CN110218184A - 诺德司他共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及诺德司他共晶及其制备方法；本发明的诺德司他共晶具有溶解度大，稳定性好等优点，共晶的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。

Description

诺德司他共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及诺德司他共晶及其制备方法。
背景技术
贫血是慢性肾脏病(CKD)和肿瘤最常见的并发症，也是导致CKD和心血管并发症的发病率及死亡率增加的重要危险因素。
诺德司他是一种口服缺氧诱导因子HIF(Hypoxia Inducible Factor)脯氨酰羟化酶抑制剂，在临床上用于治疗贫血。HIF在很多生物体内对氧的动态平衡起着中心的作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。HIF在癌症(通常在癌细胞中表达升高)以及在对缺血和缺氧的生理响应中也起作用。
化合物可以以一种或多种晶体形态存在。药物物质的晶体形态可具有不同的物理属性，包括熔点、溶解度、溶出率、光学和机械属性、蒸汽压力、吸湿性、微粒形状、密度和流动性。晶体形态也可以表现出不同的稳定性、溶解性、溶出速率和生物利用度。
目前专利CN201380037479.X和CN201280036322.0提供了诺德司他晶型A、B、C、D、I、II、III、IV、V、VI、VII，其中晶型C、D分别为六氟丙-2-醇和DMSO-水的溶剂化物，由于溶剂毒性或溶残超标等问题，难以应用于制剂当中。而晶型II、III、IV、V、VI的制备工艺在48小时以上，耗时长、效率低；晶型B稳定性差，易转晶；晶型A在水中几乎不溶。
因此，为了确保药物产品的质量、安全和效能，需要开发出一种毒性小、稳定性好，溶解性好的诺德司他晶型。
药物活性分子(API)通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性，这些官能团能够利用氢键或者其它非共价键作用而与其它有机分子通过分子间的识别作用生成超分子化合物，即药物共晶，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择。
目前尚未有诺德司他共晶及其制备方法的报道。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供了诺德司他共晶。所述诺德司他共晶为诺德司他酰胺化合物共晶。所述诺德司他酰胺化合物共晶为三种诺德司他的共晶，分别为诺德司他-肉桂酰胺共晶、诺德司他-苯甲酰胺共晶、诺德司他-烟酰胺共晶，分别对应称为共晶Ⅰ、共晶Ⅱ和共晶Ⅲ。
本发明第二方面提供三种诺德司他共晶的制备方法，三种诺德司他共晶分别是共晶Ⅰ、共晶Ⅱ和共晶Ⅲ。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“共晶体”或“共晶”是指由两种或两种以上的相组成；相是指成分，晶体结构，性能都相同的东西。
术语“XRD图”或“PXRD”是指X-射线粉末衍射图。
术语“罗沙司他”与“诺德司他”相同。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指诺德司他在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。
术语“不良溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施方式中，诺德司他在反溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。
在一些实施例中，诺德司他在良溶剂中的溶解度比不良溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和不良溶剂对诺德司他的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，良溶剂对诺德司他的溶解度比不良溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
发明详述
本发明第一方面提供了三种诺德司他共晶，为诺德司他酰胺化合物共晶，分别为诺德司他-肉桂酰胺共晶、诺德司他-苯甲酰胺共晶、诺德司他-烟酰胺共晶，分别对应称为共晶Ⅰ、共晶Ⅱ和共晶Ⅲ。诺德司他为如下结构式I所示化合物，
本发明提供的三种诺德司他共晶相对于现在技术中的晶型具有毒性小、溶解度大、稳定性好等优点。
在一些实施例中，诺德司他共晶中诺德司他与酰胺化合物的摩尔比例为1:1。
在一些实施例中，诺德司他共晶为诺德司他共晶I；或者诺德司他共晶II；或者诺德司他共晶III。
在一些实施例中，共晶I在Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.22，9.32，10.46，11.16，14.57，16.90，21.03，22.40，23.70，25.32，27.25，33.86±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.22，6.44，9.32，10.46，11.16，12.52，14.57，15.30，15.67，16.90，17.60，18.31，18.56，21.54，27.25，33.86，35.14，37.13±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.22，6.44，9.32，10.46，11.16，12.20，12.52，14.57，15.30，15.67，16.90，17.60，17.89，18.31，18.56，21.03，21.54，23.70，24.56，27.25，33.86，35.14，37.13±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.22，6.44，9.32，10.46，11.16，12.20，12.52，14.57，15.30，15.67，16.90，17.60，17.89，18.31，18.56，21.03，21.54，22.10，22.40，23.70，24.56，25.32，27.25，28.82，32.84，33.86，35.14，37.13，40.34，43.98，45.72，47.44±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.22，6.44，9.32，10.46，11.16，12.20，12.52，12.99，13.52，14.57，15.30，15.67，16.90，17.60，17.89，18.31，18.56，19.46，19.90，21.03，21.54，22.10，22.40，23.70，24.56，25.32，26.58，27.25，27.93，28.82，31.76，32.25，32.84，33.86，35.14，35.91，37.13，40.34，42.54，43.24，43.98，44.68，45.72，47.44，48.48±0.2°等处具有特征峰，或者其粉末X射线衍射图谱如图1所示。
在一些实施例中，共晶Ⅰ的DSC图(差热扫描量热图)中，在150℃-180℃处具有吸热峰；或者在160℃-170℃处具有吸热峰；或者在166±2℃处具有吸热峰；或者共晶Ⅰ的DSC图如图2所示。
在一些实施例中，共晶Ⅱ在Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.71，10.03，10.64，11.11，14.73，17.26，22.27，23.63，25.32±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.71，10.03，10.64，11.11，14.73，16.30，17.26，18.14，19.40，21.42，22.27，23.63，24.79，25.32，26.72，32.07±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.71，10.03，10.64，11.11，14.73，16.30，17.26，18.14，19.40，19.92，21.04，21.42，21.69，22.27，23.63，24.79，25.32，26.72，29.03，32.07，34.27，35.10，37.50，43.65±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.71，10.03，10.64，11.11，12.30，13.31，14.73，15.18，16.30，16.79，17.26，17.59，18.14，19.40，19.92，21.04，21.42，21.69，22.27，23.63，24.79，25.32，26.72，29.03，32.07，34.27，35.10，37.50，43.65±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.71，10.03，10.64，11.11，12.30，13.31，14.73，15.18，16.30，16.79，17.26，17.59，18.14，19.40，19.92，21.04，21.42，21.69，22.27，23.63，24.79，25.32，26.72，27.36，28.30，29.03，30.12，32.07，33.68，34.27，35.10，36.02，37.50，38.42，39.48，40.82，42.15，43.65，45.57，46.70±0.2°等处具有特征峰，或者其粉末X射线衍射图谱如图3所示。
在一些实施例中，共晶Ⅱ在DSC图中，在165℃-180℃处具有吸热峰；或者在170℃-175℃处具有吸热峰；或者在172±2℃处具有吸热峰；或者共晶Ⅱ的DSC图如图4所示。
在一些实施例中，共晶Ⅲ在Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.30，8.26，10.90，12.35，14.31，16.49，17.50，18.96，20.54，21.85，23.76，28.08，33.11±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.30，8.26，10.90，11.34，12.35，14.31，16.49，16.67，17.50，18.96，20.54，21.85，22.34，23.76，26.50，28.08，28.75，29.36，33.11±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.30，8.26，10.90，11.34，12.35，14.31，16.49，16.67，17.50，18.96，19.34，20.54，21.85，22.34，23.76，24.77，26.50，27.25，27.57，28.08，28.75，29.36，30.13，35.22，38.31，47.38±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.30，8.26，10.90，11.34，12.35，14.31，16.49，16.67，17.50，18.96，19.34，20.54，21.21，21.85，22.34，23.76，24.77，26.50，27.25，27.57，28.08，28.75，29.36，30.13，33.11，35.22，35.66，36.64，37.29，38.31，38.86，39.28，39.89，41.90，44.22，45.61，47.38，51.34，52.10±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.30，8.26，10.90，11.34，12.35，14.31，16.49，16.67，17.50，18.96，19.34，20.54，21.21，21.85，22.34，23.76，24.77，26.50，27.25，27.57，28.08，28.75，29.36，30.13，31.01，31.61，33.11，35.22，35.66，36.64，37.29，38.31，38.86，39.28，39.89，40.84，41.42，41.90，43.40，44.22，45.02，45.61，46.38，47.38，48.41，50.01，51.34，52.10，52.77，55.49，57.50±0.2°等处具有特征峰；或者其粉末X射线衍射图谱如图5所示。
在一些实施例中，共晶Ⅲ在DSC图中，在150℃-165℃处具有吸热峰；或者在155℃-160℃处具有吸热峰；或者在157±2℃处具有吸热峰；或者共晶Ⅲ的DSC图如图6所示。
本发明第二方面提供了前述诺德司他共晶的制备方法该共晶的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。
诺德司他共晶I的制备方法包括：室温条件下，将肉桂酰胺溶于有机溶剂中，加入诺德司他，溶液混悬搅拌2小时-12小时，过滤、干燥得到共晶Ⅰ产品；或者
诺德司他共晶I的制备方法包括：室温条件下，将肉桂酰胺和诺德司他溶于良溶剂中，溶清后滴加反溶剂，有大量固体析出，搅拌2小时-12小时，过滤、干燥得到共晶Ⅰ产品。
在一些实施例中，有机溶剂是丙酮、1,4-二氧六环、丁酮/N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
在一些实施例中，肉桂酰胺和诺德司他的投料摩尔比为1:1-2:1。
在一些实施例中，诺德司他和溶剂的比例为5mg/ml-300mg/ml
在一些实施例中，良溶剂是1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；反溶剂是正庚烷、正己烷、环己烷、乙醚、石油醚、水中的一种或多种。
在一些实施例中，诺德司他和良溶剂的比例为5mg/ml-300mg/ml，良溶剂和反溶剂的体积比例是1:1-1:3。
诺德司他共晶Ⅱ的制备方法包括：室温条件下，将苯甲酰胺溶于良溶剂中，加入诺德司他，搅拌溶清后，滴加反溶剂正庚烷，有大量固体析出，搅拌时间为2小时-12小时，过滤，干燥得到共晶Ⅱ产品。
在一些实施例中，苯甲酰胺和诺德司他的投料摩尔比为1:1。
在一些实施例中，良溶剂是1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
在一些实施例中，反溶剂是正庚烷、正己烷、环己烷、乙醚、石油醚、水中的一种或多种。
在一些实施例中，苯甲酰胺和诺德司他的投料摩尔比为1:1。
在一些实施例中，诺德司他和良溶剂的比例为5mg/ml-300mg/ml。
在一些实施例中，良溶剂和反溶剂的体积比例是1:1-1:5。
诺德司他共晶III的制备方法包括：在40℃-60℃下，将烟酰胺和诺德司他溶于有机溶剂中，溶清后缓慢降温至-5℃-5℃，析出固体，过滤，干燥得到共晶Ⅲ产品；或者
诺德司他共晶III的制备方法包括：室温下，将烟酰胺和诺德司他在有机溶剂中混悬2小时-12小时，过滤，干燥得到共晶Ⅲ产品。
在一些实施例中，有机溶剂是丙酮、丙酮、1,4-二氧六环、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
在一些实施例中，烟酰胺和诺德司他的投料摩尔比为1:1-2:1。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述共晶，和药学上可接受的辅料，辅助剂或载体。
在一些实施例中，上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药，例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂或可舌下给药等。优选地，本发明的共晶尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片，即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。
在一些实施例中，药学上可接受的辅料或赋形剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。
本发明提供的上述共晶Ⅰ、共晶Ⅱ和共晶Ⅲ以及其药物组合物可用于调节HIF水平或HIF活性。
在一些实施例中，上述共晶Ⅰ、共晶Ⅱ和共晶Ⅲ以及药物组合物可用于与HIF水平或HIF活性相关的贫血、缺血，或者与该贫血或缺血相关的疾病、病症或病状的治疗。
附图说明
图1显示了共晶Ⅰ的XRD谱图。
图2显示了共晶Ⅰ的DSC谱图。
图3显示了共晶Ⅱ的XRD谱图。
图4显示了共晶Ⅱ的DSC谱图。
图5显示了共晶Ⅲ的XRD谱图。
图6显示了共晶Ⅲ的DSC谱图。
图7显示了在37℃下，在水中诺德司他和共晶Ⅰ、共晶Ⅱ、共晶Ⅲ的溶解度对比图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
实施例1
称取9.0g肉桂酰胺，在室温条件下溶于200mL丙酮中，加入10.7g诺德司他，混悬搅拌12h过滤、干燥得到9.8g共晶Ⅰ产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图1、图2基本一致。
实施例2
称取1.5g肉桂酰胺和3.5g诺德司他，在室温条件下溶于70mL 1,4-二氧六环中，滴加反溶剂正庚烷70mL，混悬搅拌5h过滤、干燥得到3.2g共晶Ⅰ产品。
实施例3
称取5.0g苯甲酰胺，在室温条件下溶于200mL 1,4-二氧六环中，加入14.5g诺德司他，搅拌溶清后滴加反溶剂正己烷200mL，有大量固体析出，继续搅拌4h过滤、干燥得到13.7g共晶Ⅱ产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图3、图4基本一致。
实施例4
称取3.6g苯甲酰胺，在室温条件下溶于150mL 1,4-二氧六环中，加入10.5g诺德司他，搅拌溶清后滴加反溶剂正庚烷300mL，有大量固体析出，继续搅拌6h过滤、干燥得到9.1g共晶Ⅱ产品。
实施例5
称取9.8g烟酰胺和14.0g诺德司他，加入400mL丙酮在50℃下加热溶清，溶清后缓慢降温至0℃，析出固体，养晶5h后过滤、干燥得到12.5g共晶Ⅲ产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图5、图6基本一致。
实施例6
称取4.9g烟酰胺和14.0g诺德司他，加入200mL 1，4-二氧六环，在室温下混悬搅拌20h后过滤、干燥得到8.0g共晶Ⅲ产品。
实施例7
按照现行中国药典的溶解度试验指导原则，设计实验，分别测量了诺德司他和三种共晶Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ在37℃下纯水中的溶解度，结果如图7所示。结果表明，三种共晶的溶解度都比诺德司他要高，其中：诺德司他-肉桂酰胺共晶Ⅰ的溶解度最大，为诺德司他溶解度的5.2倍；诺德司他-苯甲酰胺共晶Ⅱ的溶解度是诺德司他的3.7倍；诺德司他-烟酰胺共晶Ⅲ的溶解度是诺德司他的4倍。
仪器信息：
1)X射线粉末衍射分析仪(XRD)--PANalytical；
2)差示扫描量热仪(DSC)--TA Q2000。
测试方法：
1)XRD方法
2)DSC方法
DSC方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；N2(50mL/min)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (30)

1.一种共晶，其特征在于，所述共晶为诺德司他共晶。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述诺德司他共晶为诺德司他酰胺化合物共晶。
3.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，所述诺德司他共晶为诺德司他共晶I，诺德司他共晶II，或诺德司他共晶III。
4.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述共晶I在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为6.22，9.32，10.46，11.16，14.57，16.90，21.03，22.40，23.70，25.32，27.25和33.86±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的共晶，其特征在于，所述共晶I在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为6.44，12.52，15.30，15.67，17.60，18.31，18.56，21.54，33.86，35.14和37.13±0.2°处具有特征峰。
6.根据权利要求4所述的共晶，其特征在于，其Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
7.根据权利要求4所述的共晶，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱中，在166℃±2℃有吸热峰。
8.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述共晶II在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为6.71，10.03，10.64，11.11，14.73，17.26，22.27，23.63和25.32±0.2°处具有特征峰。
9.根据权利要求8所述的共晶，其特征在于，所述共晶II在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为16.30，18.14，19.40，21.42，24.79，26.72和32.07±0.2°处具有特征峰。
10.根据权利要求8所述的共晶，其特征在于，所述共晶II其Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图基本上如图3所示。
11.根据权利要求8所述的共晶，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱中，在172℃±2℃有吸热峰。
12.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述共晶III在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为6.30，8.26，10.90，12.35，14.31，16.49，17.50，18.96，20.54，21.85，23.76，28.08和33.11±0.2°处具有特征峰。
13.根据权利要求12所述的共晶，其特征在于，所述共晶III在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为11.34，16.67，22.34，26.50，28.75，29.36，±0.2°处具有特征峰。
14.根据权利要求12所述的共晶，其特征在于，所述共晶III其Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图基本上如图5所示。
15.根据权利要求12所述的共晶，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱中，在157℃±2℃有吸热峰。
16.一种诺德司他共晶I的制备方法，其特征在于，该方法包括：
室温条件下，将肉桂酰胺溶于有机溶剂中，加入诺德司他，溶液混悬搅拌2小时-12小时，过滤，干燥得到共晶Ⅰ产品；或
室温条件下，将肉桂酰胺和罗沙司他溶于良溶剂中，溶清后滴加反溶剂，有大量固体析出，搅拌2小时-12小时，过滤，干燥得到共晶Ⅰ产品。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是丙酮、1,4-二氧六环、丁酮/N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述肉桂酰胺和诺德司他的投料摩尔比为1:1-2:1。
19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述良溶剂是1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；反溶剂是正庚烷、正己烷、环己烷、乙醚、石油醚、水中的一种或多种。
20.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述诺德司他和良溶剂的比例为5mg/ml-300mg/ml，良溶剂和反溶剂的体积比例是1:1-1:3。
21.一种诺德司他共晶Ⅱ的制备方法，其特征在于，该方法包括：室温条件下，将苯甲酰胺溶于良溶剂中，加入诺德司他，搅拌溶清后，滴加反溶剂正庚烷，有大量固体析出，搅拌2小时-12小时过滤，干燥得到共晶Ⅱ产品。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述良溶剂是1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；反溶剂是正庚烷、正己烷、环己烷、乙醚、石油醚、水中的一种或多种。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，苯甲酰胺和诺德司他的投料摩尔比为1:1。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述诺德司他和良溶剂的比例为5mg/ml-300mg/ml，良溶剂和反溶剂的体积比例是1:1-1:5。
25.一种诺德司他共晶III的制备方法，其特征在于，该方法包括：
在40℃-60℃下，将烟酰胺和诺德司他溶于有机溶剂中，溶清后缓慢降温至-5℃-5℃，析出固体，过滤，干燥得到共晶Ⅲ产品；或
室温下，将烟酰胺和诺德司他在有机溶剂中混悬2小时-12小时，过滤，干燥得到共晶Ⅲ产品。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是丙酮、1,4-二氧六环、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMF、DMSO、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
27.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述烟酰胺和诺德司他的投料摩尔比为1:1-2:1，所述诺德司他和溶剂的比例为5mg/ml-300mg/ml。
28.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1-15任一所述共晶，和药学上可接受的辅料，辅助剂或载体。
29.权利要求1-15任一所述的共晶，在制备用于调节HIF水平或HIF活性的药物中的应用。
30.权利要求1-15任一所述的共晶，在制备用于治疗与HIF水平或HIF活性相关的贫血、缺血，或者与该贫血或缺血相关的疾病、病症或病状的药物中的应用。
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