈美拉汀晶型 I的新方法，其稳定性和重现性都较好。

由此，本发明的目的是提供阿戈美拉汀晶型 I的制备方法。该制备方法具有操作简单、重现性好、制备的晶型稳定性好等优点。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

阿戈美拉汀晶型 I的制备方法，所述制备方法以阿戈美拉汀为原料并使用聚乙烯基吡咯烷酮（PVP) 或羟丙基甲基纤維素（HPMC) 高分子辅料。

优选地，所述制备方法具体为：

( 1 ) 将阿戈美拉汀和聚乙烯基比咯烷酮（PVP) 加入到适宜溶剂中，在一定温度下搅袢得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加到反溶剂中，搅袢析晶，过滤，干燥，即得所述阿戈美拉汀晶型 I；或者

(2)将阿戈美拉汀加入到适宜溶剂中，在一定温度下搅袢得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加到溶解有羟丙基甲基纤維素（HPMC) 的反溶剂中，搅袢析晶，过滤，干燥，即得所述阿戈美拉汀晶型 I。

所述阿戈美拉汀为任意形态，优选为晶型 II。

所述制备方法（1 ) 中，所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀和 PVP均具有较好溶解性的溶剂；所述制备方法（2) 中，所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀具有较好溶解性的溶剂。

优选地，所述制备方法（1 ) 中，所述适宜溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其任意比例的混合物，所述反溶剂为正庚烷；所述制备方法（2) 中，所述适宜溶剂为乙醇，所述反溶剂为水。

所述水可以是普通常用水、药用纯化水、注射用水、去离子水或蒸馏水，优选使用纯化水。

优选地，所述制备方法（1 ) 中，所述 PVP的使用量为所述阿戈美拉汀质量的 0.1%~50.0%，优选为 1.0%~10.0%，更优选为 3.0%~5.0%；

优选地，所述适宜溶剂与所述反溶剂的质量比为 1 :2~1 :20，更优选为 1 :3~1 :10；优选地，所述一定温度为室温至溶剂沸点温度，更优选为 50°C~60°C; 优选地，所述溶液中，阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为 1:1.5 1:6，更优选为 1:2-1:4;

优选地，所述制备方法（2) 中，所述 HPMC的使用量为所述阿戈美拉汀晶型 II质量的 0.1%~50.0%，优选为 1.0%~10.0%，更优选为 3.0%~5.0%；

优选地，所述适宜溶剂与所述反溶剂的质量比为 1:2~1:20，更优选为 1:3~1:10；优选地，所述一定温度为室温至溶剂沸点温度，更优选为 50°C~60°C;

优选地，所述溶液中，阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为 1:1.5 1:6，更优选为 1:2~1:4。

所述 "干燥" 为在 40°C真空干燥。

所述 "室温" 为 10~30°Co

所述搅袢析晶时间为 3~5分钟。

本发明阿戈美拉汀晶型 I 的制备方法中，原料阿戈美拉汀可参考专利文献 EP0447285A1实施例 1的制备方法得到或通过市购获得。

本发明阿戈美拉汀晶型 I的制备方法中，原料阿戈美拉汀晶型 II，可参考专利文献 CN1321106C实施例 3的方法制备得到或通过市购获得。

在一个典型的实施方式中，阿戈美拉汀晶型 I的制备方法为：将阿戈美拉汀和 PVP 加入到无水乙醇中，加热搅袢得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加入到正庚烷（用量约为无水乙醇质量的 3.0倍）中，搅袢析晶，过滤，滤饼用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥 2h以上，得阿戈美拉汀晶型 I。

在另一典型的实施方式中，阿戈美拉汀晶型 I的制备方法为：将阿戈美拉汀加入到无水乙醇中，加热搅袢得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加入到溶解有 HPMC的水（用量约无水乙醇质量的 3.0倍）中，搅袢析晶，过滤，滤饼用水洗涤， 40°C真空干燥 2h以上，得阿戈美拉汀晶型 I。

本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I的稳定性比现有技术获得的产品更稳定。此外，本发明的制备方法操作简便，易于放大工业生产。附图说明

图 1为本发明制备的阿戈美拉汀晶型 I的 DSC图谱。

图 2为本发明制备的阿戈美拉汀晶型 I的 XRPD图谱图 3为对比例 1制备的阿戈美拉汀晶型 I按比较实施例 1进行加速稳定性实验，放置前后的 DSC图谱（从上往下依次是放置 6天和 0天后的样品）。

图 4为对比例 2制备的阿戈美拉汀晶型 I按比较实施例 1进行加速稳定性实验，放置前后的 DSC图谱（从上往下依次是放置 6天和 0天后的样品）。具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

采集数据所用的仪器及方法：

X 射线粉末衍射（ XPRD ) 谱图所使用的仪器为 Bmker D8 Advance diffractometer, 采用铜靶波长为 1.54nm的 Ka X-射线，在 40 kV和 40 mA的操作条件下、 Θ-2Θ测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品（一般为氧化铝）校准。采集软件是 Diffrac Plus XRPD Commanded 样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下： 2Θ角度范围: 3-40° ; 步长： 0.027步; 速度： 0.2 s/步。

差示扫描量热分析（DSC) 数据采自于 TA Instruments Q200 MDSC, 仪器控制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。检测过程为：通常取 1~10毫克的样品放置于铝坩埚内，以 10°C/min的升温速度在 40mL/min干燥 N₂的保护下将样品从室温升至 150°C。

实施例中所用的各种试剂如无特別说明均为市售购买。

除非特殊注明，实施例均在室温下操作。

实施例 1

将 300mg阿戈美拉汀晶型 II和 9mg (3%) PVP加入至 0.5g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 1.5g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 5 分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 258 mg，产率为 86%。其 DSC图谱见图 1， XRPD图谱见图 2，与文献报道一致，为阿戈美拉汀晶型 I。

所述阿戈美拉汀晶型 I的 XRPD图谱中，在衍射角度 2Θ值为 10.86、 11.22、 11.90、 17.60、 18.40、 19.79、 20.60、 21.28、 21.86、 22.68、 23.08士 0.2°的位置对应有特征衍射峰。实施例 2

将 300mg阿戈美拉汀和 9mg (3%) PVP加入至 0.5g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 1.5g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 254 mg，产率为 84.7%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 3

将 lg阿戈美拉汀和 lOOmg ( 10%) PVP加入至 2g无水甲醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 20g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 833mg，产率为 83.3%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2 相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 4

将 300mg阿戈美拉汀加入至 0.5g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 1.5g溶有 9mg (3%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 263mg，产率为 87%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 5

将 lg阿戈美拉汀加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 20g溶有 lOOmg ( 10%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 820mg，产率为 82%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 6

将 100 mg阿戈美拉汀晶型 II和 lmg ( 1%) PVP加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 0.6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 84mg，产率为 84%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 7

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3 mg (3%) PVP加入至 0.2g无水甲醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 0.6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 4分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 78mg，产率为 78%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 8

将 100 mg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g异丙醇中，加热搅袢至 60°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 0.6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 75mg，产率为 75%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 9

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g无水乙醇和异丙醇的混合溶剂（1 :1， v/v) 中，加热搅袢至 60°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 0.6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 81mg，产率为 81%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 10

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 0.4g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 74mg，产率为 74%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 11

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 2.0g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 84mg，产率为 84%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 12

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 4.0g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 83mg，产率为 83%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 13

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.6g无水乙醇中，室温下溶清。将上述溶液加入到 1.8g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5 分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 68mg，产率为 68%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 14

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.15g无水乙醇中，加热至 78°C (回流）溶清。将上述溶液加入到 0.45g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 87mg，产率为 87%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 15

将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 lmg (0.1%) PVP加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 893mg，产率为 89.3%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 16

将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 10mg ( 1%) PVP加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 907mg，产率为 90.7%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 17

将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 30mg (3%) PVP加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 919mg，产率为 91.9%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 18

将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 50mg (5%) PVP加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 925mg，产率为 92.5%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 19

将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 lOOmg ( 10%) PVP加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 913mg，产率为 91.3%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 20

将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 500mg (50%) PVP加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 909mg，产率为 90.9%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 21

将 300mg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.5g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 1.5g溶有 9mg (3%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 263mg，产率为 88%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 22

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 0.4g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 74mg，产率为 74%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 23

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 2g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 4 分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 87mg，产率为 87%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 24

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 4g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 85mg，产率为 85%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 25

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.6g无水乙醇中，室温下溶清。将上述溶液加入到 1.8g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 72mg，产率为 72%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。实施例 26

将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.15g无水乙醇中，加热至 78°C (回流）溶清。将上述溶液加入到 0.45g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 86mg，产率为 86%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 27

将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g溶有 lmg (0.1%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 907mg，产率为 90.7%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 28

将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g溶有 lOmg ( 1%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 916mg，产率为 91.6%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 29

将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g溶有 30mg (3%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 928mg，产率为 92.8%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 30

将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g溶有 50mg (5%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 923mg，产率为 92.3%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 31

将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g溶有 lOOmg ( 10%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 920mg，产率为 92%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD 图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

实施例 32

将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g溶有 500mg (50%) HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。产量为 915mg，产率为 91.5%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD 图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

对比例 1

常规方法（不加高分子辅料）制备阿戈美拉汀晶型 I：

将 lg阿戈美拉汀加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的超纯水中，有白色固体析出，滴加完毕，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。其 DSC 图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

对比例 2

常规方法（不加高分子辅料）制备阿戈美拉汀晶型 I：

将 lg阿戈美拉汀加入至 2g无水乙醇中，加热搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6 g的正庚烷中，有白色固体析出，滴加完毕，室温搅袢 3~5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。其 DSC 图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似，为阿戈美拉汀晶型 I。

比较实施例 1

对实施例 17、实施例 29、对比例 1 和对比例 2 中制备的阿戈美拉汀晶型 I 进行加速稳定性实验（温度 40±2°C，湿度 75%±5%)，结果见表 1。加速稳定性实验结果

表 1结果表明，采用本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I在温度 40±2°C，湿度 75%±5%，密封条件下放置 6个月仍稳定，而用常规方法（不加高分子辅料）制备的阿戈美拉汀晶型 I (对比例 1和对比例 2) 在同等条件下放置 6天即出现转晶现象（如图 3和 4所示， 107°C〜110°C出现晶型 II的吸热峰），说明用本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I的稳定性明显比现有技术获得的产品更稳定。

比较实施例 2

将本发明两种方法（加 PVP高分子辅料的制备方法和加 HPMC高分子辅料的制备方法）制备得到的阿戈美拉汀晶型 I和对比例 1、对比例 2制备的阿戈美拉汀晶型 I在不同包装条件下进行加速稳定性实验和长期稳定性实验对比。具体方法如下：

( 1 ) 加速稳定性实验：分別取上述四种方法制备的阿戈美拉汀晶型 I 各三份，每份 100.0mg，分別用双层自封袋、西林瓶和自封袋外加铝箔袋密封保存，置于温度 40±2°C，相对湿度 75%±5%条件下，于 0天、 15天、 1个月、 2个月、 3个月、 6个月取样，用 DSC检测，考察其稳定性，结果见表 2。

(2) 长期稳定性实验：分別取上述四种方法制备的阿戈美拉汀晶型 I 各三份，每份 lOO.Omg, 分別用双层自封袋、西林瓶和自封袋外加铝箔袋密封保存，置于温度 25±2°C，相对湿度 60%±5%条件下，于 0天、 15天、 1个月、 2个月、 3个月、 6个月取样，用 DSC检测，考察其稳定性，结果见表 3。

表 2 不同制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I的加速稳定性实验对比

晶型变化情况

包装条件样品

0 15天 1个月 2个月 3个月 6个月双层自封加 PVP制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 袋密封加 HPMC制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 对比例 1 晶型 I Ί 曰

日日 - - - - 对比例 2 晶型 I Ί 曰

日日 - - - - 加 PVP制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 西林瓶密加 HPMC制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 封对比例 1 晶型 I Ί 曰

日日 - - - - 对比例 2 晶型 I Ί 曰

日日 - - - - 加 PVP制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 自封袋外

加 HPMC制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 加铝箔袋

对比例 1 晶型 I ,·σ 曰

日日 - - - - 密封

对比例 2 晶型 I ,·σ 曰

日日 - - - -

表 3 不同制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I的长期稳定性实验对比

时间

包装条件样品

0 15天 1个月 2个月 3个月 6个月加 PVP制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 双层自封加 HPMC制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 袋密封

对比例 1 晶型 I 晶型 I Ί 曰

日日 - - - 对比例 2 晶型 I 晶型 I Ί 曰

日日 - - - 加 PVP制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 西林瓶密加 HPMC制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 封

对比例 1 晶型 I 晶型 I Ί 曰

日日 - - - 对比例 2 晶型 I 晶型 I Ί 曰

日日 - - - 加 PVP制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 自封袋外加 HPMC制备的产品晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 加铝箔袋

密封对比例 1 晶型 I 晶型 I Ί 曰

日日 - - - 对比例 2 晶型 I 晶型 I Ί 曰

日日 - - - 由表 2可知，在加速稳定性实验条件下，用常规方法（不加高分子辅料）制备的阿戈美拉汀晶型 I (对比例 1和对比例 2)，在 15天检测时，三种不同包装的产品均已发生晶型转变（变为晶型 I和 II的混晶）；用本发明两种方法制备的阿戈美拉汀晶型 I，在 6个月后检测，晶型仍未变化，说明本发明方法制备的阿戈美拉汀晶型 I具有更好的稳定性。

由表 3可知，在长期稳定性实验条件下，用常规方法（不加高分子辅料）制备的阿戈美拉汀晶型 I，在 1个月检测时，三种不同包装的产品均已发生晶型转变（变为晶型 I和 II的混晶）；用本发明两种方法制备的阿戈美拉汀晶型 I，在 6 个月后检测，晶型仍未变化，说明本发明方法制备的阿戈美拉汀晶型 I具有更好的稳定性。

上述结果表明，采用本发明加高分子辅料的制备方法，对制备得到的亚稳晶型的稳定性方面具有较好的效果。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims

权利要求

1、阿戈美拉汀晶型 I 的制备方法，其特征在于，所述制备方法以阿戈美拉汀为原料并使用聚乙烯基比咯烷酮或羟丙基甲基纤維素高分子辅料。
2、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体为：

( 1 ) 将阿戈美拉汀和聚乙烯基吡咯烷酮加入到适宜溶剂中，在一定温度下搅袢得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加到反溶剂中，搅袢析晶，过滤，干燥，即得所述阿戈美拉汀晶型 I；或者

(2) 将阿戈美拉汀加入到适宜溶剂中，在一定温度下搅袢得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加到溶解有羟丙基甲基纤維素的反溶剂中，搅袢析晶，过滤，干燥，即得所述阿戈美拉汀晶型 I。
3、根据权利要求 1〜2中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述阿戈美拉汀为任意形态，优选为阿戈美拉汀晶型 II。
4、根据权利要求 2 所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法（1 ) 中，所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀和聚乙烯基吡咯烷酮均具有较好溶解性的溶剂；所述制备方法（2) 中，所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀具有较好溶解性的溶剂。
5、根据权利要求 4 所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法（1 ) 中，所述适宜溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其任意比例的混合物，所述反溶剂为正庚烷；所述制备方法（2) 中，所述适宜溶剂为乙醇，所述反溶剂为水。

6、根据权利要求 1〜5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法（1 )中，所述聚乙烯基吡咯烷酮的使用量为所述阿戈美拉汀质量的 0.1%~50.0% 优选为 1.0%~10.0%，更优选为 3.0%~5.0%；

优选地，所述适宜溶剂与反溶剂的质量比为 1 :2~1 :20，更优选为 1 :3~1 :10；优选地，所述一定温度为室温至溶剂沸点温度，更优选为 50°C~60°C ;

优选地，所述溶液中，阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为 1 :1.5 1 :6，更优选为 1:2-1 :4 ;

7、根据权利要求 1〜5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法（2) 中，所述羟丙基甲基纤維素的使用量为阿戈美拉汀质量的 0.1%~50.0%，优选为 1.0%~10.0%，更优选为 3.0%~5.0%；优选地，所述适宜溶剂与反溶剂的质量比为 1:2~1:20，更优选为 1:3~1:10；优选地，所述一定温度为室温至溶剂沸点温度，更优选为 50°C~60°C; 优选地，所述溶液中，阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为 1:1.5 1:6，更优选为 1:2~1:4。
8、根据权利要求 2所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为在 40°C真空干燥。